Upload
andaungur
View
108
Download
10
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Relatii structura activitate, indicatii, posologie, reactii adverse.
Citation preview
SUBSTANŢE MEDICAMNTOASE
ADRENOLITICE (SIMPATOLITICE, BLOCATORI ADRENERGICI)
Prof. Dr. MARIANA PALAGE
Chimie terapeutică
SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE
ADRENOLITICE - Clasificare
• Alfa-adrenolitice (Alfa-blocante):
– inhibă receptorii α1 adrenergici vasodilaţie, indicaţii:
• tulburări ischemice periferice,
• HTA,
• hiperplazia benignă de prostată
• Beta adrenolitice (Beta-blocante)
– inhibă receptorii β adrenergici, blocatorii selectivi ai receptorilor β1
• Indicaţii: aritmii, angină pectorală, HTA (Atenolol, Metoprolol, Esmolol...)
S. M. ALFA-ADRENOLITICE
Clasificare • Din punct de vedere structural:
– Derivaţi de imidazolină
– Derivaţi de 2-amino-chinazolina
– Derivaţi de fenoxietilamina
– Derivaţi de pirimidină
– Derivaţi ai acidului lisergic
NHR N
N
O
CH3
CH3
O
R
RCH2CH2O
N
N
R
NH2
H3CO
H3CO
R1
HN
N
R
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ
DCI R R1
Prazosin (FE) 2-[4-(2-Furoil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxichinazolin-4-amina
- puţin solubil în apă
H
Terazosin (FE) 6,7-Dimetoxi-2(RS)-[4-(tetrahidrofuran-2-il-carbonil)
piperazin-1-il]chinazolin-4-amina
H
Alfluzosin (FE) (RS)-N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoxi-chinazolin-2-il)- metil-amino]propil]
tetrahidrofuran- 2-carboxamida
- solubil în apă, pH = 4-6
H
Doxazosin (FE) (RS)-2-{4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)carbonil]piperazin-1-il}-6,7-
dimetoxichinazolin-4-amina
- puţin solubil în apă
H
O
CO
N N
N N C
OO
C
OO
N (CH2)3 NH
CH3
O
CN NO
O
R1
N
N
R
NH2
H3CO
H3CO
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE FENOXI-ETIL-AMINA
TAMSULOSIN (-)(R)-5-(2-(2-(2-Etoxifenoxi)etilamino)
propil)-2-metoxibenzenesulfonamida
. HCl
2
21
5
2
H5C2O
OCH3
SO2NH2
CH3
CH2CHNHCH2CH2O
Proprietăţi fizico chimice:
• pulbere cristalină albă,
• puţin solubilă în apă,
• pt. = 2300C
D
20(-17.5) la (-20.5)
CH2OH(CH2)2
F3C_H2CO
CONH2
N
CH3
CH2CHNHCH2CH2O
SILODOSIN
1-(3-Hidroxipropil)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-
trifluoroetoxi) fenoxi]etil}amino)propil]indolin-
7-carboxamida
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
• Acţiune:
– blocatori selectivi şi reversibili ai receptorilor α1,
• Prazosin, Alfluzosin, Doxazosin, Terazosin, Trimazosin
acţionează pe cele trei tipuri α1a, α1b, α1d;
• Tamsulosin , Silodosin - selective pe subtipurile α1a şi α1d.
– α1a predomină la nivelul vezicii urinare (trigon), uretrei şi
prostatei,
– α1d sunt regăsiţi la nivelul detrusorului,
– α1b la nivelul inimii, ţesut pulmonar, splinei, rinichi, vase.
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
DCI Indicaţii T1/2
(h)
Doze în
mg
adm./zi
Prazosin
α1a, α1b, α1d
- HTA asociată cu diabet, gută, aritmii,
- insuficienţă ventriculară stângă
- anxietate şi insomnii consecutive unor traume
(Ex. - coşmaruri ce apar la veteranii de război
(SUA) ce suferă de stres post-traumatic)
2-3 10 2
Terazosin
α1a, α1b, α1d
- hipertrofie benignă de prostată
- HTA – terapie iniţială 12 2 - 10 1
Alfuzosin
α1a, α1b, α1d
- HTA toate formele,
- hipertrofie benignă de prostată 9 10 1
Doxazosin
α1a, α1b, α1d
- hipertrofie benignă de prostată
- HTA - – terapie iniţială 22 4 - 8 1
ALFA ADRENOLITICE
FENOXI-ETIL-AMINA
DCI T1/2 Doze în
mg
Nr.
adm./ zi Specialităţi
Tamsulosin 14-15 h 0.4-0.8 1 Comprimate, capsule cu
cedare prelungită a 0.4 mg
CONTIFLO, FOKUSIN
OMNIC, TAMSOL, TANYZ
Silodosin 11-18 h 4-8 1 Capsule a 4 şi 8 mg
UROREC
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
• Reacţii adverse:
– hTA sincopă,
– tahicardie,
– somnolenţă, astenie, ameţeli,
– retenţie hidrosalină,
– dispepsie, gastralgie,
– Reducerea fertilităţii.
• Contraindicaţii:
- operaţii de cataractă
„Sindromului Intraoperator de Iris
Flasc” ,
- cancer de prostată.
ALFA ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA
DCI Forme farmaceutice Specialităţi
Prazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg Minipress
Terazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg Hytrin, Kornam, Terazosin
Alfuzosin Comprimate a 2.5 mg;
Comprimate cu eiberare prelugită a 5 mg,
10 mg
Xatral SR-LP, Alfuran MR
Doxazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg;
Comprimate cu eliberare prelungită a 4 mg
ALS-Doxazosin,
Aniprosin, Cardura,
Dozasin,
Kamiren,Magurol,
Zoxon
ALFA-ADRENOLITICE
DERIVAŢI DE PIRIMIDINĂ
• URAPIDIL
Clorhidrat de 6-({3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propil}amino)-1,3-dimetilpirimidine 2,4(1H,3H)- dione
Reacţii adverse:
• hipotensiune ortostatică,
• vertij, cefalee,
• greaţă, dureri abdominale,
• reacţii de tip alergic.
Acţiune:
• α1- antagonist adrenergic
• α2 - agonist adrenergic
• agonist 5-HT1A
Indicaţii: HTA – urgenţe
Forme farmaceutice: fiole a 25mg/5ml EBRANTIL, TACHYBEN
HClO
CH3
CH3
O
N
N
NHN N
OCH3
S.M. adrenergice - legare de receptor
XH
290Phe
+
H
O
H
H
N
H O
OH207Ser
H
O
H
O
204
207
Ser
SerC
R
R
R
-OOC
Asp 113
Legare de receptorii adrenergici
Legare de receptorii adrenergici
113Asp
-OOC
Ser
Ser
207
204
O
H
O
H
Ser 207 H O
OH
N
H
H
O
H
+
Phe 290
XH
R
BETA-BLOCANTE – generaţia I-a
Derivaţi de feniletil-amină
Beta – blocanţi neselectivi
C
OH
CONH2
CH2 NHCH
H OH
CH3
CH2 CH2 C6H5
LABETALOL
CH3
CH3
OHH
NHCHCH2
C
H3C O2S HN
SOTALOL
R,R - beta-blocantS,R - alfa-blocant
R(-) - beta-blocant, antiaritmic (II-a)
S(+) - antiaritmic (III-a)
+ III
Etape în descoperirea beta-blocantelor
generaţia a II-a
PRONETALOL (primul compus utilizat în terapie)
antagonist/agonist
CH(CH3)2
OH
NH
IZOPRENALINA
Cl
Cl
NH
OH
CH(CH3)2
CH(CH3)2
OH
NHHO
HO
DICLOROIZOPRENALINA
agonist
antagonist/agonist
10-20 ori mai activ (RS)
Enantiomerul S cel mai activ
antagonist purPROPRANOLOL
OH
OH
NHCH(CH3)2O
NHCH(CH3)2O
OH
OH
Derivaţi ariloxipropanolaminici
Derivaţi ariletanolaminici
Beta-blocante – generaţia a II-a
Beta-neselective
• Derivaţi de ariloxipropanolamină
O
OH
NH CH(CH3)2
PROPRANOLOL
- blocant
S(-) – α,β – blocant,
R(+) – α-blocant
(S)-1-(Terţ-butilamino)-3-[(4-morfolin-4-il-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]propan-2-ol
S > R 50-90X – la nivel cardiovascular
S > R 3X – la nivel ocular
(±)-[3-(9H-Carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil][2-(2-
metoxifenoxi)etil]amina
TIMOLOL
C(CH3)3 NH
OH
O
NNS
O N
CARVEDILOL
NH
OHO
NH
O
OCH3
Beta-blocante – generaţia a II-a
Beta-1-selective
• Derivaţi de ariloxipropanolamină
ATENOLOL
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CO NH2
ESMOLOL
OOH
NH CH(CH3)2
(CH2)2 COOCH3
METOPROLOL
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CH2 O CH3
BETAXOLOL
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CH2 O CH2 (CH2)2COCH2
CH(CH3)2 NH
OHO
O CH(CH3)2
BISOPROLOL
BETA ADRENOLITICE (blocante)
SINTEZA PROPRANOLOL
Cl
O CH2 CH CH2Br
OH
CH2 CO CH3O O CH2BrCOCH2
Br2 +
CH(CH3)2NHCH2COCH2O
O CH2 CH CH2 NH2 CH(CH3)2
OH
+ H2/catalizator
+ H2N CH(CH3)2
- HBr
1. + H2/catalizator
2. + HCl CH(CH3)2+ H2N1.
2. + HCl
Clorhidrat de1-izopropilamino-3-(1-naftil-oxi)-propan-2-ol
Naftiloxiacetona
BETA-ADRENOLITICE (beta-blocante)
SINTEZA ATENOLOL
4-[2-Hidroxi-(3-isopropil-amino)-propoxi-benzen-acetamida
ATENOLOL
4-Hidroxi-fenil-acetamida
NHCH(CH3)2
OH
O
NH2C
O
CH2
CHCHCH2 CH2CH-
+
H3COH
(H3C)2CHNH2
CH CH2
O
CH2 CH CH
O
O
CHCHCH2
C NH2
O
- HCl
HN
+
O
CH2CHCl
O
NH2C
OH
CH2
Epiclorhidrina
O
CH2
Beta-blocante
Clasificare
• În funcţie de:
– hidrofilia respectiv lipofilie,
– cardioselectivitate,
– prezenţa sau absenţa acţiunii simpatomimetice intrinseci (ASI),
Beta-blocante
Clasificare
Beta-blocante cardioselactive
ASI + ASI -
Lipofile Hidrofile Lipofile Hidrofile
Acebutolol Celiprolol Metoprolol
Betaxolol
Bisoprolol
Atenolol
Beta-blocante noncardioselactive
ASI + ASI -
Lipofile Hidrofile Lipofile Hidrofile
Pindolol
Oxprenolol
Carvedilol
Carteolol Propranolol
Timolol
Labetalol
Nadolol
Sotalol
Beta-blocante cardioselective
Clasificare
ATENOLOL (h)
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 CO NH2
ASI - absent
BISOPROLOL (l)
OOH
NH CH(CH3)2
CH2 (CH2)2 O CH(CH3)2OCH3OCH2CH2
CH(CH3)2 NH
OHO
CH2OCH2CH2
CH(CH3)2 NH
OHO
METOPROLOL (l) BETAXOLOL (l)
ASI - prezentã
CELIPROLOL (h)
ACEBUTOLOL (l)
O
OH
NH C(CH3)3
CO
CO CH3
NH N(C2H5)2
O
OH
NH CH(CH3)2
NH CO C3H7
CO CH3
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antianginoasă
– Angină pectorală
• ATENOLOLUL, METOPROLOLUL, PROPRANOLOLUL
– Cardiomiopatia obstructivă hipertrofică (consecinţă a stimulării
excesive a miocardului)
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antiaritmică
– Indicaţii: – în fibrilaţii atriale şi ventriculare,
– flutter,
– tahicardie paroxistică,
– aritmii datorate intoxicaţiilor cu digitalice.
• SOTALOL (beta-blocant neselectiv, generaţia I-a, antiaritmic clasa III)
• ATENOLOL, METOPROLOL
• ACEBUTOLOL ŞI ESMOLOL
– beta-blocantele cardioselective utilizate ca antiaritmice de primă alegere.
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
Antiaritmic
• Esmololul (perfuzie i.v. continuă):
– tulburări de ritm cardiac:
• flutter atrial,
• fibrilaţie atrială
• tahicardie sinusală.
– controlul ritmului cardiac în timpul intervenţiilor chirurgicale, post-
operator sau în situaţii de urgenţă.
– Caracteristici farmacocinetice:
• efect rapid
• durată scurtă - 20-30 minute,
• racemic, enantiomerul S responsabil de activitate.
+ H3COHEsteraze
COOH(CH2)2
CH(CH3)2 NH
OHOO
OH
NH CH(CH3)2
(CH2)2 COOCH3
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antihipertensivă
• Indicate în: tratamentul HTA esenţiale.
– activitate simpatomimetică intrinsecă,
– se pot asocia cu:
• nifedipina,
• diuretice (hidroclorotiazida, clortalidon sau indapamid).
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• hipertrofia ventriculului stâng
– reducerea grosimii peretelui (ATENOLOL)
• insuficienţă cardiacă
– beta-blocante selective, în doze (METOPROLOL, CARVEDILOL).
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
Diminuarea presiunii intra-oculare - reducerea secreţiei de umoare apoasă
• Indicaţii: glaucom
– Avantaj:
• nu modifică diametrul pupilar nu produc tulburări de
acomodare.
• Reprezentanţi:
– Betaxolol : suspensie 0.25% - Betoptic S, soluţie oftalmică 0.5%.
– Timololul: soluţie 0.25% şi 0.50%: Timorom, Timoptic, Arutimol,
Glaumol, Timo-gal, Ophtamolol etc.
Beta-blocante
Acţiune, indicaţii
• Antimigrenoasă
– în profilaxia crizei migrenoase (metoprolol, atenolol)
• Antianxioasă
– calmarea tulburărilor funcţionale cardiocirculatorii.
• Efect favorabil în:
– Tremorul esenţial (B. Parkinson)
– Hipertiroidism (+ terapia specifică)
Beta-blocante
Reacţii adverse
• hipotensiune, bradicardie,
• bronhospasm la astmatici,
• tulburări ischemice periferice,
• hipoglicemie la diabetici,
• !! Inhibarea lipolizei – (TRG )
• astenie, ameţeli, dureri de cap, tulburări ale somnului cu vise şi coşmaruri,
• tulburări gastro-intestinale,
• fenomene alergice cutanate (lupus eritematos),
• depresii, halucinaţii.
• Soluţiile oftalmice :
– senzaţii de înţepături, arsuri,
– scăderea sensibilităţii corneei,
– keratite, fotofobie.
Beta-blocante
Contraindicaţii
• insuficienţă cardiacă necompensată,
• astm bronşic, cu excepţia beta blocantelor cardioselective,
• insuficienţă renală,
• bradicardie severă,
• sindrom Raynaud,
• conducătorii auto,
• lucrătorii la înălţime.
• Atenţie!
– tratamentului nu se întrerupe brusc
• efecte de tip “rebound” infarct miocardic.
Beta-blocante
NEBIVOLOL
• Acţiune:
– blochează selectiv receptorii beta-1 cardiaci, scade cu
creşterea dozei,
– modulator al eliberării de oxid nitric (NO).
• Nu prezintă:
– acţiune simpatomimetică intrinsecă,
– efect stabilizator de membrană,
– efecte alfa-blocante.
O NH
OH OH
O
F F
(1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS, 2’RS)-Bis (6-fluorocroman-2il)]-2,2’-imino-dietanol
Beta blocante
NEBIVOLOL • Indicaţii:
– HTA esenţială, favorabil la cei cu angină pectorală.
• Reacţii adverse:
– cefalee, ameţeală, oboseală şi parestezii.
– diaree sau constipaţie, greaţă,
– dispnee,
– edeme,
– rare - creştere a nivelului trigliceridelor.
• Forme farmaceutice:
– comprimate a 5.45 mg clorhidrat de nebivolol, echivalent a 5 mg
nebivolol.
• Sinonim: EZOCEM, NEBILET, NEBACOP, NEBICARD
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
• Principalele elemente structurale indispensabile activităţii sunt:
– nucleul aromatic,
– catena de beta-amino-alcool,
– amina secundară.
• R – în para - grupare electrono-atrăgătoare (OH, NO2)
• R1 – prezent în meta – Labetalol (R1 – CONH2)
• R2 – izopropil, excepţie Labetalol – acţiune alfa-blocantă
Generaţia I-a
OHH
NHR2CH2
C
R
R1
alfa blocant S,R - beta blocant, toxicitate hepaticãR,R -
LABETALOL
C6H5CH2CH2
CH3
OHH
NHCHCH2
CONH2
OH
C
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
O
OH
NH
Legãturi de
hidrogen
Legãturi de
hidrogen
Legãturi ionice
R Legãturi suplimentare
în buzunarul hidrofobic
Heterocicli
Substituţiile scad acţiune
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
Generaţia a 2-a – derivaţi de aril-oxi-propanolamină
• Nucleul aromatic
– Fenil, naftil, heteroaril (tiadiazol, indol)
• Nucleul fenil
– Substutuit în orto, meta, para
• Orto, meta – compuşi neselectivi
• para – beta-1 selectivi
• Acilarea grupării alcoolice secundare:
– efectele beta adrenolitice cresc
• R – grupări amidice – compuşi hidrofili
• R – grupări cetonice,eterice – compuşi lipofili
R
R2
H
HH
O
NO
Beta-blocante
Relaţii structură chimică activitate
• Substituţie suplimentară în orto:
– biodisponibilitate crescută
• Absorbţie îmbunătăţită
• Metaboliţi activi
O
C
NHCOC3H7
H3C
O
OH
NHCH(CH3)2
Acebutolol T1/2 = 3-4 h
NHCH(CH3)2
OH
O
H3C
O
C
NH2
O
C
NHCOCH3
H3C
O
OH
NHCH(CH3)2
Diacetolol T1/2 = 8-13 h
Beta-blocante
Relaţii structură - activitate
• Gruparea aminică secundară
– Importantă pentru acţiune – interacţiune dipol-dipol
– Natura substituentului de la amină important pentru tipul de
receptor pe care acţionează
• R2 – izopropil, terţbutil beta-1
• Alungirea catenei şi introducerea unui nucleu fenil este
benefică generaţia 3-a
R
R2
H
HH
O
NO
NHO
NC OH
NH
O
Epanolol
NHO
OH
NH
O
Xamoterol
O
N
OH
Importanţa poziţiei de legare a substituientului
pe nucleul aromatic
O NH2
O
NHC
CH3
O
HpH
O
O
H2
NO
HNC
CH3
HX HX
R
H
R COO-
COO-
R
H
R
OO
Legarea de receptorii beta
m
Forme farmaceutice
DCI Forme farmaceutice Sinonime
Propranolol Compr. a 10 mg, 40 mg
Sotalol Compr. a 80 mg, 160 mg Darob, Sotagamma
Atenolol Compr. a 50 mg, 100 mg, Atecor, Ephitensin, Vascoten
Betaxolol Compr. a 20 mg, Betac, Betaxa, Lokren
Bisoprolol
Compr. a 2.5 mg, 5 mg, 10
mg,
Bisoblock, Bisogamma,
Bisomerk, Bisostad,
Bisotens, Byol, Concor,
Coronal
Celiprolol Compr. a 100 mg, 200 mg Celipres
Metoprolol Compr. a 25 mg, 50 mg, 100
mg;
Compr. eliberare prelungită a
25 mg, 50 mg, 100 mg, 200
mg;
Fiole a 1 mg/ml – 5 ml
Betaloc Zoc, Betaprol,
Bloxan, Corvitol, Egilok,
Emzok, Metosuccinat,
Vasocardin
Forme farmaceutice
DCI Forme farmaceutice Sinonime
Carvedilol Compr. a 3,125 mg, 6,25
mg, 12,5 mg, 25 mg
Atram, Cardiostad,
Carvedigamma, Coryol,
Dilatrend, Kallidol,
Talliton
Bisoprolol +Hidroclorotiazida Compr. 2,5mg/5mg/10mg
+ 6,25 mg
Lodoz
Metoprolol + Felodipina Compr. elib. prelungită a
47,5 mg + 5 mg
Logimax