1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

RADIOLOGIJOS KLINIKA

Aurelija Kizalaitė

VI kursas, 17 grupė

Skeleto metastazių sąsajų su auglio morfologija

tyrimas pacientėms, sergančioms krūties vėžiu

Darbo vadovė:

lekt. Gražina Labanauskaitė-Šliumbienė

Kaunas, 2018

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Medicinos akademija

2

TURINYS

SANTRAUKA ............................................................................................................................3

SUMMARY ................................................................................................................................4

INTERESŲ KONFLIKTAS ............................................................................................ ...........5

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ............................................................................................5

SANTRUMPOS .......................................................................................................... ................6

ĮVADAS ..................................................................................................................................... 7

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI .......................................................................... ..............8

LITERATŪROS APŽVALGA ...................................................................................................9

Epidemiologija ............................................................................................................................9

Krūties vėžio rizikos veiksniai,…………....................................................................................9

Patogenezė ..................................................................................................................... ………10

Krūties vėžio žymenys ..........................................................................................................….10

Išplitusio krūties vėžio simptomai ..............................................................................................11

Krūties vėžio patikra……………………………………………………………………………..12

Krūties vėžio metastazių kauluose diagnostika........................................................................... 12

TYRIMO METODIKA ...............................................................................................................15

REZULTATAI ............................................................................................................................17

REZULTATŲ APTARIMAS .....................................................................................................20

IŠVADOS ...................................................................................................................................22

LITERATŪROS SĄRAŠAS ................................................................................................. .....23

3

Santrauka

Autorius: Aurelija Kizalaitė

Darbo pavadinimas: Skeleto metastazių sąsajų su auglio morfologija tyrimas pacientėms,

sergančioms krūties vėžiu. Darbo tikslas: įvertinti metastazių kauluose sąsajas su auglio morfologija (estrogenų,

progesteronų, epidermio augimo faktoriaus 2 receptorių raiška) pacientėms, sergančioms išplitusiu krūties

vėžiu.

Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti skeleto metastazių paplitimą tarp pacienčių, sergančių išplitusiu

krūties vėžiu. 2. Išsiaiškinti ryšį tarp kaulų metastazių ir hormonų (estrogenų ir progesteronų) receptorių.

3.Išsiaiškinti sąsajas tarp kaulų metastazių ir epidermio augimo faktoriaus 2 receptorių

Tyrimo dalyviai ir metodai: Buvo atliktas retrospektyvinis tiriamasis darbas, kurio metu buvo

analizuojama medicininė dokumentacija moterų, sirgusių išplitusiu krūties vėžiu ir gydytų LSMUL KK

onkologijos skyriuje 2014-2016 metais. Į tyrimą iš 60 moterų buvo įtrauktos 22 pacientės, kurioms

diagnozuotas išplitęs krūties vėžys, radiologiniais tyrimais patvirtintos metastazės kauluose. Vidutinis

pacienčių amžius - 55±1,9 m., kai jauniausiai pacientei – 39 m., o vyriausiai pacientei –71 m.

Medicininėje dokumentacijoje buvo analizuojami histologinių ir instrumentinių tyrimų duomenys.

Rezultatai ir išvados: 37% pacienčių (22 moterys), sergačioms išplitusiu krūties vėžiu, buvo

diagnozuotos metastazės kauluose. Imunohistocheminio tyrimo metu nustatyti teigiami hormonų

(estrogenų ir progesteronų) receptoriai 72,7% pacienčių, kurioms diagnozuotos metastazės kauluose,

tačiau šio požymio pasireiškimas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05). Taip pat imunohitochemiškai

nustatyti neigiami epidermio augimo faktoriaus 2 receptoriai koreliuoja su kauluose aptiktomis

metastazėmis: HER2(-) nustatyti 81,87% pacienčių, kurioms diagnozuotos metastazės kauluose (p<0,05).

4

Summary

Author: Aurelija Kizalaitė

Tittle: Tumor morphology and bones metastasis—correlation in metastatic breast carcinoma

Purpose: Estimate the link between bones metastasis and tumor morphology (estrogen,

progesterone, human epidermal growth factor 2 receptor expression) in patients with metastatic breast

cancer.

Objectives: 1. To determine the prevalence of skeletal metastasis among patients with metastatic

breast cancer. 2. To ascertain the connection between bone metastasis and hormones (estrogen and

progesterone) receptors expression. 3. To ascertain the link between bones metastasis and HER2 receptors

expression.

Methods: Retrospective study of medical documentation of patients with metastatic breast cancer

treated in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics Oncology clinic during

the period of time between 2014 and 2016. In examination were included 22 patients with metatatic

breast cancer and metastasis in bones. Average age of patients was 55±1,9 years, the youngest being 39

and the oldest – 71 years old. Histological and instrumental examinations’ results (MRI, CT, PET/CT) in

patients’ medical records were analyzed.

Results: Breast cancer metastases in bones were diagnosed in 37% patients. Positive hormones

(estrogen and progesterone) receptors correlates with bones metastasis. By performing

imunohistochemical test, hormones receptors were diagnosed in 72,7% patients, however this feature

expression is not statistically significant (p>0,05). Negative human epidermal growth factor 2 receptors

correlates with bones metastasis, human epidermal growth factor 2 receptors were diagnosed in 81,87%

patients.

5

Interesų konfliktas

Interesų konflikto atliekant šį baigiamąjį mokslinį darbą nebuvo.

Etikos komiteto leidimas

Tyrimo protokolas buvo patvirtintas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto posėdyje ir

gautas komiteto leidimas atlikti minėtą tyrimą.

6

Santrumpos

ER – estrogenų receptorius

HER2 - žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius 2

HR – hormonų receptoriai

Ki67 – ląstelių proliferacijos žymuo

KT – kompiuterinė tomografija

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos

MRT – magnetinio rezonanso tomografija

p53 – baltymas p53, vėžio supresorius

PET – pozitronų emisijos tomografija

PR – progesteronų receptorius

7

Įvadas

Krūties vėžys yra vienas iš dažniausiai pasitaikančių onkologinių susirgimų moterų tarpe vakarų

pasaulyje. Nors gydymo būdai, nustačius ir gydant krūties vėžį, vis tobulėja, 15-20% pacienčių

diagnozuojami recidyvai ir 70% recedyvų nustatomi kauluose [1]. Jungtinėje Karalystėje mirtis dėl krūties

onkologinio susirgimo yra dažniausiai pasitaikanti tarp 40-50 metų moterų. Kiekvienais metais

skaičiuojama daugiau nei 14000 mirties atvejų nuo krūties vėžio [2].

Krūties vėžys dažniausiai metastazuoja į kaulus. Simptomai, kai metastazės lokalizuojasi skelete,

nėra labai specifiški (skausmas, patologiniai kaulų lūžiai), todėl yra sunkiau diferencijuoti nuo kitų ligų,

kurios gali sukelti panašaus pobūdžio sutrikimus. Labai svarbu parinkti tinkamą instrumentinį tyrimą, kurį

atliekant geriausiai būtų galima nustatyti naviko išplitimą, metastazes kauluose ar kituose organuose [3].

Gydymo parinkimui, jo efektyvumui bei pacienčių išgyvenamumui vertinti yra svarbu nustatyti

naviko molekulinį tipą. Krūties vėžio potipiai (tipai) yra nustatomi imunohistocheminiu būdu nustačius

estrogenų (ER), progesteronų (PR), žmogaus epidermio augimo faktoriaus 2 (HER2) receptorių ir ląstelių

proliferacijos žymens (Ki67) raišką navikiniame audinyje [4].

Šio tyrimo metu buvo vertinamos krūties vėžio metastazės kauluose ir estrogenų, progesteronų

bei epidermio augimo faktoriaus 2 receptorių raiška, siekiant surasti koreliaciją tarp jų. Buvo nustatyta,

jog metastazėms lokalizuojantis kauluose, pirminiame navike imunohistochemiškai dažniau randama

teigiami estrogenų ir progesteronų receptoriai ir neigiami žmogaus epidermio augimo faktoriaus 2

receptoriai.

8

Darbo tikslas ir uždaviniai

Darbo tikslas: įvertinti metastazių kauluose sąsajas su auglio morfologija (estrogenų, progesteronų,

epidermio augimo faktoriaus 2 receptorių raiška) pacientėms, sergančioms išplitusiu krūties vėžiu.

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti skeleto metastazių paplitimą tarp pacienčių, sergančių išplitusiu krūties vėžiu.

2. Išsiaiškinti ryšį tarp kaulų metastazių ir hormonų (estrogenų ir progesteronų) receptorių.

3. Išsiaiškinti sąsajas tarp kaulų metastazių ir žmogaus epidermio augimo faktoriaus 2 receptorių.

9

Literatūros apžvalga

Epidemiologija

Krūties vėžys yra dažniausiai pasitaikantis onkologinis susirgimas moterų tarpe visame

pasaulyje. 2012 metais buvo diagnozuota daugiau negu 1676000 naujų vėžio atvejų, šis skaičius sudarė

25% visų moterims diagnozuotų navikų ir 12% visų bendrai nustatytų navikų. Pagal PSO iš 8,2 milionų

mirčių, sukeltų onkologinio proceso, 521000 mirčių buvo nuo krūties vėžio [5]. Lietuvoje 2012 metais

buvo diagnozuota 1526 krūties vėžio atvejai, iš kurių 5,4% nustatyta IV stadija, išplitęs krūties vėžys[6].

Nors manoma, kad krūties vėžys dažniau diagnozuojamas moterims, gyvenančioms

išsivysčiusiose šalyse, tačiau apie 50% naujų vėžio atvejų ir 58% mirčių sukeltų krūties vėžio, buvo

nustatyta mažiau išsivysčiusiose šalyse [5].

Krūties vėžio rizikos veiksniai

Yra daug veiksnių sąlygojančių krūties vėžio išsivystymą. Vienas iš geriausiai ištirinėtų

rizikos faktorių yra šeiminis paveldėjimas. Jeigu moters artimi giminaičiai (motina, sesė) serga krūties

vėžiu, tai jai pačiai susirgti rizika vėžiu padidėja nuo 2 iki 3 kartų, dar labiau riziką susirgti padidėja,

jeigu yra daugiau negu keli giminaičiai sergantys onkologiniu krūties susirgimu, taip pat jeigu šeimos

nariai susirgo ankstyvame amžiuje. Yra įrodyta, jog apie 7% visų krūties vėžio atvejų yra paveldėti

genetiškai. Genas BRCA1, kuris taip pat yra asocijuojamas su kiaušidžių vėžiu, dažniausiai nustatomas

jaunesnėms pacientėms, susirgusioms onkologine krūties liga (susirgusioms iki 50 m.). Atlikus studija

buvo nustatyta, jog moterims, kurių keliose kartose buvo diagnozuotas onkologinis susirgimas ir joms

nustatytas mutavęs BRCA1 genas, turi 80-85% tikimybę susirgti krūties vėžiu. Tačiau, jei moters šeimoje

nebuvo asmenų, kurie sirgo onkologiniu susirgimu, o jai diagnozuotas mutavęs genas, tikimybė susirgti

krūties vėžiu yra 55-70%. Be šio geno, su krūties vėžiu yra asocijuojamas ir BRCA2 genas (šis genas taip

pat asocijuojamas su krūties vėžiu, pasreiškiančiu vyrams). Taip pat su krūties vėžiu asocijuojami genai

CYP17 ir CYP19 (atsakingi už estrogenų sintezę), CYP1A1 ir OST (atsakingi už estrogenų metabolizmą),

nors jie nesukelia tokios didelės rizikos, kaip BRCA1 ir BRCA2. Kiti rizikos veiksniai susirgti yra susiję

10

su endogeniniais hormonais. Ankstyva menarchė ir vėlyva menopauzė yra vieni iš veiksnių, didinančių

riziką krūties onkologinio susirgimo pasireiškimui, o ankstyva menopauzė mažina riziką susirgti.

Nėštumas jaunesniame amžiuje, daugiau negu vienas nėštumas reprodukciniu laikotarpiu taip pat mažina

tikimybę vėliau išsivystyti krūties navikui. Vėlyvas pirmas nėštumas (virš 30 metų) yra priskiriamas prie

didinančių susirgti veiksnių. Kiti rizikos veiksniai, susiję su egzogeninias estrogenais, yra peroraliniai

kontraceptikai ir pakaitinė hormonų terapija. Be genetinių faktorių, endogeninių ir egzogeninių hormonų

prie rizikos faktorių priskiriami vyresnis amžius, alkoholio vartojimas, rūkymas, fizinio aktyvumo stoka,

geresnis socio- ekonominis lygis [4;7].

Patogenezė

Vėžio formavimasis (kancerogenezė) yra daugiapakopis procesas. Galima išskirti dvi

pagrindines stadijas susidarant navikui – tai iniciacija (negrįžtamas ląstelės pažeidimas) ir promacija

(pažeistų ląstelių klonų proliferacija). Taip, esant tinkamoms sąlygoms (augimo veiksnių poveikis,

vaskuliarizacija ir kt.) iš mutavusių (pakitusių) ląstelių susiformuoja navikinės masės. Šį procesą taip pat

papildomai gali paveikti papildomi veiksniai, kitaip dar vadinami modifikuojamais veiksniais. Šie

veiksniai gali būti vidiniai, esantys organizme, ir išoriniai, aplinkos veiksniai. Krūties vėžio atveju

vidiniais modifikuojančiais veiksniais galima laikyti endogeninius estrogenus, o išoriniai aplinkos

veiksniais – alkoholio vartojimą, rūkymą [8].

Krūties vėžio žymenys

Diagnozavus krūties vėžį, būtina atlikti imunohistocheminį tyrimą, norint priskirti navikui

potipį, parinkti efektyvesnį gydymą bei prognozuoti galimas onkologinio susirgimo išeitis. Pagal krūties

naviko molekulinius žymenis yra sudaryti kriterijai, kuriais remiantis krūties vėžys yra skirstomas į

potipius: liuminalinį A, liuminalinį B, liuminalinį B, kai HER2 yra teigiamas, HER2 neigiamas ir trejopai

neigiamas potipis [7; 21]. Skirstymas pateiktas 1 lentelėje. Adedayo ir kt. atlikto tyrimo duomenimis

vyresnėms moterims dažniau diagnozuojami A liuminalinis ir B liuminalinis tipai, šiems potipiams

būdingesnė duktalinė kacinoma, o gydymui dažnai naudojama spindulinė terapija ir hormoninė terapija.

Tuo tarpu trejopai neigiamo potipio naviko gydymui dažniau pastelkiama chemoterapija kartu su arba be

11

spindulinės terapijos [9]. Soni ir bendraautorių atlikto tyrimo metu buvo nustatyta, jog trejopai neigiamo

potipio krūties vėžio metastazės daugiau lokalizuojasi plaučiuose ir pleuroje, liuminalinio B ir

liuminalinio A tipo navikas dažniau metastazuoja į kaulus ir kepenis. [10; 18].

Kaip ir kiti onkologiniai susirgimai, taip ir krūties vėžys gali plisti į kitus organus. Krūties

vėžys metastazuoja trimis būdais: limfogeniniu (dažniausias būdas, navikinės masės lakolizuojasi

sritiniuose limfmazgiuose), hematogeniniu (patenka į kitus visceralinius organus ir kaulus), bei

kontaktiniu būdu[11; 19].

1 lentelė. Krūties vėžio klasifikacija į potipius remiantis molekulinių žymenų raiška atlikus

imunohistocheminį tyrimą

Išplitusio krūties vėžio simptomai

Dažniausiai iš krūties navikinės masės pasiekia kaulus, smegenis, plaučius ir kepenis. Metastazių

sukeliami simptomai priklausomai nuo lokalizacijos nurodyti 2 lentelėje. Be specifinių, nuo lokalizacijos

priklausomų simptomų, išplitusiam vėžiui būdingi ir bendrieji simptomai: apetito stoka, svorio kritimas,

prakaitavimas, bendras išsekimas, silpnumas [11;12; 20].

2 lentelė Metastazės lokalizacija ir jos sukeliami simptomai

Metastazės lokalizacija Sukeliami simptomai

Kaulai (stuburo slanksteliai, dubuo, šonkauliai,

ilgieji galūnių kaulai)

Staigus skausmas, negalėjimas pajudėti, savaiminiai

kaulų lūžiai; nuovargis, pykinimas, apetito

praradimas (dėl hiperkalcemijos).

Krūties vėžio potipis Molekulinių žymenų raiška

A liuminalinis ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-);

Ki67<14%

B liuminalinis, HER2 neigiamas ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-); Ki67

aukštas

B liuminalinis, HER2 teigiamas ER(+) ir/arba PR(+); HER2(+); Ki67 bet

koks

HER2 teigiamas ER(-); PR(-); HER2(+)

Trejopai neigiamas ER(-); PR(-); HER2(-)

12

Plaučiai Nuolatinis kosulys, dusulys, atkosėjimas krauju ir

gleivėmis, skausmas ar diskomfortas plaučių

projekcijoje.

Kepenys Nuovargis, karščiavimas, apetito nebuvimas, svario

kritimas, pabrinkimai kojose, gelta odoje ir

gleivinėse.

Smegenys Galvos skausmas, svaigimas, pusiausvyros

sutrikimas, kalbos sutrikimai, atminties problemos,

traukuliai, asmenybiniai ir elgesio pokyčiai.

Krūties vėžio patikra

Krūties vėžio patikrai naudojami trys būdai: pačių moterų savo krūtų apčiuopa, mamografija ir

ultragarsinis tyrimas.

Pačių moterų savo krūtų apčiuopa nėra patikimas patikros būdas. Daugelis gydytojų

rekomenduoja ir skatina moteris atlikti apčiuopa bent kartą per mėnesį, kad jos suprastų savo anatomiją ir

pajustų pačios, kai atsiranda naujas darinys, kurio iki šiol nebuvo. 2013 metais NCCN išleistose gairėse

buvo nurodyta, jog tikslinga moterims virš 40 metų kasmet atlikti klinikinį krūtų ištyrimą, norint

apsisaugoti nuo krūties ligų, tarp jų ir vėžio.

Mamografija yra kitas būdas naudojamas moterų patikroje. Mamografija labiau tinka vyresnėms

moterims, kadangi pas jas krūtyje vyrauja riebalinis audinys. Tose pačiose NCCN išleistose gairėse, buvo

rekomenduojama kasmet atlikti mamogramą moterims virš 40 metų ir priklausančias vidutinės rizikos

grupei, ir kasmet atlikti tyrimą moterims virš 25 metų , kurioms yra didelė rizika susirgti krūties vėžiu.

Krūties ultragarsinis tyrimas padeda gydytojui aptikti krūtyje esančias navikines mases, kurios

nebuvo aptiktos mamografijos metu, ypač jaunoms merginoms, kurių krūtyje vyrauja liaukinis audinys [4;

22].

Krūties vėžio metastazių kauluose diagnostika

13

Diagnozuojant krūties vėžį, kaip ir nustatant kitas ligas, laikomasi nustatytų normų: įvertinami

pacientės nusiskundimai, susirenkama anamnezė, atliekamas klinikinis ištyrimas, reikalingi labaratoriniai

tyrimai bei intrumentiniai tyrimai [13; 22].

Instrumentiniai tyrimai padeda nustatyti onkologinio proceso išplitimą. Kaulų metastazėms

aptikti galima atlikti kaulų scintigrafiją, kompiuterinę tomografiją, magnetinio rezonanso tyrimą ir

pozitronų emisijos tomografiją.

Vienas iš tyrimų diagnozuojant metastazes kauluose – kaulų scintigrafija. Kaulų scintigrafijai

atlikti reikalinga intraveniškai radioaktyvi medžiaga, kad galėtume stebėti jos pasiskirstymą kauluose.

Tam naudojamas radiotechneciu (99mTc) žymėtas metilendifosfonatas (99mTc-MDP). Šio tyrimo metu

yra vizualizuojamas kaule vykstantis metabolizmas, todėl jeigu metastazė nevykdo metabolizmo, tyrimo

metu gali būti nepastebėta. Tai gana dažnai naudojamas tyrimas ieškant metastazių kauluose, tačiau

atliktose studijose buvo nustatyta, jog šio tyrimo jautrumas (46-70%) ir specifiškumas (32-57%) aptinkant

iš krūties metastazes kauluose yra nedideli [14].

Kitas tyrimas, naudojamas metastazėms nustatyti – kompiuterinė tomografija. KT metu galima

vizualizuoti visas skeleto dalis, pamatyti metastazes anatomiškai sudėtingose vietose. KT yra jautrus

aptinkant osteolitinius ir osteoplastinius pažeidimus kaulo žievėje, bet mažiau jautrus, jeigu metastazės yra

kaulų čiulpuose. Todėl KT neturėtų būti pirmo pasirinkimo tyrimas, norint diagnozuoti vėžio išplitimą

kauluose. Studijų duomenimis KT jautrumas yra 73%, o specifiškumas 95%. Atliekant KT su intravenine

kontrastine medžiaga, galima įvertinti angiogenezę vykstančią navikiniame audinyje – tai padeda

diferencijuoti piktybinius procesus nuo gėrybinių procesų [15].

Magnetinio rezonanso tyrimas yra jautrus aptinkant pokyčius minkštuosiuose audiniuose, todėl

atliekant MRT anksti galima diagnozuoti pakitimus kaulų čiulpuose. Kitas MRT pranašumas lyginant su

KT, tai kad tyrimo metu nereikalinga jokia jonizuojanti spinduliuotė, taip pat šis metodas diagnozuoti

metastazes kauluose tinkamas pacientamas, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija. Atliktoje studijoje buvo

nustatyta, jog MRT jautrumas 91%, o specifiškumas 95% diagnozuojant navikinius procesus kauluose

[16].

Be KT, MRT ar kaulų scintigrafijos, norint diagnozuoti metastazes, galima atlikti pozitronų

emisijos tomografijos tyrimą. Šio tyrimo metu, kaip ir atliekant kaulų scintigrafiją, galima stebėti

onkologinio proceso metabolizmą. Tačiau skirtingai negu scintigrafijos metu, PET apima viso kūno

skenavimą, ne tik kaulus. Naudojama medžiaga – molekulė, žymėta radioaktyviais nuklidais, dažniausiai

naudojama 18F-FDG (fluordeoksigliukozė), nes navikinio audinio ląstelėms būdinga padidinta gliukozės

apykaita. Retai yra naudojama tik PET diagnozuojant kaulų metastazes, dažniausiai kartu atliekamas KT

14

tyrimas, taip kart įvertinami ir anatominiai pokyčiai. PET/KT galima naudoti norint visiškai įvertinti

naviko išplitimą. PET/KT jautrumas 90%, specifiškumas 97% remiantis moksline literatūra. Taip pat vis

dažnėja PET kartu su MRT skenavimas. Studijų duomenimis, lyginant pacientus, sergančius vėžiu,

kuriems buvo atlikti šie tyrimo metodai, 18% buvo rasti pakitimai, kurie kliniškai buvo svarbus, tuo tarpu

PET/KT pakitimų buvo nestebima [17].

Kiekvienas atliekamas instrumentinis tyrimas, norint diagnozuoti krūties vėžio išplitimą į kaulus,

kiekvienam pacientui turi būti parinktas individualiai, atsižvelgiant į pirminį naviką, jo biologiją bei pačio

žmogaus organizmo būklę [13].

15

Tyrimo metodika

Buvo atliktas retrospektyvinis tiriamasis darbas, kurio metu buvo analizuojama medicininė

dokumentacija moterų, sirgusių išplitisiu krūties vėžiu ir gydytų LSMUL KK onkologijos skyriuje 2014-

2016 metais. Į tyrimą įtrauktos moterys, kurioms buvo diagnozuotas išplitęs krūties navikas su

metastazėmis kauluose. Duomenys apie radiologinių tyimų rezultatus, patologijos tyrimų rezultatus,

specialistų konsultacijos ir pateiktos išvados gauti iš įrašų medicininėje dokumentacijoje.

Iš 60 moterų, sergančių išplitusiu krūties vėžiu, buvo atrinktos 22 pacientės, kurioms atlikus

radiologinius diagnostikos metodus buvo diagnozuotos metastazės kauluose. Metastazių lokalizacijos

pasiskirstymas nurodytas 1 paveiksle. Kitos metastazių lokalizacijos: plaučiai, kepenys ir smegenys

(pasiskirstymas atitinkamai buvo 30%, 18% ir 15%)

1 pav. Metastazių lokalizacijos pasiskirstymas

Vidutinis pacienčių amžius - 55±1,9 m., kai jauniausiai pacientei – 39 m., o vyriausiai pacientei –

71 m. Moterų pasiskirstymas pagal amžių pavaizduotas 2 paveiksle.

37%

30%

18%

15%

Kaulai

Plaučiai

Kepenys

Smegenys

16

2 pav. Moterų pasiskirstymas pagal amžių.

Duomenų statistinė analizė atlikta naudojantis ,,SPSS 24” programinės įrangos

paketas. Kiekybinių kintamųjų vidurkiai pateikiami su standartiniu nuokrypiu, o kokybinių parametrų -

absoliutūs skaičiai (n) ir procentinės dalys (%). Koreliacijai įvertinti buvo pasirinktas Pearson koreliacijos

koficientas. Vertinant gautus duomenis buvo pasirinktas statistinių duomenų reikšmingumo lygmuo p ≤

0,05. Atitinkamai siekiant pavaizduoti gautus duomenis buvo braižomos diagramos ir lentelės.

17

Rezultatai

Klinikiniai duomenys (pacienčių amžius, metastazės lokalizacija, vėžio fenotipas (ER, PR, HER2

ekspresiją), gauti radiologinių tyrimų rezultatai) surinkti iš medicininių įrašų.

Atrinktos 22 pacientės, kurioms nustatytos metastazės kauluose. 3 paveiksle grafiškai

pavaizduota pasiskirstymas pagal kaulą, kuriame nustatyta metastazė. Daugiausiai metastazių diagnozuota

stuburo slanksteliuose (54,5%; n-12). Kitos lokalizacijos, kuriose nustatytos metastazės yra dubuo

(36,4%; n-8) ir krūtinkaulis (9,1%; n-2).

3 pav. Pasiskirstymas tarp kaulų, kuriuose rastos metastazės.

Pagal krūties vėžio molekulinį tipą pacientės buvo suskirstytos į potipius. Skirstant į potipius

buvo atsižvelgta kokie molekuliniai žymenys (ER, PR, HER2 receptorių ekspresija) vyravo navike.

Pacienčių pasiskirstymas pagal molekulinį krūties vėžio tipą pavaizduota 4 paveiksle. Didžiausiai daliai

pacienčių – 8 moterims(36,4%) buvo diagnozuotas A liuminalinis potipis (vyrauja ER(+) ir/arba PR(+);

HER2(-); Ki67<14%). B liuminalinis potipis (ER(+) ir/arba PER(+); HER2(-); Ki67 aukštas) nustatytas 7

pacientėms (31,6%), trejopai neigiamas (ER(-); PER(-); HER2(-)) potipis diagnozuotas 4 moterims

(18,2%).

59%

9%

32%

Slanksteliai

Krūtinkaulis

Dubuo

18

4 pav. Krūties vėžio potipių pasiskirstymas pacientėms, sergančioms išplitusiu krūties vėžiu su

metastazėmis kauluose

Remiantis tyrimo rezultatais buvo nustatyta koreliacija tarp nustatytų metastazių kauluose ir

vėžio fenotipo. Esant metastazėms kauluose pirminiame navike dažniau vyrauja ER(+) ir/arba PR(+); šio

požymio pasireiškimas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05). Tuo tarpu diagnozavus instrumentiniais

tyrimais navikines mases kauluose, kai pirminis židinys yra krūtyje, pirminiame židinyje nustatoma

dažniau HER2(-), šis požymis statistiškai reikšmingas (p<0,05). Hormonų (estrogenų ir progesteronų)

receptorių bei HER2 receptorių pasireiškimo dažnis pavaizduotas 5 paveiksle.

19

5 pav. Hormonų (estrogenų ir progesterono) receptorių bei HER2 receptorių pasiskirstymo dažnis

6 paveiksle pavaizduota radiologinių tyrimų, kuriais buvo nustatyta metastazės į kaulus,

pasiskirstymo dažnis. Dažniausiai atliktas tyrimas buvo KT - 14 pacienčių (63,6%), tuo tarpu MRT buvo

atliktas 5 moterims (22,7%), PET/KT – 3 pacientėms (13,6%).

6 pav. Radiologinių tyrimų, kuriais patvirtinta MTS, pasiskirstymo dažnis.

4

18

16

6

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

HER2(+) HER2(-) HR(+) HR(-)

20

Rezultatų aptarimas

Krūties vėžys yra dažniausias onkologinis susirgimas moterims. Dažniau krūties vėžiu suserga

vyresnės moterys, tačiau vis daugiau vėžio atvejų pasitaiko ir jaunesnėms, premenopauzinio amžiaus

moterims . Pagal Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinio vėžio instituto duomenis, naujų krūties vėžio

atvejų nustatoma jaunesnėms nei 40 metų moterims iki 5,5% [23].

Remiantis mokslinių tyrimų duomenimis, dažniausiai krūties vėžys metastazuoja į kaulus, rečiau

– į visceralinius organus (plaučius, kepenis, smegenis) [24]. Solomayer ir kt. atlikto tyrimo metu buvo

nustatytos 296 pacientėms metastazės į kaulus (46%), į kitus organus - 268 pacientėms (41%) [25]. Kitas

tyrimas, atliktas Kakhki ir bendraautorių, nustatė kuriuose kauluose dažniausiai randamos navikinės

masės iš pirminio židinio. 16,8% pacienčių metastazės rastos stuburo slanksteliuose, dubens kaule

metastazės diagnozuotos 8,4% pacienčių, o 11,2% pacienčių navikiniai pakitimai rasti krūtinkaulyje. Tuo

tarpu ilguosiuose kauluose diagnozuotos metastazės buvo 9,2% pacienčių [26]. Šio atlikto tyrimo metu

metastazės kauluose nustatytos 22 moterims (37%). Iš jų 13 pacienčių rastos navikinės masės stuburo

slanksteliuose, dubens kauluose nustatytos 7 moterims, krūtinkaulyje – 2 .

Krūties vėžio diagnostikoje svarbu nustatyti vėžio molekulinį tipą. Molekulinio tipo

identifikavimas svarbus prognozuojant ligos eigą, gydymo parinkimą ir jo efektyvumą, bei

išgyvenamumą. Poorolajal ir bendraautorių atliktoje analizėje nustatyta, iš visos tiriamosios imties (1741

moterys) apie 17% buvo diagnozuotas trejopai neigiamas vėžio tipas (ER(-); PR(-); HER2(-)),HER2

teigiamas tipas (HER2(+); ER(-); PR(-)) apie 9 %., A liuminalinis tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-);

Ki67(14 proc.)) apie 8 %., B liuminalinis HER teigiamas tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(+); Ki67(bet

koks)) – apie 15 % [27]. Gong ir bendraautorių atlikto tyrimo metu nustatė, jog pacientėms, kurioms

rastos metastazės kauluose, histologiškai patvirtintas naviko fenotipas HR+/HER2-; HR+/HER2+ būna

dažniau, negu HR-/HER2-; HR-/HER2+. Taip pat to pačio tyrimo metu nustatyta, jog esant metastazėms

kauluose išgyvenamumo prognozė yra geresnė, lyginant su metastazėmis smegenyse. Nustačius

metastazes kauluose 95% pacienčių vidutiniškai išgyvena 41 mėnesį, tuo tarpu esant metastazėms

smegenyse 95% pacienčių vidutiniškai išgyvena 11 mėnesių [28]. Kita sudija, atlikta Lee ir kt., atliko

analizę ir siekė išsiaiškinti, kokia prognozė pacienčių, kurioms nustatyta vyraujantys HR ar HER2

receptoriai ir yra nustatyta metastazės kauluose. 85% moterų buvo nustatyta HR+, tuo tarpu HER2+ buvo

nustatyta 8,2% . 95% pacienčių vidutiniškai išgyveno 65 mėnesius, lyginant su HER2+, kurios

vidutiniškai išgyveno 40 mėnesių [29].

21

Šio tyrimo metu pacientėms, sergančioms išplitusiu krūties vėžiu su metastazėmis kauluose,

HER2(+) buvo nustatytas 4 pacientėms, HER2(-) – 18 pacienčių. HR(+) buvo rasti 16 pacienčių, o HR(-)

diagnozuota 6 pacientėms. A liuminalinis tipas buvo nustatytas 36,4%, B liuminalinis apie 31%, B

liuminalinis, HER2teigiamas rastas 4,5%, HER2 teigiamas apie 9%, o trejopai neigiamas 18,2%.

Dažnai pirmas instrumentinis tyrimas, kurį atlikus galima įtarti metastazes kauluose, yra

rentgeno tyrimas. Tačiau atliekant rentgeno tyrimą ir norint vizualizuoti patologiją, kaulo pažeidimas turi

būti virš 25% [30]. KT jautrumas aptinkant navikines mases kauluose yra nuo 71% iki 100%. MRT

jautrumas didesnis negu KT, 81% - 100%, jį atliekant greičiau galima pamatyti pažeidimą kaulų

čiulpuose, tačiau KT geriau matomi pažeidimai kaulo žievinėje dalyje [31]. PET/KT tyrimo jautrumas

93%. Kitų autorių duomenimis, PET/KT nėra pakankamai geras tyrimas norint nustatyti pirminį krūties

naviką, jis labiau tinka išplitusiam ir metastazavusiam vėžiui diagnozuoti [32]. Šio tyrimo metu

metastazės kauluose buvo patvirtintos atliekant KT (63,6%), MRT (22,7%) ir PET/KT (13,6%).

22

Išvados

1. 37% pacienčių (22 moterys), sergačiomis išplitusiu krūties vėžiu, buvo diagnozuotos

metastazės kauluose.

2. Imunohistocheminio tyrimo metu nustatyti teigiami hormonų (estrogenų ir progesteronų)

receptoriai 72,7% pacienčių, kurioms diagnozuotos metastazės kauluose, tačiau šio požymio

pasireiškimas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05).

3. Imunohistocheminio tyrimo metu nustatyti neigiami epidermio augimo faktoriaus 2

receptoriai koreliuoja su kauluose aptiktomis metastazėmis: HER2(-) nustatyti 81,87% pacienčių,

kurioms diagnozuotos metastazės kauluose (p<0,05).

23

Literatūros sąrašas

1. Jambor I, Kuisma A, Ramadan S, Huovinen R, Sandell M, Kajander S, Kemppainen, Kauppila E,

Auren J, Merisaari H, Saunavaara J, Noponen T, Minn H, Aronen HJ, Seppanen M. Prospective

evaluation of planar bone scintigraphy, SPECT, SPECT/CT, 18F-NaF PET/CT and whole body

1.5T MRI, including DWI, for the detection of bone metastases in high risk breast and prostate

cancer patients: SKELETA clinical trial. Acta Oncologica. 2016; 55(1) 59-67

2. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. Breast cancer—epidemiology, risk factors, and genetics.

BMJ. 2000; 321(7261) 624-628

3. Heindel W, Gubitz R, Vieth V, Schober O, Schafers M, The Diagnostic Imaging of Bone

Metastasis. Dtsch Arztebl Int. 2014; 111(44) 741-747

4. Shah R, Rosso K, Nathanson SD. Pathogenesis, prevention, diagnosis and treatment of breast

cancer. World Journal of Clinical Oncology. 2014; 5(3) 283- 298

5. Parks RM, Derks MGM, Bastiaannet E, Cheung KL. Breast Cancer Epidemiology.Breast Cancer

Management for Surgeons. 2017; 3(1), 19-29

6. Vėžys Lietuvoje 2012 metais [Internet]. 1st ed. Vilnius: Nacionalinio vėžio instituto vėžio

kontrolės ir profilaktikos centras. Vėžio registras; 2017 [cited 13 February 2018]. Available from:

http://www.nvi.lt/wp-content/uploads/2016/04/Vezys_lietuvoje_2012.pdf

7. Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other risk factors. Maturitas 2001; 38 103-

116

8. Griciūtė L. Veiksniai, modifikuojantys kancerogenezę ir vėžio formavimąsi žmogaus patologijoje

(literatūros duomenų apžvalga). Medicinos teorija ir praktika. 2009; 15(2) 96-100

9. Ontilo AA, Engel JM, Greenlee RT, Mukesh BM. Breast Cancer Subtypes Based on ER/PER and

HER2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival. Clinical Medicine and

Research. 2009; 7(1/2) 4-13

10. Soni A, Ren Z, Hameed O, Chanda D, Morgan CJ, Siegal GP, Wei S. Breast Cancer Subtypes

Predispose the Site of Distatnt Metastases. American Journal of Clinical Pathology 2015; 143(4),

471-478

11. Juozaitytė E. Krūties vėžys. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2009;13(12).

12. Redig AJ, McAllister SS. Breast cancer as a systemic disease: a view of metastasis.Journal of

Internal Medicine. 2013; 274 (113-126)

24

13. Yang H, Liu T, Wang M, Xu Y, Deng S. Diagnosis of bone metastases: a meta-analysis

comparing 18FDG PET, CT, MRI and bone scintigraphy. European Radiology 2011; 21(12)

2604-2617

14. Urano M, Maki Y, Nishikawa H, Kawai T, Shiraki N, Shibamoto Y. Diagnostic utility of a

computer-aided diagnosis system for whole-body bone scintigraphy to detect bone metastasis in

breast cancer patients. Annals of Nuclear Medicine. 2017, 31(1), 40–45

15. Crainic S, Bondari S. IMAGING OF METASTATIC BREAST CANCER. Acta Medica

Transilvanica. 2012;2(4).

16. Di Gioia D, Stieber P, Schmidt G, Nagel D, Heinemann V, Baur-Melnyk A. Early detection of

metastatic disease in asymptomatic breast cancer patients with whole-body imaging and defined

tumour marker increase. British Journal of Cancer. 2015;112(5):809-818.

17. Shankar M, Rao J. PET- CT imaging (Positron Emission Tomography - Computerized

Tomography) : A brief overview. Apollo Medicine. 2014;11(4):311-314.

18. Kabel AM, Baali FH. Breast Cancer: Insights into Risk Factors, Pathogenesis, Diagnosis and

Management. Journal of Cancer Research and Treatment. 2015;3(2): 28- 33

19. Loeser A. The Insider’s Guide to Metastatic Breast Cancer.2018; 61-76

20. Irvin W, Muss H, Mayer D. Symptom Management in Metastatic Breast Cancer. The Oncologist.

2011;16(9):1203-1214.

21. Hon J, Singh B, Sahin A. Breast cancer molecular subtypes: from TNBC to QNBC. American

Journal of Cancer Research. 2016;6(8):1864-1872

22. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija [Internet]. Sam.lrv.lt. 2017 [cited 15 February

2018]. Available from: http://sam.lrv.lt

23. Brinton LA, Sherman ME, Carreon JD, Anderson WF. Recent trends in breast cancer among

younger women in the United States. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(22): 1643–1648

24. Briasoulis E, Karavasilis V, Kostadima L, Ignatiadis M, Fountzilas G, Pavlidis N. Metastatic

Breast Carcinoma Confined to Bone. 2004, 101(7): 1524-1528

25. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC, Gollan C, Bastert G. Metastatic breast cancer: clinical

course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis. Breast Cancer Research and

treatment. 2000; 59: 271-278

26. Kakhki VRD, Anvari K, Sadeghi R, Mahmoudian AS, Torabian-Kakhki M. Pattern and

distribution of bone metastases in common malignant tumors. Nuclear medicine review. 2013,

16(2) 66-69

25

27. Poorolajal J, Nafissi N, Akbari E. Breast Cancer Survival Analysis Based on

Immunohistochemistry Subtypes (ER/PR/HER2): a Retrospective Cohort Study. Archives of

Iranian Medicine. 2016;19(10):680-686.

28. Gong Y, Liu YR, Ji P, Hu X, Shao ZM, Impact of molecular subtypes on metastatic breast cancer

patients: a SEER population-based study. Scientfic Reports. 2017; 7, 1-10

29. Lee SJ, Park S, Ahn HK, Yi JH, Cho EY, Sun JM, Lee JE, Nam SJ, Yang JH, Park YH, Ahn JS,

Im YH. Implications of Bone-Only Metastases in Breast Cancer: Favorable Preference with

Excellent Outcomes of Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Cancer Res Treat. 2011 43(2)

89-95

30. Yu HHM, Tsai YY, Hoffe SE. Overview of Diagnosis and Management of Metastatic Disease to

Bone, Cancer Control. 2012. 19(2):84-91

31. Choi J, Raghavan M. Diagnostic Imaging and Image-Guided Therapy of Skeletal Metastases.

Cancer Control. 2012, 19(2):102-112

32. Schuster D. Clinical Utility of PET Scanning in Breast Cancer Management. The Aerican journal

of hematology/oncology. 2015;11(6)