UNIVERZITET U SARAJEVU

MEDICINSKI FAKULTET

Emsad Halilović

Odnos preoperativne koncentracije karbohidratnog

antigena 19-9 i karcinoembrionalnog antigena u

serumu sa kliničko-patološkim nalazom u

pacijenata sa kolorektalnim karcinomom

ZAVRŠNI RAD

Sarajevo, juni 2018.

Ovaj završni rad izrađen je na Kinici za opštu i abdominalnu hirurgiju

Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu pod mentorstvom doc.dr. Ismar Rašić,

u akademskoj 2017/2018. godini.

Zahvaljujem svom mentoru doc.dr.Ismaru Rašiću, koji mi je svojim znanjem,

neumornim poticanjem i podrškom nesebičnošću pomagao u realizaciji ovog

Završnog rada.

Posebnu zahvalnost dugujem roditeljima, djevojci i bratu na razumijevanju i

bezagraničnoj podršci tokom svih ovih godina studiranja. Hvala što ste

vjerovali u moj rad i učenje i vama posvećujem ovaj rad.

Lista skraćenica:

CRC - Kolorektalni karcinom

EUCAN - European Cancer Observatory

FBiH – Federacija Bosne i Hercegovine

NSAIL – Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi

FAP – Familijarna adenomatozna polipoza

APC – Adenomatosus polyposis coli

HPNNC - Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

DNK – Dezoksiribonukleinska kiselina

AJCC – American Joint Comittee on Cancer

MAC - Modificirani Aster-Coller

CEA – Karcinoembrionalni antigen

CA 19-9 - Karbohidratni antigen

FOBT - Fecal Occult Blood Test

CT – Kompjuterizovana tomografija

MR – Magnetna rezonanca

MSCT - Multislajd kompjuterizirana tomografija

5 FU - 5-fluorouracil

NCCN - National Comprehensive Cancer Network

VEGF - Vascular endothelial growth factor

ASCO - American Society of Clinical Oncology

Sadržaj

Sažetak

Summary

1.UVOD....................................................................................................................................1

1.1. Epidemiologija ..............................................................................................................1

1.2. Etiopatogeneza kolorektalnog karcinoma .....................................................................2

1.2.1. Navike i način života .............................................................................................2

1.2.2. Nasljedni faktori ....................................................................................................3

1.2.3. Druga visokorizična stanja ....................................................................................4

1.2.4. Kolorektalna karcinogeneza ..................................................................................5

1.3. Klinička slika ...............................................................................................................6

1.4. Patološki stadiji bolesti ................................................................................................7

1.5. Dijagnostika kolorektalnog karcinoma .......................................................................9

1.5.1. Tumorski markeri ................................................................................................11

1.6. Liječenje kolorektalnog karcinoma ...........................................................................13

1.6.1. Hirurški tretman ..................................................................................................13

1.6.2. Hemoterapija .......................................................................................................14

1.6.3. Radioterapija .......................................................................................................15

1.6.4. Liječenje prema stadijima i lokalizaciji bolesti ....................................................15

1.a Formulacija problema ..............................................................................................17

1.b Definicija problema .................................................................................................18

2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA ..............................................................................................19

2.1. Zadaci istraživanja ..................................................................................................19

3. HIPOTEZE ......................................................................................................................20

3.1. Istraživačka hipoteza ..............................................................................................20

3.2. Alternativna hipoteza .............................................................................................20

3.3. Nulta hipoteza .......................................................................................................20

4. MATERIJAL I METODE ..............................................................................................21

4.1. Ispitanici ..................................................................................................................21

4.1.1. Kriteriji za uključivanje ...................................................................................21

4.1.2. Kriteriji za isključivanje ...................................................................................21

4.2. Metode rada .............................................................................................................22

4.2.1. Laboratorijska dijagnostika .............................................................................22

4.2.2. Patohistološka obrada ......................................................................................22

4.2.3. Hirurški tretman ...............................................................................................23

4.2.4. Statistička obrada ............................................................................................23

5. REZULTATI ISTRAŽIVANJA .....................................................................................24

5.1. Demografske karakteristike pacijenata .....................................................................24

5.2. Lokalizacija kolorektalnog karcinoma ......................................................................26

5.3. Klasifikacija karcinoma (TNM) ................................................................................27

5.4. Analiza tumorskih markera .......................................................................................29

5.4.1. Analiza serumskih vrijednosti karcinoembrionalnog antigena (CEA) prema

stadiju i patohistološkoj veličini kolorektalnog karcinoma ..........................................30

5.4.2. Serumske vrijednosti karbohidratnog antigena 19-9 prema stadiju i

patohistološkoj veličini kolorektalnog karcinoma .......................................................31

5.4.3. Korelacija tumorskih markera sa stadijem i patohistološkom veličinom

kolorektalnog karcinoma ..............................................................................................32

5.4.4. Prediktori progresije kolorektalnog karcinoma ..................................................35

6. DISKUSIJA ..................................................................................................................36

7. ZAKLJUČCI .................................................................................................................43

8. LITERATURA ..............................................................................................................45

Sažetak

Uvod: Kolorektalni karcinom predstavlja jedan od glavnih zdravstvenih problema u većini

zemalja svijeta. Postavlja se pitanje da li postoji veza izmeĎu preoperativne koncentracije

CA 19-9 i CEA u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom i kliničko patološkog

nalaza tog bolesnika.

Cilj istraživanja: Utvrditi odnos izmeĎu koncentracije CEA i CA 19-9 markera u serumu i

kliničko-patološkog nalaza u pacijenata sa kolorektalnim karcinomom.

Ispitanici i metode: Istraživanje je dizajnirano kao retrospektivna presječna, observaciona

studija. Studija je obuhvatila 80 pacijenata operisanih zbog kolorektalnog karcinoma na

Klinici za opštu i abdominalnu hirurgiju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu u period od

2013. Do 2018. godine. OdreĎivani su slijedeći laboratorijski i klinički parametri: dob, pol,

preoperativno izmjerene koncentracije CEA i CA 19-9 antigena, lokalizacija kolorektalnog

karcinoma, postoperativni patohistološki nalaz i stadij bolesti (TNM klasifikacija). Svi

navedeni podaci su obraĎeni relevantnim statističkim metodama, uz prihvaćeni nivo

statističke znajačajnosti p<0,05.

Rezultati: Najviše vrijednosti CEA i CA 19-9 markera zabilježene su u četvrtom stadiju

tumora. Prosječne vrijednosti CEA i CA 19-9 markera statistički se značajno ne razlikuju

meĎu stadijima tumora (p>0,05). Preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrinalnog

antigena (CEA) i karbohidratnog antigena (CA 19-9) u serumu pacijenata sa kolorektalnim

karcinomom su u meĎusobnoj korelaciji (rho=0,328, p=0,001). Patohistološku veličinu

tumora debelog crijeva prati porast serumske vrijednosti CEA markera, ali je taj odnos bez

statističkog značaja (rho= 0,194, p=0,080). TakoĎer, patohistološku veličinu tumora prati

porast serumske vrijednosti CA 19-9, ali je taj odnos statistički značajan (rho= 0,252,

p=0,024). Model linearne regresione analize je pokazao da serumski nivoi CEA i CA19-9

nemaju statistički značajan uticaj na dubinu tumorske invazije zida crijeva, odnosno

patohistološku veličinu tumora (p>0,05).

Zaključak: Preoperativno izmjerene serumske vrijednosti CEA i CA 19-9 merkera ne mogu

ukazati na odreĎeni stadijum i patohistiološku veličinu tumora.

Ključne riječi: kolorektalni karcinom, karcinoembrionalni antigen, karbohidratni antigen

Summary

Introduction: Colorectal cancer is one of the major health problems in most countries of the

world. The question is whether there is a link between preoperative concentrations of CA 19-9

and CEA in serum colorectal cancer patients and clinical pathological findings of that patient.

Aim: Determine the relationship between CEA and CA 19-9 markers in serum and clinical-

pathological findings in colorectal cancer patients.

Subjects and Methods: The research was designed as a retrospective cross-sectional

observational study. The study encompassed 80 patients who were operated due to colorectal

cancer at the Clinic for General and Abdominal Surgery of the University Clinical Center of

Sarajevo for the period from 2013 to 2018. The following laboratory and clinical parameters

were determined: age, sex, preoperatively measured concentration of CEA and CA 19-9

antigen, localization of colorectal cancer, postoperative pathohistological finding and stage of

disease (TNM classification). All the above data were processed by relevant statistical

methods, with the accepted level of statistical significance p <0.05.

Results: The highest values of CEA and CA 19-9 markers were recorded in the fourth tumor

stage. The mean CEA and CA 19-9 markers statistically did not differ significantly between

the tumor stages (p> 0.05). Preoperatively measured concentrations of carcinoma-embrinal

antigen (CEA) and carbohydrate antigen (CA 19-9) in serum of colorectal cancer patients

were correlated (rho = 0.328, p = 0.001). The patohistological size of the colon tumor follows

the increase of the serum CEA markers, but this relationship is statistically significant (rho =

0.194, p = 0.080). Also, the pathohistological size of the tumor follows the increase in serum

CA 19-9, but this relationship is statistically significant (rho = 0.252, p = 0.024). The linear

regression analysis showed that serum levels of CEA and CA19-9 did not have a statistically

significant effect on the tumor invasion depth of the intestine, or the pathohistological size of

the tumor (p> 0.05).

Conclusion: Preoperatively measured serum values of CEA and CA 19-9 markers can not

indicate a specific stage and pathohistological tumor size.

Keywords: colorectal cancer, carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen.

1

1. Uvod

Karcinom debelog crijeva na globalnom nivou predstavlja treći najčešće dijagnosticirani

karcinom i u muškaraca i u ţena (1). U 98 % slučajeva maligne tumore debelog crijeva čine

adenokarcinomi, koji skoro uvijek nastaju iz adenomatoznih polipa, a koji su posljedica

proliferacije i displazije crijevnog epitela (2). Produljen ţivotni vijek ljudi, sedanterni način

ţivota i neadekvatna ishrana dovode do povećane incidence obolijevanja od tumora. U

razvijenom svijetu prisutan je stalni trend porasta oboljelih od tumora debelog crijeva (3).

1.1. Epidemiologija

Učestalost kolorektalnog karcinoma varira diljem svijeta. U 2015. godini zabiljeţeno je 1,65

milijuna novih slučajeva i gotovo 855.000 smrtnih slučajeva. Najveća stopa incidence je u

Australiji, Novom Zelandu, Evropi i Sjevernoj Americi, a najniţa stopa јavljanja u Africi i

Juţnoj Centralnoj Aziji. Postojanje same geografske razlike najvjerovatnije je posljedica ishrane

i ekološke ekspozicije. Zahvaljujući savremenom tretmanu smrtnost je niţa oko 8.5 % od

ukupnog broja oboljelih, dok je veći broj smrtnih slučajeva zabiljeţen u manje razvijenim

regionima, čak 52 % (4). Očekuje se da će do 2030. godine globalno opterećenje kolorektalnog

karcinoma (CRC) porasti za 60% na više od 2,2 miliona novih slučajeva i 1,1 milijun smrtnih

slučajeva (5).

Prema podacima EUCAN-a iz 2012. godine kolorektalni karcinom je treći tumor po učestalosti u

Bosni i Hercegovini sa incidencom od 11.4 na 100.000 stanovnika i smrtnošću od 10.0. Kod

muškaraca incidenca je iznosila 14.9 na 100.000 stanovnika sa smrtnošću od 13.4, dok je kod

ţena taj broj nešto manji sa incidencom od 8.5 na 100.000 stanovnika sa smrtnošću od 7.3 (6).

Ovi podaci nisu u potpunosti vjerodostojni jer u BiH još ne postoji epidemiološko pračenje na

drţavnom nivou.

Prema podacima Zavoda za zdravstveno osiguranje i reosiguranje FBiH u proteklom periodu se

značajno povećao broj liječenih osoba od kolorektalnog karcinomа na području FBiH. Bez obzira

na dosadašnje poboljšanje liječenja, prognoza s lokalno uznapredovalim ili čak metastatskim

kolorektalnim karcinomom još uvijek je slaba. Zato je izuzetno vaţno pored traţenja

djelotvornog liječenja i osiguravanje mogućnosti ranog otkrivanja bolesti.

2

1.2. Etiopatogeneza kolorektalnog karcinoma

Vaţnu ulogu u nastanku karcinoma debelog crijeva imaju kako genetski tako i okolišni faktori.

Iako genetski faktori predstavljaju značajan rizik za nastanak karcinoma, danas je sve više

kolorektalnih karcinoma koji su sporadični. Oko 70% svih kolorektalnih karcinoma čini

sporadična bolest, bez pozitivne porodične anamneze.

Karcinom debelоg crijeva je bolest starije ţivotne dobi, sa najvećom incidencom javljanja u dobi

od 65-79 godina (1), a etiološki se dovodi u vezu sa brojnim prehrambenim i ekološkim

faktorima.

1.2.1. Navike i način života

Smatra se da je ishrana jedan od krucijalnih faktora za nastanak kolorektalnog karcinoma.

Faktori na koje se obraća puno paţnje su: mala količina nesvarljivih biljnih vlakana, velika

količina rafinisanih ugljenih hidrata, velika količina masti, smanjen unos zaštitnih

mikronutrijenata kao što su vitamini A, C i E. Smanjen unos biljnih vlakana dovodi do smanjenja

volumena stolice, duţeg zadrţavanja stolice u crijevima, kao i do izmjene sastava bakterijske

flore u crijevima. Dejstvom bakterija u stolici, dolazi do stvaranja veće kocentracije toksičnih

oksidativnih nusproizvoda i njihovog duţeg kontakta sa sluznicom debelog crijeva. Veći unos

masti dovodi do povećanog stvaranja holesterola i ţučnih kiselina, koje crijevne bakterije

pretvaraju u potencijalne karcinogene. TakoĎer i ishrana sa mnogo rafinisanih ugljenih hidrata

sadrţi malo vitamina A, C i E, koji imaju ulogu čistača slobodnih kiseoničnih radikala (7).

U faktore rizika za nastanak kolorektalnog karcinoma ubraja se i način pripremanja hrane.

Navodi se da hrana prţena u vreloj masti, pečena na roštilju ili dimljena moţe biti jedan od

značajnih faktora za nastanak karcinoma, zbog policikličnih ugljovodonika, koji su dokazani

karcinogeni (8).

Istorija radioterapije kod pacijenata sa rakom prostate povezana je s povećanim rizikom od

karcinoma rektuma, pri čemu je veličina rizika pribliţno slična onoj u bolesnika s porodičnom

istorijom adenoma debelog crijeva (9). Transplantacija bubrega sa dugotrajnom imunosupresijom

povezana je sa povećanim rizikom od CRC-a (10). Sistemski pregled i meta-analiza podataka iz

13 studija pokazali su da je povećanje tjelesne teţine povezano sa skromnim, ali značajnim

3

povećanjem rizika od CRC (11). Oboljeli od dijabetes melitusa imaju 38 % veći rizik za nastanak

karcinoma u odnosu na zdravu populaciju. Jedno moguće objašnjenje koje povezuje dijabetes s

CRC-om je rezistencija na inzulin i posljedična hiperinzulinemija, pri čemu inzulin djeluje kao

faktor rasta mukoznih stanica i stimulira tumorske stanice kolona (12). Hronični unos alkohola

povećava rizik za nastanak karcinoma za čak 20 %. Kao značajan faktor rizika ističe se i pušenje.

Meta-analiza 106 opservacijskih studija procijenila je da je znantno porastao rizik od razvoja

CRC -a meĎu pušačima cigareta u usporedbi s onima koji nikada nisu pušili, kao i rizik od

umiranja od CRC-a (13).

Nekoliko epidemioloških studija govori o tome da upotreba aspirina i drugih NSAIL ima zaštitno

dejstvo protiv karcinoma debelog crijeva. Pokazalo se da aspirin i drugi NSAIL-ovi inhibiraju

kolorektalnu karcinogenezu (14). TakoĎer, neki podaci govore o tome da rizik od razvoja

karcinoma debelog crijeva moţe umanjiti i uzimanje kalcija. Smatra se da kalcij moţe inaktivirati

karcinogene crijeva stvaranjem neotopivih sapuna.

1.2.2. Nasljedni faktori

Kolorektalni karcinom se u 70 % slučajeva javlja kao sporadičan, u 20 % slučajeva kao

familijaran i u 10 % slučajeva kao nasljedan (15).

Za familijarni karcinom je karakteristično da osobe čiji su prvi roĎaci imali karcinom debelog

crijeva, imaju 2-3 puta veći rizik da obole od kolorektalnog karcinoma u odnosu na druge osobe

(16).

Nasljedni kolorektalni karcinom se javlja u okviru različitih nasljednih sindroma: familijarna

adenomatozna polipoza (FAP), juvenilna polipoza kolona, Peutz-Jeghers sindrom, atenuirana

familijarna adenomatozna polipoza, nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom i inflamatorne

bolesti crijeva (8).

Familijarnu adenomatoznu polipozu ( FAP) karakteriše pojava velikog broja adenomatoznih

polipa cijelom duţinom debelog crijeva. FAP nastaje zbog mutacije gena adenomatosus

polyposis coli ( APC) koji se nalazi na hromosomu 5 (17). Simptomi se javljaju u prosječnoj dobi

od 16 godina, a karcinom debelog crijeva pojavljuje se u 90% netretiranih osoba poslije 45.

godine ţivota.

4

Juvenilna polipoza se karakteriše većim brojem hamartomskih polipa u debelom, tankom crijevu

ili ţelucu. Oboljele osobe nasljeĎuju mutirani PTEN gen koji kodira tirozin-fosfatazu. Javlja se

kod djece, koja preteţno umiru u mladosti, a manifestuje se dijarejom, hemoragijom i

neuhranjenošću (18).

Peutz-Jeghers sindrom se takoĎer karakteriše hamartomskim polipima u ţelucu, tankom i

debelom crijevu. Kod ovog sindroma je karakteristično da su polipi praćeni sluzokoţo – koţnim

pigmentacijama u perioralnoj, bukalnoj i perianalnoj regiji. Smatra se da je Peutz-Jeghers-ov

sindrom povezan sa mutacijom u LKB/STK 11 genu na hromozomu 19p13 (19).

Nasljedni nepolipozni sindrom ( HPNCC) ili Lynchov sindrom je autosomno dominatni

sindrom koji se javlja češće od FAP-a i čini 3% svih adenokarcinoma debelog crijeva. Bolesnike

sa Lynchovim sindromom karakteriše pojava koloretkalnog karcinoma u ranoj dobi sa visokim

procentom zahvaćenosti proksimalnog debelog crijeva. Jedna od vaţnih karakterstika ovog

sindroma jeste da tumor debelog crijeva moţe biti udruţen sa karcinomom ednometrija, ovarija,

tankog crijeva, prostate ili bubreţne karlice. Smatra se da su za većinu slučajeva nasljednih

nepolipoznih karcinoma kolona odgovorne genske mutacije u 5 gena “mismatch repair” sistema:

hMLH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 i hMSH6 koje onemogućavaju da se koriguju replikacione

greške (15).

1.2.3. Druga visokorizična stanja

Pored genetskih i okolišnih faktora postoje i druga visokorizična stanja za nastanaka

kolorektalnog karcinoma. Jedno od takvih stanja jeste i hronični ulcerozni kolitis, kod kojeg

nastanak karcinoma debelog crijeva ovisi od opsega, trajanja i aktivnosti same bolesti. Kod

pankolitisa je 10-struko veći rizik za nastanak karcinoma u usporedbi sa očekivanom incidencom

u općoj populaciji, dok je bolest koja je ograničena na lijevu stranu debelog crijeva povezana s

otprilike trostrukim relativnim rizikom (20). Abdominalno zračenje je takoĎer jedan od rizičnih

faktora. Pokazalo se da odrasle osobe koje su preţivjele karcinom u djetinjstvu i bile izloţene

dejstvu zračenja imaju značajno povećan rizik od nastanka gastrointestinalnih neoplazmi, a

većinom je u pitanju kolorektalni karcinom (21).

5

1.2.4. Kolorektalna karcinogeneza

Danas se smatra da postoje dvije različite patogenetske putanje u razvoju karcinoma debelog

crijeva, a to su: APC/β-kateninska putanja i putanja za popravku pogrešno uparene DNK. I kod

jednog i kod drugog patogenetskog mehanizma dolazi do nagomilavanja brojnih mutacija, ali se

geni koji mutiraju u njima i mehanizmi kojima se mutacije nakupljaju meĎusobno razlikuju.

APC/β-kateninsku putanju, koja se moţe nazvati i sekvenca adenom-karcinom, karakterišu

hromozomske nestabilnosti i postepeno nagomilavanje mutacija u brojnim protoonkogenima i

tumor supresorskim genima. Sama evolucija karcinoma debelog crijeva u toj putanji prolazi kroz

nekoliko morfološki različitih stadija. U početku dolazi do proliferacije epitela i posljedičnog

stvaranja adenoma, koji se progresivno uvećavaju i prelaze u invazivne karcinome. Adenom-

karcinom sekvenca se nalazi kod 80% sporadičnih tumora debelog crijeva (22). Druga putanja

razvoja karcinoma debelog crijeva nalazi se u 10-15% sporаdičnih karcinoma i u osnovi

mehanizam je isti kao i kod APC/β-kateninske putanje, s tim što su oštećeni drugi geni. Osnovni

dogaĎaj u nastanku kolorektalnih karcinoma koji slijede tu putanju je poremećaj popravke DNK,

zbog inaktivacije gena za popravku pogrešno uparene DNK.

Potpuno razvijeni tumori, koji nastaju putanjom popravke pogrešno uparene DNK imaju bolju

prognozu nego tumori koji nastaju APC/β-kateninskom putanjom, a morfološki ih karakteriše:

proksimalna lokalizacija unutar debelog crijeva, mucinozna histologija i limfocitna infiltracija

(23).

6

1.3. Klinička slika

Kolorektalni karcinom je uglavnom godinama asimptomatski. Simptomi se javljaju podmuklo i

mogu trajati i godinama prije nego što se postavi dijagnoza CRC-a. Lokalizacija, veličina i

proširenost karcinoma debelog crijeva direktno je povezana sa simptomima bolesti. Kao prvi se

javljaju simptomi anemije (zaduha, vrtoglavica, umor, nepodnošenje napora, nesvjestica, bol u

prsima, slabost mišića), koja je posljedica hroničnog krvarenja iz tumora. Tek kad tumor dovoljno

naraste javljaju se simptomi intermitentne opstrukcije crijeva: intermitentna bol u trbuhu, nadutost,

hematohezija i poremećaj praţnjenja stolice.

Karcinom desnog dijela debelog crijeva ima nešto drugačiju kliničku sliku u odnosu na karcinom

lijevog dijela debelog crijeva. Desni dio je anatomski značajno šireg promjera u odnosu na lijevi,

tako da neoplazma koja se razvija u cekumu ili ascedentnom kolonu moţe postati jako velika,

značajno suţavajući lumen crijeva, ali bez stvaranja simptoma opstrukcije, dok je lumen lijevog

dijela debelog crijeva nešto uţi, pri čemu dolazi do brţeg razvoja opstrukcije i do rane pojave

simptoma: abdominalne boli, promjene praţnjenja stolice, a nerijetko se mogu javiti i paradoksni

proljevi koje karakteriše pojava opstipacije sa periodima proljevastih stolica. Lezija u desnom

kolonu često ulcerira i dovodi do hroničnog gubitka krvi, pri čemu bolesnici s tumorima uzlaznog

debelog crijeva imaju značajan gubitak ţeljeza, što dovodi do razvoja hipohromne, mikrocitne

anemije praćene simptomima umora, palpitacijе, pa čak i angine pektoris. RjeĎe, krv iz tumora ove

lokalizacije je izmješana sa stolicom i moţe dovesti do pojave fecesa boje mahagonij (24).

Neoplazma koja se javlja u rektosigmoidu često je udruţena s hematohezijom, tenezmima i

suţenjem kalibra stolice, dok se anemija rijetko javlja. Jedan od alarmantnih znakova koji

upućuje na karcinom debelog crijeva je pojava krvi u stolici. Što je krv svjetlija, to je tumor

lokaliziran bliţe anusu.

7

1.4. Patološki stadiji bolesti

Nakon postavljanja dijagnoze potrebno je utvrditi stadij proširenosti bolesti, na osnovu kojeg se

odreĎuje i način liječenja samog karcinoma. Klinički stadiji kolorektalnog karcinoma se moţe

odrediti prema TNM, Dukes i MAC ( modificirani Aster-Coller) klasifikaciji. American Joint

Comittee on Cancer (AJCC) je uveo TNM staging sistem, koji vodi računa o primarnom tumoru

(T), zahvatanju limfonoda (N) i o udaljenim metastazama (M) i ovisno o TNM statusu, bolesnici

se mogu podjeliti u 5 stadija, od 0 do 4 (Tabela 1).

Tabela 1. Modifikovana TNM klasifikacija ( AJCC, 2010. god.)

T- primarni tumor

Tx - tumor se ne može procijeniti

T0 - tumor nije nađen

Tis - karcinom in situ

T1 – prodor u submukozu, bez penetracije kroz muskularis propriju

T2 - prodor u muskularis propriju, ali ne i kroz nju

T3 - penetracija kroz muskularis propriju u subserozu, ili perikolično masno tkivo, ali ne u

peritonealnu šupljinu ili druge organe

T4 - tumor probio visceralni peritoneum ili vrši invaziju okolnih organa ili struktura

T4a – tumor probio visceralni peritoneum

T4b – tumor zahvata okolne organe ili strukture

N – regionalni limfni čvorovi

Nx – metastaze u regionalne limfne čvorove se ne mogu ustanoviti

N0 – bez metastaza u regionalne limfne čvorove

N1 – metastaze u 1-3 regionalna limfna čvora

N1a- metastaze u 1 regionalnom limfnom čvoru

N1b- metastaze u 2 do 3 regionalna limfna čvora

N1c- Nakupine tumorskih stanica u okolnom masnom tkivu, korijenu

debelog crijeva bez metastaza u regionalne limfne čvorove

N2- metastaze u 4 ili više regionalnih limfnih čvorova

N2a – metastaze u 4 do 6 regionalnih limfnih čvorova

N2b- metastaze u 7 ili više regionalnih limfnih čvorova

M – udaljene metastaze

M0- nema udaljenih metastaza

M1 – prisutne udaljene metastaze

M1a- metastazama zahvaćen jedan organ

M1b- metastazama zahvaćeno više od jednog organa

8

Dukesova klasfikacija: Stadij A (karcinom unutar stijenke crijeva), stadij B ( karcinom

proţima cijelu stijenku) i stadij C ( zahvaćeni parakolični i perirektalni limfni čvorovi)

Modificirana Aster-Coller klasifikacija (MAC) : Stadij A (karcinom ograničen na

submukozu), stadij B1 ( karcinom zahvaća muskularis propriju, ali ne cijelu), stadij B2

(karcinom zahvaća cijelu muskularis propriju), stadij B3 ( karcinom izravno invadira u

druge organe ), stadij C1 (metastaze u 1-3 perikolična/perirektalna limfna čvora), stadij

C2 (metastaze u 4 i više perikolična/perirektalna limfna čvora) i stadij C3 ( metastaze u

limfne čvorove duţ velikih krvnih sudova) (25).

U kliničkoj praksi se mogu koristiti sve tri klasifikacije (Tabela 2).

Тabela 2. Usporedba tri postojeće klasifikacije koje se koriste u kliničkoj praksi

Stadij T N M Dukes MAC

0 Tis N0 M0 - - I T1

T2

N0

N0

M0

M0

A

A

A

B1

IIA T3 N0 M0 B B2

IIB T4a N0 M0 B B2

IIC T4b N0 M0 B B3

IIIA T1-T2

T1

N1-N1c

N2a

M0

M0

C

C

C1

C1

IIIB T3-T4a

T2-T3

T1-T2

N1-N1c

N2a

N2b

M0

M0

M0

C

C

C

C2

C1/C2

C1

IIIC T4a

T3-T4

T4b

N2a

N2b

N1-N2

M0

M0

M0

C

C

C

C2

C2

C3

IVA T1-T4 N0-N2 M1a - -

IVB T1-T4 N0-N2 M1b - -

Preuzeto iz: Webber C, et al. Int J Cancer. 2014 ;135(2):371-378. (26)

9

1.5. Dijagnostika kolorektalnog karcinoma

Dijagnostika adenokarcinoma debelog crijeva započinje uzimanjem anamneze i fizikalnim

pregledom bolesnika. Potrebno je dobiti podatke o faktorima rizika (npr. porodična anamneza

polipoznih sindroma) i simptomima koji ukazuju na tumor debelog crijeva. Veliko značenje

imaju podaci o gubitku tjelesne teţine i promjenama stolice (27). Digitorektalni pregled je

nezaobilazni dio fizikalnog pregleda, jer je većina rektalnih karcinoma lokalizirana u donjoj

trećini rektuma i lako su pristupačni kod digitorektalnog pregleda. Liječnik uvodi kaţiprst u otvor

debelog crijeva, te provjerava prisutnost abnormalnog tkiva, nepravilnosti i prisutnosti krvi u

stolici.

U cilju dijagnoze kolorektalnog karcinoma analiziraju se: standardni laboratorijski nalazi uz

tumorske markere – karcinoembrionalni antigen (CEA) i karbohidratni antigen 19-9 (CA 19-9),

endoskopski, radiološki nalazi i patohistološka analiza (28). Laboratorijski nalazi su dosta

nepouzdani i nespecifični. U odreĎenim slučajevima moţe biti prisutna anemija zbog nedostatka

ţeljeza, ali odsustvo anemije ne isključuje bolest. TakoĎer testovi funckije jetre nemaju

osjetljivosti za otkrivanje metastaza jetre (4).

Najčešće korišteni dijagnostički testovi kojima je moguće otkriti bolest u premalignoj fazi su

testovi okultnog fekalnog krvarenja ( FOBT ) i kolonoskopski pregled (29). Test fekalnog

okultnog krvarenja ima velika ograničenja, jer 50% pacijenata sa dokazanim kolorektalnim

karcinomom ima negativan test, dok je karcinom naĎen samo u 5-10% "test pozitivnih"

slučajeva. Sve osobe sa pozitivnim testom okultnog fekalnog krvarenja, kao i one s promjenama

otkrivenim sigmoidoskopijom, treba podvrgnuti dodatnim medicinskim pretragama, u prvom

redu kolonoskopiji. Kolonoskopija je endoskopska metoda koja podrazumijeva pregled debelog

crijeva endoskopom do cekuma. Predstavlja glavni dijagnostički postupak za postavljanje

dijagnoze CRC-a, jer omogućava odreĎivanje tačne lokacije lezije i uzimanje bioptičkih uzoraka,

detekciju drugih sinhronih prekanceroznih lezija, te polipektomiju. U slučaju da je kolonoskopija

nedostupna, tehnički teško izvodiva, ili je pacijent ne ţeli, radiološki pregled kolona moţe se

sprovesti kao komplementarni pregled nakon proktosigmoidoskopije, tj. endoskopskog pregleda

samo rektuma i sigme. Radiološke metode koje se koriste u otkrivanju kolorektalnog karcinoma

obuhvataju irigografiju ( pregled sa punim kontrastom rektalnim klizmama), pregled sa dvojnim

kontrastom (vazduh i kontrast ), kao i CT ili MR kolonografiju (30).

10

Za dijagnosticiranje lokalne proširenosti bolesti koristi se endoskopski ultrazvuk, dok ultrazvuk

abdomena moţe pomoći u otkrivanju udaljenih metastaza, naročito u jetri i intraabdominalnim

limfnim čvorovima. Dalja obrada proširenosti bolesti nadopunjuje se pomoću CT ili MR

pregleda.

CT skeneri sa više redova detektora (MSCT) omogućuju istovremeno dobivanje velikog broja

submilimetarskih poprečnih presjeka kroz tijelo u istoj rotaciji rentgenske cijevi, a skeniranje svih

regija moguće je unutar jednog udaha, čime se eliminiraju artefakti nastali zbog respiracije. Na

taj način dobiveni tanki presjeci omogućuju rekonstrukciju CT slike (presjeka) izvrsne rezolucije

u bilo kojoj ravni u odnosu na tijelo. Iako je kolonoskopija zlatni standard u dijagnostici raka

debelog crijeva, CT omogućuje prikaz stijenke, prodora u mezenterij, te invazije susjednih organa

i tkiva, uz prikaz uvećanja regionalnih limfnih čvorova. Kod tumora neprolaznog za kolonoskop,

smještenog distalno od lijenalne fleksure kolona, primjenjuje se CT kolonografija sa insuflacijom

zraka u cilju detkcije mogućeg sinhronog tumora, koji se javlja kod 5% bolesnika, a karakteriše

ga pojava dva ili više primarnih tumora, meĎusobno odvojenih normalnim crijevima.

Pored CT-a danas je u upotrebi i magnetska rezonacija (MR), koja se koristi za procjenu lokalne

proširenosti karcinoma rektuma i procjenu infiltracije regionalnih limfnih čvorova.

11

1.5.1. Tumorski markeri

Karcinoembrionalni antigen (CEA) je otkriven šezdesetih godina dvadesetog vijeka kod

bolesnika sa adenokarcinomom kolona. Predstavlja kompleksni glikoprotein koji pripada grupi

onkofetalnih proteina, a nalazi se na površini ćelije i lako se oslobaĎa u okolne tečnosti.

Karakteristika CEA je jaka reaktivnost sa tumorskim ćelijama, znatno slabija sa zdravim ćelijama

i jaka reaktivnost sa monoklonskim antitijelima, tako da se iz njihove koncentracije dobija

indirektan uvid u ćelijsku proliferaciju i metastatski potencijal tumora (31). CEA je protein koji

se normalno nalazi u embrionalnom ili fetalnom tkivu. U serumu gotovo da ga nema nakon

roĎenja, ali male količine mogu biti prisutne u debelom crijevu. Kod odraslih osoba, CEA moţe

biti povišen kod malignih poremećaja koji proizvode protein, posebno mucinoznih karcinoma

povezanih sa gastrointestinalnim traktom ili jajnicima. CEA takoĎer moţe biti povišen u

slijedećim malignim tumorima: dojke, gušterače, pluća, štitnjače. Benigna stanja koja su

povezana sa povišenim CEA uključuju : pušenje cigareta, holecistitis, cirozu jetre, divertikulitis,

upalnu bolest crijeva, pankreatitis, plućne infekcije. Pojedinačni laboratorijski testovi malo se

razlikuju, ali tipična gornja granica normalna za CEA kod nepušača iznosi 3.8 mikrograma po

litri (mcg/L), a za pušaće gornja granica je 5.5 mcg/L.

CEA ima slabu dijagnostičku sposobnost otkrivanja primarnog CRC-a. Meta analizom je

utvrĎeno da je osjetljivost CEA za dijagnozu CRC samo 46 %, dok je specifičnost takoĎer

ograničena (32).

Serumski nivoi CEA imaju prognostički značaj kod bolesnika sa novodijagnosticiranim CRC.

Bolesnici sa preoperativnim serumskim CEA >5 mcg/L imaju lošiju prognozu, od onih s niţim

nivoima, iako neki podaci upućuju na to da povišena preoperativna koncentracija CEA u serumu,

koja se normalizira nakon resekcije, nije pokazatelj lošije prognoze. Kod bolesnika koji su prije

operacije imali povećane koncentracije CEA u serumu, dvije do tri sedmice nakon operacije

vrijednosti CEA u serumu se normalizuju. Ukoliko su koncentracije CEA ostale povećane i

poslije tog vremena, one ukazuju na nedovoljnu radikalnost operacije, rezidualnu neoplazmu ili

skrivene udaljene metastaze. Ponovno povećanje CEA u serumu, poslije perioda normalizovanja,

najčešće ukazuje na pojavu recidiva bolesti (lokalni recidiv, metastaza u jetri ili plućima) (33).

12

Karbohidratni antigen 19-9 (CA 19-9) je monoklonalno antitijelo protiv stanica karcinoma

debelog crijeva kojim se otkriva monosijalogangliozid, pronaĎen kod pacijenata sa probavnim

karcinomom. Povišen je u 20-40 % bolesnika s karcinomom ţeluca, 20-40% bolesnika s

karcinomom debelog crijeva i 70-93% bolesnika s karcinomom gušterače. Klinički najvaţnije

povećanje koncentracije je kod karcinoma gušterače, gdje postoji korelacija izmeĎu koncentracije

u serumu i veličine tumora. Umjereno povišene koncentracije mogu se naći i kod nekih benignih

oboljenja (cistična fibroza, pankreatitis, akutni hepatitis).

Povišena koncentracija CA 19-9 preoperativno moţe da posluţi kao koristan marker u

identifikaciji pacijenata sa kolorektalnim karcinomom bez limfonodalnih metastaza, a sa visokim

rizikom od recidiva tumora poslije hirurške intervencije.

I pored nepoznate biološke funkcije CEA i CA 19-9 u CRC, kvantitativno odreĎivanje ovih

antigena u kolorektalnom tkivu predstavlja značajan prognostički marker, te pojedini istraţivači

zaključuju da preoperativne serumske vrijednosti CEA i CA 19-9 treba pridruţiti obaveznim

procedurama u odreĎivanju stadijuma bolesnika sa CRC, dok vrijednosti ostalih tumorskih

markera tek treba da budu evaluirane u budućim istraţivanjima. Koncentracije CEA i CA 19-9

markera najčešće se odreĎuju metodom imunoluminiscencije (normalni opseg prema referentnim

vrijednostima laboratorije, najčešće CEA do 3,8 mcg/L za nepušače i do 5,5 mcg/L za pušače i za

CA 19-9 od 0-33 U/ml) (34).

13

1.6. Liječenje kolorektalnog karcinoma

Izbor liječenja kolorektalnog karcinoma ovisi prije svega od stadija, lokalizacije bolesti i od

opšteg stanja pacijenta. Liječenje kolorektalnog karcinoma podrazumijeva slijedeće modalitete:

1. hirurški zahvat

2. hemoterapija

3. radioterapija

4. imunoterapija.

Kod uznapredovale bolesti preporučuje se primjena hemoterapije i radioterapije, koje se mogu

primijeniti prije operacije, što se označava kao neoadjuvantna terapija ili poslije operacije kada

govorimo o adjuvantnoj terapiji. Cilj adjuvantne terapije kod bolesnika operisanih zbog

kolorektalnog karcinoma je produţenje trajanja ţivota bolesnika, jer sam operacijski zahvat nije

u stanju da omogući dugogodišnje preţivljavanje (35).

1.6.1. Hirurški tretman

Hirurški tretman predstavlja metodu izbora u terapiji kolorektalnog karcinoma, dok se

hemoterapija i radioterapija preporučuju kod uznapredovale bolesti kao preoperativna ili

postoperativna terapija. Cilj radikalnog hirurškog zahvata jeste odstranjenje tumora sa resekcijom

pripadajuće limfo-vaskularne arkade zahvaćenog dijela kolona. Najčešće korišteni operativni

zahvati kod malignih tumora kolona su:

1. desna hemikolektomija kod tumora cekuma, ascedentnog kolona i hepatične fleksure

2. lijeva hemikolektomija kod tumora distalne polovine poprečnog kolona, lijenalne fleksure

i descedentnog kolona

3. resekcija transverzalnog kolona

4. resekcija rektosigmoidnog kolona

5. amputacija rektuma

Nakon što se uradi resekcija, uspostavi se kontinuitet anastomozom izmeĎu oralnog i aboralnog

dijela crijeva ili se izvede terminalna kolostoma kod amputacije rektuma (36).

14

Danas je sve više u primjeni laparoskopski način operativnog tretmana kolorektalnog karcinoma,

koji ima značajne prednosti u odnosu na otvorene operacije. Manje krvarenje i gubitak krvi

tokom operacije, brţa uspostava crijevne peristaltike, brţi opravak i ranija mobilizacija bolesnika,

kraći boravak u bolnici. Sve su to prednosti koje prate laparoskopsku resekciju kolona i rektuma.

TakoĎer, navodi se i niţi postoperacijski morbiditet i mortalitet nakon laparoskopskih resekcija

(37, 38).

1.6.2. Hemoterapija

Hemoterapija kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom primjenjuje se u cilju :

reduciranja mogućnosti metastatskog širenja bolesti

smanjenja tumorske veličine

usporenja napredovanja maligne bolesti.

Razlikujemo adjuvantnu hemoterapiju, koja se daje nakon završenog operativnog zahvata,

neoadjuvantnu hemoterapiju, koja se daje prije planiranog operativnog zahvata i hemoterapija u

palijativne svrhe, koja se daje kao primarna terapija. U toku mnogih istraţivanja adjuvantna

hemoterpija je pokazala vrlo dobre rezultate u redukciji relapsa bolesti i smanjenja smrtnosti, što

je rezultiralo da National Institute of Health konsenzusom preporuči adjuvantnu terapiju svim

pacijentima sa reseciranim CRC, stadija III bolesti (39).

U adjuvantne svrhe danas se uobičajeno koriste slijedeći hemoterapeutici:

5-fluorouracil (5 FU) – koji se daje kao permanentna infuziona terapija

i kao „portabl“ infuziona pumpa, koja omogućava kontinuirano ordiniranje lijeka,

Capecitabin - predstavlja oralni oblik fluoropyrimidina koji imitira kontinuiranu infuziju

5FU-a. Lijek je indiciran u adjuvantnom tretmanu kod pacijenata koji su imali kompletnu

resekciju primarnog tumora u III stadiju bolesti. TakoĎer je predviĎen za prvu liniju

tretmana pacijenata sa metastatskim CRC.

Oxaliplatin – Koristi se u kombinaciji sa infuzionim 5FU i leucovorinom i predstavlja

prvu liniju tretmana kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom kolona i rektuma.

15

1.6.3. Radioterapija

Zbog pokretljivosti crijeva i nemogućnosti ciljanog zračenja, radioterapija nije uobičajena za

tretman karcinoma kolona (40).

Kod pacijenata sa rektalnim karcinomom radioterapija ima značajnu ulogu, jer više od 40%

pacijenata doţivi rekurentnu bolest nakon kompletne resekcije ako ne prime adjuvantnu

radioterapiju. Visok procenat rekurenci kod pacijenata koji nisu primili radioterapiju posljedica je

gubitka integriteta seroze na crijevu, što olakšava prodor tumora unutar pelvisa i bogate

limfatičke obskrbljenosti u području rektuma, čime je olakšan prodor malignih ćelija u tkivo koje

je hirurgu nepristupačno. Iz tih razloga se preporučuje radioterapija kao adjuvantni vid tretmana

rektalnog karcinoma da bi «otklonila» tumorske ćelije iz perirektalnog tkiva i da bi povećala

mogućnost izlječenja. Neoadjuvantni tip radioterapije primjenjuje se kod neresektabilnog

karcinoma rektuma u cilju smanjena tumora, čime bi se omogućila resekcija. Palijativna

radioterapija ima za cilj produţenje ţivota pacijenta i poboljšanje kvalitete ţivota ublaţavanjem

simptoma maligne bolest (41).

1.6.4. Liječenje prema stadijima i lokalizaciji bolesti

Stadij I: (T1-T2,N0,M0). Za ovaj stadij bolesti osnovna terapija je radikalni hirurški zahvat kojeg

karakteriše široka resekcija koja obuhvata crijevni segment sa tumorom, pripadajući mezenterij i

pripadajuće limfne čvorove. Preporučuje se odstranjenje najmanje 12 limfnih čvorova, da bi se sa

sigurnošću dijagnosticirao stadij kao N0. Za pacijente sa karcinomom kolona, kao i za pacijente

sa karcinomom rektuma, nakon hirurškog zahvata dalja onkološka terapija nije indicirana (42).

Stadij II: (T3-T4, N0, M0). Za karcinom kolona i u ovom stadiju bolesti uobičajena terapija je

hirurška resekcija, koja podrazumijeva odstranjenje crijevnog segmenta sa tumorom,

pripadajućim mezenterijem i limfnim čvorovima, sa istim preporukama kao i kod stadija I bolesti.

Primjena adjuvantne terapije u ovom stadiju nije pokazala značajna poboljšanja.

Za razliku od karcinoma kolona, kod karcinoma rektuma nakon hirurškog tretmana indicirana je

adjuvantna hemoradioterapija. Ustanovljeno je da primjena protrahirane infuzije 5-FU uz

iradijaciju daje bolje rezultate od bolusnog davanja 5FU-a (43, 44).

16

Stadij III: (T1-T4,N0-N2,M0) Karcinom kolona stadija III bolesti karakteriše primjena

adjuvantne hemoterapije, nakon radikalnog hirurškog zahvata. Hemoterapijski protokoli

predstavljaju različite kombinacije 5FU, leucovorina i oxaliplatina i monoterapije sa

capecitabinom. Najbolji uspjeh postiţe se kombinacijom FOLFOX-4 (LV + 5 FU +

oksaliplatin), koja je ujedno i prva terapijska opcija za stadij III kolon karcinoma. NCCN vodič

(National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology) preporučuje

primjenu adjuvantne hemoterapije za pacijenate III stadija u trajanju od 6 mjeseci.

Što se tiče rektalnog karcinoma stadija III bolesti tretman je hirurški, pri čemu se radi

transabdominalna resekcija sa mezorektalnom i nodalnom ekscizijom. Postoperativno se

primjenjuje adjuvantna terapija sa kontinuiranom infuzijom sa 5FU-om uz radijaciju ili bolusnim

5FU-om uz iradijaciju (45).

Stadij IV: ( T1-T4, N0-N2, M1). Najprihvatljiviji način liječenja kolorektalnog karcinoma sa

metastazama jeste istovremena operacija primarnog tumora i metastaza, koje su najčešće na jetri,

nakon čega slijedi 4-6 mjeseci adjuvantne hemoterapije. U slučaju inoperabilnih jetrenih

metastaza, početni terapijski izbor je hemoterapija i ako pod terapijom jetrene mestastaze postanu

operabilne, slijedi njihova resekcija i operacija primarnog tumora. U liječenju metastatskog

kolorektalnog karcinoma koristi se nekoliko kombinacija hemoterapeutika. Primjenom

irinotekana uz bolus 5-FU + LV (IFL) postiţe se 39% terapijskog odgovora i medijan

preţivljenja 15 mjeseci, a uz infuzijski 5 FU + LV ( FOLFIRI) 35% terapijskog odgovora i

medijan preţivljenja 17 mjeseci. Od 2004. godine započinje se kao dodatak standardnoj

hemoterapiji i sa primjenom monoklonskog antitijela na VEGF (eng. Vascular endothelial growth

factor) označenog kao bevacizumab, koji sluţi kao inhibitor angiogeneze, čime je postignuto

poboljšanje terapijskog odgovora, produţenje vremena do progresije bolesti, te produţenje

medijane preţivljavanja (44).

17

1a. Formulacija problema

Različiti serumski markeri su povezani s CRC-om, naročito karcinoembrinalnim antigenom

(CEA). MeĎutim, svi ti markeri, uključujući CEA, imaju slabu dijagnostičku sposobnost

otkrivanja primarnog CRC-a uslijed značajnog preklapanja s benignom bolesti i niske

osjetljivosti za bolest ranog stadija (46). Meta-analiza je zaključila da je udruţena osjetljivost

CEA za dijagnozu CRC bila samo 46%. Niti jedan drugi konvencionalni marker tumora nije imao

veću dijagnostičku osjetljivost, uključujući i karbohidratni antigen 19-9 (CA 19-9) (32,47).

Stručni panel o markerima tumora raka dojke i raka debelog crijeva, kojeg je uspostavilo

Američko društvo za kliničku onkologiju (ASCO), preporučilo je da se niti serumski CEA, ni

bilo koji drugi marker, uključujući CA 19-9, ne smiju koristiti kao screening ili dijagnostički test

za CRC (45). Slična je preporuka Europske grupe o tumorskim markerima (48). MeĎutim,

serumski nivoi CEA su značajni u praćenju bolesnika sa dijagnosticiranim CRC-om. Smjernice

za ASCO preporučuju da se kod bolesnika preoperativno odrede nivoi CEA, što bi znatno

pomoglo u planiranju hirurškog liječenja, praćenju nakon liječenja i procjeni prognoze (46).

Nekoliko studija je pokazalo da serumski nivoi CEA ≥5,0 mcg/L imaju nepovoljan uticaj na

preţivljavanje, neovisno o tumorskom stadiju. Kod 17.910 bolesnika s dijagnozom raka debelog

crijeva bilo kojeg stadija, povišena preoperativna koncentracija CEA u serumu bila je povezana

sa značajno povećanim rizikom od smrtnosti (49).

Karbohidratni antigen (CA 19-9) takoĎer nije zagovaran kao probirni test za rak debelog crijeva.

Koncentracije CA 19-9 u serumu su povećane u uznapredovalim fazama raka debelog crijeva.

Uprkos svojoj niţoj osjetljivosti od CEA u ranoj fazi raka debelog crijeva, kombinacija oba

antigena moţe pruţiti više informacija od samog CEA za prognozu preţivljavanja bolesnika i

recidiv (50). Kvantitativno odreĎivanje ovih antigena u serumu bolesnika sa kolorektalnim

karcinomom predstavlja značajan prognostički marker, te pojedini istraţivači zaključuju da

preoperativne serumske vrijednosti CEA i CA 19-9 treba pridruţiti obaveznim procedurama u

odreĎivanju stadija bolesnika sa CRC, dok vrijednosti ostalih tumorskih markera tek treba da

budu evaluirane u budućim istraţivanjima (34).

18

1.b Definicija problema

Postavlja se pitanje da li postoji veza izmeĎu preoperativne koncentracije CA 19-9 i CEA u

serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom i kliničko patološkog nalaza tog bolesnika.

19

2. Ciljevi istraživanja

Ciljevi istraţivanja su bili:

1. Analizirati preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrinalnog antigena (CEA) i

karbohidratnog antigena (CA-19-9) u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom.

2. Utvrditi odnos izmeĎu koncentracije praćenih biomarkera u serumu i kliničko-patološkog

nalaza u pacijenata sa kolorektalnim karcinomom (patohistološke veličine i stadija

kolorektalnog karcinoma procijenjenih na osnovu preoperativne pripreme, intraoperativnog

nalaza i patohistološkog nalaza, klasifikacija po TNM).

3. Utvrditi da li praćeni biomarkeri imaju prediktivni značaj u procjeni veličine i stadija

kolorektalnog karcinoma u odnosu na patohistološki nalaz hirurški reseciranog tumorozno

izmjenjenog tkiva debelog crijeva.

2.1. Zadaci istraživanja

Na osnovu definiranih ciljeva postavljeni su slijedeći zadaci istraţivanja:

1. Iz istorija bolesti pacijenata liječenih operativno na Klinici za opštu i abdominalnu hirurgiju

KCUS u period 2014-2018. godine zbog CRC-a selektirati osnovne kliničke parametre

pacijenata (dob, spol, lokalizaciju maligne bolesti u debelom crijevu, komplikacije osnovne

bolesti, vrstu operativnog tretmana).

2. Na osnovu patohistološkog nalaza pacijenata kolektirati podatke o patohistološkoj veličini i

stadiju kolorektalnog karcinoma prema TNM klasifikaciji i prema istim izvršiti grupisanje

pacijenata.

3. Grupisati preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrinalnog antigena i

karbohidratnog antigena u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom prema

lokalizaciji maligne bolesti u debelom crijevu, patohistološkoj veličini i stadiju kolorektalnog

karcinoma.

4. Uraditi planiranu statističku analizu podataka.

20

3. Hipoteze

3.1. Istraživačka hipoteza

Preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrinalnog antigena i karbohidratnog

antigena u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom su vezane sa patohistološkom

veličinom i stadijem kolorektalnog karcinoma i imaju prediktivni značaj u procjeni veličine i

stadija kolorektalnog karcinoma.

3.2. Alternativna hipoteza

Preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrinalnog antigena i karbohidratnog

antigena u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom nemaju isti odnos sa veličinom i

stadijem progresije kolorektalne neoplastične bolesti i nemaju prediktivni značaj u procjeni

veličine i stadija kolorektalnog karcinoma.

3.3. Nulta hipoteza

Preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrionalnog antigena i karbohidratnog

antigena u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom nisu vezane sa patohistološkom

veličinom i stadijem kolorektalnog karcinoma i nemaju prediktivni značaj u procjeni veličine

i stadija kolorektalnog karcinoma.

21

4. Materijal i metode

4.1. Ispitanici

Istraţivanje je dizajnirano kao retrospektivna, presječna, observaciona studija. Provedeno je na

Klinici za opštu i abdominalnu hirurgiju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu (KCUS).

Studija je obuhvatila 80 pacijenata operisanih na ovoj Klinici zbog kolorektalnog karcinoma.

4.1.1. Kriteriji za uključivanje

Pacijenti oba spola, stariji od 18 godina, koji su operisani zbog klinički dijagnosticiranog i

patohistološki potvrĎenog kolorektalnog karcinoma

Pacijenti sa patohistološkim nalazom reseciranog tumorskog tkiva

Pacijenti kod kojih je uraĎeno odreĎivanje stadija bolesti

Pacijenti sa kolorektalnim karcinomom koji su preoperativno imali izmjerene koncentracije

karcinoembrionalnog antigena i karbohidratnog antigena u serumu

4.1.2. Kriteriji za isključivanje

U studiju nisu bili uključeni:

pacijenti sa dokazanom neoplazmom drugog organa koja nije vezana za kolorektalni

karcinom

pacijenti sa kolorektalnim karcinomom koji nisu imali preoperativno izmjerene koncentracije

karcinoembrinalnog antigena i karbohidratnog antigena u serumu

22

4.2. Metod rada

Podaci o pacijentima su uzimani iz historija bolesti pacijenata koji su operisani zbog

kolorektalnog karcinoma na Klinici za opštu i abdominalnu hirurgiju KCUS u periodu od 2014.

do 2018. godine, a koji su zadovoljili kriterije za uključenje u studiju.

Analizirani su demografski podaci pacijenata, lokalizacija kolorektalnog karcinoma,

postoperativni patohistološki nalaz i stadij bolesti (TNM klasifikacija), vrijednosti preoperativno

izmjerene koncentracije karcinoembrionalnog antigena i karbohidratnog antigena u serumu

bolesnika i njihov odnos prema patohistološkom nalazu kolorektalnog karcinoma.

4.2.1. Laboratorijska dijagnostika

U istraţivanju su korišteni preoperativni laboratorijski nalazi izmjerene koncentracije

karcinoembrionalnog antigena i karbohidratnog antigena u serumu pacijenata sa kolorektalnim

karcinomom, koji su odreĎivani na Klinici za kliničku hemiju i biohemiju KCUS na

ARCHITECT i2000 SR aparatu primjenom CMIA metode. Uzorak krvi za navedenu analizu je

uziman u sklopu preoperativne obrade pacijenta. Referentne vrijednosti za CEA u serumu su

iznosile 0-5 (mcg/L), dok su za CA19-9 iznosile 0-35 U/mL.

4.2.2. Patohistološka obrada

Patohistološka analiza biopsijskog materijala uraĎena je na Klinici za patologiju KCUS u sklopu

standardnog dijagnostičkog postupka.

Mikroskopska analiza biopsijskih uzoraka obuhvatila je odreĎivanje:

1. histološkog tipa malignoma (kategorizacija prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji)

2. dubine tumorske invazije u zidu crijeva (pT)

3. broja perikoličnih limfnih čvorova infiltrovanih karcinomskim tkivom (tj. broja

pozitivnih perikoličnih limfonoda) (pN).

23

4.2.3. Hirurški tretman

Radikalni hirurški tretman karcinoma debelog crijeva je uraĎen na Klinici za opštu i abdominalnu

hirurgiju KCUS u sklopu terapijskog postupka. Princip onkološke hirurgije u vidu "en block"

resekcije organa sa pripadajućom limfno-vaskularnom arkadom je poštovan pri operativnom

tretmanu. Primjenjivan je postupak desne hemikolektomije sa ileotransverzostomijom kod

tumora cekuma, ascedentnog kolona i hepatične fleksure, lijeve hemikolektomije kod tumora

distalne polovine poprečnog kolona, lijenalne fleksure i descedentnog kolona, resekcije

rektosigmoidnog kolona kod visokih karcinoma rektuma, te amputacije rektuma kod niskih i

sfinkterično smještenih karcinoma.

4.2.4 Statistička obrada

Po završetku ispitivanja izvršena je statistička obrada podataka. Za statističku analizu dobivenih

podataka korišten je programski paket SPSS for Windows (verzija 19.0, SPSS Inc, Chicago,

Illinois, SAD) i Microsoft Excell (verzija 11. Microsoft Corporation, Redmond, WA, SAD).

Za kontinuirane varijable u istraţivanju, analizirana je simetričnost njihove raspodjele pomoću

Kolmogorov Smirnov testa.

Za prikaz srednje vrijednosti i mjera raspršenja varijabli simetrične raspodjele koristili smo

artimetiču sredinu i standardnu devijaciju, a za njihovo poreĎenje parametrijske testove (t-test,

ANOVA), dok smo za prikaz prosječnih vrijednosti varijabli asimetrične raspodjele koristili

medianu i percentile (25ti-75ti), a za poreĎenje tih varijabli neparametrijske testove (Mann-

Whitney U test, Kruskal-Wallis test).

Za ispitivanje veze i smjera veze izmeĎu promjenjivih koristili smo korelacijske testove, zavisno

od vrste varijable (Spearman-rho, Pearson-r). Za promjenjive koje su pokazale visok stepen

korelacije uraĎen je dijagram raspršivanja (scatter/dot).

Regresionom analizom je ispitivano da li postoji uticaj neovisnih prediktora (dobi, spola,

serumskih vrijednosti CEA i CA19-9) na patohistološku veličinu i stadij kolorektalnog

karcinoma kao zavisnih varijabli.

Prihvaćena statistička značajnost je na nivou p<0,05.

24

5. Rezultati istraživanja

5.1 Demografske karakteristike pacijenata

U studiju je bilo uključeno ukupno 80 ispitanika sa dijagnosticiranim kolorektalnim karcinomom

( CRC). Odnos ispitanika muškog i ţenskog spola je 36 prema 44 (45% : 55%), (Grafikon 1).

Grafikon 1. Zastupljenost ispitanika prema polu u ukupnom uzorku (N=80 CRC)

Od ukupnog broja ispitanika najveći broj njih (29) bio je izmeĎu 71-80 godina ţivota, 25

ipitanika je bilo ţivotne dobi izmeĎu 61-70 godina, 17 od 50-60 godina. Manji broj ispitanika (4)

bio je izmeĎu 39-49 godina starosti, dok je 5 ispitanika bilo starije od 81 godine. NajmlaĎi

ispitanik imao je 39 godina, a najstariji 86 godina (Grafikon 2).

36; 45,0%

44; 55,0%

Muški Ženski

25

Grafikon 2. Struktura ispitanika prema starosti

Prosječna ţivotna dob ispitanika muškog spola je 67,75±9,09 godina, dok su ţene nešto mlaĎe

(65,41±11,52 godine). Prikazana razlika u dobi nije statistički značajna (p=0,324). Najveći broj

muškaraca i ţena je izmeĎu 60 i 80 godina (Grafikon 3).

Grafikon 3. Dobna struktura ispitanika u odnosu na spol

4

17

25 29

5

0

5

10

15

20

25

30

35

39 - 49 50 - 60 61 - 70 71 - 80 81 - 86

Bro

j isp

itan

ika

(N)

Starosna kategorija/godine

p=0,324

Muški Ţenski

Spol

10

20

30

40

50

60

70

80

67,75±9,09 65,41±11,52

26

5.2. Lokalizacija kolorektalnog karcinoma

Svaki četvrti ispitanik (25%) imao je ili karcinom rektuma ili rektosigmoidnog dijela debelog

crijeva. Svaki peti ispitanik (20%) imao je karcinom cekuma, dok je svaki osmi ispitanik imao

karcinom sigme. Ostale lokalizacije zastupljene su manje od 10% (Grafikon 4).

Grafikon 4. Lokalizacija karcinoma debelog crijeva u ispitivanom uzorku

20; 25%

20; 25% 16; 20%

6; 7%

3; 4%

2; 2% 10; 13%

3; 4% Recti

Rectosigmoidei

Coeci

Ascedentis

Transversi

Desecedens

Sigmoidei

Cecoascedentis

27

5.3. Klasifikacija karcinoma (TNM)

U svih bolesnika je potvrĎen histološki tip adenokarcinoma debelog crijeva.

Najviše ispitanika njih 46 (57,5%) imalo je penetraciju tumora kroz muskularis propriju u

subserozu ili perikolično masno tkivo, ali bez prodora u peritonealnu šupljinu ili druge organe

(T3), 17 (21,3%) ispitanika imalo je prodor tumora kroz visceralni peritoneum (T4a), 11

(13,8%) ispitanika imalo je zahvatanje okolnih organa ili struktura (T4b). Manji broj ispitanika

(4; 5,0%) imalo je prodor tumora u muskularis propriju, ali ne i kroz nju (T2), dok su 2 (2,5%)

ispitanika imala prodor u submukozu, bez penetracije kroz muskularis propriju (T1).

(Grafikon 5).

Grafikon 5. Distribucija kolorektalnog karcinoma prema patohistološkoj veličini

2; 2,5% 4; 5,0%

46; 57,5%

17; 21,3%

11; 13,8%

T1

T2

T3

T4a

T4b

28

Od ukupnog broja ispitanika, 29 (36,3%) ispitanika nije imalo metastaze u regionalne limfne

čvorove (N0), 15 (19%) ispitanika je imalo metastaze u 1 regionalnom limfnom čvoru (N1a), 10

(12,5%) ispitanika imalo je metastaze u 2 do 3 regionalna limfna čvora (N1b), isti broj ispitanika

10 (12,5%) imalo je metastaze u 7 ili više regionalnih limfnih čvorova (N2b), 13 (16%)

ispitanika imalo je metastaze u 4 do 6 regionalnih limfnih čvorova (N2a), dok su nakupine

tumorskih stanica u okolnom masnom tkivu, korijenu debelog crijeva bez metastaza u regionalne

limfne čvorove (N1c) imala samo 3 (4%) ispitanika (Grafikon 6).

Grafikon 6. Zahvaćenost limfnih čvorova tumorskim tkivom

29; 36%

15; 19%

10, 12,5%

3; 4%

13; 16%

10, 12,5%

N0

N1a

N1b

N1c

N2a

N2b

29

Samo 5 (6,3%) ispitanika imalo je udaljene metastaze (M1a), dok ostalih 75 (93,7%) nije imalo

udaljenih metastaza (M0) (Grafikon 7).

Grafikon 7. Učestalost udaljenih metastaza

5.4. Analiza tumorskih markera

Prosječna (median) vrijednost CEA u serumu ispitanika u posmatranom uzorku (n=80) iznosila je

4,015 mcg/L, odnosno u rangu 1,940-20,603. Najmanja vrijednost iznosila je 0,5 mcg/L, a

najviša 792,5 mcg/L (Tabela 3).

Prosječna (median) vrijednost CA 19-9 markera u serumu ispitanika u posmatranom uzorku

iznosila je 9,250 U/ml, odnosno u rangu 4,998-25,713. Najmanja vrijednost iznosila je 1,4 U/ml,

a najviša 2986,4 U/mL (Tabela 3).

Tabela 3. Prosječne vrijednosti CEA i CA 19-9 markera u posmatranom uzorku

TU

marker

N Minimum Maximum Percentiles

25th 50th (Median) 75th

CEA

(mcg/L)

80 0,5 792,5 1,940 4,015 20,603

CA-19-9

(U/mL)

80 1,4 2986,4 4,998 9,250 25,713

93,7%

6,3%

M0

M1a

30

5.4.1. Analiza serumskih vrijednosti karcinoembrionalnog antigena (CEA) prema stadiju i

patohistološkoj veličini kolorektalnog karcinoma

Prvi stadij karcinoma debelog crijeva imala su dva ispitanika. U ovom stadiju serumske

vrijednosti CEA markera bile su u prosjeku 0,77 mcg/L, odnosno u rangu 0,375-0,780.

Drugi stadij kolorektalnog karcinoma imalo je 27 ispitanika. U ovom stadiju vrijednosti CEA

markera u serumu bile su u prosjeku 3,60 mcg/L, odnosno u rangu 2,420-13,90.

Treći stadij kolorektalnog karcinoma imala su 46 ispitanika. U ovom stadiju vrijednosti CEA

u serumu bile su u prosjeku 4,34 mcg/L, odnosno u rangu 1,778-20,448.

Četvrti stadij kolorektalnog karcinoma imalo je 5 ispitanika. U ovom stadiju vrijednosti CEA u

serumu bile su u prosjeku 29,30 mcg/L, odnosno u rangu 2,05-606,495. Najekstremnije

serumske vrijednosti CEA markera imalo je pet ispitanka u IV stadiju, ali se prosječne vrijednosti

(mediane) ovog markera statitički značajno ne razlikuju meĎu stadijima tumora (p>0,05),

odnosno serumske vrijednosti CEA ne mogu inputirati odreĎeni stadijum tumora (Grafikon 8).

Grafikon 8. Vrijednosti CEA markera u odnosu na stadij tumora (*ektremne vrijednosti)

Stadij

0,0

250,0

500,0

750,0

n=2

0,8

n=27

3,6

n=46

4,3

n=5

29,3

I II III IV

31

5.4.2. Serumske vrijednosti karbohidratnog antigena 19-9 prema stadiju i patohistološkoj

veličini kolorektalnog karcinoma

Median serumske vrijednosti CA 19-9 u prvom (I) stadiju kolorektalnog karcinoma iznosi 5,025

U/mL, sa interkvartilnim rasponom 2,738 - 4,800. U drugom (II) stadiju karcinoma debelog

crijeva median serumske vrijednosti CA 19-9 iznosi 10,330 U/ml, sa interkvartilnim rasponom

6,540 - 26,340. U trećem (III) stadiju median serumske vrijednosti CA 19-9 je 8,210 U/mL,

odnosno u rangu 3,670-20,140. U četvrtom (IV) stadiju serumske vrijednosti CA 19-9 bile s u

prosjeku (vrijednost meadiane) 343,0 U/mL, odnosno u rangu 35,985-1675,430.

Najekstremnije vrijednosti CA 19-9 markera imalo je pet ispitanka u IV stadiju. Prosječne

vrijednosti (mediane) ovog markera se statistički značajno ne razlikuju izmeĎu prvog, drugog i

trećeg stadijuma kolorektalnog karcinoma (p>0,05). Razlike su značajne izmeĎu II i IV stadija,

kao i izmeĎu III i IV stadija (p<0,05), (Grafikon 9).

Grafikon 9. Serumske vrijednosti CA 19-9 markera u odnosu na stadij tumora (*ekstremne

vrijednosti)

I II III IV

Stadij tumora

0,0

100,0

200,0

300,0

400,0

500,0

n=2

5,0

n=27

10,3

n=46

8,2

n=5

343,0

32

5.4.3. Korelacija tumorskih markera sa stadijem i patohistološkom veličinom kolorektalnog

karcinoma

Preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrionalnog antigena (CEA) i karbohidratnog

antigena (CA 19-9) u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom su u meĎusobnoj

korelaciji (rho=0,328; p=0,001). Korelacija je slaba i pozitivna. Više serumske vrijednosti CEA

markera imaju ispitanici sa višim serumskim nivoima CA19-9 (Grafikon 10).

Grafikon 10. Odnos serumskih vrijednosti CEA i CA 19-9 u ispitanika sa kolorektalnim

karcinomom

800,0

600,0

400,0

200,0

0,0

600,0 500,0 400,0 300,0 200,0 100,0 0,0

CA 19-9

Linear

Observed

CEA

rho=0,328

p=0,001

rho= 0,328

p= 0,001

33

Patohistološku veličinu tumora debelog crijeva prati porast serumske vrijednosti CEA markera,

ali je taj odnos bez statističkog značaja (rho= 0,194, p=0,080), (Grafikon 11).

Grafikon 11. Korelacije patohistološke veličine kolorektalnog karcinoma sa serumskim

vrijednostima CEA

800,0

600,0

400,0

200,0

0,0

T4 T3 T2 T1

Veličina tumora

Linear

Observed

CEA

Rho=0,194 P=0,080

rho= 0,194

p= 0,080

34

Patohistološku veličinu kolorektalnog tumora prati porast serumske vrijednosti CA 19-9 markera

i taj odnos je statistički značajan (rho= 0,252, p=0,024). (Grafikon 12).

Grafikon 12. Korelacije patohistološke veličine tumora sa serumskim vrijednostima CA 19-9

600,0

500,0

400,0

300,0

200,0

100,0

0,0

T4 T3 T2 T1

Veličina tumora

Linear

Observed

CA-19-9

Rho=0,252

P=0,024

rho= 0,252

p=0,024

35

5.4.4. Prediktori progresije kolorektalnog karcinoma

Model linearne regresione analize korišten je za ispitivanje načina neovisne povezanosti praćenih

varijabli sa stadijem kolorektalnog karcinoma i patohistološkom veličinom tumora, odnosno

dubinom tumorske invazije zida crijeva.

U tu svrhu kao neovisne varijable u model regresione analize uvrstili smo slijedeće varijable:

spol, godine ţivota, serumske vrijednosti CEA i CA 19-9 (Tabela 4). Navedeni prediktori nisu

pokazali statistički značajan uticaj na stadij kolorektalnog karcinoma (p>0,05).(Tabela 4).

Tabela 4. Uticaj nezavisnih prediktora na stadij kolorektalnog karcinoma

Unstandardized

Coefficients

Standardized

Coefficients

B Std. Error Beta t p

(Constant) 2,193 0,374 5,859 0,0001

Spol -0,151 0,084 -0,119 -1,795 0,077

Godine ţivota -0,002 0,004 -0,039 -,569 0,571

CEA 0,000 0,000 0,091 1,062 0,292

CA-19-9 -0,001 0,000 -0,117 -1,317 0,192

TakoĎer, navedeni prediktori (spol, ţivotna dob, serumski nivoi CEA i CA19-9) nisu pokazali

statistički značajan uticaj na dubinu tumorske invazije zida crijeva, odnosno patohistološku

veličinu tumora (p>0,05), (Tabela 5).

Tabela 5. Uticaj nezavisnih prediktora na patohistološku veličinu tumora

Unstandardized

Coefficients

Standardized

Coefficients

B Std. Error Beta t p

(Constant) 4,128 0,725 5,691 0,0001

Spol 0,043 0,197 0,024 0,217 0,829

Godine ţivota -0,013 0,009 -0,161 -1,435 0,156

CEA 0,000 0,001 -0,033 -0,232 0,817

CA-19-9 0,002 0,001 0,252 1,725 0,089

36

6. Diskusija

Kolorektalni karcinom predstavlja jedan od glavnih zdravstvenih problema u većini zemalja

svijeta. Više od milion ljudi svake godine oboli od ove bolesti (6). Veliko povećanje CRC-a u

zemljama u razvoju vjerovatno je posljedica porasta populacije, produţenja ţivotnog vijeka i

loših ţivotnih navika kao što su pušenje, fizička neaktivnost i nezdrava ishrana (51).

Osnovni cilj svih zdravstvenih sistema jeste rana detekcija ovog karcinoma, jer onda hirurški i

onkološki tretman omogućavaju duţe preţivljavanje i kvalitetniji ţivot pacijenta. U cilju

dijagnoze kolorektalnog karcinoma analiziraju se: standardni laboratorijski nalazi uz tumorske

markere – karcinoembrionalni antigen (CEA) i karbohidratni antigen 19-9 (CA 19-9),

endoskopski, radiološki nalazi i patohistološka analiza (28).

Na osnovu brojnih istraţivanja pokazalo se da CEA i CA 19-9 markeri nisu specifični za ranu

detekciju kolorektalnog karcinoma, meĎutim odreĎivanje ovih antigena u kolorektalnom tkivu

predstavlja značajan prognostički marker, te pojedini istraţivači zaključuju da preoperativne

serumske vrijednosti CEA i CA 19-9 treba pridruţiti obaveznim procedurama u odreĎivanju

stadijuma CRC (34).

Naše istraţivanje je obuhvatilo ispitivanje postojanja veze izmeĎu preoperativne koncentracije

CA 19-9 i CEA u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom i kliničko patološkog nalaza

tog bolesnika.

Rezultati do kojih smo došli u toku istraţivanja su pokazali, da su preoperativno izmjerene

koncentracije karcinoembrionalnog antigena (CEA) i karbohidratnog antigena (CA 19-9) u

serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom u meĎusobnoj korelaciji, pri čemu više

serumske vrijednosti CEA markera imaju ispitanici sa višim serumskim nivoima CA19-9.

TakoĎer, vrijednosti CEA i CA 19-9 markera značajno se ne razlikuju meĎu stadijima, te se na

osnovu samih vrijednosti tumorskih markera ne moţe odrediti stadij tumora. Kada je u pitanju

odnos markera sa patohistološkom veličinom tumora, pokazalo se da patohistološku veličinu

tumora debelog crijeva prati porast serumske vrijednosti CEA markera, ali je taj odnos bez

statističkog značaja, dok je serumska vrijednost CA 19-9 u statistički značajnom odnosu sa

patohistološkom veličinom tumora.

37

Uzorak je činilo 80 pacijenata, 36 (45%) ispitanika muškog spola i 44 (55%) ispitanika ţenskog

spola, što se razlikuje u odnosu na druga ispitivanja, gdje je zabiljeţena veća zastupljenost

kolorektalnog karcinoma kod ispitanika muškog spola.

Tako je u istraţivanju provedenom na Klinici za kirurgiju KBC-a Osijek 2006. i 2007. godine,

od 236 analiziranih bolesnika 130 (55,08%) bilo muškaraca, a 106 (44,92%) su bile ţene (52).

TakoĎer, u studiji koju je radio Tomašević u Beogradu, u kojoj je bilo uključeno 183 ispitanika,

111 (60,7%) ispitanika je bilo muškog spola, 72 (39,3%) ispitanika ţenskog spola (53).

U epidemiološkoj studiji, koja je analizirala stanovništvo Turske, meĎu oboljelim od CRC je

60,9% muškaraca (54).

Razlog postojanja razlike u spolnoj distribuciji ispitanika izmeĎu našeg istraţivanja i drugih jeste

što su u naše istraţivanje bili uključeni samo pacijenti sa preoperativno odreĎenim vrijednostima

tumorskih markera CEA i CA 19-9, pri čemu su tumorski markeri u većem procentu odreĎivani

kod pacijenata ţenskog spola.

U ispitivanom uzorku starosna struktura bila je u rasponu od 39 do 86 godina. Od ukupnog broja

ispitanika najveći broj, njih 29 bilo je izmeĎu 71-80 godina, 25 od 61-70 godina, 17 od 50-60

godina. Manji broj ispitanika (4) bio je izmeĎu 39-49 godina starosti, dok je 5 ispitanika bilo

starije od 81 godine.

Prosječna starost ispitanika muškog spola iznosila je 67,75±9,09 godina, dok je prosječna starost

u ţenskoj populaciji bila 65,41±11,52 godina. Prikazana razlika u dobi nije statistički značajna

(p=0,324). Najveća učestalost kolorektalnog karcinoma, kako u muškoj tako i u ţenskoj

populaciji, zabiljeţena je u sedmoj deceniji ţivota, odnosno izmeĎu 60. i 80-te godine ţivota, što

je u skladu sa izvještajima iz literature po kojima se ovaj karcinom u oko 80% slučajeva javlja

poslije 60-e godine ţivota (55,56). Studija raĎena na Klinici za opštu i abdominalnu hirurgiju

Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu u periodu od 2006-2010. godine pokazuje da je hirurški

tretirano 458 pacijenata sa dijagnozom kolorektalnog karcinoma. Prosječna starost pacijenata je

bila 64,5 godina, što se djelomično podudara sa našim istraţivanjem (57).

Prosječna starosna dob oboljelih od CRC u Australiji je slična našoj i iznosi 69 godina (58), dok

je u Turskoj prosječna starosna dob 58,9 godina (54).

38

MeĎutim, jedna od bitnih činjenica jeste da je u našem istraţivanju 5% ispitanika u vrijeme

operacije bilo mlaĎe od 50 godina. NajmlaĎi ispitanik iz našeg istraţivanja je bila ţena sa 39

godina, a najmlaĎi muškarac je imao 45 godina. Zapaţa se da su posljednjih godina u literaturi

učestali izvještaji o kolorektalnom karcinomu u populaciji ispod 50-te godine ţivota, pa čak i

veoma mladih ljudi (59,60).

Potencijalno rizični faktori za pojavu karcinoma kolona u mlaĎoj populaciji su nepravilan način

ishrane, sedentarni način ţivota, gojaznost i konzumiranje alkohola (61). Zbog toga je rani

skrining program veoma značajan. Smatra se da je pojava karcinoma kolona u populaciji izmeĎu

20 i 40 godina starosti na trećem mjestu u odnosu na maligne bolesti poslije leukemija i tumora

CNS-a (62).

Naše istraţivanje potvrĎuju da su godine starosti veoma vaţan faktor rizika. Svaka osoba starija

od 50 godina nosi rizik od 5% da će joj se do 80-tih godina razviti karcinom kolona (63).

Na osnovu većine istraţivanja došlo se do saznanja, da je dvije trećine kolorektalnih karcinoma

lokalizovano u rektumu i sigmi (64), što je u skladu sa našim istraţivanjem, gdje je svaki četvrti

ispitanik (25%) imao ili karcinom rektuma ili rektosigmoidnog dijela debelog crijeva. Svaki peti

ispitanik (20%) imao je karcinom cekuma, dok je svaki osmi ispitanik imao karcinom sigme.

Ostale lokalizacije zastupljene su manje od 10%.

Naše rezultate djelomično potvrĎuju i rezultati Milošević V., koji je u svom istraţivanju na 75

pacijenata dobio da je najveći broj (65,5%) kolorektalnih karcinoma lokalizovano u rektumu,

zatim u ascedentnom kolonu (14,7%), u sigmoidnom kolonu 12%, u cekumu 4%, dok je 2,7%

tumora bilo lokalizovano u descedentnom kolonu i svega 1,3% u trasverzalnom kolonu (65).

Učestalost lokalizacije tumora u rektumu je visoko statistički značajna u odnosu na ostale

lokalizacije. Rektum je kao najučestalija lokalizacija kolorektalnog karcinoma istaknut i od strane

brojnih autora (66-68).

TakoĎer, rezultati ove studije su podudarni sa rezultatima ranije objavljenog istraţivanja Rašić I. i

suradnika, u kojem je kolorektalni karcinom najčešće lokalizovan u rektumu (u 33,3% slučajeva),

a najrjeĎe u području cekuma, u samo 2,9% slučaja (69).

39

Na osnovu lokalne invazije zida crijeva (pT), najviše je zastupljen patohistološki pT3 stepen

invazije intestinalnog zida (u 57,5% slučajeva CRC), što se znatno razlikuje od broja slučajeva

(35,1%) dijagnostikovanih u pT4. U pT4 su klasifikovani tumori koji su probili visceralni

peritoneum i vrše invaziju okolnih organa i struktura. U pT3 su svrstani tumori koji su penetrirali

kroz muskularis propriju u subserozu, ili perikolično masno tkivo, ali ne u peritonealnu šupljinu

ili u druge organe (66). Sa pT1 invazijom intestinalnog zida je bilo svega 2,5%, dok je u pT2

klasifikovano 5,0% kolorektalnih karcinoma, odnosno tumori koji infiltriraju mišićni omotač, ali

ga ne probijaju. Literaturni podaci o učestalosti kolorektalnih karcinoma u pT3 stepenu invazije

intestinalnog zida su prilično heterogeni. Rumunska grupa autora je iz serije od 317 kolorektalnih

karcinoma, 58% slučajeva svrstala u patohistološke veličine pT3 i pT4 (70). U studiji Pollack i

sur. iz Kalifornije, na četverogodišnjem materijalu od čak 59.076 kolorektalnih karcinoma

naĎeno je da je 57% pacijenata u vrijeme dijagnostike imalo kolorektalni karcinom sa pT3 i pT4

invazijom intestinalnog zida (71). U studiji raĎenoj u Hrvatskoj, Flam J. je analizirajući 257

kolorektalnih karcinoma našla da je najviše bolesnika imalo pT3, dok je izuzetno malo bolesnika

imao pT1 veličinu tumora, što je u skladu sa našim istraţivanjem (52).

Jedno od presudnih vaţnosti za prognozu i preţivljavanje pacijenata jeste dubina tumorske

invazije i metastatski potencijal koji ovisi od prisustva ili odsustva metastaza u regionalne limfne

čvorove (72).

U našem istraţivanju metastaze u limfnim čvorovima su naĎene kod 51 ispitanika (64%), dok 29

(36%) ispitanika nije imalo metastaze u limfnim čvorovima. Metastatske depozite u 1 limfnom

čvoru je imalo 15 (19%) bolesnika, depozite u 2 do 3 limfna čvora je imalo 10 (12,5%) bolesnika,

dok je nakupine tumorskih stanica u okolnom masnom tkivu, korijenu debelog crijeva bez

metastaza u regionalne limfne čvorove imalo 3 (4%) bolesnika. Metastaze u 4 do 6 regionalnih

limfnih čvorova je imalo 13 (16%) bolesnika, dok je metastaze u 7 ili više regionalnih limfnih

čvorova imalo 10 (12,5%) bolesnika. Dobijeni rezultati su u saglasnosti sa rezultatima u

dostupnoj literaturi (73,74).

Do sličnih rezutlata došao je i Milošević V. u istraţivanju provedenom na 75 pacijenata, gdje su

metastaze u limfnim čvorovima naĎene kod 39 ispitanika (52%), dok 36 (48%) ispitanika nije

imalo metastaze u limfnim čvorovima. Metastaske depozite u 1-3 limfna čvora je imalo 22

40

(29,3%) bolesnika, depozite u 4-6 limfnih čvorova su naĎeni u 8 (10,7%) ispitanika, a depozite u

7 i više limfnih čvorova je imalo 9 (12%) bolesnika (65).

Prema podacima iz literatura oko 25% bolesnika sa karcinomom debelog crijeva pri postavljanju

dijagnoze ima udaljene metastaze, pri čemu oko 75% bolesnika ima metastaze ograničene na

jetru. Ukupno petogodišnje preţivljavanje za bolesnike s metastatskom bolesti iznosi 5 i 10%, pri

čemu ţene imaju nešto bolje preţivljavanje nego muškarci (75).

Prema našem istraţivanju samo 5 (6,3%) ispitanika imalo je udaljene metastaze (M1a), dok

ostalih 75 (93,7%) nije imalo udaljenih metastaza (M0).

Naši rezultati se djelomično podudaraju sa rezultatima do kojih je došla Flam J. u svojoj studiji

na 257 ispitanika, gdje je 22,38% bolesnika pri postavljanju dijagnoze imalo udaljene metastaze,

dok značajno veći procenat (77,62%) bolesnika nije imalo udaljene metastaze (52).

Postavljanje rane dijagnoze ove bolesti jedan je od prioriteta zdravstvenih sistema, kako u svijetu,

tako i kod nas. Naţalost, dijagnostika kasni i u momentu postavljanja dijagnoze kod 50%

bolesnika postoji metastatska bolest. Razlog za to je najčešće pomanjkanje jasnih simptoma za

karcinom kolona. Studija Aykana u Turskoj je pokazala da najveći procenat bolesnika u vrijeme

postavljanja dijagnoze ima treći stadij tumora ( 45%), četvrti stadij 19%, drugi stadij 29%, dok

je prvi stadij zastupljen u nešto manjem procentu, 7% (54).

Slične rezultate saopštava i Benson AB, gdje prilikom postavljanja dijagnoze 50% bolesnika ima

metastatsku bolest (76).

U našem istraţivanju treći stadij tumora imalo je 46 (57,50%) ispitanika, drugi stadij imalo je 27

(33,75%) ispitanika, četvrti stadij imalo je 5(6,25%) ispitanika, dok su prvi stadij tumora imala

samo 2 (2,50%) ispitanika, pri čemu vidimo da je najveći broj ispitanika imao treći stadij tumora,

što se podudara sa prethodno navedenim studijama.

Prosječna vrijednost CEA markera u našem uzorku iznosila je 4,015 mcg/L, sa interkvartilnim

rasponom 1,940-20,603 mcg/L. Najmanja vrijednost iznosila je 0,5 mcg/L, a najviša 792,5

mcg/L.

41

Prosječna vrijednost CA 19-9 markera u našem uzorku iznosila je 9,250 U/mL, sa

interkvartilnim rasponom 4,998-25,713 U/mL. Najmanja vrijednost iznosila je 1,4 U/mL, a

najviša 2986,4 U/mL.

Vrijednosti CEA markera u našem istraţivanju su slične onima koje je izvjestio Al-Shuneigat i

suradnici, gdje je prosječna vrijednost CEA iznosila 3,56 mcg/L, dok je prosječna vrijednosti CA

19-9 bila nešto viša u odnosu na naše istraţivanje i iznosila 28 U/mL (77). Do sličnih rezultata

došao i Zhang SY. sa sur. u studiji raĎenoj na 138 bolesnika, gdje je prosječna vrijednost CEA

iznosila 5.60 mcg/L, odnosno u rangu 2.08-11.25, dok je prosječna vrijednost CA19-9 iznosila

21.60 U/ml, odnosno u rangu 11.45-46.00 (78).

Kada su u pitanju vrijednosti tumorskih markera u odnosu na stadij tumora, u provedenom

istraţivanju smo vidjeli da nema značajnih varijacija. Najviše prosječne vrijednosti CEA markera

(29,30 mcg/L) zabiljeţene su u četvrtom stadiju tumora, zatim u trećem stadiju 4,34 mcg/L, u

drugom stadiju 3,60 mcg/L, dok su najniţe vrijednosti u prosjeku bile u prvom stadiju 0,77

mcg/L.

Ektsremne vrijednosti CEA markera imali su ispitanici u II, III i IV stadijumu. Najekstremnije

vrijednosti CEA markera imalo je pet ispitanka u IV stadiju, ali prosječne vrijednosti (mediane)

ovog markera se statitički značajno ne razlikuju meĎu stadijima tumora (p>0,05), odnosno

serumske vrijednosti CEA markera ne mogu ukazati na odreĎeni stadijum tumora.

Naši rezultati se djelomično podudaraju sa rezultatima do kojih je došao Tomašević SR. u svojoj

studiji na 183 ispitanika, gdje su u prvom i drugom stadiju prosječne vrijednosti CEA iznosile

4,12 mcg/L, u trećem stadiju 5,19 mcg/L, dok su prosječne vrijednosti markera u četvrtom

stadiju iznosile 37,22 mcg/L, pri čemu vidimo u IV stadijumu bolesti značajno povišene

vrijednosti CEA, dok su u ostalim stadijumima vrijednosti markera bile pribliţno iste. Slične

rezultate je dobio i za tumorski marker CA 19-9, gdje su u prvom i drugom stadiju vrijednosti CA

19-9 bile 13,66 U/ml, u trećem stadiju 17,35 U/ml, dok su u četvrtom stadiju naĎene značajno

povišene vrijednosti ovog markera 77,72 U/ml (53).

42

I u našem istraţivanju su serumske vrijednosti CA 19-9 markera u IV stadiju bile značajno

povišene u odnosu na serumske vrijednosti markera u drugim stadijumima.

U IV stadiju vrijednosti CA 19-9 markera bile su u prosjeku 343,0 U/ml, u I stadiju 5,025 U/ml, u

II stadiju 10,330 U/ml i u III stadiju 8,210 U/ml.

Na osnovu dobivenih rezultata vidimo da se vrijednosti tumorskog markera CA 19-9 statitički

značajno ne razlikuju izmedju prvog, drugog i trećeg stadijuma tumora (p>0,05). Razlike su

značajne izmedju II i IV stadija, kako i izmedju III i IV stadija (p<0,05).

U studiji koju su radili Polat i sur. (79) došli su do rezultata da serumske vrijednosti CEA i CA

19-9 nisu u korelaciji sa pT veličinom intestinalne invazije tumorom (p> 0,05), što se djelomično

podudara sa našim rezultatima. Naime, u našoj studiji patohistološku veličinu tumora debelog

crijeva prati porast serumske vrijednosti CEA markera, ali je taj odnos bez statističkog značaja

(p=0,080), dok je za razliku od CEA, odnos CA 19-9 markera i patohistološke veličine tumora

statistički značajan (p=0,024).

Vukоbrat-Bijedić Z. i suradnici su u svom istraţivanju potvrdili da porast serumskog nivoa CEA

i CA 19-9 prati metastatsku bolest CRC i da se radi o markerima kasne detekcije kolorektalnog

karcinoma (80).

Model linearne regresione analize korišten je za ispitivanje načina neovisne povezanosti praćenih

varijabli sa stadijem kolorektalnog karcinoma i patohistološkom veličinom tumora, odnosno

dubinom tumorske invazije zida crijeva. U tu svrhu kao neovisne varijable u model regresione

analize uvrstili smo slijedeće varijable: spol, godine ţivota, serumske vrijednosti CEA i CA 19-9,

pri čemu navedeni prediktori nisu pokazali statistički značajan uticaj na stadij kolorektalnog

karcinoma (p>0,05), kao i na dubinu tumorske invazije zida crijeva, odnosno patohistološku

veličinu tumora (p>0,05).

Dobiveni rezultati potvrĎuju alternativnu hipotezu istraţivanja da preoperativno izmjerene

koncentracije karcinoembrionalnog antigena i karbohidratnog antigena u serumu pacijenata sa

kolorektalnim karcinomom nemaju isti odnos sa veličinom i stadijem kolorektalne neoplastične

bolesti, ali nemaju ni prediktivni značaj u procjeni veličine i stadija kolorektalnog karcinoma.

43

7. Zaključci

Prema rezultatima ove studije izvedeni su slijedeći zaključci:

U provedenom istraţivanju spolna struktura ispitanika bila je ujednačena (45% ispitanika

muškog spola i 55% ispitanika ţenskog spola).

Muškarci su u prosjeku stari 67,75±9,09 godina, a ţene 65,41±11,52 godine. Dobna

struktura u odnosu na spol je ujednačena (p=0,324). Najveći broj muškaraca i ţena bio je

izmeĎu 60 i 80 godina.

Najčešća lokalizacija kolorektalnog karcinoma je na rektumu i rektosigmoidnom dijelu

debelog crijeva.

Najveći broj kolorektalnih karcinoma dijagnostikovan u pT3 invaziji intestinalnog zida.

Limfne metastaze su naĎene u više od polovine ispitanika.

Najviše prosječne vrijednosti CEA i CA 19-9 markera zabiljeţene su u četvrtom stadiju

tumorske bolesti debelog crijeva, ali se prosječne (mediane) serumske koncentracije CEA i

CA 19-9 markera statitički značajno ne razlikuju meĎu stadijima tumora, odnosno serumske

vrijednosti CEA i CA 19-9 ne mogu inputirati odreĎeni stadijum tumora.

Preoperativno izmjerene koncentracije karcinoembrionalnog antigena (CEA) i karbohidratnog

antigena (CA 19-9) u serumu pacijenata sa kolorektalnim karcinomom su u meĎusobnoj

signifikantnoj korelaciji.

Porast serumske vrijednosti CEA markera prati porast patohistološke veličine tumora debelog

crijeva, ali je taj odnos bez statističkog značaja.

44

Patohistološku veličinu kolorektalnog tumora prati porast serumske vrijednosti CA 19-9

markera i taj odnos je statistički značajan.

MeĎutim, serumske vrijednosti CEA i CA 19-9 nisu pokazali statistički značajan uticaj na

stadij kolorektalnog karcinoma i patohistološku veličinu tumora i ne mogu ukazati na

odreĎeni stadij ovog tumora.

45

8. Literatura

1. Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RG, Barzi A, Jemal A. CA Cancer J

Clin. 2017;67:177-193.

2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robbins Basic Pathology. 2007: 618-619.

3. Beers MH, Porter RS, Jones TV, Kaplan JL, Berkwits M. The Merck Manuel 2006: 175.

4. Macrae FA. Colorectal cancer: Epidemiology, risk factors and protective factors. In Savarese

DMF (Ed.), UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc, 2018.

https://www.uptodate.com/contents/colorectal-cancer-epidemiology-risk-factors-and-

protective-factors? (Accessed March 3, 2018.)

5. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global patterns and

trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2017;66(4):683-691.

6. Ferlay J, Steliarov-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H,

Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europa: estimates for 40

countries in 2012. Eur J Cancer. 2013; 49(6):1374-403.

7. Weitz J, Koch M, Debus J, Höhler T, Galle PR, Büchler MW. Colorectal cancer. Lancet

2005; 365(9459):153-165.

8. Janković S. Maligni tumori debelog creva-epidemiološki pokazatelji. U: Ilić M. (ed). Maligni

tumori-odabrana poglavlja. Kragujevac : Medicinski fakultet Univerziteta u Kragujevcu,

2012; str. 310-346.

9. Baxter NN, Tepper JE, Durham SB, Rothenberger DA, Vimig BA. Increased risk of rectal

cancer after prostate radiation: a population-based study. Gastroenterology. 2005; 128(4):819-

824.

10. Park JM, Choi MG, Kim SW, Chung I-S, Yang CW, Kim JS, Jung CK, Lee KY, Kang J-H.

Increased incidence of colorectal malignancies in renal transplant recipients: a case control

study. Am J Transplant. 2010; 10(9):2043-2050.

11. Karahalios A, English DR, Simpson JA. Weight change and risk of colorectal cancer: a

systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2015; 181(11):832-845.

12. Deng L, Gui Z, Zhao L, Wang J, Shen L. Diabetes mellitus and the incidence of colorectal

cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2012; 57(6):1576-1585.

46

13. Botteri E, Iodice S, Bagnardi V, Raimondi S, Lowenfels AB, Maisonneuve P. Smoking and

colorectal cancer: a meta-analysis. JAMA. 2008; 300(23):2765-2778.

14. Chan A. NSAIDs: Role in prevention of colorectal cancer. In Grover S (Ed.), UpToDate

Inc,2018. https://www.uptodate.com/contents/nsaids-including-aspirin-role-in-prevention-of-

colorectal-cancer?

15. Hamilton SR, Bosman FT,Lyas M, Morreau H, Nakamura SJ, Riboli E, Sobin LH:

Carcinoma of the colon and rectum. In: Bosman FT,Carniero F, Hruban RH, Theise D (eds):

WHO Classification of Tumours Of the Digestive System (4th Edn),IARC, Lyon 2010; pp

132-146.

16. Gala M, Chung DC. Hereditary colon cancer syndromes. Semin Oncol. 2011; 38(4):490-499.

17. Kinzler KW, Ilbert MC, Vogelstein B, Bryan TM, Levy DB, Smith KJ, Preisinger AC,

Hamilton SR, Hedge P, Markham A, et al. Identification of a gene located at chromosome

5q21 that is mutated in colorectal cancers. Science. 1991; 251(4999):1366-1370.

18. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robinsove osnove patologije. 8 prevedeno

izdanje, Beograd: Datastatus, 2010; str. 619-625.

19. McGarrity TJ, Amos C.Peutz-Jeghers syndrome: clinicopathology and molecular

alterations.Cell Mol Life Sci. 2006; 63(18):2135-2144.

20. Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, Rumbles S, Schofield G, Kamm M, Williams C, Price

A, Talbot I, Forbes A. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in

ulcerative colitis. Gastroenterology. 2004; 126(2):451–459.

21. Henderson TO, Oeffinger KC, Whitton J, Leisenring W, Neglia J, Meadows A, et al.

Secondary gastrointestinal cancer in childhood cancer survivors: a cohort study. Ann Intern

Med. 2012; 156(11):757-766.

22. Fodde R. The APCgene in colorectal cancer. Eur J Cancer. 2002; 38:867.

23. Weitz J, Koch M, Debus J, Höhler T, Galle PR, Büchler MW. Colorectal cancer. Lancet

2005; 365(9459):153-165.

24. Brkić T, Grgić M. Kolorektalni karcinom. Medicus. 2006;1:89.

25. Vrhovac B, Jakšić B, Reiner Ţ, Vucelić B. Interna medicina. Zagreb: Medicinska naklada,

2008; str. 830.

47

26. Webber C, Gospodarowicz M, Sobin LH, Wittekind C, Greene FL, Mason MD, Compton C,

Brierley J, Groome PA. Improving the TNM classification: findings from a 10-year

continuous literature review. Int J Cancer. 2014 ;135(2):371-378.

27. Vrdoljak E, Šamija M, Kusić Z, Petrović M, Gugić D, Krajina Z. Klinička onkologija.

1.izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2013; str.137-141.

28. Grazzini G, Castiglione G, Ciabattoni C, Franceschini F, Giorgi S, Gozzi S et al. Colorectal

cancer screening programme by faecal occult blood test in Tuscany: first round results. Eur J

Cancer Prev. 2004; 13:19-26.

29. McArdle CS. Feacal occult blood testing for colorectal cancer. Annals of Oncology.

2002;13:35-39.

30. Sun L, Wu H, Guan YS. Colonography by CT, MRI and PET/CT combined with

conventional colonoscopy in colorectal cancer screening and staging.World J Gastroenterol.

2008;14(6):853-863.

31. Bendardaf R, Lamlum H, Pyrhonen S. Prognostic and predictive molecular markers in

colorectal carcinoma. Anticancer Res. 2004;24(4):2519-30.

32. Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X, Chen H, Gao C. A systematic review and meta-analysis

of diagnostic and prognostic serum biomarkers of colorectal cancer. PLoS One. 2014;

9(8):e103910.

33. Konishi T, Shimada Y, Hsu M, Tufts L, Jimenez-Rodriguez R, Cercek A, et al. Association of

Preoperative and Postoperative Serum Carcinoembryonic Antigen and Colon Cancer

Outcome. JAMA Oncol. 2018; 4(3):309-315.

34. Reiter W, Stieber P, Reuter C, Nagel D, Lau-Werner U, Lamerz R. Multivariate analysis of

the prognostic value of CEA and CA 19-9 serum levels in colorectal cancer. Anticancer Res.

2000; 20(6D):5195-5198.

35. Sun W, Haller DG. Adjuvant therapy for colon cancer. Curr Oncol Rep. 2005; 7(3):181-185.

36. Prpić I. i sur. Kirurgija za medicinare. Zagreb : Školska knjiga, 2002; str. 391-392.

37. Li Y, Wang S, Gao S, Yang C, Yang W, Guo S. Laparoscopic colorectal resection versus

open colorectal resection in octogenarians: a systematic review and meta-analysis of safety

and efficacy. Tech Coloproctol. 2016; 20:153–162.

48

38. Lim SW, Kim YJ, Kim HR. Laparoscopic surgery for colorectal cancer in patients over 80

years of age: the morbidity outcomes. Annals of Surgical Treatment and Research. 2017;

92(6):423-428.

39. Andre T, Sargent D, Tabernero J, O'Connell M, Buyse M, Sobrero A, Misset JL, Boni C, de

Gramont A. Current issues in adjuvant treatment of stage II colon cancer. Ann Surg Oncol.

2006; 13(6):887-898.

40. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – CRC (version1, 2008: Septembar 19,

2007.

41. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al; Dutch

Colorectal Cancer Group: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision

for resectable rectal cancer. N engl J Med. 2001; 345:638-646.

42. Willett CG, Compton CC, Shelleto PC, Efird JT. Selection factors for local excision or

abdominoperineal resection of early stage rectal cancer. Cancer. 1994; 73:2716-2720.

43. Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, Cohen AM, Figueredo AT, Flynn PJ, et al. American

Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon

cancer. J Clin Oncol. 2004; 22(16):3408-3419.

44. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al.

Bevacizumab plus irinotecan, fuorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N

Engl J Med. 2004; 350(23):2335-2342.

45. Kuebler JP, Wieands S, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al.

Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant

chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol.

2007; 25(16):2198-2204.

46. Locker GY, Hamilton S, Harris J, Jessup JM, Kemeny N, Macdonald JS, et al. ASCO 2006

update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin

Oncol. 2006; 24(33):5313-5327.

47. Palmqvist R, Engarås B, Lindmark G, Hallmans G, Tavelin B, Nilsson O, et al. Prediagnostic

levels of carcinoembryonic antigen and CA 242 in colorectal cancer: a matched case-control

study. Dis Colon Rectum. 2003; 46(11):1538-1544.

49

48. Duffy MJ, van Dalen A, Haglund C, Hansson L, Klapdor R, Lamerz R, et al. Clinical utility

of biochemical markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM)

guidelines. Eur J Cancer. 2003; 39(6):718-727.

49. Thirunavukarasu P, Sukumar S, Sathaiah M, Mahan M, Pragatheeshwar KD, Pingpank JF, et

al. C-stage in colon cancer: implications of carcinoembryonic antigen biomarker in staging,

prognosis, and management. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(8):689-697.

50. Grotowski M. Antigens (CEA and CA 19-9) in diagnosis and prognosis colorectal cancer. Pol

Merkur Lekarski. 2002;12(67):77-80.

51. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray Z et Thun MJ. Cancer statistics 2008; CA

Cancer J Clin. 2008; 58:71-96.

52. Flam J. Udio strome kao prognostički čimbenik kod karcinoma debelog crijeva. Doktorska

disertacija. Osijek; 2016.

53. Tomašević SR. Procena individualnih prediktivnih faktora za nastanak carcinoma kolona.

Doktorska disertacija. Beograd; 2016.

54. Aykan NF, Yalcin S, Turhal NS, Ozdogan M, Demir G, Ozkan M, et al. Epidemiology of

colorectal cancer in Turkey: A cross-sectional disease registry study (A Turkish Oncology

Group trial). Turk J Gastroenterol. 2015; 26: 145-53.

55. Ciarrocchi A, Amicucci G. Sporadic carcinoma of the colon-rectum in young patients: a

distinct disease? A critical review. J Gastrointest Cancer. 2013;44(3):264-9.

56. Neuman HB, Weiss JM, Leverson G, O'Connor ES, Greenblatt DY, Loconte NK, Greenberg

CC, Smith MA. Predictors of short-term postoperative survival after elective colectomy in

colon cancer patients ≥ 80 years of age. Ann Surg Oncol. 2013;20(5):1427-35.

57. Tanović H, Pašović S, Kulo A, Bajramagić S. Zbornik radova meĎunarodnog naučnog skupa

„Kolorektalni karcinom danas“. Sarajevo: Akademija nauka i umjetnosti BiH, knjiga 38,

2011; str. 75-78.

58. Australia Institute of Health and Welfare: Cancer in Australia: An Overview, 2012. Cancer

series. Canberra: Australian Institute of health and Welfare, 2012.

59. Amini AQ, Samo KA, Memon AS. Colorectal cancer in younger population: our experience.J

Pak Med Assoc. 2013;63(10):1275-1277.

50

60. Ahnen DJ, Wade SW, Jones WF, Sifri R, Mendoza Silveiras J, Greenamyer J, et al. The

increasing incidence of young-onset colorectal cancer: a call to action. Mayo Clin Proc.

2014;89(2):216-224.

61. Myers EA, Feingold DL, Forde KA, Arnell T, Jang JH, Whelan RL. Colorectal cancer in

patients under 50 years of age: a retrospective analysis of two institutions experience. World J

Gastroenterol. 2013; 19: 5651-5657.

62. Hubbard JM, Grothey A. Adolescent and young adult colorectal cancer. J Natl Compr Canc

Netw. 2013; 11: 1219-1225.

63. Li Q, Zhuo C, Cai G, Zheng H, Li D, Cai S. Pathological features and survival outcomes of

young patients with operable colon cancer: are they homogeneous? PLoS One. 2014;9(7):

e102004.

64. Parkin DM. Global cancer statistics. CA J Clin. 2005;55:74-108.

65. Milošević V. Korelacija ekspresije leptin reseptora sa proliferacijom, neoangiogenezom i

sekrecijom mucina u kolorektalnom adenokarcinomu. Doktorska disertacija. Kragujevac;

2014.

66. Hamilton SR, Bosman FT, Lyas M, Morreau H, Nakamura SJ, Riboli E, Sobin LH.

Carcinoma of the colon and rectum. In: Bosman FT, Carniero F, Hruban RH, Theise D (eds):

WHO Classification of Tumours Of the Digestive System (4th Edn),IARC, Lyon 2010, pp

132-146.

67. Parente F, Bargiggia S, Boemo C, Vailati C, Bonoldi E, Ardizzoia A, Ilardo A, Tortorella F,

Gallus S. Anatomic distribution of cancers and colorectal adenomas according to age and sex

and relationship between proximal and distal neoplasms in an i-FOBTpositive average-risk

Italian screening cohort.Int J Colorectal Dis. 2014;29(1):57-64.

68. Koda M, Sulkowska M, Kanczuga-Koda L, Cascio S, Colucci G, Russo A, Surmacz E,

Sulkowski S. Expression of the obesity hormone leptin and its receptor correlates with

hypoxia-inducible factor-1 alpha in human colorectal cancer.Ann Oncol. 2007;18 (Suppl

6):vi116-119.

69. Rašić I, Rašić A, Akšamija G, Radović S, Šehović N. The association between the serum

levels of matrix metalloproteinase 9 and colorectal cancer. Medicinski Glasnik 2017; 14(2):

229-235.

51

70. Mogoantă SS, Vasile I, Totolici B, Neamţu C, Streba L, Busuioc CJ, Mateescu GO.

Colorectal cancer - clinical and morphological aspects. Rom J Morphol Embryol.

2014;55(1):103-110.

71. Pollack LA, Gotway CA, Bates JH, Parikh-Patel A, Richards TB, Seeff LC, Hodges H,

Kassim S. Use of the spatial scan statistic to identify geographic variations in late stage

colorectal cancer in California (United States). Cancer Causes Control. 2006;17(4):449-457.

72. Yamamoto H, Doki Y, Mori M. Lymph node micrometastases in colorectal cancer. Nihon

Geka Gakkai Zasshi. 2013;114(1):17-21.

73. Yatsuoka T, Nishimura Y, Sakamoto H, Tanaka Y, Kurozumi M. Lymph node metastasis of

colorectal cancer with submucosal invasion.Gan To Kagaku Ryoho. 2013; 40(12):2041-2043.

74. Campos FG, Calijuri-Hamra MC, Imperiale AR, Kiss DR, Nahas SC, Cecconello I. Locally

advanced colorectal cancer: results of surgical treatment and prognostic factors. Arq

Gastroenterol. 2011;48(4):270-275.

75. Bartlett DL, Chu E. Can metastatic colorectal cancer be cured? Oncology (Williston Park).

2012;26(3):266-275.

76. Benson AB. Epidemiology, disease progression and economic burden of colorectum cancer. J

Manag Care Pharm. 2007; 13: 5-18.

77. Al-Shuneigat JM, Mahgoub SS, Huq F. Colorectal carcinoma: nucleosomes,

carcinoembryonic antigen and ca 19-9 as apoptotic markers; a comparative study. J Biomed

Sci. 2011;18:50.

78. Zhang SY, Lin M, Zhang HB. Diagnostic value of carcinoembryonic antigen and carcinoma

antigen 19-9 for colorectal carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8: 9404-9409.

79. Polat E, Duman U, Duman M, Atici AE, Reyhan E, Dalgic T, Bostanci EB, Yol S.

Diagnostic value of preoperative serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen

19-9 in colorectal cancer. Curr Oncol. 2014 Feb; 21(1): e1–e7.

80. Vukobrat-Bijedic Z, Husic-Selimovic A, Sofic A, Bijedic N, Bjelogrlic I, Gogov B, et al.

Cancer Antigens (CEA and CA 19-9) as Markers of Advanced Stage of Colorectal

Carcinoma. Med Arch. 2013; 67: 397-401.