surgical oncology

  • View
    41

  • Download
    3

Embed Size (px)

DESCRIPTION

mekanisme resistensi sel kanker terhadap kemoterapi

Text of surgical oncology

REFERAT

MEKANISME RESISTENSI SEL KANKER TERHADAP KEMOTERAPI

Oleh :Ajeng Tribawati, drPembimbing :Dr. Koernia Swa Oetomo, Sp.BDr.Bambang Arianto,Sp.B

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILAB/SMF ILMU BEDAH FK UNAIR-RSU DR.SOETOMOSURABAYA2014

BAB 1PENDAHULUAN

Multidrug resistence (MDR) menjadi sebuah tantangan besar dalam efektivitas intervensi kemoterapi terhadap kanker. Berbagai tipe dari kanker telah diobservasi untuk menjabarkan fenomena MDR, suatu upaya yang melibatkan mekanisme selular dan non selular yang digunakan oleh sel sel kanker untuk bertahan dari fungsi sitotoksik dari obat obat kemoterapi yang secara struktur dan fungsi tidak sama. Resistensi dari sel sel tumor pada manusia terhadap obat obat kemoterapi menjadi salah satu alasan utama gagalnya terapi kanker (Gottesman dan Pastan, 1993). Resistensi terhadap obat obat kemoterapi didefinisikan sebagai resistensi silang atau insensitivitas dari sel sel kanker terhadap fungsi sitostatik atau sitotoksik dari berbagai obat kemoterapi yang tidak sama dan mempunyai target target molekul yang berbeda. Studi farmakokinetis mengenai absorbsi, distribusi, metabolisme dan klirens dari obat obat kemoterapi menjelaskan level obat obat kemoterapi pada sel sel kanker dan ada 2 faktor utama yang berperan pada MDR: 1) Pola genetik masing masing individual yang mempengaruhi berbagai respon sel menghalangi obat obat kemoterapi mencapai level ambang batas dalam sel yang dibutuhkan untuk mencapai efek farmakologisnya. 2) Spesifikasi tumor, vaskular dan fungsi jaringan. Tumor terdapat pada bagian bagian tubuh yang tidak dapat dijangkau oleh obat obat kemoterapi maupun tumor dengan vaskularisasi yang tidak bagus. Tumor yang berasal dari jaringan, peran fisiologis yang memerlukan ekspresi tinggi dari protein transporter menunjukkan resistensi intrinsik multidrug obat sitostatik bahkan sebelum kemoterapi dimulai. MDR dalam tumor yang berasal dari jaringan lain muncul sebagai fenotip akibat induksi dari pengkodean gen untuk protein transporter oleh obat sitostatik menjadi MDR acquired selama pengobatan. Penelitian terdahulu selama 35 tahun telah menghasilkan berbagai hipotesis yang berkaitan dengan mekanisme pertumbuhan MDR dan juga modulator yang dirancang untuk mengatasi masalah ini.

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Mekanisme Multidrug ResistenceKegagalan pasien kanker berespon terhadap terapi spesifik berasal dari satu atau dua penyebab utama: faktor host dan genetik spesifik atau perubahan epigenetic dari sel kanker. Faktor host termasuk penyerapan yang rendah atau metabolisme atau ekskresi yang cepat dari obat menghasilkan konsentrasi yang rendah dalam serum; toleransi yang buruk terhadap efek suatu obat kemoterapi, terutama pada pasien usia tua menyebabkan dosis obat harus dikurangi hingga di bawah level optimal; ketidakmampuan mendistribusikan obat ke lokasi tumor, hal ini dapat terjadi pada tumor padat atau pada obat biologis dengan berat molekul yang besar dan daya penetrasi yang lemah seperti antibody monoclonal dan imunotoksin (Pluen et al., 2001); dan bermacam macam kemungkinan yang terjadi antara host dengan tumor yang mempengaruhi respon dari tumor termasuk metabolisme lokal dari obat oleh sel non tumor, faktor lain yang berperan adalah vaskularisasi dari tumor yang mempengaruhi waktu transit dari obat di dalam tumor serta interaksi antar sel tumor dan sel tumor dengan sel interstisial dari host (Green et al., 1999).

Gambar 1. Cara cara di mana obat dapat masuk ke dalam sel. Contoh yang diberikan untuk tiga rute utama: difusi melintasi membran plasma, piggy-backing ke reseptor atau transporter, dan endositosis.2.1.1 Mekanisme MDR Non SelulerMekanisme ini biasanya berlaku untuk jenis tertentu dari kanker yang menunjukkan resistensi intrinsik atau alami terhadap kemoterapi pada paparan awal oleh obat tersebut. Transformasi keganasan membutuhkan sel-sel untuk tumbuh melampaui batas-batas alami mereka dan proses tersebut harus dibantu oleh pembuluh darah yang terstruktur dengan baik. Namun, pada tumor padat tertentu angiogenesis tidak leluasa terjadi (Jain, 1987) yang mengarah ke miskinnya pembuluh darah sehingga menghambat aksesibilitas obat untuk sel-sel kanker dan membatasi sitotoksisitas dari obat. Lingkungan pertumbuhan di mana sel-sel kanker berkembang biak adalah nyata berbeda dari sel-sel normal. Kurangnya nutrisi dan hipoksia karena miskinnya pembuluh darah, serta akumulasi asam laktat yang dihasilkan bisa menimbulkan resistensi sel-sel kanker terhadap obat yang bekerja pada sel-sel aktif membelah atau uptake sel yang membutuhkan gradien pH (Demant et al., 1990)

2.1.2 Mekanisme MDR SelulerMekanisme seluler MDR dapat diklasifikasikan sebagai non klasik/tidak berbasis transportasi atau klasik/mekanisme berbasis transportasi. Mekanisme MDR seluler Non - transport melibatkan sistem enzim yang membatasi aktivitas obat yang diinginkan tanpa mengubah konsentrasi efektif di dalam sel. Glutathione S transferase (GST) suatu enzim penting dari metabolisme xenobiotik yang mengkatalisis biotransformasi molekul organik dengan cara mengkonjugasikannya dengan molekul polar untuk memfasilitasi ekskresinya. GST dikenal sebagai media biotransformasi berbagai obat kemoterapi dan konsentrasinya yang meningkat telah dilaporkan di berbagai sel kanker yang resisten seperti MCF 7 (Batist et al, 1986; Hao et al, 1994). Ekspresi berlebihan dari GST memodifikasi obat ke produk akhir dengan aktivitas yang berkurang dan meningkatkan laju ekskresinya. Mekanisme seluler klasik MDR yang berbasis transportasi melibatkan pengeluaran obat dari sel oleh berbagai membran transport protein yang membutuhkan energi, sehingga membatasi obat kemoterapi untuk mencapai konsentrasi terapeutik dalam sel (Gottesman, 2002). ATP binding cassete (ABC) transporter adalah famili dari protein yang memediasi MDR via ATP dependent drug efflux pumps (Leonard et al., 2003). Ekspresi ATP binding cassete (ABC) transporter telah terbukti bertanggung jawab untuk MDR (Choi, 2005). Berbagai protein transpor dari ABC superfamili telah ditandai dan termasuk P glycoprotein, multidrug resistence associated protein 1 (MRP1), homolognya MRP2 6 dan breast cancer resistence protein (BCRP) (Riordan et al, 1985; Doyle et al, 1998; Borst et al., 2000) yang diekspresikan dalam sel-sel ganas dan berfungsi untuk memompa obat kemoterapi keluar sel, mengakibatkan kurangnya konsentrasi intraselular dari obat yang diperlukan untuk terapi yang efektif. Meskipun protein resisten milik superfamili ABC, mereka sangat berbeda sehubungan dengan gen lokus, urutan asam amino, struktur dan substrat (Gottesman dan Pastan, 1993). Namun yang paling banyak dipelajari dan dengan baik ditandai adalah multidrug transporter yang ditemukan pertama, P glycoprotein atau protein MDR1, dikodekan oleh gen MDR1 (Chen et al, 1986; Ambudkar et al, 1992; Gottesman dan Pastan, 1993). Ekspresi P-gp tertinggi biasanya didapatkan pada tumor yang berasal dari jaringan yang mengekspresikan P-gp, menyebabkan penurunan konsentrasi obat intraselular yang menurunkan sitotoksisitas obat antitumor spektrum luas termasuk anthracyclines (DOX), alkaloid vinca (vincristine), podophyllotoxins (misalnya etoposid) dan taxanes (taxol) (Abolhoda et al., 1999). P-gp biasanya terdapat pada epitel dari ginjal, liver dan saluran pencernaan (Nakamura et al., 2000). Ada tiga isoform dari P-gp yang dikenal, yaitu kelas I, II dan III. Sel tikus memiliki ketiga gen P-gp, kelas encoding I, II, dan III P-GP, sedangkan sel manusia memiliki dua, kelas encoding I dan III P-GP (Lee et al., 1993). Semua kelas dari P-GP secara intrinsik terdapat di beberapa jaringan normal. Khususnya pada jaringan mamalia, kelas I P-GP terdapat dalam lapisan epitel usus, sel endotel, xenocells progenitor sumsum tulang, limfosit darah perifer dan NK cells, sedangkan kelas II terdapat dalam korteks adrenal. Kelas III P-GP terdapat dalam hepatosit, jantung dan otot lurik (Thiebaut et al, 1987;. Chaudhary et al, 1993). Molekul P-gp tersusun dari dua bagian, masing-masing terdiri dari helices transmembran dan cytoplasmic ATP-binding domain. Separuh molekul dipisahkan oleh zona penghubung yang bertanggung jawab penuh dan terfosforilasi di beberapa sisi oleh protein kinase C. Setiap bagian berisi daerah yang sangat hidrofobik dengan 6 transmembran -heliks (TMD) dan daerah hidrofilik yang terletak di permukaan sitoplasma dari membran, nucleotide binding domain (NBD). Molekul protein juga mengandung substrate binding domain. Daerah transmembran membentuk jalur translokasi obat (Loo dan Clarke, 2001), sedangkan sisi ATP-binding, menunjukkan aktivitas ATPase, menyediakan metabolisme energi pada hidrolisis ATP memungkinkan pengeluaran obat aktif (Higgins, 1992). Setelah pengikatan substrat, ATP menginduksi hidrolisis, perubahan konformasi dalam protein molekul membuka pori pusat dan memungkinkan transportasi obat hidrofobik langsung dari bilayer lipid ke pori sentral dari transporter mengeluarkan substrat dari sel. ABC transporter sangat penting bagi banyak proses seluler yang memerlukan transportasi metabolit atau substrat melintasi membran sel. Karena itu mereka elemen kunci dalam penemuan dan berkembangnya MDR dengan target kemoterapi pada sel kanker.

Gambar 2. Skema ini merangkum banyak cara yang dimiliki sel kanker untuk menjadi resisten terhadap obat kemoterapi sitotoksik. Pompa pengeluaran ditampilkan skematik pada membran plasma termasuk MDR, anggota keluarga MRP, dan XR (ABC G2), yang diduga berfungsi sebagai dimer.

Gambar 3. Transporter ABC dengan substrat obat yang dikenal. Garis lengkung merupakan domain transmembran, dan ATP di oval merupakan ATP-binding cassete di ABC transporter tersebut. GS-X merupakan konjugasi glutathione dari obat.

2.2 Modulator MDRSenyawa yang memiliki kemampuan untuk meniadakan resistensi terhadap kemoterapi disebut inhibitor MDR, chemosensitizers atau modulator