Upload
vonhi
View
217
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Atopisk dermatit hos schäfer Katarina Tengvall PhD Institutionen för Medicinsk Biokemi och Mikrobiologi Uppsala universitet
Atopic dermatit hos hund (CAD)
� Vanlig sjukdom som drabbar mellan 3-15% av alla hundar ◦ Stora rasvariationer
� Komplex sjukdom ◦ Genetiska riskfaktorer ◦ Miljöfaktorer
� Lika symtom som atopisk dermatit hos människa ◦ Genetisk modell
Genetisk predisponerad inflammatorisk och kliande allergisk hudsjukdom associerad med IgE antikroppar mot allergen i omgivningen
Foto: Kerstin Bergvall
Halliwell 2006
Schäfer � Predisponerad för immunmedierade sjukdomar ◦ CAD m.fl.
� Låga IgA nivåer ◦ Mätte även serum IgA hos schäfrarna i studien ◦ IgA är viktig för kroppens immunförsvar
� Vanlig ras
Mål med studien: - att hitta gener associerade med CAD - undersöka om serum IgA nivåer är
korrelerade med CAD
p=1.1 x 10-5
� Lägre IgA nivåer hos CAD-
fall jämfört med kontroller
� IgA nivåer högre hos
äldre hundar
Ålder - år
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
0 2 4 6 8 10 12 14
IgA
leve
ls
R2=0.21 p=3.0 x 10-9
IgA
leve
ls
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Sjuka N=91
Friska N=93
Karaktärisering av IgA nivåer i schäferpopulationen
� Genotypade ~200 schäfrar ◦ SNP-chip ◦ 170,000 genetiska markörer
spridda över arvsmassan
� Två subpopulationer ◦ Den ena löper större risk att
drabbas av CAD
◦ Utställningstyp vs arbetstyp
Genomvid analys av schäfrarna
CAD case CAD control
� Mixed model tar hänsyn till flera faktorer: ◦ IgA nivåer och ålder ◦ Subpopulationer
� 91 fall + 88 kontroller
Genetisk associationsanalys
Kromosom 27 Praw = 3.1x10-7
Pgenome = 0.03
Starkast association på kromosom 27
Zoom in i den associerade regionen � ~1.5Mb � 21 SNP:ar � 8 gener
Kromosom 27
CPNE8 ALG10B
SYT10 YARS2
DNM1L PKP2
Plakophilin-2 (PKP2)
MRPL37 NAP1L1
Proteinet plakophilin-2 uttrycks i hud
Desmosomer ◦ Sammankopplar celler mekaniskt ◦ Cell-cell signalering
� Hjärtmuskulatur ◦ Mutationer har visats orsaka
hjärtsjukdom
� Hudbarriär
Green et al., J Invest Dermatol. 2007
Plakophilin Desmosom
Efter ytterligare analyser och funktionella studier…
� … är vår hypotes: ◦ Att ca nio mutationer tillsammans påverkar
uttrycket av genen PKP2 i hud ◦ Att detta påverkar utvecklingen av CAD hos
schäfer � I kombination med:
� Låga IgA nivåer � Miljöfaktorer � Andra genetiska riskfaktorer
Möjlig applikation � Förutspå en ökad risk för CAD hos schäfrar baserat
på låga serum IgA och bärande av PKP2-riskvarianten ◦ Möjligen även hos westie
� Bärare av PKP2 risk, IgA status ej känt � Som liksom schäfer drabbas av jästinfektioner sekundärt till CAD ◦ Men sannolikt ej hos Labrador och Golden
� där ingen koppling setts mellan låga IgA eller PKP2-risk och CAD
Foto: Kerstin Bergvall
Medverkande i projektet
Kerstin Lindblad-Toh Åke Hedhammar Göran Andersson Gerli Rosengren-Pielberg Marcin Kierczak Kerstin Bergvall Sergey Kozyrev Eva Murén Fabiana Farias Brita Ardesjö Lundgren
Mia Olsson Lennart Hammarström Örjan Carlborg Cecilia Johansson Susanne Gustafsson Ulla Gustafsson m.fl.