1/12/08

1

Suspensiones farmacéuticas y emulsiones

Suspensión farmacéutica

Una suspensión farmacéutica es una dispersión gruesa en el que las partículas sólidas insolubles están dispersas en un medio líquido

1/12/08

2

¿Por qué se preparan suspensiones?

•  Aplicación oral de fármacos  Flexibilidad  Estabilidad química  Sabor

•  Uso tópico •  Aplicación parenteral de fármacos •  Radiofármacos

Resumen de las razones para su uso

•  El fármaco es insoluble •  El fármaco es más estable en

suspensión o emulsión •  Hay necesidad de controlar la

velocidad de liberación del principio activo

•  El fármaco tiene mal sabor (oral)

1/12/08

3

Ventajas/ Desventajas

•  Ventajas  Hidrofóbico / pobre solubilidad acuosa  Estabilidad química  Aceptación del paciente frente a tabletas/

cápsulas •  Desventajas

 Uniformidad de la dosis  Seguridad

Propiedades deseables

•  Viscosidad  Diferentes formulaciones

•  Estabilidad  Química y Física

•  Tamaño de la partícula  Pulverizado seco, tamizado

•  Redispersión efectiva

1/12/08

4

Propiedades interfaciales

•  Termodinámica  Floculación (puede ser un proceso

reversible). En la formulación se tiende a tener floculación controlada o parical

 A diferencia de las emulsiones no hay coalescencia

•  Como las emulsiones, fuerzas en la superficie  van der Waal  Repulsión

DLVO: Distancia óptima

Distancia

Energía

• Atracción

• Repulsión

• Atracción

Distancia óptima

• Atracción de van der Waals • Repulsión electrostática

Coagulación floculación

1/12/08

5

Problemas en la preparación de suspensiones

•  Sedimentación

•  Caking o empaquetamiento compaco de los sedimentos (dificultad en redispersión)

•  Floculación (para minimizar el caking) •  Crecimiento de partículas

( )0

02

92

η

ρρ grv −=

Sedimentación de partículas floculadas

•  La sedimentación de suspensiones floculadas tiende a establecerse de forma que los flóculos caigan al fondo y el sobrenadante sea claro (se forma un borde claro)

•  Si la suspension está desfloculada, tiene un rango de tamaños, con diferente velocidad de sedimentación. No se forman bordes claros y el sobrenadante queda turbio.

•  Esto es una buena indicación de la formación de floculación

1/12/08

6

Parámetros de sedimentación:volumen de sedimentación

F=0.5 F=1.0 F=1.5

F={volumen de sedimento Vu}/{volumen original Vo}

• Vo

• Vu

• Vo

• Vu

Equilibrio sedimentación

Parámetros de sedimentación:grado de floculación

•  F solo proporciona un parámetro cualitativo porque no hay punto de referencia

•  El grado de floculación, β, es F/F∞ •  β=(Vu/Vo)/(V∞/Vo)=Vu/V∞ •  β es mas útil porque relaciona el

volumen floculado con el desfloculado

1/12/08

7

FORMULACION DE SUSPENSIONES

•  Hay dos aproximaciones para la preparación de suspensiones:   Empleo de vehículos estructurados para mantener

las partículas desfloculadas en suspensión   Producir flóculos, que aunque sedimenten

rápidamente puedan ser resuspendidos por agitación

•  Los vehículos estructurados son de naturaleza plástica y seudoplástica (ya lo veremos al estudiar la viscosidad)

Conseguir floculación controlada

•  Humectación de las partículas: medida del ángulo de contacto   Gránulos hidrofóbicos: azufre, carbon, estearato de Mg   Gránulos o polvos hidrofílicos: oxido de Zn, talco, carbonato de

Mg

•  La adición de surfactantes es útil para preparar las suspensiones al reducir la tensión interfacial entre las partículos del sólido y el vehículo. ¡Cuidado!: se promociona la humectación y la desfloculación

•  La adición de glicerina y otras sustancias hidroscópicas tienen un efecto “pulidor” de las partículas tras fluir a sus intersticios, desplazar el aire y, durante la mezcla, rodear y separar el material de forma que el agua pueda entrar y mojarlas

1/12/08

8

Sustancias que ayudan a su control

•  Electrolitos: reducen la barrera eléctrica entre las partículas. Cantidad suficiente para que las partículas entren en contacto y formen una estructura ligeramente compacta

•  Surfactantes: tanto Iónicos como no iónicos. Pueden traer la floculación (también hemos visto que la desfloculación). Concentración de surfactante cuidadosamente elegida.

•  Polímeros hidrofílicos: actuan como coloides protectores. La floculación depende del pH y de la fuerza Iónica del medio dispersante (gelatina)

Estabilización

•  Barrera eléctrica sobre la superficie

•  Potencial Electrocinético o Zeta  Factores que la afectan  Citrato sódico  Hidróxido de aluminio

1/12/08

9

Efecto sobre la estabilidad

Distancia

Energía

• Electrolitos en disolución • Adsorción de contraiones polímeros, surfactantes

Estabilización 2

•  Barrera estérica sobre la superficie

•  Surfactantes  Cadenas de Polioxietileno

•  Polímeros  Hidrocoloides

1/12/08

10

Floculación controlada: adición de electrolitos

Potencial Zeta

F=Vu/Vo Caking Caking

Sin-caking

Agente floculante

+ +

-

•  Un agente floculante cambia el potencial zeta de las partículas (puede ser un electrolito, un surfactante cargado o un polímero cargado adsorbido sobre una superficie).

•  Si el valor absoluto del potencial zeta es muy grande el sistema se redisuelve porque aumenta la repulsión y la dispersión de la partícula.

+

+

Formulación en vehículos estructurados

Vehículos estructurados Polímeros Cizalla-espesado

Floculación (reversibilidad coloidal)

(la distancia entre partículas es unas pocas

>espesor de la doble capa)

Compatibilidad Agente protector

Suspensión de partículas floculadas antes de la adición de un agente dispersante

Suspensión final

Partículas floculadas

Partículas protegidas

Partículas sin protector (cargada positiva, negativa

o neutra)

Absorbente catiónico (-

RNH2+)

Floculante aniónico

1/12/08

11

Productos por floculación controlada

Partículas

Dispersión uniforme de partículas no floculadas

Suspensión no floculada en vehículo estructurado como

producto final

Suspensión floculada como producto final

Suspensión floculada

Suspensión floculada en vehículo estructurado como producto final

Adición de agente humectante y medio dispersante

Incorporación de vehículo estructurado

Adición de agente floculante

Adición de agente floculante

Incorporación de vehículo estructurado

A B C

EMULSIONES

1/12/08

12

Consideraciones teóricas

•  Cuando un liquido se rompe en pequeñas partículas, el área interfacial crece de forma que la nueva superficie es enorme con respecto al área del liquido original

•  Esto produce un incremento de energía que desestabiliza termodinámicamente al sistema

•  El liquido tiende a coalescer, es decir, desaparecer los bordes entre dos partículas

•  Solo se puede corregir con agentes emulsionantes, que formarán una película alrededor de los glóbulos dispersos

Tipos de emulsiones

•  Cuando una fase oleosa se dispersa como glóbulos sobre un fase continua acuosa, el sistema se llama emulsión aceite-en-agua (o/w)

•  Cuando el aceite sirve como fase continua, se habla de emulsión agua-en-aceite (w/o)

•  Emulsiones médicas para administración oral son del tipo o/w y requieren agentes emulsionantes de tipo o/w (surfactantes no inónicos, acacia, tragacanto, gelatina)

•  Algunos alimentos, como la mantequilla, salsas para aliñar ensaladas, son emulsiones w/o

•  Preparados farmacéuticos del tipo w/o son para uso externo. Los agentes emulsionantes w/o pueden ser: jabones polivalentes tales como el palmitato cálcico, ésteres de sorbitán (Spans), colesterol, y grasa lanar.

1/12/08

13

Agentes emulsionantes

•  Agentes surfactantes •  Coloides hidrofílicos: forman capas

multimoleculares alrededor de las gotas diminutas (gotículas) dispersas de aceite en emulsiones o/w

•  Partículas sólidas finamente divididas adsorbidas en la interfase entre dos fases líquidas inmiscibles

Adsorción monomolecular

Agua

Aceite Interfase agua/aceite

Cabeza (polar/iónica)

Tallo(apolar)

Normalmente se emplean mezclas de surfactantes: se reduce la tensión interfacial

Importante el balance HLB para determinar si se forma una emulsion o/w o w/o

1/12/08

14

Adsorción multimolecular

• Coloides liofílicos hidratados

• Principalmente emulsionan formando multi-películas en la interfase

• Tienden a formar emulsiones o/w

alginato gelatina

Adsorción sólido-partícula

•  Partículas de sólido finamente divididas que son mojadas en alguna extensión tanto por el aceite como el agua

•  Se concentran en la interfase •  Producen una película de partículas

alrededor de las gotículas dispersas preveniendo la coalescencia

1/12/08

15

Estabilidad física de emulsiones

•  Ausencia de coalescencia de la fase interna

•  Ausencia de formación de cremas •  Mantenimiento del olor, color y otras

propiedades

Procesos de ruptura

•  Sedimentación: formación de cremas

•  Floculación (agregación)

•  Coalescencia

•  Solubilidad+ maduración de Otswald

1/12/08

16

Maduración

• Disolución y precipitación ocurren simultaneamente • De la misma forma que la ecuación de Kelvin predice una mayor solubilidad y velocidad de disolución para las partículas pequeñas, también predice que las partículas crecerán • La precipitación ocurrirá preferentemente sobre la superficie de las partículas grandes, que tienen menor energía y serán más estables • El resultado neto es que las partículas de menor tamaño se harán más pequeñas y las de mayor tamaño crecerán con el tiempo

Formación de barros

• Se forma una masa solida de partículas individuales que se han sedimentado desde la disolución • Los mismos factores que intervienen en la maduración de Otswald son responsables del embarrado (caking) • La disolución de moléculas sobre las superficies convexas (protuberancias) de las partículas conduce a deposición sobre las superficies cóncavas

Sin Caking: poco contacto entre partículas

Con Caking: prominencias menos agudas

1/12/08

17

MICROEMULSIONES

• Las microemulsiones son sistemas o/w ó w/o aparentemente homogéneos de baja viscosidad que contiente un alto porcentaje de agua y aceite y altas concentraciones de agente emulsionante (15-25 %)

• Las partículas con tamaño entre 8-80 nm • Se forman espontáneamente cuando se mezclan en las proporciones adecuadas, y son termodinámicamente estables (para ello la tensión interfacial debe ser tan baja para que la energía interfacial positiva se compense por la energía de mezcla negativa ∆Gm)

De forma aproximada, suponiendo que ∆Sm≈kB ∆Gm=-T∆Sm, luego kBT = 4•π•r2•γ. Para una gota de 10 nm, la tensión interfacial requerida debe ser de 0.03 mNm-1

Consideraciones reológicas: ¿Qué es la reología?

Implicado en el estudio del mezclado y flujo de materiales,

su empaquetamiento en contenedores, y su eliminación

1/12/08

18

Reología

Pseudoplástico

f B f B f B Valor límite

Flujo plástico

Dilatante Tensión de cizalla V

elo

cid

ad

de c

izalla

Newtoniano

Tensión de cizalla

Tensión de cizalla Tensión de cizalla Velo

cid

ad

de c

izalla

Velo

cid

ad

de c

izalla

Velo

cid

ad

de c

izalla

Tixotropía

Tensión de cizalla Velo

cid

ad

de c

izalla

Newton fue el primero en encontrar que cuando mayor es la viscosidad de un líquido mayor debe ser la fuerza por unidad de área (tensión de cizalla) requerida para poroducir una determinada velocidad de cizalla

Consideraciones reológicas

Tensión de cizalla

Velo

cida

d de

ciz

alla

Carga (g)

Rev

oluc

ione

s po

r min

uto

(rpm

)

Tragacanto

Alginato sódico

Glicerina

carboximetilcelulosa

La tensión de cizalla en el almacenamiento se debe exclusivamente a la sedimentación. Esta fuerza es despreciable

Si se agita el envase, se produce una tensión grande

El producto idealmente suspendido tiene una viscosidad alta a tensiones despreciables (almacenamiento) y baja viscosidad a altas tensiones de cizalla (al verterlo después de agitarlo)

Sustancias seudoplásticas, como el tragacanto, el alginato sódico, la carboximetilcelulosa sódica, muestran estas propiedades deseadas

Finalmente, un agente tixotrópico que tenga bien tixotropía o mejor aún, tanto comportamiento seudoplástico como tixotropía. Forma un gel en reposo y se hace fluido cuando se le perturba. Bentonita, Veegum (de la compañía Vanderbilt) y la combinación bentonita-carboximetilcelulosa son ejemplos.

1/12/08

19

REOLOGÍA

•  Definición de viscosidad •  Estudio de pinturas, tintas, materiales de

construcción, cosméticos, cremas, pastas y lociones

•  Aplicación en formulación de fármacos •  Variabilidad de resultados: experiencia

frente a consistencia (ciencia?)

IMPORTANCIA EN FARMACIA

•  Muchos fármacos, formulaciones cosméticas, preparaciones de nuevos ingredientes, están asociados con un flujo complejo de materiales

•  Las medidas reológicas proporcionan una ruta importante para revelar el flujo y conductas de deformación de estos materiales, y pueden ayudar a encontrar a los fabricantes y usuarios finales productos que son óptimos para sus necesidades individuales

1/12/08

20

BLOQUE DESLIZANTE

PLATO ESTACIONARIO

Si la capa inferior está fija y la capa superior se mueve a velocidad constante, cada capa inferior se moverá a una velocidad que es directamente proporcional a su distancia desde la capa estacionaria La fuerza por unidad de área F’/A requerida para ocasionar el flujo se denomina tensión de cizalla o corte. Newton fue el primero en estudiar las propiedades del flujo de líquido

y

v F

u(y)

SISTEMAS NEWTONIANOS

Newton encontró que cuanto mayor es la viscosidad de un líquido, mayor es la fuerza por unidad de área

€

F 'A

=ηdvdr

es la viscosidad (también coeficiente de viscosidad), también se le llama viscosidad dinámica, o viscosidad newtoniana. La unidad del SI es el PA•s, y el del sistema cgs

el poise.

La ecuación se suele escribir de otra forma

€

η =FG

Un reograma es la representación de F frente a G. Este diagrama para un sistema newtoniano es una línea recta.

SISTEMAS NEWTONIANOS

1/12/08

21

Viscosidad cinemática

•  Es la viscosidad absoluta o dinámica dividida por la densidad del líquido a una temperatura específica. La unidad es el stoke (= 10-4 m2s-1).

•  Ejemplos de viscosidad (a 25 ºC): glicerina (1500 cp), aceite de oliva (81 cp), agua (0.89 cp), sangre (1.37), metanol (0.54), acetona (0.306) €

viscosidad cinemática =ηρ

Dependecia con la temperatura

•  La viscosidad de un líquido disminuye con la T (la fluidez aumenta). La dependencia se expresa con una ecuación análoga a la de Arrhenius de la cinética química

€

η = AeEvRT

lnη = lnA +Ev

R1T

1/12/08

22

Fluido newtoniano

€

F =ηdvdr

F =ηv•

Fluidos newtonianos

La ecuación que describe la conducta del fluido Newtoniano:

El fluido continúa fluyendo, independientemnte de las fuerzas que actuen sobre él. El agua es un líquido Newtoniano porque conserva sus propiedades independientemente de lo rápido que se agite o mezcle

Fluidez es el recíproco de la viscosidad

El aire, agua, y las moléculas pequeñas son newtonianas

Si la gráfica no es linear, el fluido se dice que no es newtoniano

Pendiente = 1/η=fluidez

Velo

cida

d de

ciz

alla

, G

Tensión de cizalla, F

REOGRAMA DE FLUIDOS NEWTONIANOS

1/12/08

23

Fluidos no newtonianos

G Ecuación en potencias:

€

F =ηdvdr

n

n>1

n<1

•  n<1: seudoplásticos (polímeros, partículas)

•  n>1: dilatante (no es muy comun, algunas dispersiones)

F

•  Fluido Bingham (pastas, suspensiones espesas)

•  Necesita Fo para empezar a fluir

•  NB: “Viscosidad” de un fluido no newtoniano: debe especificarse la velocidad de cizalla

F o

tau

€

•

v

f

Límite de fluencia:

€

F = f + ηdvdr

Viscosidad aparente:

€

ηap =F

v•

FLUJO NO NEWTONIANO

1/12/08

24

•  Cuidado. Estoy poniendo los reogramas con distintos ejes a propósito. La pendiente de esta grafica es la fluidez F o tau

€

v• o G

€

U =F − fG

Viscosidad aparente:

€

ηap =F

v•

f

FLUJO PLÁSTICO

•  La viscosidad disminuye con el aumento de la velocidad

F o

tau

€

•

v

Viscosidad aparente:

€

ηap =F

v•

FLUJO PSEUDOPLÁSTICO

€

FN = ηapG

1/12/08

25

•  Suspensiones con un alto % de partículas dispersas

•  Exhiben incremento de la resistencia al flujo con el aumento de las velocidades G

•  Experimentan un incremento en el volumen cuando son sometidas a tensiones

•  Comportamiento inverso a los pseudoplasticos

F o

tau

€

•

v

FLUJO DILATANTE

Tixotropía

•  En sistemas newtonianos, la curva de flujo o consistencia (reograma) de regreso es idéntica

•  En sistemas no newtonianos estas curvas están desplazadas

•  La tixotropía hace mención la lenta recuperación ante la pérdida de consistencia debida la tensión

•  Los sistemas tixotrópicos contienen partículas asimétricas que, a través de muchos tipos de contactos, establecen una red tridimensional en la muestra

1/12/08

26

Reología de las suspensiones

•  Ecuación de Einstein para el dispersiones coloidales de partículas esféricas: η es la viscosidad intrínseca

donde la fracción de volumen de la partícula es:

•  η0 es la viscosidad del medio y η la viscosidad para una fracción de volumen de partículas coloidales φ.

•  Otras definiciones son la viscosidad relativa (ηrel = η/η0) y viscosidad específica (ηesp = η/η0 - 1=2.5 φ)

•  La fracción de volumen está relacionada con la concentración: ηesp /c=k, donde c es g/100 mL de dispersión. Para sustancias altamente poliméricas la k es polinomio de c: k1+k2c+k3c2. La k1 o viscosidad intrínseca sale de la ordenada en el origen o extrapolación a c=0 de la representación de ηesp/c frente a c

€

η = η0 1+ 2.5φ( )

€

φ =Volumen ocupado por las partículas

Volumen total de la suspensión

Reología de las suspensiones

•  Las medidas de la viscosidad intrínseca proporcionan una forma de de obtener el peso molecular de la sustancia. [η]=KMa, K y a son constantes específicas del sistema polímero-disolvente (independ. del peso molecular) y se miden tras conocer el peso molecular de fracciones poliméricas por otros métodos. Una vez conocido K y a, ahora se emplea la ecuación anterior para sacar el M de otras fracciones poliméricas

•  Una partícula cargada en suspensión con su capa de Stern inmovilizada y la capa difusa de Gouy presenta un problema diferente al resuelto por Einstein con esferas no polares

•  En movimiento tales partículas experimentan efectos electroviscosos debidos a a) la resistencia de la nube iónica a la deformación y b) la repulsión entre partículas cercanas

•  Otro problema se debe a la naturaleza polidispersa de las suspensiones farmacéuticas. El tamaño de las partículas determinará η. Una suspensión polidispersa de esferas tiene una menor viscosidad que una suspensión similar monodispersa

1/12/08

27

Reología de las emulsiones

• Las emulsiones exhiben propiedades reológicas de pseudoplástico o plástico más que comportamiento newtoniano • Las emulsiones w/o tienen alta viscosidad, de ahí los problemas para obtener formulaciones inyectables • La conversión en una emulsión múltiple w/o/w, en la que la fase externa oleosa se reemplaza por una fase acuosa, hace disminuir la viscosidad y mejorar la faciliad de inyección • La viscosidad de una emulsión de razón o fracción de volumen definida antes:

• a es 2.5 como hemos visto antes y h es una medida del fluido inmovilizado entre las partículas en las emulsiones y dispersiones concentradas • Cuando una emulsión envejece, su tamaño medio globular aumenta. Los cambios consiguientes al incremento de tamaño ocasionan un descenso en la viscosidad de la emulsión

€

ηrel −1=ηesp =aφ

1− hφ

Medida de viscosidad

•  Viscosímetro capilar •  Se mide el tiempo

de flujo de un liquido y se compara con el tiempo requerido con un liquido de viscosidad conocida

€

η1η2

= ηrel =ρ1t1ρ2t2

€

η =π • r4 • t • ΔP8 • l •V

1/12/08

28

Medida de viscosidad

•  Viscosímetro esfera o bola descendente

•  Se mide la velocidad (terminal) de una esfera que cae o se desliza. Mide la velocidad absoluta de fluidos Newtonianos

v =2R2 d2 − d1( )g

9ηR, radio de la esfera; (d2-d1) es la diferencia en densidades de la esfera y el líquido, g la aceleración de la gravedad, y η la viscosidad del líquido

Medida de viscosidad

•  Couette: la tensión es de rotación. En este rota el frasco

•  En el tipo Searle el que rota es la varilla

•  Muchos otros tipos: cono y plato (Brookfield, en la figura), caida de esferas, etc.

€

η1η2

= ηrel =ρ1t1ρ2t2