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TECNICAS DE BAIXA COMPLEXIDADE EM REPRODUÇÃO HUMANA ASSISTIDA
Dr. Assumpto Iaconelli Jr.
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISEHIPOTÁLAMO
HIPÓFISE
OVÁRIOS
LH
GnRH
FSH
PROGESTRONA
ESTROGENO
H. HIPOTÁLAMICOS
H. OVARIANOS
CICLO FOLICULAR
LH
FSH
ESTRÓGENOS
PROGESTERONA
OVÁRIOS
ENDOMÉTRIO
CICLOENDOMETRIAL
TEMPERATURA BASAL
DIA
FASE FOLICULARFASE LÚTEA
Dias do ciclo 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 910
FSHFSH
LimiarLimiar↓↓↓↓↓↓↓↓
Desenvolvimento folicularCiclo espontâneoDesenvolvimento folicularCiclo espontâneo
←←←←←←←← Folículo resgatadoFolículo resgatado
Folículos atrésicosFolículos atrésicos
Dias do cicloDias do ciclo 2727 2828 11 22 33 44 55 66 77 88 99 10101111 1212
Limiar Limiar ↓↓↓↓↓↓↓↓
Desenvolvimento folicularCiclo induzidoDesenvolvimento folicularCiclo induzido
FSHFSH Folículos resgatadosFolículos resgatados
150 UI150 UI
300 UI300 UI
Folículos atrésicosFolículos atrésicos
75 UI75 UI
CP/IIU - Coito / Inseminação com Sêmen do Marido
IAD - Inseminação com Sêmen de Doador
FIVETE - Fertilização “in vitro” com transferência
embrionária Intra -útero
Reprodução assistida
embrionária Intra -útero
ZIFT - Transferência do Zigoto Intra-Tubárica
TET - Transferência do Embrião Intra-Tubárica
GIFT - Transferência dos Gametas Intra-Tubárica
SIFT - Inseminação Intra-Tubárica
FIVTécnicas de reprodução assistida
CPCOMPLEXIDADE - EFICÁCIA - CUSTOS - RISCOS
Reprodução assistida - indicações
� COITO PROGRAMADO:recuperação espermática > 15 mil/ml A+B,
morfologia estrita > 4%
� INSEMINAÇÃO ARTIFICIAL (IIU): recuperação espermática > 5 mil/ml A+B, morfologia estrita > 4%recuperação espermática > 5 mil/ml A+B, morfologia estrita > 4%
� FERTILIZAÇÃO “IN VITRO” (FIVETE):recuperação espermática > 1 mil/ml A+B, morfologia estrita > 4%,
falha em 3 IIU
� INJEÇÃO INTRA-CITOPLASMÁTICA (ICSI):
recuperação espermática < 1 mil/ml A+B, morfologia estrita < 4%,fator imunológico, falha de fertilização FIVETE
Baixa ComplexidadeBaixa Complexidade
COITO PROGRAMADOCOITO PROGRAMADO INSEMINAÇÃO INTRAINSEMINAÇÃO INTRA--UTERINAUTERINA
Técnicas - indicações
Alta ComplexidadeAlta Complexidade
GIFTGIFT ZIFT ZIFT FIV CLÁSSICOFIV CLÁSSICO ICSIICSI
PGDPGD ASSISTED HATCHING ASSISTED HATCHING OVODONOVODON
Técnicas – indicações
• Propedêutica completa- definição etiológica
• Avaliação prognóstica
• Planejamento terapêutico
• Avaliação custo-benefício
• Consentimento pós informação
Técnicas - indicações
Avaliação prognóstica- idade da mulher
Baixa complexidade
• Coito programado
• Inseminação intrauterina
Coito programado
• OBJETIVOS
1. promoção / otimização da foliculogênese2. muco e endométrio receptivos2. muco e endométrio receptivos3. disponibilização de maior n°oocitos
4. sincronização dos processos
CORREÇÃO DO FATOR OVULATÓRIO
Coito programado ANOVULAÇÃO:
�WHO Grupo I: hipogonadismo hipogonadotrófico
- Amenorréia hipotalâmica : – Sd.Kalmann
– Anorexia Nervosa
Baixos níveis FSH e LH Baixos níveis FSH e LH HipoestrogenismoHipoestrogenismo
Gonadotrofinas ( FSH e LH)Gonadotrofinas ( FSH e LH)HMG / FSHHMG / FSH--r + LHr + LH--rr
– Anorexia Nervosa
– Stress/ Exercício
– Afecção SNC
- Amenorréia hipofisária:– Hipofisectomia Sd.Sheehan Tu hipofisário
Coito programadoANOVULAÇÃO:
�WHO Grupo II:
- Síndrome Ovários Micropolicísticos
- Sd.Hiperandrogênicas
Níveis FSH e LH normaisNíveis FSH e LH normaisNormoestrogenismoNormoestrogenismo
Citrato de ClomifenoCitrato de ClomifenoGonadotrofinas Exógenas Gonadotrofinas Exógenas
- Sd.Hiperandrogênicas
- Distúrbios de retroalimentação( feedack )
� Endocrinopatias primárias
- Hiperprolactinemia / Insuficiência Lútea
- Disfunção tireoidiana
Coito programado
ANOVULAÇÃO:
�WHO Grupo III:
- Falência Ovariana
Níveis FSH basal elevadosNíveis FSH basal elevadosNormoNormo//hipoestrogenismohipoestrogenismo
- Baixa reserva ovariana
- Resistência ovariana às gonadotrofinas
Coito programado
ANOVULAÇÃO:
�WHO Grupo III:
- Falência Ovariana
Níveis FSH basal elevadosNíveis FSH basal elevadosNormoNormo//hipoestrogenismohipoestrogenismo
TÉCNICAS DE ALTA TÉCNICAS DE ALTA COMPLEXIDADE COMPLEXIDADE
- Baixa reserva ovariana
- Resistência ovariana às gonadotrofinas
Coito programadoCONDIÇÕES MÍNIMAS :
– - Pelo menos uma tuba pérvia e saudável
– - Ovário funcionante
– - Útero com cavidade normal
CondiçõesCondições nãonão satisfeitassatisfeitas: : indicaçãoindicação de de outraoutra técnicatécnica
– - Número adequado de espermatozóides
�> 15 milhões de sptz A+B (pós processamento),
Kruger > 4%
�TPC positivo
Coito programado TÉCNICA :• USG basal• Indução propriamente dita• Monitorização do crescimento folicular ( diâmetro médio) • Monitorização do crescimento endometrial• Desencadeamento da maturação oocitária e rotura
folicular• Orientação da relação programada (24 e 48hs após o
HCG)• Confirmação da rotura folicular – USG • Suporte de fase lútea ( > 35a)
Inseminação intra-uterina (IIU)
� Inseminação homóloga/ conjugalJonh Hunter, Londres- final do século XVII
� Inseminção com sêmen de doador
William Pancoast, Filadélfia- 1884
1953- criopreservação seminal
Inseminação intra-uterina (IIU)
Métodos: Sempre envolvem processamento seminal
� Intra-cervical� Intra-cervical� Intra- uterina� Intratubárica� Fundo de saco de Douglas� Intrafolicular
Inseminação intra-uterina (IIU)in
Inseminação intra-uterina (IIU)in
Inseminação intra-uterina (IIU)
Processamento seminal:
• Não mimetiza a capacitação
• Não induz reação acrossômica• Não induz reação acrossômica
• Seleção dos gametas
• Remoção de toxinas
• Remoção de fatores interferentes
Inseminação intra-uterina (IIU)
Processamento seminal:
• Gradientes de densidade
• Swin-up• Swin-up
Inseminação intra-uterina (IIU)
• OBJETIVOS
1. sptz móveis e morfologicamente normais2. aproximação dos gametas no local da
fecundação2. aproximação dos gametas no local da
fecundação3. otimização da foliculogênese /
endométrio ?4. disponibilização de maior n° de oocitos5. sincronização dos processos
• Incapacidade de deposição seminal Hipospádia, Ejaculação retrógrada, Disfunção
sexual( impotência, ejac.precoce, vaginismo)
• Incapacidade de deposição seminal Hipospádia, Ejaculação retrógrada, Disfunção
sexual( impotência, ejac.precoce, vaginismo)
IIU homóloga
vaginismo)• Criopreservação• Hipo/hiperespermia• Oligoastenoteratozoospermia� 5 milhões sptz A+B (pós processamento)� Morfologia Kruger > 4%
vaginismo)• Criopreservação• Hipo/hiperespermia• Oligoastenoteratozoospermia� 5 milhões sptz A+B (pós processamento)� Morfologia Kruger > 4%
Morfologia espermática x IIU
•2,63%
gestação/ciclo0-4%
MontanaroMontanaro--GauciGauci & & KrugerKruger. Andrologia, . Andrologia, 20002000
•24%
gestação/ciclo>14%
CONC. SPTZ MÓVEIS / INSEMINADOS
% GESTAÇÃO
< 5 x 106 4,3
Concentração dos espermatozóides móveis x taxa de gestação
5 - 10 x 106 3,2
> 10 - 15 x 106 10,2
> 15 - 20 x 106 25,0
> 20 x 106 21,8
MontanaroMontanaro--GauciGauci & & KrugerKruger. Andrologia, 2000. Andrologia, 2000
IIU – homóloga
Fatores femininos:
Cervical
• Interação muco-sêmen alterada
• Conização/amputação cervical
• Distopias/ Estenose cervical• Distopias/ Estenose cervical
Endometriose
• EC I e II
• Trompas normais
Disfunção ovulatória
• Associada a outros fatores
• Falhas prévias com CP
IIU – homóloga
Infertilidade sem Causa Aparente
• Empírico
Infertilidade sem Causa Aparente
• Empírico• Empírico
Associação de fatores
• Fator ovulatório + trompa única
• Empírico
Associação de fatores
• Fator ovulatório + trompa única
IIU – sêmen de doador
Fator masculino grave• Azoospermia secretora
• Sêmen patológico + falha ICSI ?
Doenças genéticas sem tratamento (alternativa: biopsia de embrião - FIV)biopsia de embrião - FIV)
Doenças sexualmente transmissíveis ?
Incompatibilidade Rh isoimunizada
“Produção independente”
Inseminação intra-uterina (IIU)
CONDIÇÕES MÍNIMAS :
– Pelo menos uma tuba pérvia e saudável
– Ovário funcionante
– Útero com cavidade normal
CONDIÇÕES MÍNIMAS :
– Pelo menos uma tuba pérvia e saudável
– Ovário funcionante
– Útero com cavidade normal– Útero com cavidade normal
– Número adequado de espermatozóides:
– Útero com cavidade normal
– Número adequado de espermatozóides:
CondiçõesCondições nãonão satisfeitassatisfeitas: : indicarindicar outraoutra técnicatécnica
>5-10 milhões sptz A+B (pós processamento)morfologia Kruger 4-10%
Inseminação intra-uterina (IIU)
FATORES DE MAU-PROGNÓSTICO
• Mais que 3 IIU prévias
• Endometriose
• Tempo longo de infertilidade
FATORES DE MAU-PROGNÓSTICO
• Mais que 3 IIU prévias
• Endometriose
• Tempo longo de infertilidade• Tempo longo de infertilidade
• Fator tubáreo
• Idade avançada ( > 37 anos)
• Qualidade seminal ruim
• Baixa reserva ovariana
• Tempo longo de infertilidade
• Fator tubáreo
• Idade avançada ( > 37 anos)
• Qualidade seminal ruim
• Baixa reserva ovariana
Inseminação intra-uterina (IIU)
VARIÁVEIS INFLUENCIANDO RESULTADOS
• Protocolos de indução• Número de inseminações
VARIÁVEIS INFLUENCIANDO RESULTADOS
• Protocolos de indução• Número de inseminações• Número de inseminações• Momento do hcg / inseminação• Qualidade seminal (iiuh x iad)• Etiologia da infertilidade• Técnica de inseminação
• Número de inseminações• Momento do hcg / inseminação• Qualidade seminal (iiuh x iad)• Etiologia da infertilidade• Técnica de inseminação
Inseminação intra-uterina (IIU)
COITO PROGRAMADO x IIU
EG Hughes, Human Reprod.,1997 :Meta análise , 8 estudos comparando FSH/IIU x FSH/CP,em pacientes com ISCA
COITO PROGRAMADO x IIU
EG Hughes, Human Reprod.,1997 :Meta análise , 8 estudos comparando FSH/IIU x FSH/CP,em pacientes com ISCAem pacientes com ISCA
Conclusão :1. A IIU aumenta em 2 vezes a chance de gravidez
2. A combinação de IIU com I.O. com gonadotrofinas aumenta em até cinco vezes as taxas de gravidez quando comparado aos tratamentos em separado
em pacientes com ISCA
Conclusão :1. A IIU aumenta em 2 vezes a chance de gravidez
2. A combinação de IIU com I.O. com gonadotrofinas aumenta em até cinco vezes as taxas de gravidez quando comparado aos tratamentos em separado
Inseminação intra-uterina (IIU)
INDUÇÃO DE OVULAÇÃO E IADINDUÇÃO DE OVULAÇÃO E IAD
Ahmed EM, Ahmed EM, HumanHuman ReprodReprod.,1994.,1994I.O.I.O. deve ser associada a IAD em pacientes > 35anosdeve ser associada a IAD em pacientes > 35anos
RemohíRemohí etet alal, , ReproducciónReproducción humana.,1996humana.,19961492 ciclos de IAD1492 ciclos de IADTxTx gestação 2 x maior IAD com gestação 2 x maior IAD com I.O.I.O. quando comparado aquando comparado aIAD em ciclo naturalIAD em ciclo natural
Inseminação intra-uterina (IIU)
• ESQUEMAS DE INDUÇÃO∗ CICLO NATURAL∗ CITRATO DE CLOMIFENO∗ INIBIDORES DA AROMATASE∗ CC + GONADOTROFINAS∗ GONADOTROFINAS URINÁRIAS
CC + GONADOTROFINAS∗ GONADOTROFINAS URINÁRIAS- HMG- FSH- u- FSH-u HP∗ GONADOTROFINAS RECOMBINANTES- FSH-r- LH-r∗ ANTAGONISTAS GnRh + GONADOTROFINAS
Citrato de ClomifenoCitrato de Clomifeno
• Vantagens:– baixo custo
– administração oral
– bom indutor da ovulação ( 90%)
• Desvantagens:• Desvantagens:– maturação endometrial retardada
– diminuição da perfusão uterina
– muco hostil
– baixas taxas de gravidez
– farmacocinética desconhecida
– meia vida longa
– efeito desconhecido (longo-prazo) na prole
– formação de cistos
Efetividade Clínica do CC (WHO
grupo II)
Efetividade Clínica do CC (WHO
grupo II)
• Inducão da ovulação: 85% (Gysler et al., 1982)
• Gestação: 28% (1541/5562, Merrell Co, 1967)
40% (Speroff et al., 1994)40% (Speroff et al., 1994)
• Difícil interpretação: definição das pacientes, número de ciclos, definição de gravidez, etc.
Consenso: altas taxas de ovulação com índices baixos de gestação (Glasier, 1990)
Ovulação eficiente, com baixas taxas de gestação
CCausas potenciaisausas potenciais•• Fatores endometriais:Fatores endometriais:
–– Trocas morfológicas do endométrio Trocas morfológicas do endométrio ((MassaiMassai, 1993; , 1993; HosieHosie, 1995), 1995)
–– Espessura endometrial reduzida Espessura endometrial reduzida ((GonenGonen, 1990; , 1990; WolmanWolman, 1994), 1994)
–– Desenvolvimento endometrial retardado Desenvolvimento endometrial retardado ((BonhoffBonhoff, 1993; , 1993; YekoYeko, 1992), 1992)
•• ScoreScore cervical diminuídocervical diminuído ((AcharyaAcharya, 1993; , 1993; AsaadAsaad, 1993; , 1993; GeletyGelety, 1993; , 1993;
MassaiMassai, 1993) , 1993)
•• Diminuição do fluxo sanguíneo uterinoDiminuição do fluxo sanguíneo uterino ((HsuHsu, 1995), 1995)
•• Aborto Aborto subclínicosubclínico ((BatemanBateman, 1992; , 1992; SaundersSaunders, 1992; , 1992; ShohamShoham, 1990), 1990)
•• Efeito do transporte Efeito do transporte tubáreotubáreo ((WhitelawWhitelaw, 1970), 1970)
•• Efeito deletério nos Efeito deletério nos oocitosoocitos ((OelsnerOelsner, 1987; , 1987; WramsbyWramsby, 1987), 1987)
• Ciclos não estimulados 4,6%
• Citrato de clomifeno 11,8%
TGTG
Citrato de clomifeno X gonadotrofinas
• Citrato de clomifeno 11,8%
• Gonadotrofinas 17,7%
In: Busso NE, Acosta AA e Remohi J. Indução da Ovulação, 1999
•• Citrato de clomifenoCitrato de clomifeno 3,7%3,7%
•• GonadotrofinasGonadotrofinas 19%19%
TG/cicloTG/cicloGuzickGuzick etet alal, N , N EnglEngl J J MedMed,1999,1999
Citrato de clomifeno X gonadotrofinas
•• GonadotrofinasGonadotrofinas 19%19%
BiljanBiljan etet alal,,FertilFertil SterilSteril,2000,2000313 ciclos IAD 313 ciclos IAD
TGTG folículosfolículos> 14mm EE(mm)> 14mm EE(mm)
CC + IAD 10,7% 2 CC + IAD 10,7% 2 7,0 7,0
IAD ciclo natural 16,9% IAD ciclo natural 16,9% (s)(s) 11 8,58,5
CC vs hMG em IUICC vs hMG em IUI
15%
13%
12%
16%
3%
6.1%
0%
4%
8%
Dimarzo et al., 1992 Plosker et al., 1994
CChMG
p=0.01p=0.02
195 pacientes540 ciclos
53 pacientes104 ciclos 19 pacientes
37 ciclos137 pacientes235 ciclos
Inibidores de aromatase
• Letrosole – aumento do FSH sérico devido a redução de estrogenio, e efeito benefico pelo aumento de androgênio locais
• fase folicular precoce (2° ao 7° DC) não possui • fase folicular precoce (2° ao 7° DC) não possui efeito deletério no endométrio.
• Pode ser utilizado juntamente com gonadotrofinas.
(Healey et. al, 2003)
FSH RecombinanteFSH Recombinante
• Vantagens:
– pureza
– modo de ação e
• Desvantagens:
– alto custo
– administração parenteral– modo de ação e
farmacocinética conhecidos
– maior bioatividade
– ausente na circulação no
momento da implantação
– administração parenteral
– necessidade de
monitorização mais
específica
Matorras et al, Human Reprod.,200091 pacientes :150 UI/d FSH-r / FSH-HP
TG/ciclo TG cum.
FSH-r 18,12% 69,6%
FSH recombinante X urinário
FSH-r 18,12% 69,6%
FSH-u 15,48% 61%
(NS) (NS)
∗ < n° ampolas no grupo FSH-r∗ > níveis de E2 no grupo FSH-r
Protocolos de Indução Resposta esperada
• Crescimento folicular homogêneo
• 2 a 4 folículos > 16 mm
• Endométrio trilinear ( > 10mm)
• níveis E2 ~ 200pg/ml /folículo > 14mm
� Risco para SHO: presença de + de 8 folículos > 8 mm na 1ª USG
� Suspender ciclo : > 4 folículos ≥ 16mm, ou E2 > 1000 pg/ml
IIU - complicações
�Multiparidade - incidência de 7,5-29%
�SHO grave - incidência de < 1%
Navot et al,Human Reprod.,1991
• Risco de gestação múltipla 2x maior quando níveis E2 500-1500pg/ml quando comparado a níveis ao redor de 500pg/ml
• Pacientes com gestação múltipla: idade menor, > n° folículos15-17mm,
• > n° folículos 12-14mm e < 12mm
• Relação direta entre n° folículos intermediários e n° embriõesimplantados
Protocolos de Indução- Quando ser mais agressivo?
• Mulher > 35 anos
• > alteração seminal
• Trompa única
• > nº IIU sem gestação
• 150 UI /d a partir do 2°-3° dia do ciclo
Monitorização da indução de ovulação
• USG TV seriada∗ Basal∗ 7°, 9° , 11° … dias do ciclo∗ 24 hs após IIU
• Dosagem de E2 ( risco de SHO)
• Monitorização dos níveis LH ?
Desenvolvimento folicularCiclo espontâneo
Desenvolvimento folicularCiclo espontâneo
Monitorização da indução de ovulação
Dias do ciclo 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
FSHFSH
LimiarLimiar ↓↓↓↓↓↓↓↓
←←←←←←←← FolFol íículo resgatadoculo resgatado
FolículosFolículos atrésicosatrésicos
Desenvolvimento folicularCiclo induzido
Desenvolvimento folicularCiclo induzido
Monitorização da indução de ovulação
Dias do cicloDias do ciclo 2727 2828 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212
FSHFSH
Limiar Limiar ↓↓↓↓↓↓↓↓
Folículos resgatadosFolículos resgatados
UI FSHUI FSH
UI FSHUI FSH
FolículosFolículos atrésicosatrésicos
UI FSHUI FSH
“Timing” da inseminação
• Ovulação - 24-56hs ( 32hs em média) após início do pico LH
• Tempo de vida médio do sptz : 1,4 dias
• Capacidade fecundante do óvulo: 12 hs a partir da ovulação
Quando inseminar ?Quando inseminar ?
Quantas inseminações?Quantas inseminações?
“Timing” da inseminação
Diâmetro folicular no dia do HCG e ovulação• Folículos < 14mm : 0,5%• Folículos 15-16mm : 37%• Folículos 17-18mm : 72%• Folículos 17-18mm : 72%• Folículos 19-20mm : 81%• Folículos ≥ 21mm : 96%
∗ Ovulação de folículo único : TG= 10,7%∗ Ovulação de 2 folículos : TG= 25,6%
Silverberg et al,Fertil.Steril,1991
“Timing” da inseminação
• INSEMINAÇÃO SIMPLES X DUPLA
• Cochrane Review – 3 estudos randomizados, grupo controle
• 386 pacientes
Cantineau et al, Human Reprod.,2003
• 386 pacientes
• “A dupla inseminação não mostrou nenhum benefício significante em termos de taxas de gestação por casal quando comparada a inseminação única”
“Timing” da inseminação
• Inseminar 0,3 a 0,5 ml de sêmen preparado
Conclusões
• A IIU é um método eficiente para o tratamento de algumas disfunções dos ovários, fator masculino leve/moderado.
• Conseguimos contornar alterações seminais, tanto em Conseguimos contornar alterações seminais, tanto em relação à concentração, quanto à motilidade.
• Apresenta resultados superiores ao coito programado em casos de fator masculino leve e ISCA
• Idade avançada da mulher, duração da infertilidade, história de processo inflamatório pélvico e presença de fator seminal grave apresentam impacto negativo nos resultados
Conclusões
• Fator cervical e ovulatório, apresentam os melhores resultados
• A monitorização ultra-sonográfica é indispensável e suficiente como controle na maioria dos casossuficiente como controle na maioria dos casos
• O uso de indução de ovulação com gonadotrofinas aumenta a taxa de sucesso
• Somos mais agressivos na indução ovulatória, visto que os resultados em ciclos tratados com citrato de clomifeno na presença de alteração seminal não passam de 6 - 10 %/ciclo.