Upload
brynn-osborne
View
43
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer?. Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15. A gyógyszerész szerepe. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN
Miért jó a szelektív gyógyszer?
Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár
Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.
A gyógyszerész szerepeA gyógyszerész szerepe
A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője.
A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.
biomedicinális ismeretek felértékelődése
képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak oktatásának erősítése
kémiai alapok fontossága
szelektív gyógyszerhatásszelektív gyógyszerhatás (farmakológiai fogalom)
kémiai megközelítésekémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését teszi lehetővé (gyógyszerészi kémia tárgyköre)
a tantárgyi elkülönítés csak a graduálisgraduális képzésben indokolt
a posztgraduálisposztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény
Gyógyszerek hatásaGyógyszerek hatása
szerkezet függő
célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol (serkent vagy gátol) valamilyen működést
célmolekulák: receptorok
enzimek
transzportfehérjék
nukleinsavak
a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző
szerkezettől független
nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán
kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre
(pl. antacidok, antikoagulánsok,...)
A kötődés lépései:A kötődés lépései:
1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot)
2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás)
3. deszolvatáció
4. kölcsönhatások létrejötte
-
-
-
-
+ + +- - -
+
++
+
A kötődés következménye:A kötődés következménye:
a célmolekula konformációváltozása
és az ezáltal kiváltott biológiai válasz
receptoron: • ioncsatorna nyitás/zárás
• jeltovábbítás
enzimen: aktivitás gátlása
transzporter-fehérjén: működés gátlása
nukleinsavon: működés gátlása
A kötődés feltételei:A kötődés feltételei:
termodinamikai
kinetikai
szerkezeti
szerkezeti feltételek:
• szterikus komplementaritás
• méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen)
• konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet)
• kiralitás
• elektronos komplementaritás
• ionizáció, töltéseloszlás
• poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)
A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:
Típus Példa Kötődési energia (kcal/mol
Ionos 10
H-híd 1-7
Ion-dipól 1-7
Dipól-dipól 1-7
HidrofóbVan derWaals
0,5-1
Hidrofób„stacking”
1
R O NR4+--R-COO NH3-R
+
R1 CR2
OR3O
H
R1 OH R2:NH2
R3N: NR4+-+
R3N:-+ R1
C
R2
O-+
H
C
R1 R2
R3 R4
CH
R6 R5
R'R
Receptorok fajtái:Receptorok fajtái:
GTP cGMP
fehérjelánc
O
PO OH
O-
fehérjelánc
OH
fehérjelánc
O
PO OH
O-
fehérjelánc
OH
protein tirozil
foszfatázok
protein tirozin /
szerin-treoninkinázok
guanilátciklázok
G-fehérjeeffektor
Effektor: enzim (adenilát cikláz,
ciklikus foszfodiészteráz,foszfolipáz-C) vagy
ioncsatorna
= ligandum
kationok vagy anionok kiáramlása /beáramlása
sejtmag
DNS
Mn+, X-
Mn+, X-
metabotróp ionotróp enzim funkcióval bíró intracelluláris
Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhozAcetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz
Nikotinos receptor Muszkarinos receptor
- -- -
20 Å
1 2 3 4 5 6 7
NH2
COOH
NCH3
CH3
CH3
O
O
CH3
+
Nikotinos receptor Muszkarinos receptor
agonista
Az Ach aktívkonformációja
N
N
CH3
OCH2N
CH3
CH3CH3
CH3
OHBr -
nikotin muszkarin
N
O O
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H
HH
N
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
H
H
H
H
transz gauche
++
+
Kompetitív antagonisták:Kompetitív antagonisták:
ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de nem okoznak konformációváltozástaz agonisták, de nem okoznak konformációváltozást
• • affinitásuk van a receptorhozaffinitásuk van a receptorhoz• • intrinsic aktivitásuk nincsintrinsic aktivitásuk nincs
oka: oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak (ez (ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → nem nem okoznak a receptoron konformációváltozástokoznak a receptoron konformációváltozást
N
O
CH3
O
CH3
CH3 CH3
H
H
H
H
+ N
CH3
O
H
O
OH
+
Specifitás Specifitás vsvs szelektivitás szelektivitás
Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki hatását
Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is kötődik, de eltérő affinitással
de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert egy receptor több élettani hatásért is felelős lehet
A szelektív gyógyszer előnye:A szelektív gyógyszer előnye:
a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek más receptorokhoz
• célzottabb és intenzívebb hatás• általában kisebb dózis• kevesebb mellékhatás
A szelektív gyógyszer hátránya:A szelektív gyógyszer hátránya:
kifejlesztése sokkal nehezebb feladat • nagyobb innovációt igényel• drágább
Példa (1)Példa (1)
Szelektív Szelektív ββ22-receptor agonisták-receptor agonisták
(brochodilátorok)
OH
NH2
OH
OHOH
NH
OH
OH CH3
CH3
OH
NHOH
OH
CH3
CH3
CH3
noradrenalin izoprenalin
nem szelektív
(α, β)részleges szelektívitás
(β >α)
terbutalin
β2-szelektívitás
szerv
receptorok
agonista hatás
szív
β1
kontraktilitás nő
frekvencia nő
tüdő
β2
vazodilatáció
(bronchustágítás)
Példák a Példák a ββ22-agonistákra-agonistákra
OH
NHOH
CH2OH
CH3
CH3
CH3
OH
NHCl
Cl
NH2
CH3
CH3
CH3
OH
NH
OH
CH2OH
(CH2)6-O-(CH2)4
szalbutamolBUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ...
klenbuterolSPIROPENT
szalmeterolSEREVENT
Kémiailag mi a közös?
• feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás)
• N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást)
• aromás gyűrű szubsztituensei (β2 affinitást befolyásolja)
• általában nem katechol-amin szerkezet
• nagy szerkezeti variábilitás
• OH, NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek 3 és 5; 3,4,5 helyzetben
Példa (2)Példa (2)
ββ-receptor antagonisták-receptor antagonisták
antiaritmiás
antianginás
antihipertenzív
Ar- O- CH2- CH- CH2- NH- R
OH
NH
Ar: R: i-propil, i-butil
nem szelektív szerek: β1 és β2 receptorokon is hatnak
kardioszelektív szerek: β1 szelektív hatás
szerv
(receptorok)
agonista hatás
antagonista hatás
szív
(β1)
kontraktilitás nő
frekvencia nő
kontraktilitás csökken
frekvencia csökken
tüdő
(β2)
vazodilatáció
(bronchustágítás)
vazokonstrikció !
(bronchusok görcse)
Nem szelektív szerek
oxprenololpropranololpindololbopindololpenbutolol …
Kardioszelektív szerek
atenololmetoprololbetaxololbizoprololeszmolol …
Pl.O
OH
NH
CH3
CH3
NH
O
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
NH
CH3
CH3
OCH2
Pl.O
OH
NH
CH3
CH3
O
NH2
O
OH
NH
CH3
CH3
OCH3
O
OH
NH
CH3
CH3
O OCH3
Példa (3)Példa (3)
A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás isazaz ugyanazon a receptoron hatnakde előfordulási helytől függően
Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak)• verapamil • diltiazem
• DHP (dipinek)nifedipinnizoldipinnitrendipinamlodipin
szelektív kötőhelyek a receptoron
nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatásokantiaritmiás, antihipertenzív felhasználás
érszelektivitásantianginás, antihipertenzív felhasználás
NH
CH3CH3
NO2
COOCH3H3COOC
NH2COOH
CaCa2+-2+-csatorna receptor kötőhelyeicsatorna receptor kötőhelyei
DHP kötőhely
verapamil kötőhely
diltiazem kötőhely
Példa (4)Példa (4)
A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás
Nemszteroid gyulladáscsökkentők hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok szintézisének gátlása
COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3
COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal, ...) protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis, ...)COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő
gyulladásos faktorok indukálják termelődésétszerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák, Alzheimer kór kialakulásában is
Szerkezetük hasonló: 60% homológiaszelektivitás szempontjából különbségek
Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekbenSzerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben
PHE 503ILE 434 és 523HIS 513
LEU 503VAL 434 és 523ARG 513
NN
Br
SNH2 O
O
F
F
F
NN
Br
SNH2
O
O
F
FF
Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhezCelekoxib kötődése a COX-2 enzimhez
Kurumbail et al.: Nature, 384, 644-648 (1996)
O
O
NH
OO
O
O
S
O
O
O
ON
SNH2 O
O
NN
Br
SNH2 O
O
F
F
F
N
O
O
O
O
Cl
COX-1, COX-2 gátlók COX-2 gátlók
nem szelektív szereknem szelektív szerek szelektívszelektív szerekszerekgátlás: COX-1 ≥ COX-2 COX-2 > COX-1
5-50xpl. szalicilátok etodolák indometacin meloxikám
diklofenák nimesulidprofének
specifikus specifikus szerekszerekcsak COX-2 gátláscsak COX-2 gátláspl. pl. celekoxibcelekoxib
valdekoxibvaldekoxibrofekoxibrofekoxib
kedvezőbb mellékhatás-profil (?)
ÖsszefoglalásÖsszefoglalás
a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbeka szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek
kedvezőbb mellékhatás-profil kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek)(vannak kivételek)
a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban megismerhetőkmegismerhetők
ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válikezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik