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TEMA 10: METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS:
Hay dos tipus de vies que conducen a la formacion de los
nucleotiros:1. Via novo2. Via de recuperacion la via novo de los
nucleotidos empeiza a partir de precursores metabolicos:
aminoacidos, ribosa 5 fosfato, CO2 y NH3 Las vies de recuperacion
reciclan las bases libres y los nucletoidos liberados de la
degradacion de las acidos nucleicos Aproximadamente el mismo en
todos los organismos estudiados Bases sintetizado mientras que
unido a la ribosa Glu ofrece grupos ms aminocidos Gly es precursor
para purinas Asp es precursor para pirimidinas piscinas de
nucletidos se mantienen bajos, por lo que las clulas deben
continuamente a sintetizar - Esta sntesis puede llegar a limitar
las tasas de transcripcin y replicaci
SINTESIS NOVO construcion de IMP
la imagen muestra el origen de los atomos de carbono y de
nitrogeno del sistema de anillos de la purina En el primer paso
determinante de la via, un grupo amino, proporcionado por la
glutamina se una al C1 de la PRP La 5 fosforribalosamina resultante
es muy inestable El segundo paso contiste en la incorporaci nde
tres atomos de glicina. Se gasta un ATP para activar el grupo
carboxilo de la glicina para esta reacion de condensacion El grupo
amino de la glicina se incorporada se formila a continuacion y se
incorpora un nitrogeno suministrado por la glutamina antes que la
deshidratacoin y el cierre del anillo den lugar al anillo de
imidazol de cino atomos del nucle de purina en forma de 5
aminoimidazol ribonucleotido. AIR. En este punto tres de los seis
atomos necesarios para la formacion de un segundo anillo de purina
se hallan en la posicion que les corresponde. Para completar el
proceso se le aade un grupo carboxil. Se trata de una carboxilacion
a partir del carbonato que se halla normalment den las disoluciones
acirosas. Una reorganizacion tranfiere el carboxilato del grupo
amino a la posicion 4 del anillo imizadol. A continuacion el
aspartato cede su grupo amino en dos passos: la formacion de un
enlace amida seguida de la eliminacion del esqueleto carbonado del
aspartato A continuacion tiene lugar la segunda ciclacion que
proporciona el segundo de los dos anillos fusionados del nucle de
piruna El primer intermediario con un anillo purinico completo es
el inosnato IMP
SINTESIS DEL AMP CON GMP DEL IMP
La conversion del inosinato en adenilato reuiqere de la
incorporacion require la incorporacion del grupo amino procedente
del aspartato. Consiste en la utlizacion de GTP en lugar de ATP
como Fuente de fosfato de alta energia en la sntesis del
adenilosuccinato El guanilato se forma por oxidacion del inosinato
que reuiere NAD+ seguida de la incorporacion de un grupo amino
procedente de la glutamina El ATP se hidroliza a AMP IPPi en el
ultimo paso.
La buisintesis de los nucleotidos de purina esta regulada por
retroinhibicion:
En la regulacion de la velocidad global de sntesis de novo de
las nucleotidos purinicos y de las velocidad relatives de formacion
de los dos productos finales, adenilato y guanilato, cooperan tres
mecanismes principales de tretoalimentacion:1. Se ejerce sobre la
primera reaccion especidica de la sntesis de purines: la
tranferencia de un grupo amino al PRPP para formar
5-fosforribosilamina. Esta reacion esta catalizada por el enzima
alosterico glutamina PRPP amidotranferasa, que es inhibido por los
productos finales IMP, AMP, y GMP. El AMP y el GMP actuan de la
misma manera . asi pues siempre que el AMP o el GMP se acumula en
exeso se inhibe parcialment el primer paso de la biosntesis2.
Segundo control se ejerce mas adelante. El exceso de GMP en la
cllula inhibe la formacion de xantilato a partir de isosinato
catalizada por IMP deshidrogenasa sin afectar a la formacion de
AMP. Por lo contrario una acumulacion de adenilato inhibe la
formacion de adenilosuccinato sin que se vea afectada GMP. Cuando
los dos compuestos se encuentran en concentracions elevades se
acumula IMP que inhib un paso anterior de las vies esto se conoce
como retroinhibicion secuencia3. El tercer control, el GTP es
necesario para la conversion del IMP a AMP mienrts que el ATP es
necesario para conversion de IMP en GMP, un control reciprocoen
GMP, un control reciproco que tiende a equilibrar la sntesis de los
dos ribonucleotidos. 4. El ultimo mecanismo de control final es la
inhibicion de la sntesi del PRPP por rgulacion allostrica de la
ribosa fosfato . este enzima es inhibido por ADP yGDP
LOS NUCLEOTIDOS DE PRIMIDINA SE SINTETIZAN A PARTIR DEL
ASPARTATO, PRPP Y CARBAMIL FOSFATO:
La biosntesis de novo de los nucleotidos de pirimidina fidere de
la sntesis de nucleotidos de purina debido que el anillo de 6
atomos de la priridina se sintetiza primero y a continucacion se
une a la ribosa 5 fosfato. Este proceso se necessita carbamil
fosfato El carbamil fosfato que se crea en el citosol, reacciona
con el aspartato para dar N carbamilaspartato en el primer paso
determinante de la sntesis de primidinas. Esta reacion esta
catalizada por la asparato trasncarbamilasa. El anillo de la
pirimidina se cierra por eliminacion de una moleula de agua del
n-carbamilaspartato en una reacion catalizada por la dihidroorotasa
etc...
Biosntesis de los nucleotidos de pirimidina esta regulada por
retroinhinicion:
La regulacion de la velocidad de sntesis de los nucleotidos de
pirimidina en las bacterias depende de gran medida del enzima
aspartato trasncarbamilasa (ATCasa) que cataliza la primera reacion
de la secuencia, y que es inhibido por CTP el producto final de la
secuencia. Las moleculas de sustrato se unen a las subunidades
cataliticas , mientras que el inhibidor alosterico CTP se une a las
subunidades alostericas. La moleculaATCasa existe en dos
conformacines una activa y la otra inactiva Cuando no hay CTP unido
a las subunidades reguladores, la actividad enzimtica es mxima. A
medida que se acumula el CTP y se une a las subunidades
reguladores, estas cambian de conformidad. Este cambio se propaga a
las subunidades cataliticas que a su vez adquieren una conformacion
inactiva El ATP impide los cambios inducidos por el CTP
Los ribonucleotidos son los precursores de los
desoxiribonucleotidos
Los desoxirribonucleotidos, las unidades monomericas del DNA,
procedent de los ribonucleotidos correspondientes por la reduccion
directa del atomo de carbono 2 de la D ribosa La reacion esta
catalizada por la ribonucleotido reductasa La reducion de la
porcion de D ribosa de un ribonucleosido disdofato precisa de un
par de atomos de hidrogeno que porporciona el NADPH a traves de la
protena transportadora de hidrogenos, la tioredoxina La forma
oxidada de la tierrodixina se reduce con NADPH en una reacion
catalizada por la tioredoxina reductasa La tioredoxina reducida es
usada a continuacion para la ribonucleotido reductasa para reucir
los nuceosidos disfosfatos NDP a desoxirribonucleosidos disfosfatos
dNDP Ua segunda Fuente de euivalentes de reduccion para la
ribonucleotido reductasa es el glutation GSH El glutation erduce
una rpteina estrechamente relacionada con la tioredoxina denominada
glutarredoxina la cual tranfiere poder reductor a la ribonucleotido
reductasa. El mecanismo de reaccion
