Embed Size (px)
DESCRIPTION
Tugas Survival analysis, dosen pengajar : Pandu Riono, PhD
Citation preview
PERAN TREATMENT DAN STANDAR Terhadap Ketahanan Hidup Penderita Kanker Paru*
Iswandi (0806470421), email : [email protected]
Metodologi 111111111111111111111111111111111i
Desain penelitian ini adalah Randomized Clinical Trial
(RCT). Tujuan utama penelitian ini adalah untuk
melihat peran antara treatment dan standar terhadap
ketahanan hidup penderita kanker paru. Selain itu juga
ingin melihat apakah Karnofsky Performance Score dan
tipe sel besar (large cell type) berpengaruh terhadap
peran treatment dan standar. Selanjutnya juga ingin
dicari model yang paling parsimoni variable apa saja
yang paling mempengaruhi waktu ketahanan hidup
penderita kanker paru dari beberapa factor tersebut.
Data yang akan diolah dan dianalisis adalah “vets.dta”
yaitu data waktu survival perhari pada 137 pasien dari
Veteran’s Administration Lung Cancer Trial (Kalbfleisch
and Prentice, 1980). Beberapa variabel yang ada dalam
file ini adalah :
1. Terapi yaitu jenis pengobatan yang diberikan,
terbagi atas standar (coding=1) dan treatment test
(coding=2).
2. Tipe sel 1, terbagi atas besar (coding=1) dan
selainnya (coding=0).
3. Tipe sel 2, terbagi atas adeno (coding=1) dan
selainnya (coding=0).
4. Tipe sel 3, terbagi atas kecil (coding=1) dan
selainnya (coding=0).
5. Tipe sel 4, terbagi atas squamous (coding=1) dan
selainnya (coding=0)
6. Survival time yaitu waktu ketahanan hidup (hari).
7. Performance status yaitu nilai skor Karnofsky
Performance (0=terburuk…100=terbaik).
8. Durasi penyakit (bulan)
9. Usia (tahun)
10. Terapi terdahulu yang terbagi atas tidak pernah
(coding=0) dan beberapa (coding=10)
11. Status yakni status penderita kanker paru, terbagi
atas sensor (coding=0) dan mati (coding=1).
Hasil 111111111111111111111111111111111111111
Rata-rata Survival dan Median Survival
Dengan melihat rata-rata survival dan median survival
didapatkan beberapa interpretasi. Misalnya pada
variabel terapi memperlihatkan bahwa rata-rata
survival kelompok treatment test lebih panjang
dibandingkan kelompok standar. Pada kelompok
standar mempunyai rata-rata survival 115.14 hari
sedangkan kelompok treatment test lebih panjang
128.21 hari. Perbedaan rata-rata survival pada kedua
kelompok ini -setelah dilakukan uji t- ternyata tidak
menunjukkan perbedaan secara signifikan (t=-0.48 ; p
value=0.629). Perbandingan median survival kedua
kelompok juga terlihat berbeda yaitu 52.5 hari pada
kelompok treatment test dan 97 hari pada kelompok
standar.
Sementara pada variabel lain, misalnya tipe sel 1
menunjukkan hal yang sama yaitu walaupun antara
pasien dengan tipe sel besar dengan yang tidak
memiliki perbedaan rata-rata survival dan perbedaan
median survival, namun hasil uji perbedaan dua mean
antara kelompok penderita dengan tipe sel besar
dengan kelompok yang tanpa sel besar ternyata
menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan. Pada
penderita dengan tipe sel besar memiliki rata-rata
survival 166.11 hari dan median survival 156 hari,
sedangkan pada penderita tanpa sel besar rata-rata
survival 110.71 hari dan median survival 55 hari. Uji t
untuk kedua kelompok tersebut dihasilkan nilai -1.64
dengan nilai p value=0.102.
* Sebagai tugas mata kuliah Analisis Survival, Program Pasca Sarjana FKM-UI, Dosen pengajar : Pandu Riono, MD, MPH. Ph.D - 1
Analisis Survival Variabel Terapi (tx)
Pada awal, variabel terapi terlihat bahwa usia survival
pasien dengan treatment dan standar terlihat tidak
begitu berbeda. Namun selanjutnya treatment lebih
baik dibandingkan dengan standar pada awal hari,
dimana probabilitas untuk survive pada kelompok
treatment lebih besar dibandingkan kelompok standar.
Setelah menginjak hari ke 200an terlihat adanya titik
perpotongan yang menunjukkan adanya persamaan
probabilitas usia survival kelompok treatment test dan
standar. Berdasarkan perhitungan didapatkan bahwa
pasien yang diberikan treatment pada hari ke-249
masih memiliki estimasi survival 16,5%, sedangkan
pada standar 15.9%. Dari hasil log-rank test terlihat
bahwa p-valuenya > 0.05 yaitu 0.93 (chi2=0.01)
mengindikasikan bahwa usia survival pada kedua
kelompok tidak terdapat perbedaan yang cukup
signifikan.
Grafik 1 : Estimasi survival antara kelompok treatment dengan kelompok standar pada variabel terapi
Hazard ratio kasar dari variabel terapi didapatkan nilai
sebesar 1.016 (95% CI: 0.713-1.448). Ini berarti pasien
yang diberikan obat standar memiliki ratio bahaya
untuk terjadinya kematian kanker paru sebesar 1.016
kali dibandingkan dengan pasien yang diberikan
treatment. Nilai hazard ratio ini diperoleh tanpa
melakukan pengendalian terhadap factor large cell
type (tc1) dan performance status (perf). Tabel 2 : Nilai Hazard ratio kasar (HR Crude) masing-masing variabel terhadap terjadinya kematian pada penderita kanker paru.
Peranan variabel large cell type (ct1) pada pengaruh
terapi terjadinya kematian kanker paru dijelaskan pada
table 3 dan grafik 2. Pada pasien dengan large cell type
nilai hazard ratio 1.536 (95% CI: 0.692-3.409), namun
nilai HR tersebut tidak signifikan karena p value > 0.05
dan convidence intervalnya melewati nilai 1. Tidak
adanya perbedaan yang signifikan dalam estimasi
survival antara pemberian treatment dan pemberian
standar pada pasien large CT juga terlihat pada grafik
2, dimana walaupun pada awal Nampak terlihat
perbedaan, namun selanjutnya kedua garis tersebut
(treatment dan standar) saling bersilangan satu sama
lain. Hal ini berarti pemberian terapi baik treatment
maupun standar pada pasien large CT tidak
memberikan perbedaan yang berarti.
Sementara pada pasien non large CT nilai hazard rasio
variabel terapi sebesar 0.899, dari nilai p value dan CI
menunjukkan juga tidak adanya perbedaan yang
signifikan. Dari grafik juga terlihat kedua garis Nampak
berhimpit dan bersilangan satu sama lain. Tabel 3 : Beberapa nilai hazard rasio (HR Crude) pada peran Large CT dalam pengaruh terapi terhadap terjadinya kematian kanker paru
* HR adjusted terapi dimana factor large CT sudah dikendalikan **HR adjusted large CT dimana factor terapi sudah dikendalikan
Untuk melihat apakah variabel large CT (ct1)
merupakan factor confounding dalam hubungan
antara variabel terapi terhadap terjadinya kematian
kanker paru, maka harus dilihat prosentase selisih HR
crude dengan HR adjusted terhadap HR crude itu
sendiri. Dari table 3, didapatkan prosentase selisih
tersebut sebesar -4.531% yang menunjukkan variabel
large CT bukan merupakan confounding terhadap
hubungan antara terapi dengan kematian kanker paru.
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 200 400 600 800 1000analysis time
tx = 1 tx = 2
Kaplan-Meier survival estimates
Peranan variabel performance status juga perlu dikaji
pada pengaruh terapi terhadap terjadinya kematian
kanker paru (table 4). Pada pasien dengan
performance status buruk dan sedang nilai hazard ratio
variabel terapi masing-masing sebesar 1.373 dan 1.113
namun dari p-value dan CI menunjukkan tidak adanya
signifikansi. Tidak adanya perbedaan yang signifikan
dalam estimasi survival antara pemberian treatment
dengan pemberian standar pada pasien performance
status buruk dan sedang dapat terlihat pada grafik 3
dimana kedua grafik memperlihatkan kedua garis
(treatment dan standar) dari kedua grafik tersebut
saling berhimpitan satu sama lain. Hal ini berarti
pemberian terapi baik treatment maupun standar
pada pasien status performance buruk dan status
performance sedang tidak memberikan perbedaan
yang berarti.
Sementara pada pada pasien dengan status
performance baik nilai hazard ratio variabel terapi
sebesar 0.364 dan dari p-value dan CI menunjukkan
adanya signifikansi. Perbedaan estimasi survival antara
pasien status performance baik yang diberikan
treatment dengan pasien status performance baik
yang diberikan standar terlihat pada grafik 3
memperlihatkan perbedaan kedua garis (band)
tersebut cukup lebar dan terlihat bahwa pasien dengan
status performance baik yang diberikan treatment
memiliki estimasi survival yang lebih kecil. Dengan
demikian status performance baik merupakan factor
protektif umtuk terjadinya kematian kanker paru
interpretasinya semakin tinggi skor performance status
maka ratio bahaya untuk terjadinya kematian kanker
paru semakin kecil. Tabel 4 : Beberapa nilai hazard rasio (HR Crude) pada peran performance status (perf1) dalam pengaruh terapi terhadap terjadinya kematian kanker paru
a Cut of point ditentukan melalui median perf yang didapatkan 60, sehingga performance status
buruk antara 0 – 59 b Pada status menengah ditentukan antara nilai median dan percentile 75% yaitu antara 60 – 74 c Pada status baik ditentukan antara percentile 75% dan nilai max 75 – 100 * HR adjusted terapi dimana factor performance status (perf) sudah dikendalikan **HR adjusted performance status (perf) dimana factor terapi sudah dikendalikan
Untuk melihat apakah variabel status performance
merupakan factor confounding dalam hubungan
antara variabel terapi terhadap terjadinya kematian
paru, maka harus dilihat prosentase selisih HR crude
dengan HR adjusted terhadap HR crude itu sendiri. Dari
table 4, didapatkan prosentase selisih tersebut sebesar
12.60%, yang menunjukkan bahwa variabel status
performance ada kemungkinan sebagai confounding
terhadap hubungan antara terapi dengan terjadinya
kematian kanker paru.
Selain itu perlu dilihat apakah rata-rata skor Karnofsky
Performance pada kelompok treatment dan kelompok
standar berbeda maka perlu dilakukan uji t. Dari
perhitungan didapatkan bahwa rata-rata skor status
performance pada kelompok treatment sebesar 59.20
sedangkan pada kelompok standar sebesar 57.93.
Perbedaan tersebut ternyata tidak signifikan, karena
dari uji t didapatkan p-value=0.710 (> 0.05) dan nilai
t=0.371. Dihitung juga median performance status
(perf) pada kelompok treatment dan standar yang
ternyata sama sebesar 60. Hal ini dapat disimpulkan
bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan
tentang jumlah skor Karnofsky Performance pada
kelompok treatment dan kelompok standar.
Analisis Survival Variabel Large Cell Type (ct1)
Pada variabel ct1 terlihat bahwa gambaran kurva
estimasi survival cukup menarik sebagaimana terlihat
pada grafik 4. Pada grafik tersebut, kurva antara pasien
dengan large cell type dan non large CT bersilang pada
waktu survival sekitar 250 hari. Pada waktu survival
antara 1 sampai 249 hari pasien kelompok large CT
memiliki estimasi survival yang lebih tinggi
dibandingkan pasien non large CT, namun setelah
menginjak hari ke 250an terlihat adanya titik
perpotongan yang menunjukkan adanya persamaan
probabilitas usia survival kelompok CT other dan cell
type large. Grafik 4 : Estimasi survival antara pasien kelompok large CT dan pasien kelompok non large CT pada variabel ct1
Dari hasil log-rank test terlihat didapatkan nilai Pr>ch2
yang tidak bermakna. Uji log rank didapatkan nilai
Pr>ch2=0.082 (ch2=3.02), yang mengindikasikan
bahwa usia survival pada kedua kelompok tidak
terdapat perbedaan yang cukup signifikan. Sedangkan
asumsi yang dibangun oleh test of proportional hazard
assumption(global test) tidak dapat diteruskan, karena
nilai Pr>ch2=0.0074 (time : rank(t)) yang berarti
bermakna.
Karena ketidaklaziman kurva estimasi survival di atas
perlu dilakukan analisis lanjutan dengan membagi
menjadi dua kelompok yang memakai patokan cut of
point titik persilangan kedua kurva di atas. Analisis ini
untuk melihat apakah pada waktu survival antara 1-
249 hari pasien dengan large CT secara signifikan
memiliki estimasi survival yang lebih tinggi dari pasien
non large CT atau tidak? Dan bagaimana pula kondisi
tersebut pada waktu survival antara 250 sampai 999
hari?.
Setelah dilakukan analisis lanjutan didapatkan
gambaran sebagaimana pada grafik 5. Berdasarkan
perhitungan pada kelompok waktu survival 1-249 hari
didapatkan hasil bahwa pada pasien large CT pada
waktu survival 121 hari memiliki estimasi survival lebih
tinggi yaitu 47.62% sedangkan pada non large CT
estimasi survivalnya hanya 18.86%. Dari uji log rank
juga didapatkan nilai Pr>chi2 signifikan yaitu 0.0146
(chi2=5.97). Berikutnya pada waktu survival 250 – 999
hari didapatkan hasil sebaliknya bahwa pada pasien
non large CT pada waktu survival 529 hari memiliki
estimasi survival yang lebih tinggi yaitu 25% sedangkan
pasien large CT survivalnya hanya 16.67%. Dari uji log
rank didapatkan nilai Pr>chi2 tidak signifikan 0.0679
(chi2=3.33).
Grafik 5 : Gambaran estimasi survival variabel large CT (ct1) pada kelompok waktu survival 1-249 hari dengan kelompok waktu survival 250 – 999 hari
Pada table 2, hazard ratio kasar dari variabel ct1
didapatkan nilai sebesar 0.681 (95% CI: 0.440 – 1.054).
Namun demikian nilai HR ini tidak signifikan karena p-
value>0.05 dan CI-nya melewati angka 1. Berarti secara
umum -tanpa melakukan pembagian waktu survival-
tidak ada perbedaan hazard ratio pada pasien large CT
maupun non large CT terhadap terjadinya kematian
kanker paru.
Analisis Survival Variabel Performance Status (perf) Sebelum melakukan analisis variabel perf (performance status), karena datanya merupakan data kontinu maka terlebih dahulu dilakukan kategorisasi. Sebagaimana yang dilakukan sebelumnya, perf dibagi menjadi 3 kelompok yaitu buruk 0-59, sedang 60-74 dan baik 75-100. Pada analisis variabel perf terlihat bahwa pasien dengan skor performance status buruk memiliki estimasi survival lebih pendek jika dibandingkan dengan pasien skor performance status sedang dan baik. Sementara pasien dengan skor performance status sedang dengan pasien status baik terlihat memiliki estimasi survival yang tidak begitu berbeda walaupun pada awal sebelum hari ke-200 kelompok skor performance baik memiliki estimasi survival lebih
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
0 200 400 600 800 1000analysis time
ct1 = 0 ct1 = 1
Kaplan-Meier survival estimates
panjang (gambar 6). Berdasarkan perhitungan didapatkan bahwa pasien dengan performance status baik pada waktu survival 249 hari memiliki estimasi survival yang paling tinggi yaitu 24.38%, sedangkan pasien dengan performance status sedang estimasi survival-nya sebesar 20.76% dan pasien dengan performance status buruk estimasi survivalnya 5.77%. Grafik 6 : Estimasi survival antara kelompok performance status buruk 0-59, sedang 60-74 dan baik 75-100 pada variabel performance status.
Dari uji log rank didapatkan nilai Pr>chi2 signifikan
yaitu 0.0000 (chi2=29.18). sedangkan Pada table 2,
hazard ratio kasar dari variabel performance status -
tanpa pengelompokan- didapatkan nilai sebesar 0.967
(95% CI: 0.958-0.927). Ini berarti semakin tinggi skor
performance status maka ratio bahaya untuk
terjadinya kematian kanker paru semakin kecil sebesar
0.967 kali.
The Cox Proportional Hazard (PH) Model
Dengan menggunakan The Cox Proporsional Hazard,
kita ingin melihat interaksi berbagai variabel sebagai
upaya untuk menentukan sebuah model yang
sederhana dan lengkap. Dalam analisis ini, pertama-
tama disusun sebuah model yang mencakup semua
variabel dan variabel interaksi. Selanjutnya dilakukan
penilaian interaksi. Variabel dikatakan berinteraksi bila
p-valuenya < 0.05, seleksinya dengan mengeluarkan
secara bertahap dari variabel interaksi yang p valuenya
terbesar. Dari model 1 interaksi tx*ct1 dikeluarkan.
Setelah model ke-2, interaksi tx*perf juga dikeluarkan
karena p-valuenya > 0.05. Dengan demikian
kesimpulannya tidak ada variabel interaksi, langkah
selanjutnya uji confounding.
Selanjutnya dilakukan uji confounding, walaupun
sebenarnya uji ini telah dilakukan di awal. Untuk
mengetahui factor confounding maka harus dilihat
prosentase selisih HR crude dengan HR adjusted
terhadap HR crude itu sendiri pada variabel kandidat
confounding. Pada model ke-3, variabel ct1
dikeluarkan didapatkan prosentase selisihnya sebesar
1.24%, dengan demikian variabel ct1 bukan
confounding dan harus dikeluarkan dari model.
Selanjutnya pada saat variabel perf dikeluarkan
diperoleh prosentase selisih sebesar 13.49%, untuk itu
variabel perf harus tetap ikut dalam model sebagai
confounding hubungan antara pemberian terapi dan
waktu ketahanan hidup penderita kanker paru. Tabel 5 : Tahapan pembuatan model the cox proportional hazard (PH) pada masing-masing variabel terhadap terjadinya kematian kanker paru
Sehingga dapat disimpulkan bahwa model akhir dari modeling ini adalah antara terapi dengan performance status yang secara matematis dapat dinyatakan sebagai berikut :
Model akhir : h(t,X) = ho (t) eβ1 terapi + β2 performance status
Kesimpulan 11111111111111111111111111111111 Pertama, studi ini tidak dapat membuktikan terapi dengan pemberian treatment dapat memberikan hasil yang lebih baik dibandindingkan dengan pemberian standar. Kedua, large cell type nampaknya tidak berpengaruh pada hubungan antara terapi dengan terjadinya kematian kanker paru. Ketiga, skor performance status nampaknya berpengaruh pada hubungan antara terapi dengan terjadinya kematian
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
0 200 400 600 800 1000analysis time
perf1 = 1 perf1 = 2
perf1 = 3
Kaplan-Meier survival estimates
kanker paru. Keempat, tidak terdapat perbedaan yang signifikan tentang jumlah skor Karnofsky Performance pada kelompok treatment dan kelompok standar. Kelima, secara umum tidak ada perbedaan estimasi survival pada pasien large CT maupun non large CT, namun sebelum memasuki hari ke 250an terlihat jarak dua garis hingga adanya titik perpotongan. Keenam, semakin tinggi skor performance status maka ratio bahaya untuk terjadinya kematian kanker paru semakin kecil sebesar. Ketujuh, dalam analisis The Cox Proportional Hazard Model dihasilkan sebuah model yang parsimoni yaitu model antara terapi dan performance status. Daftar Pustaka11 111111111111111111111111111111
1. Kleinbaum and Klein. 2005. Survival Analysis A Self-Learning Text, Springer.
2. Kleinbaum et.all. 1998. Applied regression analysis and Other Multivariable Methods, Duxbury Press.
3. Rabe, Hesketh and Everitt. 2004. A Handbook of Statistical Analyses Using Stata. Chapman & Hall/CRC.
4. Materi Kuliah Survival Analysis oleh Dr. Steve Selvin (Dep of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health).2005. Diunduh dari http://www.biostat.jhsph.edu/~beglesto/survival2005.htm
5. Statistical Computing Seminars Survival Analysis with Stata. Diunduh dari www.ats.ucla.edu/stata/survival_ucla.htm
