Síndrome Antifosfolípido Catastrófico

7/24/2019 Sndrome Antifosfolpido Catastrfico

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Sndrome Antifosfolpido Catastrco(SAFC)

Catastrophic antiphospholipid syndrome

Rossi Andrea

Medica Hematloga, Hospital Universitario Fundacin Favaloro

[email protected]

Fecha de recepcin: 27/11/2013Fecha de aprobacin: 05/12/2013

ARTCULODE REVISIN

HEMATOLOGA, Vol.18 N 1: 40-47Enero - Abril 2014

Resumen

El SAFC es una entidad infrecuente, que se caracterizapor la presencia de trombosis en la microvasculatura, confalla multiorganica y alta mortalidad.El diagnostico tem-prano y terapia combinada favorecen a mejorar el pronos-tico. Las nuevas drogas, como el rituximab, podrian seruna alternativa en algunos casos.

Palabras clave:SAFC, SAF, B2GP1, trombosis, plasmaferesis, PTT

Abstract

It is a low frequency disease with a high mortalitity rate.Is characterized by multiple vascular occlusive events insmall vessels with multiple organ dysfunction. Early di-agnosis and combined therapy favor a better prognosis.New therapies, as rituximab, could be alternative in somecases.

Keywordss:CAPS, APS, B2GP1, thrombosis, plasmapheresis, TTP


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SNDROME ANTIFOSFOLPIDO CATASTRFICO

HEMATOLOGA Volumen 18 N 1: 40-47, 2014

Este sndrome fue descripto en 1992 por RonaldAsherson (sndrome de Asherson), su frecuencia esbaja,


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este reporte la primera manifestacin clnica en elSAFC fue la enfermedad pulmonar con un 24% delos casos, eventos neurolgicos en el 18% y la fallarenal tambin en el 18%. El sndrome se presentatpicamente entre pocos das a semanas donde lospacientes desarrollan manifestaciones trombticasen mltiples rganos con disfuncin de los mismos.La mayora de los pacientes presentan insuficienciarenal (71%), complicaciones neurolgicas (60%)como accidente cerebrovascular o encefalopata,manifestaciones en piel (50%) como livedo reticu-laris, ulceras, necrosis, acrocianosis/necrosis digitaly equimosis entre las mas frecuentes. Adems existedisfuncin heptica (33%), gastrointestinal (25%)esplnica (19%). La trombosis venosa profunda

(20%) y la trombosis arterial perifrica (10%) se de-tectan con menor frecuencia que en el SAF. Otraslesiones ocasionalmente encontradas incluyen rga-nos tales como glndula adrenal, corazn, pncreas,bazo, testculos y ovarios. Raramente pueden apare-cer conjuntamente manifestaciones trombticas yhemorrgicas como la hemorragia alveolar difusa,tenerlas presentes favorece a establecer mas rpida-mente el diagnstico(7).

Hallazgos de laboratorio

Los ms comunes incluyen la trombocitopenia conreportes variables entre 30-60%, en el CAPS Regitry(3)se la detecto en el 46% de los pacientes y obedecea varios mecanismos: microangiopata trombtica,sepsis, mecanismo inmune y trombocitopenia indu-cida por heparina (asociacin entre ac anti F4 pla-quetario y SAF). La anemia hemoltica microangio-ptica se observa en el 16-33% y con porcentajes aunms altos en los pacientes que recaen lo que permiteelaborar la hiptesis que sostiene la asociacin entre

la anemia microangioptica y la recada del SAFC(8)

.Otro posible hallazgo es la coagulopata por consu-mo (15%). Habitualmente se observa la presencia deAc aPL a ttulos altos (>50 GPL) Ac anticardiolipinas(aCL) Ig G(6), menos frecuentemente Ig M(2, 3)y antiB2-GPI, con anticoagulante lpico (AL) positivo, locual facilita el diagnstico. Han sido descriptas la de-ficiencia secundaria de ADAMS13, sin tratarse de uncuadro tpico de purpura trombtica trombocitope-nia (PTT)(9). Si bien los Ac anti ADAMS13 y la dis-funcin del ADAMS13 puede observarse en pacientes

con SAF el significado clnico aun se desconoce(10).

DiagnsticoDurante el 10th International Congress on aPL, ce-lebrado en Taormina, Italy, se propuso un criterio declasificacin que intenta ser una gua para aproximarmejor el diagnostico(1, 2).

Criterios de clasificacin del SAFC(1)

A) Definitivo: debe poseer los siguientes 4 criterios

1) Compromiso de 3 o ms rganos, sistemas otejidos

2) Desarrollo de las manifestaciones clnicas si-multneamente o en menos de 1 semana

3) Confirmacin por histopatologa de la oclu-sin en vasos de pequeo calibre en por lo

menos 1 rgano o tejido4) Confirmacin de los Ac aPL (AL, aCL o anti

B2-GP1)

B) Probable:- Tiene los 4 criterios pero afeccin solo en 2 r-

ganos/sistemas y/o tejidos

- Cuatro criterios, pero ausencia de confirmacinde laboratorio hasta 6 semanas luego de unamuerte temprana del paciente nunca testeadopara SAF.

- Criterios 1, 2 y 4

- Criterios 1, 3 y 4 y desarrollo de un tercer eventomas all de 1 semana, pero antes del mes, peseal tratamiento anticoagulante

Los diagnsticos diferenciales

Incluyen spsis, prpura trombtica trombocitop-nica (PTT), sndrome urmico hemoltico, coagula-cin intravascular diseminada (CID), trombocito-

penia inducida por heparina (HIT) y sndrome deHELLP (anemia, plaquetopenia y elevacin de enzi-mas hepticas) si es una mujer embarazada. Inclusoen pacientes con SAF la ocurrencia de HELLP debehacer sospechar la probable ocurrencia de SAFC losdas siguientes, con lo cual debera mantenerse laanticoagulacin post parto o post aborto(11). Se resu-men las principales caractersticas en la abla 1.

Tratamiento

El rgimen teraputico ptimo permanece aun in-cierto. El diagnostico temprano y el tratamiento enr-


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gico favorece a cambiar la potencial salida fatal(1). Laasociacin de heparina IV, altas dosis de corticoidesIV, inmunoglobulinas y plasmafresis (PF) son lasbases del tratamiento (nivel de evidencia II)(12).La propuesta del algoritmo teraputico condujo areducir considerablemente la mortalidad de mas del50% al 30%(7)(ver figura 1 en pgina 44).La heparina no fraccionada (HNF) la primera drogaque inician los pacientes, se contina con los anti-coagulantes orales luego del perodo crtico. Los pa-cientes siguen con HNF IV hasta obtener un RINcercano a 3(1).Los corticoides estn recomendados para disminuirel SIRS y la excesiva liberacin de citokinas. Losmismos inhiben al factor nuclear kappa B (NF-kB)

e interfieren en el camino de la protena-kinasa mi-tgeno activada.La plasmaferesis es considerada efectiva y segura. Elrecambio plasmtico remueve Ac, citokinas, TNF ycomplemento; si bien es aun controversial se obser-

va una mejora en la sobrevida.La utilizacin de Ig G esta basada en su capacidadpara bloquear Ac, aumentar su clearence, actuar so-bre el sistema complemento y citokinas. Su uso estareservado para pacientes refractarios(13)o con com-promiso de vida, en especial si estn cursando unainfeccin.La ciclofosfamida esta indicada en pacientes conLES o vasculitis sistmica, su uso en SAFC no hasido asociada con mejora en la sobrevida.

SAFC PTT HIT CID

MecanismoTrombtico Mediato por Ac

Ac o ausenciaEnzimtica

Ac anti F4P, IL-6Sepsis, Ca.

Inducido por dg.Etc.

Target Atg B2.GP1anexinaV, FII

MetalloproteasaADAMTS 13

F4P-heparina

Sitio deTrombosis Microvasculatura Microvasculatura

Trombosisvenosa o arterial

MicrovasculaturaTVP o Tr arterial

Esquistocitos +/- ++/+++ raro +/-

Plaquetas (PL)y Factores Consumo +/- PL consumo PL consumo Consumo de todo

PDF - - - +++

aCL/ac antiB2-GP1 ++/+ ++ +/- - +/-

abla I: Diagnsticos diferenciales

Adaptado de Sciascia S, Lopez-Pedrera C, Roccatello D, Cuadrado M. Catastrophic antiphospholipidsyndrome (CAPS). Best Practic and Research Clinical Rheumatology. 2012; 26: 535-541.

Atg: antgeno; F4P: factor 4 plaquetario; IL-6: interleukina 6; Ca: cancer; dg: drogas; Tr: trombosis

Regimen habitual

Heparina IV 400 UI/kg/d

Metilprednisolona IV 500-1000 mg/d durante1-3 das

Plasmaferesis durante 7 - 10 das

Ig G IV 400 mg/kg/d durante 5 das, iniciada elultimo da de la PF

Rgimen mas usado: HNF + corticoides, se-

guido de HNF+ corticoides+ PF y/o Ig G IV.

Respuesta

La mayor tasa de respuesta se observa combinandoHNF+ corticoides+ PF (78%), seguida de HNF+Corticoides+ PF y/o Ig G (69%)(2).Se observa el efecto claramente beneficioso de laHNF objetivada por la disminucin de la mortali-dad en los pacientes anticoagulados contra los no

anticoagulados (37% vs 78%).


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Figura 1

Adaptado de Espinosa G and Cervera R. Antiphospholipid Syndrome.

Arthritis Research and erapy. 2008, 10:1-9IV: intravenosa, PFC: plasma fresco congelado ACO: anticoagulantes orales


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Pronstico

La edad mayor de 36 aos, el LES, el compromisorenal y pulmonar y el factor antincleo positivo, seasociaron a mayor mortalidad(14).

La sepsis afecto directamente al pronostico, inde-pendientemente de la trombosis.El 44% de los pacientes del Registro CAPS murierony de estos, 54 fueron a necropsia, donde se obser-

v que el compromiso cerebral fue la causa princi-pal de muerte, seguida por la afeccin cardaca y lainfeccin(3). Solo hay un estudio sobre el pronosticode los pacientes que sobrevivieron de un evento ini-cial de SAFC el 66% permaneci libre de trombosisy el 17% desarrollo manifestaciones relacionadas alSAF a 6 aos de seguimiento(15).

Si bien la recada (clnica mas all de los 30 das dela remisin) no es comn, hay relatado un pequeonumero de pacientes, la trombocitopenia y la ane-mia microangioptica (presencia de esquistocitos)estn reportadas como las manifestaciones mas fre-cuentes. Generalmente se asocia la recada a infec-ciones o anticoagulacin subptima(9)y el test masfrecuentemente hallado es el IL (82%), seguido poraCL Ig G (83%) e Ig M.(3)

Esquemas teraputicos alternativos

En pacientes que no responden a terapias de prime-ra lnea, refractarios, con recadas o cuando la se-

veridad del cuadro lo indique, se proponen nuevasestrategias teraputicas, basadas en los mecanismospatognicos.

Rituximab

Es un Ac monoclonal contra un antgeno de su-perficie expresado en los linfocitos B, denominado

CD20. Esta aprobado para de tratamiento del Lin-foma no Hodgkin y de la artritis reumatoidea. Enpacientes con LES se observan significativas mejorasen las manifestaciones sistmicas(9).En un estudio(16)se incluyeron 12 pacientes con SAFtratados con rituximab con trombosis recurrente otrombocitopenia refractaria. Con un seguimiento de10-36 meses, la mayora de los pacientes permanecie-ron libres de trombosis durante el seguimiento y 8 pa-cientes normalizaron o redujeron el titulo de aPL(9).De los 441 pacientes incluidos en el Registro CAPS

hasta mayo de 2013, 20 (4,6%) fueron tratados con

rituximab. En 6 pacientes (30%) el CAPS fue la pri-mera manifestacin del SAF(17). En 9 pacientes (45%)se identific un factor precipitante y en 6 (30%) de

estos fue la infeccin. El compromiso renal estuvopresente en 14 pacientes (70%), el cardaco en 11(55%) y el cerebral en 10 (50%).Ocho pacientes (40%) recibieron rituximab comoprimera lnea ms terapia combinada para SAFC,por la gravedad del cuadro clnico. En 12 pacientesse administro como segunda lnea en casos de pobrerespuesta al tratamiento inicial, recurrencia de trom-bosis o trombocitopenia persistente. Se lo uso en di-ferentes regimenes que incluyeron: 375 mg/m2 una

vez por semana por 4 semanas, 500 mg/semana/2

semanas, 1000 mg cada 2 semanas por 3 dosis o 1000mg mensualmente x 2 dosis, entre otros.La mayora de los pacientes recibi adems terapiascombinadas con HNF, corticoides, PF y/o Ig G IVantes o durante el tratamiento con rituximab.Si bien es difcil sacar conclusiones definitivas, dadoque se trata de datos retrospectivos obtenidos delRegistro y los pacientes recibieron mltiples drogas,15 pacientes (75%) resolvieron el episodio agudo deSAFC y algunos incluso negativizaron los Ac. Otrosautores observaron normalizacin o reduccin delos ttulos de aPL, mejora en la trombocitopenia yen la anemia hemoltica autoinmune(16).En un estudio publicado recientemente(18), se evalua-ron la seguridad y eficacia del rituximab en pacien-tes con aPL positivos y con manifestaciones obser-

vadas en el SAF que no forman parte de los criteriosdiagnsticos; acorde a los resultados obtenidos el ri-tuximab demostr ser efectivo en controlar manifes-taciones como trombocitopenia y ulceras en la pielpero no demostr un cambio sustancial en el perfil

de los aPL; concluyen en este estudio que podra serefectivo en el control de algunas manifestaciones delSAF.

Teniendo en cuenta todas las evidencias el rituximabpodra ser una droga alternativa en el SAFC, dadoque reduciendo en nmero de clulas B, se reducirael titulo de Ac y se lograra una modulacin de larespuesta inflamatoria. Aun queda por clarificar lareal efectividad, la dosis optima, el rol de otros agen-tes inmunosupresores administrados conjuntamen-te y la utilidad del rituximab como droga de primera

o segunda lnea(17).


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Declaracin de conflictos de inters:La autora declara no poseer conflictos de intereses

Defibrotide

Produce un upregulates en la liberacion de prostaci-clinas (PGI2) y prostaglandina E2 (PGE2), reduce laconcentracin de leucotrienos B4, inhibe la genera-

cin de anin superxido de monocitos, estimula laexpresin de trombomodulina en el endotelio vas-cular y modula la actividad plaquetaria. Esta drogaha sido usada en muy pocos pacientes con SAFC(9),en dosis de 80 mg/kg/dia durante 24 h de infusincontinua y luego aumentada a 100 mg/kg/da duran-te 30 das, observndose una mejora con respectoa la clnica y al laboratorio; no obstante existe auninsuficiente evidencia.

Eculizumab

Es un Ac monoclonal contra el C5 del sistema com-plemento, con una unin de alta afinidad, que impi-de el clivaje de C5a y C5b y previene la generacindel complejo de ataque de membrana (MAC). Estadroga esta aprobada para el tratamiento de la hemo-globinuria paroxistica nocturna.Combinado con otros esquemas teraputicos (PF, IgG IV, rituximab) inhibira la formacin del MAC, atravs del bloqueo del complemento en la microvas-culatura.

Podra ser til en los pacientes trasplantados renalesen prevenir la recurrencia de SAFC(9). Faltan estu-dios que avalen su utilizacin y adems el alto costode esta droga limita la misma.Conclusiones

El SAFC es una variante del SAF, que se diferenciade este por la presencia de trombosis en la micro-

vasculatura con falla multiorgnica, desarrollada enun corto perodo de tiempo. Si bien la mortalidadse redujo en la ultima dcada sigue siendo conside-

rable (>30%). El diagnostico precoz, la teraputicaenrgica y combinada favorecen al mejor pronsti-co. Con respecto a las nuevas terapias, el rituximabpodra ser una alternativa atractiva en algunos casosde SAFC.


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