© 2016 PluroGen Therapeutics, LLC

Struktur und Eigenschaften von PluroGel®: Ein neues tensid-basiertes Biomaterial

Dieter Mayer, PD Dr. med.

Associate Professor, Klinik für Herz- und Gefässchirurgie

Universitätsspital Zürich; Zürich, Schweiz

George T. Rodeheaver, Ph.D

Professor Emeritus, Direktor Forschung Plastische Chirurgie

University of Virginia Health System; Charlottesville, VA, USA

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Struktur und Eigenschaften von PluroGel®:

Ein neues tensid-basiertes Biomaterial

PluroGel ist ein biokompatibles, gewebefreundliches, auf Tensiden basierendes Biomaterial

PluroGel wurde in der Abteilung für plastische Chirurgie der Universität Virginia (USA) entwickelt. Es wird weltweit in der Versorgung von Brandwunden und chronischen Wunden eingesetzt. Die Eigenschaften von PluroGel wirken in allen Phasen der Wundheilung und bei allen Gewebetypen.

Die PluroGel Mizellen Matrix (PMM):

PluroGel ist ein einzigartiges biokompatibles, gewebefreundliches1, auf Tensiden basierendes Biomaterial; es besteht aus Substanzen, die von der FDA zugelassen und als "allgemein sicher eingestuft" werden (sogenannte GRAS Substanzen = Generally Recognized As Safe). Diese werden seit Jahren in Medizinprodukten und Medikamenten eingesetzt. PluroGel's Tensid-Komponente ist sowohl hydrophil oder "wasseranziehend" als auch hydrophob oder

"ölanziehend". Durch PluroGen's exklusive Technologie wird dieses Tensid-Molekül in eine kugelförmige, wässrige, Sphäre geformt, die PluroGel Mizelle (Diagramm 1), die sowohl hydrophile als auch hydrophobe Komponenten beibehält. Die hydrophile Komponente ist auf der Oberfläche der PluroGel Mizelle und die hydrophobe Komponente ist im Inneren. Daraus resultieren spezielle reinigende Tensid-Eigenschaften, die - einzigartig für Reiniger und für PluroGel - biokompatibel und gewebefreundlich1 sind. PluroGen verbindet nun durch seine proprietäre Formulierungstechnologie diese Mizellen zu der PluroGel Mizellen Matrix (PMM); (Diagramm 2). Um die PMM besser zu verstehen, kann man sich einen Eimer voll Tischtennisbälle vorstellen.

Diese Tischtennisbälle entsprechen den PluroGel Mizellen. Nun werden die Zwischenräume zwischen den Bällen mit Wasser gefüllt. Die Zwischenräume zwischen den PluroGel Mizellen können nun jede wasserlösliche Substanz transportieren (z.B. wasserlösliche Antibiotika, Antiseptika). Der PMM hydrophobe Kern der PluroGel Mizellen kann hingegen jede fettlösliche Substanz aus der Wunde transportieren (z.B. Wunddebris). PluroGel ist somit hervorragend geeignet, zur Verabreichung von entzündungshemmenden Medikamenten und unterstützt die autolytische Wundreinigung.

Warum PluroGel in allen Wundheilungsphasen und bei allen Gewebetypen hilfreich eingesetzt werden kann

PluroGel Produkte sind Multifunktional. Die Funktionen können in drei Kategorien eingeteilt werden und wirken in allen Wundheilungsphasen:

(1) Grundfunktionen

(2) Biophysikalische Funktionen

(3) Leistungsfunktionen

Die Grundfunktionen von PluroGel sind darauf zurückzuführen, dass die PMM eine wasser-basierte Emulsion der sowohl hydrophilen und hydrophoben kugelförmigen PluroGel Mizellen ist (eine Emulsion ist eine Mischung aus zwei flüssigen Substanzen, die sich normalerweise nicht vermischen können). PluroGel ist daher 100 % wasserlöslich, um einfacheren, schnelleren und weniger schmerzhaften Verbandswechsel durchzuführen2-6 verglichen mit anderen Verbänden mit Cremes / Salben / fettbasierten Produkten oder einfachen Verbandsmitteln. Wundexsudat sowie Wunddebris werden abgelöst und können leicht mit Wasser während des Verbandswechsel ausgewaschen werden, was wiederum zu einer saubereren Wunde führt.7 Ebenso wird bei diesem Reinigungsprozess weniger neues Gewebe zerstört, die Selbstheilungskräfte des Körpers werden somit

unterstützt.8 Jene anderen Produkte, wenn sie sich mit

Wundexsudat verbinden, trocknen aus. Diese Verkrustungen müssen dann durch mechanische Abreibung oder Abkratzen, in manchen Fällen sogar durch chirurgische Eingriffe beseitigt werden.

PluroGel wird bei Körperwärme kompakt und gewährt dabei einen besseren Schutz für die Wunde. Wenn die Raumtemperatur auf Körpertemperatur steigt, fangen die PluroGel Mizellen an, sich gegenseitig mehr anzuziehen – sie werden weniger vom Wasser innerhalb

Diagramm 1

Dieter Mayer, PD Dr. med., Associate Professor, Klinik für Herz- und Gefässchirurgie, Universitätsspital Zürich; Zürich, Schweiz

George T. Rodeheaver, Ph.D, Professor Emeritus, Direktor Forschung Plastische Chirurgie, University of Virginia Health System; Charlottesville, VA, USA

Diagramm 2

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der PMM angezogen. Diese zusätzliche Anziehung zwischen den PluroGel Mizellen führt dazu, dass PluroGel kompakter wird. Sinkt die Temperatur auf Raumtemperatur, werden die PluroGel Mizellen wieder mehr vom Wasser innerhalb der PMM angezogen; dadurch wird PluroGel wieder weicher für einen leichteren, weniger schmerzhaften und gewebeschonenden Verbandswechsel.

Die PMM gibt PluroGel seine einzigartige biokompatible und gewebefreundliche1 Reinigungs-Eigenschaft. Wundreinigung beginnt mit der ersten PluroGel Anwendung, wodurch ein ständiger Reinigungsprozess eingeleitet wird. Dies führt zu einer sehr sauberen, leicht zu prüfenden Wunde beim Verbandswechsel.6

Die biophysikalischen Funktionen von PluroGel führen zu einem feuchten und mit Sauerstoff versorgten Wundmilieu, das die Wundheilung unterstützt.8

Es konnte gezeigt werden, dass die Reinigungseigenschaft von PluroGel den mikrovaskulären Blutstrom, sowohl arteriös als auch venös, erleichtert; dieser Blutstrom wird oft in Wunden verringert oder sogar verstopft durch winzige Blutgerinsel oder Wunddebris.9-11 Aufgrund dieser besseren Aufrechterhaltung der Durchblutung10, 11 konnte gezeigt werden, dass bei Verwendung von PluroGel die Sauerstoffversorgung des Wundgewebes verbessert wird.12, 7

Eine Schlüsseleigenschaft von PluroGel ist die Möglichkeit, Biofilm zu zerstören oder dessen Bildung zu verhindern, um dadurch die Wundheilung zu unterstützen. Der Biofilm ist eine fettige Polysaccharid-Matrix, die von Bakterien ausgeschieden wird. Diese Matrix verkapselt dann die Bakterien und verhindert das Eindringen von antimikrobiotischen Substanzen.13 Man nimmt an, dass sich dadurch eine Wunde physikalisch nicht schließen kann. Die spezielle Struktur und die Eigenschaften der PMM erlauben es, dass PluroGel die Biofilm-Verkapselung durchdringt und dadurch den Biofilm aufbricht.14, 15 Wenn ein Antibiotikum oder ein Antimikrobiotikum vorhanden ist, können nach der Zerstörung des Biofilms die Bakterien mit einer Standarddosierung des Antibiotikums oder des Antimikrobiotikum eliminiert werden.14, 15 Veröffentlichungen gehen davon aus, dass Antibiotika oder Antimikrobiotika 4 Mal bis 1000 Mal stärker dosiert sein müssen, um Bakterien im Biofilm zu töten. 16 Ist die Entkapselung der Bakterien durch Zerstörung des Biofilms gelungen und sind die Bakterien eliminiert, kann der Wundheilungsprozess beginnen.

PluroGel ohne Antibiotikum oder Antimikrobiotikum (PluroGel • Burn & Wound) ist ebenfalls wirksam gegen Biofilm. Es dringt in den Biofilm ein und zerstört ihn. Dadurch werden die Bakterien dem körpereigenen Immunsystem des Patienten ausgeliefert, z.B. Antikörper und Leukozyten. Der Patient kann so eventuell die Infektion besiegen, und der Heilungsprozess kann beginnen.14, 15

Veröffentlichungen zeigen, dass die Tensid-Komponente in der PMM möglicherweise denaturierte Eiweiße wieder aufbauen kann.17, 18

Es wurde ebenso gezeigt, dass durch die Beeinflussung der Mikroviskosität der Zellmembran ausgewählte Substanzen besser in Zielzellen eingeschleußt werden können.19-23 Forschungen weisen darauf hin, dass die PMM "Löcher" in geschädigten Zellmembranen versiegelt und dadurch die Menge des intrazellulären Materials verringert, das in das Wundgewebe (Diagramm 3) abgegeben wird.24-26, 12

Dieser Effekt kann daher dem Körper bei der Reparatur und dem Überleben der Zellen helfen.

Die Forschung zeigt auch, dass die PMM nach Zellheilung aus der Zellmembran "herausgepresst" wird; die nicht verstoffwechselte PMM wird anschließend durch das Lymphsystem im Urin des Patienten ausgeschieden.27

PluroGel scheint auch Entzündungen einer Wunde zu verringern.28 Der Grund dafür, zusätzlich zu dem Versiegeln von defekten Zellen, könnte darin liegen, dass Bradykinins, die von den zerstörten Zellen ausgeschüttet werden, in der PMM gebunden werden, und dadurch die Stärke der Entzündungsreaktion begrenzt wird.29

Verschiedenste Substanzen können in die PMM eingebaut werden. Die ersten Substanzen, die in die PMM eingebaut wurden, waren Antimikrobiotika und Antiseptika. In PluroGen's erstem Produkt, PluroGel • PSSD, formt die PMM eine Barriere während das Antimikrobiotikum die Mikroben am Wachstum hindert.

Die Leistungsfunktionen fassen die Eigenschaften von PluroGel zusammen und beginnen, sobald PluroGel auf die Wunde aufgetragen wird. PluroGel agiert als eine physikalische Barriere, die die Wunde bedeckt und schützt und stellt ein optimale Wundumgebung her, die den Heilungsprozess unterstützt. Es agiert als ein gewebefreundlicher, biokompatibler1 tensid-basierter Reiniger, der Wundreinigung und Debridement erleichtert. Gleichzeitig wirkt es als ein Trägermaterial, so dass die PMM sowohl PluroGel als auch andere aktive Stoffe auf der gesamten Oberfläche der Wunde, einschließlich schwierig zu erreichender Stellen, verteilt.

PluroGel ist ein multifunktionales Produkt, das einfach zu verwenden und flexibel in der Handhabung ist, es führt zu Kostenersparnis und verbessert die Kontrolle der Patienten-Compliance. Bessere Patienten-Compliance für die Anweisungen des Personals führen zu besseren Heilungschancen.

Diagramm 3 ZELLRETTUNG mit der PLUROGEL MIZELLEN MATRIX (PMM)

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Referenzliste 1 Rodeheaver GT, Smith SL, Thacker JG, Edgerton MT, Edlich RF. “Mechanical cleansing of contaminated wounds with a surfactant”. American

Journal of Surgery, 1975;129:241–5.

2 Curry DJ, Wright DA, Lee RC, Kang UJ, Frim DM. “Surfactant … related decreases in inflammation and tissue damage after experimental brain

injury in rats”. Journal of Neurosurgery. August 2004, 101 (1 Suppl) :91-96th 6.

3 Stephanie Sincock, Jennie Sturgis, John G. Thomas, J. Paul Robinson; “Quantitative Comparison of biofilm structures formed by E.coli and

K.pheumoniae within … hydrogel biofilm constructs”. Peer reviewed presentation of the Congress of the International Society for Analytical Cy-

tology, May 23-28, 2004, Montpellier, France.

4 “Antimicrobial Efficacy Testing using Novel Compounds in the MBEC Assay. Prevention of Formation and Efficacy Against Pre-Formed Bio-

films”. Innovotech, Inc., 07-2190-54, 9 February 2008.

5 Warden, G, MD, MBA, FACS, Rodeheaver, G, PhD, Katz, AJ, MD. “PluroGel Found to Prevent biofilm Formation and to Disperse and / or De-

stroy Preformed biofilms Associated with Wounds”. Internal Testing Report.

6 Stewart P. and Costerton J. 2001. “Antibiotic resistance of bacteria in biofilms”. Lancet 358 (9276): 135–138.

7 Black J, Drake D, MD “A Prospective Trial Comparing Cream Silver Sulfadiazine to a Surfactant-based Topical Antimicrobial Gel in Partial Thick-

ness Burns”. Southern Medical Association Symposium, Nov. 2012.

8 Zölß C, Cech JD. Efficacy of a new multifunctional surfactant-based biomaterial dressing with 1% silver sulphadiazine in chronic wounds. Int

Wound J 2014; doi: 10.1111/iwj.12361.

9 Gu J-H, Ge J-B, Li M, Xu H-D, Wu F, et al. (2013). “… Protects Neurons against Ischemia/Reperfusion Injury through Preserving Integrity of Cell

Membranes and Blood Brain Barrier”. PLoS ONE 8(4): e61641. doi:10.1371/journal.pone.0061641.

10 Birchenough, SA, Peirce, SM, Rodeheaver, G, Morgan, RF, Katz, AJ,. Topical … Improves Blood Flow Following Thermal Injury. Peer reviewed

abstract presented at the Southeastern Society of Plastic and Reconstructive Surgery Conference (SESPRS) June, 2007. 7.

11 Birchenough, SA, Peirce, SM, Rodeheaver, GT, Morgan, RF, Katz, AJ. “Topical … Improves Blood Flow Following Thermal Injury in Rat Mesen-

teric Microvasculature”. (Citations: 1), Annals of Plastic Surgery, vol. 60, no. 5, pp. 584-588, 2008.

12 Terry, M. A., Hannig, J., Carrillo, C. S., Beckett, M. A., Weichselbaum, R. R., and Lee, R. C. (1999). “Oxidative cell membrane alteration. Evi-

dence for surfactant-mediated sealing”. Annals of the New York Academy of Science. 888, 274–284.

13 Hunter RL, Luo AZ, Zhang R, Kozar RA, Moore FA. “… inhibition of ischemia/reperfusion injury: evidence for a novel anti-adhesive mecha-

nism”. Annals of Clinical Laboratory Science. 2010 Spring; 40(2):115-25.

14 Lee RC, River LP, Pan FS, Ji L, Wollmann RL. “Surfactant induced sealing of electropermeabilized skeletal muscle membranes in vivo”. Proce-

dures of the National Academy of Sciences, 1992;89:4524–8.

15 Roman M. Natoli and Kyriacos A. Athanasiou, “… Reduces Cell Death and IGF-I Reduces GAG Release Following Single-Impact Loading of

Articular Cartilage”. Journal of Biomechanical Engineering, 130(4), 041012, (Jun 11, 2008) (9 pages) doi:10.1115/1.2939368.

16 Lee RC, Hannig J, Matthews KL, Myerov A, Chen CT. “Pharmaceutical therapies for sealing of permeabilized cell membranes in electrical inju-

ries”. Annals of the New York Academy of Sciences, 1999;888:266–73.

17 Mustafi D, Smith CM, Makinen MW, Lee RC. “Multi-block … surfactants suppress aggregation of denatured proteins”. Biochim Biophys Acta.

Jan 2008;1780(1):7-15.

18 Lee RC, Despa F, Guo L, Betala P, Kuo A, Thiyagarajan P. “Surfactant copolymers prevent aggregation of heat denatured lysozyme”. Ann Biomed

Eng. Jul 2006;34(7):1190-1200.

19 Bhandari KH, Newa M, Kim JA, et al. “Preparation, characterization and evaluation of coenzyme Q10 binary solid dispersions for enhanced

solubility and dissolution”. Biol Pharm Bull. Jun 2007;30(6):1171-1176.

20 Chokshi RJ, Zia H, Sandhu HK, Shah NH, Malick WA. “Improving the dissolution rate of poorly water soluble drug by solid dispersion and solid

solution: pros and cons”. Drug Deliv. Jan 2007;14(1):33-45.

21 Tursilli R, Piel G, Delattre L, Scalia S. “Solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, octyl-dimethylaminobenzoate: effect of the vehi-

cle”. Eur J Pharm Biopharm. Jun 2007;66(3):483-487.

22 Paek SH, Xuan JJ, Choi HG, et al. “… and propylene glycol-based rectal suppository enhances anticancer effect of 5-fluorouracil in mice”. Biol

Pharm Bull. May 2006;29(5):1060-1063.

23 Bartrakova E.V., Kabanov A.V. (2008). "… block copolymers: Evolution of drug delivery concept from inert nanocarriers to biological response

modifiers". J Controlled Release 130 (2): 98–106.

24 Roberto Cassino, AnnaMaria Ippolito, Andrea Bianco, Cristina Colombo, Paolo Cuffaro, Manuela Galleazzi, Adriana Perin. “A NEW DIMEN-

SION IN WOUND CLEANSING”. Peer reviewed presentation of the European Wound Management Association (EWMA) 2009 Conference.

25 Patricia A. Connor-Ballard PhD, ACNS-BC, AJN, “Understanding and Managing Burn Pain: Part 2”, American Journal of Nursing, May 2009,

Volume 109, Number 5, Pages 54 – 62.

26 “Multi-Center Clinical Results with PluroGel PSSD in Chronic Wounds”. Satellite Symposium during the European Wound Management Associa-

tion (EWMA) 2012, Vienna, Austria, May 2012.

27 “1,036 Patients Treated with a New Surfactant-based Dressing Product”. Satellite Symposium alongside EWMA 2013, Copenhagen, Denmark,

May 2013.

28 Maskarinec, S. A., Wu, G. and Lee, K. Y. C. (2006), “Membrane Sealing by Polymers. Annals of the New York Academy of Sciences”. 1066: 310

–320. doi: 10.1196/annals.1363.018.

29 Shmolka IR. A review of block polymer surfactants. Journal of American Oil Chemistry Society. 1977;54:110–6.

Rev 0002-160509