Sospette reazioni avverse a prodotti di origine naturale: il ... Panchamrit (prodotto ayurvedico)/ 10 compresse al dì per 10 giorni Indicazione: emorroidi Paziente: F, 44 Evento:

Vicenza, 15 maggio 2010Vicenza, 15 maggio 2010

Sospette reazioni avverse a prodotti di Sospette reazioni avverse a prodotti di origine naturale: il sistema nazionale di origine naturale: il sistema nazionale di

sorveglianzasorveglianza

Francesca Menniti-Ippolito

Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della SaluteReparto di Farmacoepidemiologia

Istituto Superiore di Sanità


Rapporto beneficio/rischio

Le preparazioni a base di prodotti naturali, per la maggior

parte rappresentati da piante medicinali, hanno proprietà

farmacologiche e quindi non sono esenti da rischi

Ad oggi, la letteratura scientifica non fornisce evidenze

cliniche di efficacia e tollerabilità paragonabili a quelle

disponibili per i farmaci di sintesi

Case report di sospette reazioni avverse sono sempre più

frequenti in letteratura


Rapporto beneficio/rischio

Importante, come e più che per i farmaci di sintesi, valutazione della loro sicurezza, a fronte di scarsa evidenza di efficacia

In molti Paesi non esistono sistemi di sorveglianza delle reazioni avverse

L’OMS incoraggia tutti i Paesi a implementare la Farmacovigilanza dei prodotti a base di erbe (WHO guidelines “Safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems”, 2004)

In Italia non è possibile inserire nella rete di farmacovigilanza le segnalazioni di reazioni avverse di prodotti non registrati come farmaci


Obiettivi della sorveglianza della reazioni avverse da prodotti “naturali”

• Migliorare la conoscenza sulle reazioni avverse a prodotti a base di piante officinali o prodotti naturali

• Sensibilizzare operatori sanitari sull’utilizzo di erbe medicinali da parte dei loro pazienti (includere nell’anamnesi domande relative all’uso di erbe)

gli utilizzatori ad un corretto utilizzo delle erbe medicinali


Il metodo

• Raccolta di segnalazioni spontaneeRaccolta di segnalazioni spontanee

• Il flusso dei datiIl flusso dei datiComitato scientificoComitato scientifico

Agenzia Italiana del FarmacoAgenzia Italiana del Farmaco Ufficio di FarmacovigilanzaUfficio di Farmacovigilanza

ISSISSAz. USL 11, EmpoliAz. USL 11, EmpoliUniversità La SapienzaUniversità La SapienzaCentro Antiveleni NiguardaCentro Antiveleni NiguardaUniversità di MessinaUniversità di MessinaSIMO (Omeopatia)SIMO (Omeopatia)

• L’analisi dei datiL’analisi dei dati

Scheda(internet)

ISS


Evento Avverso

Reazione Avversa

Segnalazione Spontanea

Alcune definizioni


Evento avverso

Qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si

verifichi in un paziente o in un soggetto al quale sia

stato somministrato un prodotto farmaceutico e che

non deve avere necessariamente una relazione causale

con tale trattamento


Reazione avversa da farmaciReazione avversa da farmaci

Reazione indesiderata e dannosa che si verifica in risposta ad

un farmaco somministrato a dosaggi normali per la profilassi,

la diagnosi o la terapia di una malattia o per la modificazione

di una funzione fisiologica

(WHO, 1972)


La segnalazione spontanea di reazione avversa a farmaco è la descrizione di eventi sfavorevoli fornita da un osservatore a seguito di un sospetto legame causale con l’assunzione di uno o più farmaci in uno specifico paziente

Potenzialità:

Problemi:

osservazione riferita all’interapopolazione ed a tutti i farmaci

• difficoltà nella quantificazione (denominatori)• sottosegnalazione• ............

Le segnalazioni spontanee


Per cosa sono utilizzate?

Identificazione di nuove tipologie di eventiIdentificazione di nuove tipologie di eventi

Generazione di segnali di attenzione/allarme (provvedimenti Generazione di segnali di attenzione/allarme (provvedimenti regolatori)regolatori)


Collection and assessment of reports on adverse reactions to herbal medicines

should be undertaken by national pharmacovigilance centres in the same way

as for other medicines

WHO guidelines “Safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems”, 2004


Erbe medicinali vs farmaci di sintesi

Erbe medicinaliErbe medicinali Farmaci di sintesiFarmaci di sintesi

Più di un principio attivoPiù di un principio attivo

I principi attivi sono spesso non notiI principi attivi sono spesso non noti

Composto puro non disponibileComposto puro non disponibile

Materiale grezzo limitatoMateriale grezzo limitato

Qualità variabileQualità variabile

Meccanismo di azione spesso Meccanismo di azione spesso sconosciutosconosciuto

Tossicologia spesso sconosciutaTossicologia spesso sconosciuta

Lunga tradizione d’usoLunga tradizione d’uso

Ampio spettro terapeuticoAmpio spettro terapeutico

Di solito un solo principio attivoDi solito un solo principio attivo

I principi attivi sono notiI principi attivi sono noti

Composto puro disponibileComposto puro disponibile

Materiale grezzo illimitatoMateriale grezzo illimitato

Qualità non variabileQualità non variabile

Meccanismo di azione notoMeccanismo di azione noto

Tossicologia notaTossicologia nota

Breve tradizione d’usoBreve tradizione d’uso

Ristretto spettro terapeuticoRistretto spettro terapeutico


www.epicentro.iss.itwww.epicentro.iss.it

Dove trovare la scheda:Dove trovare la scheda:


Risultati (1)

• Da Da AprilAprilee 2002 2002 a Marzo 2010a Marzo 2010 sono sono pervenutepervenute 445 segnalazioni 445 segnalazioni

• Percentuale di donne: 66%Percentuale di donne: 66%

• Età media Età media 43 43 annianni (45 (45 annianni nelle nelle donnedonne ee 3 399 annianni negli uomininegli uomini))


RRisultati (2)isultati (2)

GravitàGravità:: ospedalizzazioneospedalizzazione ( (3535%); %); pericolo di vitapericolo di vita ((6%6%)); 3 ; 3 decessidecessi

Dechallenge:Dechallenge: sospensione delsospensione del prodotto e miglioramento prodotto e miglioramento dell’eventodell’evento (68%) (68%)

Rechallenge:Rechallenge: rripresa dell’usoipresa dell’uso e ricomparsa dei sintomi e ricomparsa dei sintomi ((99%)%)


Risultati (3)

LeLe 445 445 segnalazioni sono relative asegnalazioni sono relative a::

Patologie gastrointestinali 17% Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 17% Disturbi psichiatrici 11% Patologie del sistema nervoso 10% Patologie del fegato 10% Patologie respiratorie 7% Patologie dell’occhio 5% Disturbi vascolari 5% Patologie cardiache 5% Patologie sistemiche 4% Esami diagnostici 3% Disturbi metabolici e nutrizione 2% Infezioni e infestazioni 2% Altro 7%


Risultati (4)

• Il 71Il 71% dei prodotti era% dei prodotti era a base di piante medicinali a base di piante medicinali (3% prodotti Ayurvedici, 3% Medicina Tradizionale (3% prodotti Ayurvedici, 3% Medicina Tradizionale Cinese)Cinese)

• 37 reazioni a prodotti 37 reazioni a prodotti omeopaticomeopatici (così definiti i (così definiti sulle confezioni) sulle confezioni) 32 omeopatici complessi e 5 32 omeopatici complessi e 5 omeopatici unitariomeopatici unitari

• Nel 34% dei report è stato riportato l’uso Nel 34% dei report è stato riportato l’uso concomitante di farmaci convenzionaliconcomitante di farmaci convenzionali


Chi ha segnalato?

• medici ospedalieri medici ospedalieri 44%44%

• ffarmacistarmacisti i 24% 24%

• MMG MMG 17% 17%

• specialistispecialisti 9%9%

• erboristi erboristi 22% %

• altri altri 2%2%

• pazientipazienti 5 report 5 report


I prodotti segnalati sono stati utilizzati principalmente perI prodotti segnalati sono stati utilizzati principalmente per::

Infezioni alte vie respiratorie Infezioni alte vie respiratorie 16% 16%

SovrappesoSovrappeso 16% 16%

Disturbi psicologici (insonnia, ansia, depressione, astenia)Disturbi psicologici (insonnia, ansia, depressione, astenia) 12%12%

Problemi gastrointestinali (dispepsia, colon irritabile) Problemi gastrointestinali (dispepsia, colon irritabile) 5% 5%

Abuso volontario Abuso volontario 5% 5%

Dolore (osteoartrosi, mal di testa, mal di schiena) Dolore (osteoartrosi, mal di testa, mal di schiena) 4% 4%

Problemi dermatologici Problemi dermatologici 3% 3%

Estetica Estetica 2% 2%

Ipercolesterolemia Ipercolesterolemia 3% 3%

Stispsi Stispsi 3% 3%

Menopausa Menopausa 2% 2%

Motivo per l’uso


45 (10%) reazioni epatotossiche di varia gravità45 (10%) reazioni epatotossiche di varia gravità

10 casi miopatia o rabdomiolisi10 casi miopatia o rabdomiolisi

6 casi di insufficienza renale6 casi di insufficienza renale

9 segnalazioni di interazioni con il warfarin9 segnalazioni di interazioni con il warfarin

19 casi di reazioni allergiche al propoli19 casi di reazioni allergiche al propoli


Problemi di SicurezzaContaminazione e adulterazioneContaminazione e adulterazione

Uso tradizionale (preparazioni “casalinghe”)Uso tradizionale (preparazioni “casalinghe”)

““Tisana degli indiani”Tisana degli indiani”

Chelidonium majusChelidonium majus

CamedrioCamedrio

Prodotti di importazioneProdotti di importazione

Jin Bu HuanJin Bu Huan

Uso concomitante di farmaciUso concomitante di farmaci

Integratori alimentari (per dimagrire) e montelukastIntegratori alimentari (per dimagrire) e montelukast

Preparazioni galeniche (dimagranti)Preparazioni galeniche (dimagranti)

Uso nei bambini Uso nei bambini

Uso negli anzianiUso negli anziani

Politerapia Politerapia

Uso in gravidanza o durante l’allattamentoUso in gravidanza o durante l’allattamento

Nessuna prova di sicurezzaNessuna prova di sicurezza


Prodotti galenici a base di Coleus Forskohlii (partita adulterata da alcaloidi tropanici)

SexSex EtàEtà ReazioneReazione GravitàGravità

MM 5353 Stato confusionale, midriasi, secchezza Stato confusionale, midriasi, secchezza delle fauci, incoordinamento motorio, delle fauci, incoordinamento motorio, tachicardiatachicardia

FF 3434 Vertigini, atassia, xerostomia, Vertigini, atassia, xerostomia, allucinazioni, agitazione, midriasiallucinazioni, agitazione, midriasi

OspedalizzazioneOspedalizzazione

MM 3030 Agitazione, allucinazioni, diplopia, Agitazione, allucinazioni, diplopia, midriasi, xerostomiamidriasi, xerostomia


MM 3434 Agitazione, allucinazioni, diplopia, Agitazione, allucinazioni, diplopia, midriasi, xerostomiamidriasi, xerostomia


FF 4848 Capogiri, affaticamento, visione Capogiri, affaticamento, visione offuscata, disturbi della coordinazioneoffuscata, disturbi della coordinazione

FF 4646 Vertigini, midriasi, agitazione, Vertigini, midriasi, agitazione, allucinazioni, tachicardiaallucinazioni, tachicardia



Epatiti da chelidonia e da camedrio

SexSex EtàEtà DiagnosiDiagnosi ProdottoProdotto IndicazioniIndicazioni GravitàGravità

F 56 Epatite acuta di natura tossica

Tisana preparata in casa con chelidonia raccolte nei campi

Mal di gola Ricovero

M 65 Epatite acuta tossica, pirosi gastrica, senso di stordimento, urine ipercromiche, subittero sclerale

Infuso di chelidonia Autoprescrizione per vaghe turbe dispeptiche

Ricovero

M 55 Incremento indici citolisi epatica e colestasi a due riprese (marzo e settembre 2008) dopo ingestione infuso di camedrio (anche la moglie)

Infuso di erba raccolta dalla moglie del paziente: camedrio (volgarmente detto erba querciola)

La suocera lo consigliava come antinfiammatorio

Ricovero


Jin Bu Huan(Lycopodium serratum)

IndicaIndicazzionionee:: ansia, insonniaansia, insonnia

PaPazzientientii:: 50 F; 45 F; 17 F50 F; 45 F; 17 F

EventEventoo:: epatiteepatite

Gravità:Gravità: ospedalizzazioneospedalizzazione

EsitoEsito:: risoluzione completarisoluzione completa

ImputabilitàImputabilità:: probabileprobabile

From the Centers for Disease Control and Prevention. Jin bu huan toxicity in children--Colorado, 1993. JAMA. From the Centers for Disease Control and Prevention. Jin bu huan toxicity in children--Colorado, 1993. JAMA. 1993 Sep 15;270(11):1298, 1302. 1993 Sep 15;270(11):1298, 1302. Acute hepatitis associated with the Chinese herbal product jin bu huan. Ann Intern Med. 1994 Nov Acute hepatitis associated with the Chinese herbal product jin bu huan. Ann Intern Med. 1994 Nov 15;121(10):729-35. 15;121(10):729-35. Acute hepatitis associated with jin bu huan. Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):636. Acute hepatitis associated with jin bu huan. Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):636.


“Tisana degli indiani” e altre tisane(oltre 20 piante)

IndicaIndicazzionionee:: epigastralgiaepigastralgia

PaPazzientientee:: F, 48F, 48

EventEventoo:: epatite acuta colestatica epatite acuta colestatica (seguita da trapianto di fegato)(seguita da trapianto di fegato)

Gravità:Gravità: ospedalizzazione, pericolo di ospedalizzazione, pericolo di vitavita

EsitoEsito:: reazione persistentereazione persistente

Durata dell’uso e inizio sintomi:Durata dell’uso e inizio sintomi: dal 5 all’8/11, 19/11dal 5 all’8/11, 19/11

ImputabilitàImputabilità:: probabileprobabile


Top Line Advandra Z, Kalo rapido notte

IndicaIndicazzionionee:: sovrappesosovrappeso


EventEventoo:: insufficienza epatica terminaleinsufficienza epatica terminale

Altri farmaci:Altri farmaci: montelukastmontelukast

Gravità:Gravità: ospedalizzazione (seguita da ospedalizzazione (seguita da decesso)decesso)

EsitoEsito:: decessodecesso

Durata dell’uso e inizio sintomi:Durata dell’uso e inizio sintomi: dal 15 all’22/11, 29/11dal 15 all’22/11, 29/11

ImputabilitàImputabilità:: possibile interazione tra i diversi possibile interazione tra i diversi prodotti assuntiprodotti assunti

Actis GC, Bugianesi E, Ottobrelli A, Rizzetto M. Fatal liver failure following food supplements during chronic treatment with montelukast. Digestive and liver disease, 2007, 39:953-5.


Epatiti associate a prodotti Herbalife®

EtàEtà SexSex Prodotto sospettoProdotto sospetto Motivo per l’usoMotivo per l’uso ReazioneReazione

54 M Herbalife Formula 1 Coadiuvante calo ponderale Epatopatia colestatica GGT 230 U/L 68AST 71 14ALT 16

Elinav E, et al. Association between consumption of Herbalife® nutritional supplements and acute hepatotoxicity. Journal of Hepatology, 2007,47:514-20.

Schoepfer AM, et al. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife® products. Journal of Hepatology, 2007, 47:521-26.


Epatiti associate a prodotti naturali utilizzati per problemi oculari

EtàEtà SexSex Prodotto sospettoProdotto sospetto Motivo per l’usoMotivo per l’uso ReazioneReazione

72 F EPINERVE:epigallocatechinagallato (EGCG); tè verde (Camelia Sinensis) E.S.TIT.90%.

LYTEIN OFTA: luteina, carotenoidi, betacarotene, retinolo

Prescritto dall’oculista per il glaucoma

Epatite acuta con AST=1200, BIL TOT =18

7979 FF EPNERVE:epigallocatechingallato (EGCG); tè verde (Camelia Sinensis) E.S.TIT.90%.

Prescritto dall’oculista per il glaucoma

Epatite acuta tossica da epigallocatechinagallato (astenia ingravescente, ittero, feci ipocoliche, urine ipercromiche, nausea e vomito alimentare)

Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, Cassetti F, Raschetti R, Santuccio C, Mastrangelo S. Hepatotoxicity from green tea: a review of the literature and two unpublished cases, EJCP, 2009, 65:331-341.


8 integratori (> 41 componenti)

IndicaIndicazzionionee:: candidosi vaginale, diverticolosi candidosi vaginale, diverticolosi colon, colecistectomia per colon, colecistectomia per calcolosi pregressacalcolosi pregressa


EventEventoo:: epatite acuta colestaticaepatite acuta colestatica

Altri farmaci:Altri farmaci: naprossene 1 cpr al mese naprossene 1 cpr al mese

Gravità:Gravità: ospedalizzazione ospedalizzazione

Note: prodotti “prescritti” da un iridologo, naturopata. Note: prodotti “prescritti” da un iridologo, naturopata.


Prodotti assunti

1. Milk free acidophilus: 1 cpr/die per 2 mesi1. Milk free acidophilus: 1 cpr/die per 2 mesi

2. Lichene composto: 7 cpr/die per 7 settimane2. Lichene composto: 7 cpr/die per 7 settimane

3. Agarvis: 4 cpr x 2/die ai pasti per 6-7 settimane3. Agarvis: 4 cpr x 2/die ai pasti per 6-7 settimane

4. Alteavis (5 componenti): 4 cpr x 2/die ai pasti per 6-7 settimane4. Alteavis (5 componenti): 4 cpr x 2/die ai pasti per 6-7 settimane

5. Epavis (17 piante): 4 cpr x 2/die ai pasti per 3 settimane5. Epavis (17 piante): 4 cpr x 2/die ai pasti per 3 settimane

6. Magnesio 375: 2 cpr alla sera per 3 settimane6. Magnesio 375: 2 cpr alla sera per 3 settimane

7. Melissa Comp.: 3 cpr alla sera per 3 settimane7. Melissa Comp.: 3 cpr alla sera per 3 settimane

8. Nervis (15 piante): 3 cpr alla sera per 3 settimane8. Nervis (15 piante): 3 cpr alla sera per 3 settimane

In totale: fino a 40 cpr al giorno > 41 componenti tra piante e altro In totale: fino a 40 cpr al giorno > 41 componenti tra piante e altro


SexSex AgeAge ReactionReaction ProductProduct Conc. medicationsConc. medications

F 53 Increase of CPK, AST, ALT and GGT

Colestat ® contains red yeast rice (Monascus purpureus)

NO

M 49 Increase of CPK, ALT e AST Statinat crinos ® Monascus purpureus

NO

F 43 Increase of CPK Monascus purpureus NO

F 60 Increase of CPK, AST, ALT Armolipid plus ® Monascus purpureus + Berberis aristata

NO, statin-intolerant

F 30 Rhabdomyolysis Licorice 30 g/die 1 month NO

M 73 Rhabdomyolysis Herbadulx regola ® contains licorice Simvastatin, atenolol, cardioaspirin, lansoprazole

M 81 Increase of CPK, hypertension, hypokalemia, hypernatremia

Licorice concentrate juice 2-3 g/die for 3 months

Beta-blockers, anxyolitics


Praval Panchamrit (prodotto ayurvedico)/

10 compresse al dì per 10 giorni

IndicaIndicazzionionee:: emorroidiemorroidi

PaPazzientiente:e: F, 44F, 44

EventEventoo:: coagulopatia intravascolare coagulopatia intravascolare disseminata disseminata

GravitàGravità: : pericolo di vitapericolo di vita

EsitoEsito:: risoluzione completarisoluzione completa

ImputabilitàImputabilità:: pprobabilerobabile


Praval Panchamrit

Le analisi effettuate presso l’ISS hanno evidenziato alti livelli di rame, mercurio, piombo, cromo, nichel, cadmio e arsenico (!!!!!)


Revitorgan Conisan-A e Conisan-B(inquinato da pseudomonas aeuriginosa)

IndicaIndicazzionionee:: ??????

PaPazzientiente:e: M, 73M, 73 EventEventoo:: scompenso corneale fino a scompenso corneale fino a perforazione perforazione bulbarebulbare

GravitàGravità: : ospospedalizzazioneedalizzazione

EsitoEsito:: enucleazione del bulbo oculareenucleazione del bulbo oculare

ImputabilitàImputabilità: : p probabilerobabile


Freddo Baby(estratti di Altea, Malva, Liquirizia, Salice, Spirea, Sambuco)

IndicaIndicazzionionee:: febbrefebbre

PaPazzientientee: : M, 4 anniM, 4 anni

EventEventoo:: shock ipovolemico per shock ipovolemico per emorragia gastricaemorragia gastrica

Condizioni concomitanti: Condizioni concomitanti: esofagite da reflussoesofagite da reflusso

Gravità:Gravità: pericolo di vitapericolo di vita

Imputabilità:Imputabilità: probabileprobabile

Nota: il prodotto è commercializzato comeNota: il prodotto è commercializzato come ALIMENTO, analisi di laboratorio hanno mostrato contenere 0.4 mg/ml di salicilati


Provvedimenti regolatori

• Ritiro del prodotto Freddo Baby

• Sequestro Salvia Divinorum e Argyreia Nervosa

• Sequestro partita adulterata (alcaloidi tropanici) di Coleus Forskohlii

• Ritiro del prodotto ayurvedico Praval Panchamrit (ottobre 2006)

• Ritiro del collirio omeopatico Revitorgan Conisan

• Ritiro del prodotto Jin Bu Huan


Considerazioni finali• Reazioni gravi, con poche spiegazioni alternative

• Segnali nuovi e conferma di segnali già noti

• Automedicazione • Interazioni con farmaci

• Uso di preparazioni “tradizionali”, fai da te

IMPORTANTE:

• Carenze nella regolamentazione dei prodotti

• Comunicazione del rischio Ritorno dell’informazione al personale sanitario e ai pazienti per aumentare la consapevolezza del problema



Documents

Sospette reazioni avverse a prodotti di origine naturale: il ... Panchamrit (prodotto ayurvedico)/ 10 compresse al dì per 10 giorni Indicazione: emorroidi Paziente: F, 44 Evento: