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Sympathikus
S. HerrmannInstitut für Pharmakologie und Toxikologie
München
somatomotorisches System
sympathisches System
parasympathisches System
Aufbau des peripheren NervensystemsZe
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Adrenozeptor
Skelettmuskel
Schweißdrüsen
NebennierenmarkAdrenalinausschüttung
NA
ACh
Herz etc.
Herz etc.
Sympathikusaktivierung
„fight or flight“
Noradrenerge SynapseTransmittersynthese
1. Tyrosinhydroxylase2. Decarboxylase3. Dopamin-β-Hydroxylase
(im noradrenergen& adrenergen Vesikel)
Inaktivierung� Reuptake über spezif. NA-Transporter� Metabolisierung:
MAO (Mitochondrien der Nervenzelle)COMT (Cytosol von Effektorzelle)
MAO
Adrenozeptoren
� G-Protein-gekoppelte Rezeptoren� Aktivierung durch NA, A, (Dopamin)� Rezeptorsubtypen: α1, α2, β1, β2
(i.d.R. postsynaptisch auf Effektorzelle)� NA wirkt auf alle Rezeptorsubtypen stark,
� nur auf β2 schwach.
Adrenozeptoren
� α1: Gq�PLC�DAG +IP3 �Ca2+
αααα- Rezeptoren
ββββ- Rezeptoren
� β1, β2, β3 : Gs � AC � cAMP (je nach Gewebe unterschiedliche Effekte)
� α2: Gi � Gαi AC � cAMPGβγ � K+-Kanal � HyperpolarisationGβγ Ca2+-Kanal
Physiologische Effekte einer Sympathikusaktivierung
� Herzβ1: cAMP , Ca2+ � Herzfunktion
positiv inotroppositiv chronotrop
� glatter Muskel (Blutgefäße, Bronchien, GI-Trakt)α1: Ca2+ � Kontraktion β2: cAMP � Relaxation
� Stoffwechsel (Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe)β2, (β3): cAMP � Glykogenolyse (Gluc ), Lipolyse (FS )
� Noradrenerge Neurone (peripher und zentral)präsynaptisch (α2): Ca2+ , Hyperpolarisation � Sympathikotonus
Erhöhung der synaptischen NA-Konzentration
� (indirekte Sympathomimetika)
WirkmechanismusPharmakon
Pharmakologische Beeinflussung des Sympathikus
direkte Adrenozeptor Blockade � Subtyp-Selektivität� Adrenozeptor-Antagonisten
direkte Adrenozeptor Aktivierung� Subtyp-Selektivität
� Adrenorezeptor-Agonisten(direkte Sympathomimetika)
Nachahmung der sympathischen Wirkung (peripher & zentral)
Sympathomimetika
Erniedrigung der präsynaptischen NA-Freisetzung � Sympathikotonus
Antisympathotonika
Sympatholytika
SympathomimetikaStruktur-Wirkungs-Beziehung
β-Phenylethylamin-Derivat1. Adrenozeptoraffinität steigt mit Anzahl der
OH-Gruppen
2. desto größer der Substituent am Stickstoff,umso höher die Affinität zu β-Rezeptoren
Pharmakodynamik
1. mit abnehmender Lipophilie sinken Resorption aus GI-Trakt und ZNS-Gängigkeit(desto mehr OH-Gruppen umso hydrophiler)
2. vor MAO-Abbau schützt, …ein großer Substituenten am Stickstoff…eine α-Methylgruppe
3. vor COMT-Abbau schützt eine veränderte Stellung der OH-Gruppen am Ring
Pharmakokinetik
Amphetamin
� α1, α2, β1 > β2
� α1, α2, β1, β2
• indirekt wirkendes Sympathomimetikum• ZNS-gängig• Schutz vor MAO
Noradrenalin • Adrenozeptor-Agonist (mind. 2 OH-Gruppen)
Adrenalin
Isoprenalin
Terbutalin
� β1, β2
• β-Adrenozeptor-Agonist
Struktur Wirkung
� β2 > β1
• höhere Affinität zu β2-Rezeptoren
• Schutz vor COMT
Nicht-selektive Adrenozeptor-Agonisten
Adrenozeptor-Agonisten
� Adrenalin� Zusatz zu Lokalanästhetika � lokale Vasokonstriktion
Nicht an Akren (Zehen, Finger) � Nekrosegefahrlokal:
systemisch: � Notfallmedizin bei anaphylaktischem Schock (i.v.)gegen Vasodilatation, Schleimhautschwellung, Bronchospasmus
UAW: Tachykardie, Arrhythmie, evtl. Auslösung Angina Pectoris
� Etilefrin� bei zu niedrigem Blutdruck (p.o.); keine Krankheit
� Vasokonstriktion der peripheren Widerstandsgefäße (α1)� Steigerung des Herzzeitvolumens
α-Adrenozeptor-Agonist
Imidazol-Derivate� Naphazolin, Oxymetazolin
Anwendung lokal: Abschwellung der Nasenschleimhaut (α1)
UAW: nach Absetzen reaktive Hyperämie (Vasodilatation)� Missbrauch! � andauernde Vasokonstriktion � Nasenschleimhaut-Atrophie
� nicht länger als 1 Woche anwenden!!!
β- Adrenozeptor- Agonist
Pharmaka mit bevorzugter β2 –Aktivität (therapeutisch wichtig!!)� Relaxation der glatten Muskulatur
� Salbutamol, Fenoterol, Formoterol, SalmeterolAnwendung: Therapie bei Asthma bronchiale
� β2- Agonisten: stärksten Bronchodilatatoren• kurz wirksam (4-6h): Fenoterol, Salbutamol• lang wirksam (12h): Formoterol, Salmeterol
� FenoterolAnwendung: Tokolyse (Wehenhemmung)
UAW:Herz (β1) � Tachykardie, Angina Pectoris Skelettmuskel (β2) � Tremor
Mißbrauch:Clenbuterol (anabole Wirkung auf Skelettmuskulatur) Doping, Kälbermast
1. Phosphorilierung des Rezeptors durch die Effektor-Kinase
kurzfristige Regulation (Sekunden bis Minuten)
Desensitisierung von (β-) Adrenozeptoren
� längere Aktivierung � Rezeptorantwort , Toleranzentwicklung
2. Phosphorilierung durch eine spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase (GRK)(β-Adreno-Rezeptor-Kinase)
3. Internalisierung des Rezeptors
bei chron. Herzinsuffizienz � Sympathikus � Down-Regulation von β1- R.
Indirekte Sympathomimetika� haben keine Affinität zu Adrenozeptoren� erhöhen NA-Konzentrationen im synaptischen Spalt
• Tyramin (Käse, Wein)• Ephidirin (chin. Heilpflanzen)• Cocain (Coca-Strauch, Anden)
� Naturstoffe:
• Amphetamin• Metamphetamin• Methylphenidat
� synthetische Stoffe:
� peripher : Vasokonstriktion (α1), Tachykardie (β1)� zentral : Freisetzung von NA und Dopamin
� Wirkung
� psychomotorische Aktivierung, Müdigkeit , Apetithemmung (NA)� Euphorie, stereotype Bewegung (Dopamin)
1. Substrat des präsynaptischen NA-Transporters
2. Substrat des vesikulären MA-Transporters� kompetitive Hemmung� verdrängt NA aus Vesikel
NAAxopl
3. Hemmung der MAO � NAAxopl
4. Nicht-exocytotische Freisetzung
� NA synapt. Spalt
5. Kompetitive Hemmung des NA-Transporters� NA synapt. Spalt
Cocain ist kein Substrat des NA-Transporters!!!Cocain blockiert den NA-Transporter � NA synapt.Saplt
Anwendung:
� Amphetamin, Methylphenidat:
• Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS)• Anorektika (wg. zu starken NW vom Markt)
Wirkverlust nach wiederholter Einnahme (Tachyphylaxie)� Entleerung der Speicher
Adrenozeptor-Antagonistenα- Adrenozeptor-Antagonisten
� Phentolamin: α1, α2
• Gefäß-Vasodilatation (α1)• zusätzliche präsynaptische α2-Blockade:
• neg. feedback wird unterbrochen � NA � β1- Rezeptor vermittelte Tachykardie, Arrhythmie
außer Handel!
� Prazosin, Doxazosin: selektive α1- Blocker• Vasodilatation � Blutdruck• kein α2- Block � weniger NW
UAW:• orthostatische Beschwerden (Kollaps)• Reflextachykardie
Anwendung: bei Hypertonie, falls andere Arzneimittel nicht erfolgreich
� Tamsulosin: selektiver α1A- Blocker
Relaxation der glatten Muskulatur des Blasenhals, prox. Urethra, Prostata
Anwendung:
• bei benigner Prostatahyperplasie� Blasenhals- Auslasswiderstand sinkt � steigert die Harnfluss-rate und senkt die Restharnmenge � verbessert Miktion
kaum Kreislaufnebenwirkung!!
β- Adrenozeptor- Antagonisten Phenoxypropanolamin- Derivate
Herz (β(β(β(β1)
neg. inotrop
gegen Tachyarrhythmienneg. dromotrop
senkt den O2- Bedarfsenkt den O2- Begarfneg. chronotrop
AV- Block
Belastbarkeit sinkt���� Herzinsuffizienz!!!
Kreislauf• verhindern Vasodilatation (β2) � Vasokonstriktion (α1) bleibt erhalten
kalte Füße, Hände• trotzdem Einsatz bei Hypertonie (Mechanismus unklar)
Blutdrucksenkung erst nach Wochen
Bronchien (β2)
• keine bis wenig Bronchokonstriktion bei gesunden Probanden• Bronchokonstriktion! bei Patienten mit Neigung zu Bronchialspasmen
Kohlenhydratstoffwechsel (β2)
• Glykogenolyse (v.a. Skelettmuskel und Leber) � allg. Belastbarkeit sinkt
Vorsicht bei Diabetikern:
• Hypoglykämie kann verstärkt werden• Hypoglykämie-Symptome werden verschleiert
(Tachykardie, Tremor)
Anwendung:
• Antiarrhythmika (Klasse II)• nach Herzinfarkt (Senkung der Mortalität)• Angina pectoris Prophylaxe (O2- Bedarf sinkt)• chron. Herzinsuffizienz (Paradox!!) • Antihypertensivum • Glaukom (lokal, vermindern Kammerwasserproduktion)• Migräneprophylaxe (Machanismus unklar)
Nebenwirkungen:• Verschlechterung von Bradykardie, AV- Block, Herzinsuffizienz (β1)• Vasokonstriktion (kalte Füße, kalte Hände, erektile Dysfunktion)• Bronchokonstriktion (Asthma Patienten!!!)• Hypoglykämie
β− Blocker dürfen nicht abrupt abgesetzt werden � Rebound- Phänomen
Rezeptorselektivität:
� Propranolol: β1 = β2
� Metoprolol, Atenolol: β1 > β2
vermindert extrakardiale NW, aber keine völlige Rezeptorselektivität!!
� Carvediol: β1, β2, α1
günstige Eigenschaften bei Therapie der Herzinsuffizienzanscheinend wg. zusätzlicher Antioxidativer Wirkungen
� Timolol: Glaukombehandlung (lokal)Verminderung der Kammerwasserproduktion, senkt Augeninnendruck
� Sotalol (Racemat) : Antiarrhythmika (Klasse III)
D-Sotalol: Blockade von K+- Kanälen � verlängert RepolarisationL- Sotalol: Blockade von β- Rezeptoren
Antisympathotonika…senken den Sympathikotonus an den sympathisch innervierten Effektorzellen
Reserpin, Guanethidin, Clonidin, αααα- Methyldopa
Reserpin
Guanethidin
Clonidin
Reserpin blockiert den vesikulären Monoamin-Transporter
Guanethidin= Substrat des NA-Transporter.Blockiert in hohen Konzentrationen spannungsabhänige Na+-Kanäle
Clonidin aktiviert selektiv zentrale und periphere α2- Rezeptoren
Wirkung: • HZV• Gefäßerweiterung starke Blutdrucksenkung!!!
UAW: • orthostatische Hypotonie• Bradykardie• verstopfte Nase• ZNS: Müdigkeit, Sedierung, Depression
Anwendung:• Antihypertensivum (2. Wahl, hohe NW)
� Clonidin (α2- Agonist)
zentral � Verminderung des Sympathikotonusperipher � Verminderung der NA- Freisetzung
Aktivierung des negativen feed- backs
Anwendung:• Antihypertensivum• Glaukom (Verminderung der Kammerwasserproduktion)• Milderung des Alkohol- und Opiatentzugs
� αααα- Methyldopa… wird metabolisiert und als α- Methylnoradrenalin vesikulär gespeichert
α- Methylnoradrenalin (α2- Agonist)
� Wirkung und wie Clonidin