SEROTONIN (5-HT)SEROTNINSKI SISTEM IN

UČINKOVINE Z UČINKI NA 5-HT RECEPTORJE

SEROTONIN (5-HT)SEROTNINSKI SISTEM IN

UČINKOVINE Z UČINKI NA 5-HT RECEPTORJE

Š. L. 2010/2011Š. L. 2010/2011

12. 4. 201112. 4. 2011FK3

Prenašalci v CŽS /cca 50 snovi/ Prenašalci v CŽS /cca 50 snovi/

• Acetilholin • Noradrenalin /norepinefrin/ • Dopamin • Serotonin /5-hidroksitriptamin ali 5-HT/• Amino kisline: GABA /-aminomaslena kislina/,

glutaminska kislina, glicin• Enkefalini, • Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin,

angiotenzin, • Purini• NO, itd.

• Acetilholin • Noradrenalin /norepinefrin/ • Dopamin • Serotonin /5-hidroksitriptamin ali 5-HT/• Amino kisline: GABA /-aminomaslena kislina/,

glutaminska kislina, glicin• Enkefalini, • Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin,

angiotenzin, • Purini• NO, itd.

Biogeni amini

HN N

NH3

HO

HO

NH3

OH

HO

NH

NH3

AcCh DA

NAGABA

His 5-HTserotonin

HN N

NH3

HO

HO

NH3

OH

HO

NH

NH3

HN N

NH3

HO

HO

NH3

OH

HO

NH

NH3

AcChDA

NAGABA

His5-HTserotonin

HO

O

NH3

HO

HO

NH3

OH

SEROTONIN (HORMON SREČE)ali

5-hidroksitriptamin (5-HT)

SEROTONIN (HORMON SREČE)ali

5-hidroksitriptamin (5-HT)

NH

OH

NH25-hidroksi triptamin5-HT

5-HT je prenašalec v CŽS in na periferiji

SEROTONINSKE POTI v CŽS

Funkcije 5-HT

• Je prenašalec v CŽS • Je predstopnja za sintezo hormona melatonina• V GIT vpliva na aktivnost mišic• Trombociti: 5-HT2 receptorji: strjevanje krvi

in vazokonstricija

• Zaznava bolečine• Uravnavanje spanja/budnosti• Udeležen pri obnašanju, depresiji,

shizofreniji, obsesiji, itd..• Uravnava delovanje endokrinih žlez v CŽS,

predvsem izločanja hipofizinih hormonov.

5-HT v CŽS

Farmakološki učinki serotonina 1

Respiratorni sistem: bronhokonstrikcija

GIT: tanko črevo: velika občutljivost na 5-HT→ močne ritmične kontrakcije.

Stimulacija bruhanja (5-HT3 receptorji).

• Kardiovaskularni sistem: različnineposredni in posredni učinki:

1. Neposredna vasokonstrikcija (velikearterije) in posredna vazodilatacija preko NO and PGI2

2. Srce: neposredni inotropni in kronotropniučinki

Farmakološki učinki serotonina 2

SEROTONIN (5-HT) VPLIVA NA

RAZPOLOŽENJE, ANKSIOZNOSTAPETITSPANJE IN SANJEBUDNOSTUČENJE, SPOMINBOLEČINOAGRESIVNOST, PANIKADEPRESIJASPOLNOSTFUNKCIJE ENDOKRINIH ŽLEZTERMOREGULACIJOGIBLJIVOST V GITTONUS ŽILHEMOSTAZA

5% v CŽS95% na periferiji

večinoma v GITnekaj v trombocitih

NH

NH2

HO

Serotoninsodeluje, vpliva, regulira:

• razpoloženje, socialno vedenje, spanje, sanje, prehranjevanje, agresivnost

NH

OH

NH2NH

NH2

COOH Triptofan

hidroksilazaNH

NH2

COOHOH

dekarboksilaza

TRIPTOFAN

5-hidroksitriptofan

Serotoninali 5-HT

Sinteza

Metabolizem 5-HT

5-HT

NH

COOH

HO

MAO

ACETILAZA

N-Ac-5-HT

MELATONIN (hormon)Nastaja v epifizi v CŽS (češerika)

+ NH3 + H2O2

Melatonin

• Receptorji za melatonin: ML1A)– Receptorji v CŽS:

• Uravnavanje dnevno-nočnega ritma: biološka ura• Uravnavanje spolnosti

– Receptorji v perifernem živčnem sistemu (PŽS)• Zaznava dnevno-nočnega ritma preko receptorjev v retini. • Vpliv na kardiovaskularni sistem: ojačanje z NA sprožene

kontrakcije• Vpliv na jajčnike: reprodukcija• Vpliv na imunski sistem• Ledvica: zadrževanje Na+

• GIT – relaksacija gladkih mišic

Serotoninski (5-HT) receptorji

Najmanj 19 receptorskih tipov, vsi metabotropni in postsinaptični razen:

•5-HT1A,B,D (avtoreceptorji)

•5-HT3 (inhibitorni, ionotropni)

Vloga nekaterih 5-HT receptorjev

Pomen posameznih tipov receptorjev za 5-HT• 5-HT1A: pomembni pri anksioznosti in depresiji• 5-HT1D: pomembni pri migreni• 5-HT2: so v CŽS, vplivajo na obnašanje in

kardiovaskularni sistem• 5-HT3: preko njih vplivamo na slabost in bruhanje,

ki se pojavi pri kemoterapiji raka

receptor 5-HT1 5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7

podtip 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F

5HT2A, 5HT2B, 5HT2C

5HT3A, 5HT3B

5HT1A, 5HT1B

mediatorsignalnepoti

cAMP↓

IP3 ionskikanal

cAMP cAMP? cAMP cAMP

5-HT receptorji

Funkcije glavnih G Proteinov

• Gs Stimulacija: aktivacija Ca kanalov, aktivacija adenilat ciklaze

• Gi Inhibicija: aktivacija K kanalov, inhibicija adenilat ciklaze

• Gq Aktivacija fosfolipaze C• Go Inhibicija Ca kanalov• G12/13 Različni vplivi na ionske transportne sisteme

Vezava serotonina na receptor

Pregled receptorjev

trombocitiGladke mišice PŽS CŽS GIT žilje

Učinkovine v 5-HT sistemu**• 5-HT1A Buspirone, ipsapirone (anksioznost in

depresija: delni agonist)

• 5-HT1D Sumatriptan (migrena: delni agonist)

• 5-HT2A/2C Trazodon, risperidon,ketanserin (migrena, depresija,shizofrenija: antagonist)

N

O

O

(CH2)4-N NN

N

BUSPIRON

N (CH2)4-S

O

OO

N NN

N

IPSAPIRON

5-HT1AAGONISTI

Gepiron

Za zdravljenje anksioznosti in depresije (delni agonist)

Slošna struktura 5-HT1A agonistov

Arilpiperazinskega tipa

Agonisti 5-HT1A in Antagonisti na 5-HT2 delujejo antidepresivno.

N

N

NN N

H

O

Adatanserin: deluje na 5-HT1A in 5-HT2A receptorjeantidepresivni učinki

N

O

O

(CH2)4 NN

N

N

Buspiron: nebenzodiazepinski anksiolitik, deluje tudi na 5-HT1

5-HT1A ANTAGONISTI

NAN-190

Spiroperon

NH

N

SNH

O O

SUMATRIPTAN

5-HT1D AGONISTI ZOLMITRIPTAN

NH

N

NN

N

RIZATRIPTAN

NH

S

OON

ELETRIPTAN

Antimigreniki

N

NH

N

O

F

OKETANSERIN

5-HT2A ANTAGONISTI**

RITANSERIN

S

N

NCH3

SCH3

Metitepin

Antagonist na 5-HT2

Vplivi tudi na 5-HT1

5-HT3 antagonistiN

O O

NH

TROPISETRON

5-HT4 AGONIST

CISAPRID Prokinetik

SerotoninSerotonin

NH2

OH

NH

N

O

NH

NH

NHNH

TegaserodTegaserod

Tegaserod, 5-HT4 agonistAminogvanidinski indol preko 5-HT4 receptorjevvpliva na gibljivost GIT: sproža peristaltični refleks. Je delni agonist na 5-HT4 receptorjih.

Učinkovine v 5-HT sistemu

• 5-HT3 Ondansetron: antiemetik pri kemoterapiji raka (antagonist)

• 5HT4 Cisaprid: GIT težave, prokinetik (agonist)• 5HT transportni sistem:

Fluoksetin, sertraline pri depresiji, paničnihmotnjah, fobijah (inhibitor privzema)

N

O

N

NONDANSETRON

NH2

ClNH

NO

O

F

OMeOMe

CISAPRID

CF3

O NH

FLUOKSETIN

ClCl

NH

SERTRALIN

5-HT3

5-HT4

TRANSPORTNI SISTEM

Učinkovine z učinki na 5-HT receptorje

• 5HT1A Buspiron, ipsapiron: za zdravljenje anksioznosti in depresije (delni agonist)

• 5HT1D Sumatriptan, zdravljenje migrene (delniagonist)

• 5HT2A/2C metizergid, trazodon, risperidon, ketanserin pri migreni, depresiji, shizofreniji(antagonist)

ANTIDEPRESIVIANTIDEPRESIVI

Š. L. 2010/2011Š. L. 2010/2011

14. 4. 201114. 4. 2011FK3

Tipični znaki enopolarne depresije

Izguba energijeTežave pri koncentraciji

Motnje spanja, zaspanostMotnje teka in telesne teže

Izguba veselja do aktivnosti, ki so nekoč privlačile

Premišljanje o samomoruŽalostno počutje

Občutek krivdeFizična neaktivnost

Depresija, če je znotraj 2 tednov prisotnih vsaj 5 od navedenih znakov.

MAOI inhibitorji monoaminske oksidazeMARI inhibitorji privzema monoaminovNRI inhibitorji privzema NASNRI selektivni inhibitorji privzema NA SSRI selektivni inhibitorji privzema serotoninaNDRIs inhibitorji privzema NA in dopamina

Vrste antidepresivov po mehanizmu delovanja

Razdelitev antidepresivovRazdelitev antidepresivov

1. Triciklični antidepresivi (TCA).Imipramin, desipramin, nortriptilin,protiptilin, amitriptilin, doksepin.

2. Inhibitorji MAO (MAOI).Izokarboksacid, fenelzin, tranilcipromin.

3. Selektivni inhibitorji privzema 5HT (SSRI)Fluoksetin, sertralin, paroksetin, trazodon.

4. Atipični antidepresiviNovi TCA, amoksapin, bupropion,alprazolam, maprotilin, nomifensin, mianserin.

N

N N C2H4OH

1

5

10 11

Imipramin

Opipramol

N

NCH3

CH3 CH3

Trimipramin

N

N Kvinopramin

Nortriptilin 30-40 mg/dan

Amitriptilin 25-150 mg/danTriciklični antidepresivi

NH

IMIPRAMIN

AMITRIPTILIN

N

NH

DESIPRAMINOvira vračanjeserotonina

Ovira vračanjenoradrenalina

Klorimipramin

NCH3

CH3

NCH3

CH3

HO

10

NCH3

CH3

O

OHOOC

OH

OHHO

NH

CH3

NCH3O

CH3

NH

CH3

HO

10

[O]

[O]

demetilovanje

N-oksidacija glukuronidacija

N-demetiliranje

DOKSEPIN

C

S

N

PROTIADEN

O

N PINOKSEPIN

O

NN

NH

Cl

Mianserin

Antidepresiv: agonist na 5-HT1 in 5-HT2

HC

N

CH

OH2N

KARBAMAZEPIN samo antikonvulziv

N

CIPROHEPTADIN antihistaminik in antiserotoninsko delovanje

FLUOKSETINCF3

NO

NH2

O

FLUVOKSAMINO

N

PIRANDAMIN

HN

F

O

O

O

PAROKSETINFLUOKSETIN

SERTRALIN

Selektivni inhibitorji privzema Serotonina SSRI

N

O

H2N

CH3

CH3

OS

NH

CH3

MilnacipranDoloksetin

N

H

Br

NCH3

CH3

ZIMELDINZavira privzem 5-HT

VENLAFAKSIN

PRI NIZKIH KONCENTRACIJAH JE SSRI PRI VISOKIH PA INHIBIRA TUDI PRIVZEM NORADRENALINA

Delovanje Fluoksetina

Netipični antidepresivi

AMOKSAPIN

O

N

N

HN

Cl

Netipični antidepresivi

BupropionNomifenzin

Ireverzibilni in neselektivni inhibitorji MAO

N C

CH3

CH

NHNH2

NH2

Struktura Selektivnost

PargilinN-metil-N-2-

propinilbenzilamin

MAOA/MAOB

Fenelzin2-feniletilhidrazin

MAOA/MAOB

Tranilcipromintrans(±)-2-

fenilciklopropilamin

MAOA/MAOB

Inhibitorji MAO

N

OHN

NH2

IZONIAZID IPRONIAZID

FENELZIN

TRANILCIPROMIN

IREVERZIBILNI IN SELEKTIVNI INHIBITORJI MAO

O

Cl

Cl

N

CH3

CCH

CH3

NH3C

CCH

Klorogilin

N-metil-N-(2-propinil)-3-(2,4-dihlorfenoksi)propilamin

•MAOA

Selegilin

L-(-)-N,2-dimetil-N-2-propenilfenetilamin

•MAOB

REVERZIBILNI IN SELEKTIVNI INHIBITOR MAO A

NH

O

NO

Cl

Moklobemid