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Bernardo Bonanni, MD
Divisione di Prevenzione e Genetica Oncologica
Istituto Europeo di Oncologia
“Strategie Personalizzate di riduzione
del rischio familiare-genetico:
la prevenzione
del carcinoma mammario e ovarico”
Tumori eredo-familiari
MISURE DI PREVENZIONE
SORVEGLIANZA
CLINICO-STRUMENTALE
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
Il rischio genetico/ereditario non è l’unico e può
non essere il fattore più importante!
PREVENZIONE E
GENETICA CLINICA DEI TUMORI
Il tumore è una malattia
multifattoriale !
Sindrome ereditaria del carcinoma
mammario e ovarico
7% 10%
Altri geni alta/bassa
penetranza
(sconosciuti)
SNPs
ad alto/basso rischio
FGFR2
TNRC9
MAP3K1
LSP1
CASP8
(modello poligenico)
TP53
1%
Endoscopista
Specialista fertilità e
procreazione in oncologia
Chirurgo plastico
patologo
radiologo
psicologo
epidemiologo
Senologo
Chirurgo Generale
Oncologo preventivo
Genetista
Genetic counselor
Ginecologo
Oncologo medico
Oncologo molecolare
HIGH RISK CLINIC
Meetings di Genetica Clinica (da Novembre 2004):
Discussione casi clinici e strategie preventive su misura
Revisione delle linee guida e sindromi
Meeting di esperti Revisione letteratura
Prevenzione del tumore della
mammella in soggetti ad alto rischio
OPZIONI DI
RIDUZIONE DEL
RISCHIO
Sorveglianza
e stile di vita
Farmacoprevenzione
Chirurgia
profilattica
NB: queste opzioni sono spesso complementari e sequenziali !
From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin
2010;60:277-300.
Lesson from cardiology!
The benefit of preventive care on CVD death
BRCA1 and BRCA2 mutations induce mostly
different breast cancer phenotypes
BRCA1 ~ 90% non-endocrine
responsive BC (frequently
triple negative and early onset)
~ 80% endocrine responsive
and later onset
Targetable by SERMs (tamoxifen, raloxifene) and AIs
BRCA2
Fixed-effect model: -38.3% [-44.2%;-29.6%], p<0.001
Random-effect model: -39.3% [-51.1%;-24.7%],
p<0.001
Test for heterogeneity: Q(8df) = 23.79, p=0.002,
Hazard ratio
.1 .2 .5 1 2 5 10
Combined
PEARL 50 mg
PEARL 25 mg
STAR
RUTH
MORE/CORE
Marsden
IBIS1
NSABP P1
Italian
Tamoxifen vs. placebo
Raloxifene vs. placebo
Lasofoxifene vs. placebo
Cu
zic
k e
t a
l A
SC
O 2
01
0
ALL INVASIVE BREAST CANCERS,
0-10y SERM vs. placebo
oggi il più efficace farmaco per la
prevenzione del carcinoma mammario
endocrinoresponsivo
Minima dose attiva (5 mg/d) e
personalizzazione (CYP2D6)
Uso nei soggetti a rischio ereditario?
BRCA2+ ?
TAMOXIFEN:
0
2
4
6
8
10
Gail Model
projection
TAM Raloxifene
Av A
nn
Rate
per
1000
163 168
•# of events, median follow-up 3.9 1.6 yrs
312* 68.3% vs 71.5% compliance
STAR: Study of Raloxifene and
Tamoxifen (n=19747)
JA
MA
2006;
295:2
727
STUDIO IBIS II
R Anastrozole 1 mg
Placebo
Tamoxifen 20 mg
Anastrozole 1 mg
R
HIGH RISK (n=6000)
DCIS (n=4000)
5
anni
5
anni
ISSUES in P-i Clinical Trials:
• Continuous vs intermittent/Repeated brief vs longer
term exposure possible chromosomal instability in
the longer period (these agents disrupt the DNA-repair
mechanism)??
Maybe this may be overcome with intermittent use?
• Side effects
• Effects on non BRCA+ subjects?
PARP-inhibitors in cancer prevention?
Simeone AM et al., Carcinogenesis, 2005
Fenretinide e cellule di carcinoma
mammario con mutazione BRCA-1
Primo studio di fase III con Fenretinide
Diagnosi
ca mammario
stadio I
<10 aa
Fenretinide
200mg/d
Nessun
trattamento
5 aa
1. Campione: 2867 donne 30-70 aa arruolate tra 1987 e 1993
2. Endpoint primari: ca mammario controlaterale
comparsa ca mammario ipsilaterale
1. Setting: studio nazionale multicentrico, 10 centri
Risultati a 7 aa mostravano una non significativa differenza tra i due
gruppi ma una possibile riduzione del rischio mammario in donne in
premenopausa
R
Nuovo studio clinico di prevenzione
con 4-HPR in donne ad alto rischio
mutazioni BRCA 1/2
20% prob. di mutazione
soggetti sani o affetti
Età 25-44
R
Fenretinide
200mg/die
Placebo
5
anni
Incidenza di tumore della mammella
(ER+ and ER- e npl in situ)
nazionale, multicentrico
764 soggetti
biomarcatori tumorali
12 anni
NUOVO TRIAL HPR:
14 CENTRI PARTECIPANTI
1. Ginecologia e Ostetricia, Ospedale Mauriziano, Torino
2. Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G. Pascale”, Napoli
3. Oncologia Medica, EO. Ospedali Galliera, Genova
4. Hereditary Breast and Ovarian Cancer Study Centre, Policlinico di Modena
5. Clinica Endocrinologica Molecolare e Oncologia Policlinico Federico II, Napoli
6. Oncologia Medica, Ospedale S. Salvatore, Università di L’Aquila
7. Senologia e Prevenzione Chirurgica, Istituto Tumori , Bari
8. Prevenzione Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano
9. Oncologia Medica, Ospedale S. Bortolo, Vicenza
10. Asl 5 Ovest vicentino, Vicenza
11. Humanitas, Milano
12. Policlinico S. Orsola, Bologna
13. IDI, Roma
14. Ospedale S. Andrea, Roma
Cancro ovarico e contraccettivi orali:
analisi di 45 studi epidemiologici per un totale di
23.257 donne con carcinoma ovarico e 87.303 controlli
Rischio relativo di tumore ovarico in base alla durata d'uso di contraccettivi
orali stratificati per studio, età, parità e isterectomia.
Association between oral contraceptives (OC)
use and breast or ovarian cancer in BRCA1/2 carriers.
Iodice S. et al. EJC, 46 (2010) 2275 –2284
Cancro ovarico e
contraccettivi orali:
• L’uso di contraccettivi orali riduce del 50% il
rischio di tumore ovarico, anche nelle donne con
mutazione genetica BRCA
• L’uso di formulazioni recenti, a basso dosaggio,
non aggrava il rischio di tumore al seno
TAKE HOME MESSAGES
Complessità di definizione profilo di rischio
personale/familiare: fattori genetici (noti e non!) e co-fattori
Suscettibilità, non certezza di malattia
Necessità di gestione multidisciplinare (assistenza e
ricerca)
Prevenzione = approcci complementari: lifestyle,
prevenzione medica, profilassi chrurgica
SERM e AI nei soggetti a rischio di ca mammario
endocrinoresponsivo e Fenretinide nei soggetti con
mutazione BRCA (sani o “guariti”)
Anticoncezionali orali per prevenzione ca ovarico
ASA per il rischio colorettale