Síndrome de cornelia de lange

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  • Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

    ISSN 2171-8172

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    SNDROME DE CORNELIA DE LANGEMC Gil(1), MP Ribate(1), FJ Ramos(1,2)

    (1)Laboratorio de Gentica Clnica y Genmica Funcional. Departamentos de Farmacologa-Fisiologa yPediatra. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.

    (2)Servicio de Pediatra, Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.

    Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Sndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:1-12.

    RESUMEN

    El Sndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con trans-misin dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalasen extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variableoscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. En la actualidad, se conocen tres genes cau-sales: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican protenas reguladoras o estructurales del Complejode Cohesinas. Las bases patognicas del sndrome no estn claras pero parecen relacionarsecon problemas de regulacin de la expresin gnica y/o de la cohesin cromosmica. Clnica-mente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado, y leve, pero el primero slo ha sido ha-llado en pacientes con mutaciones en el gen NIPBL. En muchos de estos nios el reflujo gas-troesofgico es un problema mdico importante que puede causar alteraciones del compor-tamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirrgico. El retraso mental es de grado varia-ble, siendo tambin ms importante en pacientes con mutacin en NIPBL.

    Palabras clave: Sndrome Cornelia de Lange (SCdL). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutaciones.

    SUMMARY

    Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a clinically heterogeneous dominant disorder characteri-zed by distinctive features including facial dysmorphia, limb malformations and growth andcognitive impairment. Prevalence estimates range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Cu-rrently, three causative genes are known: NIPBL, SMC1A and SMC3, which codify structural or re-gulatory proteins from the Cohesin Complex. Although the pathogenic bases of the syndromeremain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expressionregulation and/or chromosome cohesion. Clinically, three phenotypes can be distinguished: se-vere, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations inthe NIPBL gene and many of these patients have gastroesophageal reflux, which may cause be-haviour changes and needs surgical repair. Mental retardation is almost a constant feature ofvariable degree, although the more severe cases are patients with mutations in NIPBL as well.

    Key words: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutations.

  • Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

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    INTRODUCCIN

    El Sndrome de Cornelia de Lange (SCdL) (OMIM# 122470 y 300590) es un trastorno del desarro-llo hereditario con transmisin dominante quese caracteriza por un fenotipo facial distintivo,anomalas en extremidades superiores y retrasodel crecimiento y psicomotor1,2. Fue descrito porprimera vez en el ao 1933 por la Dra. Corneliade Lange en dos nias3. Clnicamente se distin-guen tres fenotipos el grave, el moderado, y elleve4. La prevalencia es variable segn los estu-dios publicados, oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos5. Aunque la mayora delos casos son espordicos, existen casos familia-res con un patrn de herencia dominante, inclu-yendo casos con mosaicismo germinal6. En elao 2004 se describi el primer gen asociado alSCdL, denominado NIPBL7,8, y posteriormente se

    identificaron dos genes ms el SMC1A9-11 y elSMC310. Todos ellos tienen en comn el codificarprotenas implicadas en el Complejo de Cohesi-nas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfer-medades denominadas Cohesinopatas quepor el momento incluyen al SCdL y al Sndromede Roberts/SC focomelia10.

    CLNICA

    Los pacientes con SCdL presentan un fenotipocaracterstico en el que destaca una facies pe-culiar, alteraciones en las extremidades y re-traso del desarrollo pre y postnatal con retrasopsicomotor/mental (Figura 1). Adems, pre-sentan malformaciones congnitas que afec-tan a distintos rganos o sistemas, que a con-tinuacin desarrollamos.

    Figura 1. Fotos de pacientes con SCdL. Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clnica gra-ve y moderada respectivamente. El paciente C, presenta una mutacin en el gen SMC1A y una clnica leve.

    NIBL

    SMC1A

    A1 A2

    B1 B2

    C1 C2

  • Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

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    Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyenmicrocefalia, sinofridia con cejas arqueadas,pestaas largas y finas, nariz pequea conpuente nasal deprimido y ancho, narinas ante-vertidas y un filtrum alargado y prominente.Presentan adems un labio superior fino con co-misuras orientadas hacia abajo, paladar eleva-do, diastema dentario y micrognatia (Figura 1).Los pabellones auriculares son de implantacinbaja y rotados hacia atrs. El seguimiento de losindividuos con sospecha de SCdL es importanteya que algunos hallazgos clnicos pueden pasarinicialmente desapercibidos12.

    Estos pacientes presentan un hirsutismo ge-neralizado, que se aprecia sobretodo en la ca-ra, espalda y extremidades. Adems, suelentener un cuello corto con una implantacinbaja de la lnea posterior del cabello.

    Las alteraciones en las extremidades son fre-cuentes y pueden ayudar en el diagnstico deSCdL. La mayora de los pacientes presentanmanos y pies pequeos13. Adems se ha descri-to acortamiento desproporcionado del primermetacarpo, as como sindactilia y braquiclino-dactilia del quinto dedo y pliegue palmar trans-verso unilateral. Un tercio de estos pacientespresentan malformaciones graves de las extre-midades superiores, que van desde la oligodac-tilia hasta la hipoplasia del cbito o la ausenciacompleta de antebrazo, con una implantacinde los dedos a nivel del codo (Figura 1)12. Las ex-tremidades inferiores se afectan con menor fre-cuencia, siendo la alteracin ms comn unasindactilia parcial del segundo y tercer dedo13.

    Otro de los hallazgos ms habituales en pacien-tes con SCdL es el retraso psicomo tor/men tal. Elrango de ste es muy amplio y puede ir desdeun cociente intelectual (CI) normal o borderline

    con problemas de aprendizaje, hasta una defi-ciencia mental profunda. Todas las reas deldesarrollo intelectual suelen estar afectadas,pero la del lenguaje es la ms importante. Lamemoria visual/espacial suelen estar respeta-das. Los problemas de comportamiento son fre-cuentes, destacando la hiperactividad y dficitde atencin, agresividad, episodios de autole-siones, timidez extrema, perseverancia, com-portamiento obsesivo compulsivo y depresin,y necesitan de un seguimiento continuo12.

    Es tambin muy comn el retraso de crecimien-to intrauterino y postnatal. Los recin nacidoscon SCdL suelen tener un peso, talla y perme-tro ceflico por debajo del percentil 3, habin-dose desarrollado curvas de crecimiento espec-ficas para este sndrome. Los problemas de ali-mentacin en los primeros meses o aos de vi-da (muchos necesitan sonda nasogstrica) con-tribuyen a la persistencia de este problema.

    Desde el punto de vista neurolgico se sabeque alrededor del 23% de estos pacientes pre-sentan ataques epilpticos, que se controlan enla mayora con un tratamiento adecuado. Haypacientes con neuropata perifrica y una altatolerancia al dolor. Puede existir inicialmenteuna tendencia a la hipertona, pero es ms fre-cuente la presencia de hipotona; los reflejossuelen ser normales. Las alteraciones del sueotambin suelen ser frecuentes. Los hallazgosneuroradiolgicos ms significativos son ventri-culomegalia, aumento del espacio subaracnoi-deo (cisternas basales), atrofia de la sustanciablanca, principalmente a nivel de lbulos fron-tales, o hipoplasia del tronco enceflico.

    Dentro de las alteraciones del aparato digestivoel reflujo gastroesofgico (RGE) es muy frecuen-te en estos pacientes (>90%) y a menudo re-

  • quiere intervencin quirrgica12. El desarrollodel esfago de Barrett, la hernia diafragmticay la estenosis esofgica tambin son frecuen-tes1. Adems, se han descrito algunos casos deestenosis pilrica, malrotacin y un aumentodel riesgo de formacin de vlvulos12. Es impor-tante destacar que el RGE puede ser la causa decambios inexplicables en el comportamiento yel humor de estos pacientes.

    El 25% de los pacientes presentan cardiopatacongnita, siendo las ms comunes la esteno-sis de la vlvula pulmonar y la comunicacininterventricular. Menos frecuentes son los de-fectos del canal atrioventricular, la tetralogade Fallot o la coartacin de la aorta12.

    Ms del 40% de los individuos presentan mal-formaciones genitourinarias, entre las que seencuentran las anomalas estructurales deltracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la di-latacin de los clices renales o el rin displ-sico. Un alto porcentaje de estos pacientes pre-sentan anomalas genitales. En los varones eshabitual la criptorquidia, tambin puede exis-tir hipospadias o micropene. En las nias esfrecuente la hipoplasia de labios mayores. Loscambios puberales suelen producirse a la edadcor