TRABAJOSORIGINALES

SINDROME LINFOPROLIFERATIVO POSTRANSPLANTERENAL: evaluación por imágenes

INTRODUCCIONEl éxito de los transplantes de órganos se ha

visto incrementado a partir de las nuevas terapiasinmunosupresoras, los avances en las técnicasquirúrgicas y los cuidados postoperatorios. Sinembargo, pueden aparecer complicaciones comolas infecciones oportunistas, las enfermedades

malignas secundarias, el síndrome linfoprolifera-tivo postransplante (SLPT) y el rechazo, que refle-jan la alteración del balance inmunológico delreceptor. El SLPT se presenta en pacientes enquienes la inmunosupresión crónica induce unaproliferación linfocítica anormal que abarca desdela hiperplasia hasta la proliferación linfoidea mon-oclonal, indistinguible del linfoma No Hodgkin.Los estudios por imágenes son indispensablespara el diagnóstico, sirven de guía para la biop-sia, determinan la extensión de la enfermedad ypermiten evaluar la respuesta al tratamiento.

Dres. D. Filippo, J. Kaplan, J. Ibáñez, A. Turconi, T. Gómez, S. Moguillansky

Area de Imágenes, Servicio de Nefrología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.Correspondencia: Dr. D. Filippo. Area de Imágenes.Combate de los Pozos 1881. (1245) Buenos Aires.

Síndrome linfoproliferativo 115

RESUMENEl síndrome linfoproliferativo post transplante ( SLPT) sepresenta en pacientes transplantados en quienes la inmu-nosupresión crónica induce una proliferación linfocíticaanormal que va desde la hiperplasia a la proliferación lin-foidea maligna monoclonal indistinguible del linfoma NoHodgkin. El éxito de los transplantes de órganos se incre-mento a partir de las nuevas terapias inmunosupresoras, losavances en las técnicas quirúrgicas, y los cuidados posto-peratorios. Sin embargo pueden aparecer complicacionescomo las infecciones oportunistas, enfermedades malig-nas secundarias, el SLPT y el rechazo, que reflejan la alte-ración del balance inmunológico del receptor. Propósito:Describir la incidencia, distribución y hallazgos por imáge-nes en el SLPT post transplante renal en una población depacientes pediátricos. Población y métodos: Se evaluaronlos registros de los pacientes con transplante renal realiza-dos entre diciembre de 1988 y junio de 2001. Se consigna-ron: clínica al diagnóstico del SLPT; tiempo postransplan-te; esquema inmunosupresor recibido, hallazgos por imá-genes en radiología, ultrasonografía (US), tomografía com-putada (TC) y/o resonancia magnética (RM), variedad his-tológica, tratamiento y evolución. Resultados: En el perío-do evaluado se realizaron 346 transplantes en 328 pacien-tes. Nueve de ellos presentaron SLPT (2.7%). En todos loscasos la sospecha clínica fue confirmada por imágenes. Eltratamiento incluyó reducción de la inmunosupresión. Losestudios por imágenes constituyen un elemento diagnós-tico significativo en la evaluación de los pacientes con trans-plante tanto en el seguimiento programado como ante la sos-pecha clínica de SLPT.

Palabras clave: Síndrome linfoproliferativo, transplante renal.

Medicina Infantil 2006; XIII: 115 - 120.

ABSTRACTPost transplant lymphoproliferative syndrome (PTLD) may oc-cur in patients in whom chronic immunosuppression leadsto an abnormal lymphocyte proliferation. In these transplan-ted patients, this phenomenon may range from polyclonalhyperplasia to a monoclonal hyperplasia undistinguishablefrom malignant lymphoma. The current success in solid or-gan transplantation is based upon the improved surgicaltechniques as well as better postoperative care. However,emerging complications include opportunistic infections,secondary malignancies, PTLD and rejection. All these com-plications are caused by an altered balance in the immuno-logic function of the receptor. Aim: To describe the inciden-ce, distribution and imaging features of pediatric patients withPTLD. Patients and methods: All clinical records of patientswith renal transplantation from December 1988 to June 2001were analyzed. Clinical presentation, time from transplant,immuno-suppressing treatment, imaging features includingradiology, ultrasonography, computed tomography and mag-netic resonance imaging were assessed. The histopatholo-gical features and outcome were evaluated. Results: Du-ring the analyzed period, 346 transplants in 328 patientswere performed. Nine had PTLD (2.7%). In all cases, clini-cal suspicion of PTLD was confirmed by imaging. Treatmentincluded reduction of immunosuppression. Imaging studiesare important in the evaluation of patients with PTLD.

Key words: Lymphoproliferative syndrome, renal trans-plantation.

Medicina Infantil 2006; XIII: 115 - 120.

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PROPOSITO Describir la incidencia, distribución y hallaz-

gos por imágenes en el SLPT postransplante re-nal en una población de pacientes pediátricos.

POBLACION Y METODOSEvaluamos los registros de los pacientes trans-

plantados renales realizados entre diciembre de1988 y junio de 2001, consignando: clínica al mo-mento del diagnóstico de SLPT; tiempo de apari-ción postransplante, esquema inmunosupresorrecibido, hallazgos por imágenes en radiología,ultrasonografía (US), tomografía computada (TC)y/o resonancia magnética (IRM), variedad histoló-gica, tratamiento y evolución.

RESULTADOSEn el período evaluado (13 años y 6 meses) se

realizaron 346 transplantes en 328 pacientes. Nue-ve de ellos presentaron SLPT (2.6%): 7 varones y2 niñas con edades entre 5.25 y 17.16 años almomento del diagnóstico. (x = 9.76 años). Cua-tro pacientes recibieron el órgano transplantadode donante vivo relacionado y 5 de donante ca-davérico. La causa de insuficiencia renal crónicaterminal (IRCT) fue: reflujo vesicoureteral (n=6),hialinosis focal y segmentaria (n=2) y el síndromeurémico hemolítico (n=1).

El diagnóstico de SLPT se realizó entre los 2y 64 meses luego del transplante, (x=21,88 meses,mediana: 10 meses).

La presentación clínica de los signos y sín-tomas se describe en la Tabla 1. En 3 casos seobservaron más de un síntoma. En 5 pacientesse detectaron infecciones concomitantes encon-trándose el virus de Epstein Barr (n=2), Citome-galovirus (n=1), Parvovirus (n=1) y P. Carinii (n=1).

Las localizaciones fueron: cavum (n=3), masaabdominal (n=2), (uno de los cuales desarrolló unsíndrome hemofagocítico) (Figuras 1 - 4), enferme-dad hepática (n=1) (Figuras 5 y 6), compromisomediastinal (n=1), sistema nervioso central (n=1)(Figura 7), y en el injerto (n=1) (Figura 8).

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Figura 1: A) Radiografía de cavum (perfil con boca cerra-da): se observa engrosamiento de partes blandas en topo-grafía de adenoides faríngeas que obliteran la luz del ca-vum. B) Corte axial de TC con contraste endovenoso delmismo paciente que en A: engrosamiento de la pared pos-terior del cavum que protruye hacia la luz del canal aéreoobstruyéndolo.

TABLA 1: SLPT: SIGNOS Y SINTOMAS AL DIAGNOSTI-CO Y ESTUDIOS POR IMAGENES REALIZADOS (SE IN-CLUYEN PACIENTES CON MAS DE UN SINTOMA).

Signos y Nº de Rx ECO TC IRMSíntomas pacientes

Obstrucción de vía aérea superior 3 – –

Síndrome febril prolongado 2 – – –

Masas ganglionares palpables 3 – – –

Síndrome coledociano 2 – – –

Síntomas neurológicos 1 – –

Síndrome de impregnación 1 – –

Síndrome hemofagocítico 1 – –

A

B

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Figura 2: TC deAbdomen: con con-traste endovenoso. Se observa en A) for-mación hipodensa conrefuerzo periférico quese ubica en la cabezade páncreas. B) Imagen de igualescaracterísticas en hiliorenal derecho. Ambascompatibles con masaganglionar.

Figura 3: Ecografíacortes transversales enabdomen superior:Formación sólidahipoecoica en hiliohepático que podríacorresponder a conglomeradoadenopático con áreade necrosis central.

Figura 4 A): US:Adenopatías enhilio hepático. B)TC de pelvis concontraste:Compromiso gan-glionar pelvianoizquierdo quedesplaza lateral-mente a la vejiga.Obsérvese la veji-ga con contraste.

Figura 5: Ecografía, cortes transversales en abdomen su-perior: Imágenes hipoecoicas redondeadas en segmentosIV y VIII del hígado.

A B

A

B

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Figura 6: A y B) Tomografía Computada sin y con contras-te endovenoso del mismo paciente. C y D) TC sin contras-te: presencia de nódulos hipodensos en segmentos IV yVIII del hígado que no refuerzan luego de la administracióndel contraste endovenoso.

Figura 7: A) IRM: Imagen ponderada en T1 post contraste(sagital): lesiones con refuerzo anfractuoso en lóbulo parie-tal derecho, occipital homolateral y cuerpo calloso. B) Ima-gen ponderada en T1 post contraste: lesión parietal en cor-te axial. En región frontal izquierda imagen secuelar postbiopsia. C) Imagen ponderada en T2: señal difusa hiperin-tensa en sustancia blanca perilesional secundaria a edema.

A

B

C

D

A

B

C

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En todos los casos la sospecha clínica fue con-firmada por los diferentes métodos de imágenesy por anatomía patológica, siendo el subtipo mo-noclonal polimórfico el que predominó en nues-tros pacientes (n=5). (Tabla 2)

El tratamiento incluyó reducción de la inmu-nosupresión (disminución de la ciclosporina y sus-pensión de la azatioprina o ácido micofenólico).Seis pacientes recibieron anticuerpos monoclo-nales anti CD20. En tres, los esquemas de trata-miento incluyeron quimioterapia y/o radioterapiay/o anticuerpos. La media del tiempo de segui-miento fue de 19 meses (rango 2-72 meses). Dospacientes fallecieron y siete se encuentran en se-guimiento con injerto funcionante (cinco libres deenfermedad).

DISCUSIONEl Síndrome Linfoproliferativo post transplan-

te (SLPT) presenta un espectro amplio de mani-festaciones derivadas de la proliferación linfocí-tica atípica que puede variar desde hiperplasiapoliclonal a linfoma. Varios factores han sido vin-culados con su aparición, entre ellos, la infecciónpor el virus de Ebstein Barr y el tratamiento in-munosupresor.

La incidencia aproximada es del 1-10% de lostransplantes de órganos sólidos, dependiendo delórgano transplantado, la edad del receptor y elesquema inmunosupresor empleado1-5. Los trans-plantados renales tienen un riesgo menor de de-sarrollar esta complicación (1 a 8 %) que los re-ceptores de hígado (4 a 15 %), pulmón y corazón(7,7 a 19,5 %). En nuestra población la inciden-cia del 2.6% se asemeja a la observada en otraspublicaciones.

Se postula una mayor incidencia de SLPT enlos pacientes pediátricos respecto de los adultosdebido a la falta de exposición al virus de EbsteinBarr antes del transplante y su consecuente ma-yor prevalencia de seroconversión postransplan-te6. En los pacientes con transplante de órganossólidos ha sido reportada una mayor tendenciadel SLPT a desarrollarse en la región anatómicadel transplante como así también en el propio in-jerto7. En nuestra población sólo un paciente pre-sentó compromiso del injerto.

El SLPT generalmente ocurre dentro del pri-mer año postransplante (60 %) aunque existe unrango que va desde 6 semanas a 7 años, con unamedia de 22 meses1,2. Nuestros pacientes presen-taron una media del tiempo de presentación pos-transplante de 21.88 meses.

Las manifestaciones clínicas son inespecífi-cas. Los pacientes afectados se presentan confiebre, decaimiento, pérdida de peso, adenopa-tías, disfunción del órgano afectado, dolor abdo-minal, hepatoesplenomegalia o masa palpable.

Puede afectar varios órganos y ser focal o di-fuso. El buen pronóstico en este síndrome se aso-cia a subtipos polimórficos localizados en gan-glios linfáticos o en un único órgano y la respues-ta a la disminución de la inmunosupresión.

Por el contrario el mal pronóstico se basa enel hallazgo de lesiones monoclonales, compromi-so del SNC, enfermedad diseminada y la presen-cia de infecciones oportunistas8,9.

Los estudios por imágenes en el SLPT son im-portantes para la detección y control de la pato-logía, determinar su extensión, como guía para latoma de biopsias y para la evaluación de la res-puesta al tratamiento.

La ecografía es de utilidad en el diagnósticotemprano detectando precozmente adenopatíaso la presencia de una masa. Presenta la venta-ja de no utilizar radiaciones ionizantes, no re-querir sedación ni anestesia y ofrecer imágenes

Síndrome linfoproliferativo 119

Figura 8: A) Ecografía del implante renal. Cortes longitudi-nal y transversal: Formación heterogénea en región poste-rior del riñón transplantado de 3.1 x 2.6 x 2.9 cm. B) TC concontraste: Masa sólida heterogénea en seno renal y valvaposterior del implante (ubicado en FII) que refuerza parcial-mente con el contraste endovenoso.

TABLA 2: ANATOMIA PATOLOGICA: SUBTIPOS HISTO-PATOLOGICOS EN SLPT.

SLPT: subtipos histopatológicos Nº de pacientes

Hiperplasia plasmocítica 2

Monoclonal (polimórfico) 5

Linfoma B (Monomórfico) 1

Enfermedad de Hodgkin (Monomórfico) 1

A

B

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en todos los planos lo que facilita su interpre-tación. En los casos no concluyentes la realiza-ción de TC o IRM permitió evaluar la extensióndel proceso10.

El abdomen suele ser la región más frecuente-mente afectada, siendo el hígado y el bazo losórganos más comúnmente involucrados en estapatología. El compromiso hepático aparece co-mo una lesión nodular o infiltración difusa, las pri-meras son bien circunscriptas, solitarias o múlti-ples imágenes hipoecoicas por ecografía, e hipo-densas en la TC. En la infiltración difusa no seidentifican márgenes definidos encontrándose elhígado difusamente hipodenso recordando a lainfiltración grasa1-3. En nuestro grupo de pacien-tes sólo uno de ellos presentó lesiones múltiplesde este tipo en el hígado.

La presentación como masa abdominal pue-de acompañarse o ser precedida por síntomas ysignos relacionados con la localización y el com-promiso de órganos vecino. En nuestra poblaciónun paciente presentó síndrome coledociano se-cundario a conglomerado adenopático en el hiliohepático.

El SLPT puede afectar tanto a los riñones na-tivos como al transplantado. Se presenta comouna masa solitaria hipo o isoecoica con el parén-quima adyacente por ecografía e hipodensa enTC1-3. En un paciente se diagnosticó compromisorenal con lesión heterogénea en el polo inferiorpor ecografía. Ante la sospecha de SLPT se lecompletó el estudio con TC abdominal. La lesióndescripta presentó realce irregular luego de la ad-ministración del contraste endovenoso y no seevidenció otro compromiso abdominal.

El hallazgo de SLPT en el tórax es baja, de al-rededor del 10 % de los receptores de órgano só-lido1,11,12. En uno de nuestros pacientes se encon-tró compromiso ganglionar mediastinal al diag-nóstico sin observarse afectación del parénqui-ma pulmonar.

El 25 % de los pacientes con PTLD desarrollanla enfermedad en la cabeza y el cuello, a menu-do asociada con compromiso extraganglionar delabdomen y el tórax. La afectación más frecuentecorresponde a los ganglios cervicales con agran-damiento difuso, o conglomerados ganglionaresgeneralmente sin áreas de necrosis. Puede en-contrarse compromiso difuso de las amígdalasfaríngeas y palatinas o del cavum. En nuestra po-blación tres pacientes presentaron esta última lo-calización. Ante la sospecha radiológica se com-pletó el estudio por imágenes con TC para deli-mitación de la extensión.

En el SNC los hallazgos más frecuentes se en-cuentran en estructuras supratentoriales profun-das, especialmente la región periventricular, y lasustancia blanca subcortical. El cerebelo y el bul-bo raquídeo se ven afectados más raramente. Laslesiones se muestran hiperdensas en la TC sincontraste. En IRM se identifican hiperintensas enimágenes ponderadas en T1 e hipointensas enimágenes ponderadas en T2 debido a la hiperce-lularidad o la presencia de hemorragia1-4. Uno denuestros pacientes presentó lesiones múltiplessupratentoriales y en el cuerpo calloso que seconfirmaron por biopsia.

CONCLUSIONEl SLPT es una complicación severa en los

pacientes con transplante de órganos sólidos enterapia inmunosupresora. Los estudios por imá-genes constituyen un elemento diagnóstico signi-ficativo en la evaluación de los pacientes contransplante tanto en el seguimiento programado,ante la sospecha clínica de SLPT, para guía debiopsia y en el curso del tratamiento.

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