LABORATORIO SEIFEM: UN PASSO AVANTI

Roma 10 Novembre 2015

Roberta Di Blasi

Istituto di Ematologia

SEIFEM 2012-B LLA

Risultati finali

20 Centri Italiani

VERONA (pediatria)(10.1)

VERONA(3.1)

UDINE(5.7)

UCSC(12.8)

TORINO(5.3)

S.GIOVANNI ROTONDO(0.4)

REGGIO CALABRIA(8.4) PERUGIA

(3.5)PARMA(2.6)

PADOVA (6.2)

NIGUARDA (4.4)

NAPOLI (4.0)

MONZA (17.2)

ROMA FORLANINI (2.6)

FIRENZE (3.1)CATANIA (1.8)

CAGLIARI (2.6)

BRESCIA(4.4)

BARI(1.8)

316 pazienti affetti da LLA provenienti da 20 unità di Ematologia italiane

208induzioni

115 consolidamenti

73 mantenimenti

63 alloBMT

4 autoBMT

73 I recidiva

20II recidiva

9III

recidiva/ terminali

565 fasi di

terapia osservate

67 pazienti in fase

trapiantologica

498 fasi di

terapia considerate

01/04/2012 31/12/2013 TUTTE LE LLA OSSERVATE

L’incidenza degli eventi febbrili (EF)L’incidenza complessiva Æ 227/498 46% (147 pazienti)

4%

44%

30%

18%

4% Eventi Febbrili

Prima di iniziare il trattamento (10)

Induzione (100)

Consolidamento/mantenimento (68)

Relapse (41)

Malattia refrattaria* (8)

* III/IV reinduzione, terapia contenitiva e terapia di salvataggio.

Dati demografici

Pazienti 147 (100%)

M/F 80/67 (1.2:1)

Età mediana 44,1 (3-78)

Pazienti pediatrici 8 (5.4%)

Lineage• B• T

121 (82%)26 (18%)

Cromosoma Philadelphia 35 (24%)

EF e tipo di trattamento ricevuto

TERAPIA Tot (%)

Chemioterapia aggressiva 181 (80%)

Inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) 7 (3%)

Chemioterapia aggressiva +inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)

22 (10%)

Solo steroidi 1 (<1%)

Altre strategie* 6 (3%)

Nessun trattamento 10 (4%)

* Boli di Vincristina, terapia intratecale

Caratteristiche dei pazienti al momento dell’EFn/tot 227 EF (%)

Ipercitemia (GB>30.000) 79(34.8%)

Coinvolgimento SNC e/o santuari farmacologici 20 (8.8%)

Ricovero in stanze provviste di filtri HEPA 102 (44.9%)

Precedente allo BMT 12 (5.29%)

Neutropenia (PMN <500) 192 (84.5%)

PMN<100 per più di 10 gg 20 (22.3%)

CVC in sede 172 (75.7)

Terapia steroidea 142 (62.5%)

Diabete 21 (21%)

IRC 8 (3.5%)

Epatopatia•HBV/HCV•Altro (NASH, epatite non virale)

15 (6.61%)14/ (6.17%)

PMN <500 Æ EF a 4 GG (range 0-28)

Profilassi

n/tot 227 EF (%)

Profilassi antibatterica•Penicilline•Chinolonici•Carbapenemici•Nessuna

11 (4.8%)82 (36.1%)

1 (0.5%)133 (58.6%)

Profilassi antifungina•FLUCO•POSA•VORI•ITRA•L-Amb•Protocollo Ambiguard•Nessuna

47 (20.8%)15 (6.6%)1 (0.5%)

12 (5.2%)3 (1.32%)10 (4.4%)

139 (61.2%)

Profilassi anti PCP 79/227 (34.8%)

Profilassi antivirale•Aciclovir/valaciclovir•Riattivazione HBV•Nessuna

80 (35.2%)5 (2.2%)

206 (62.6%)

Caratteristiche cliniche di presentazione dell’EF

n/tot 227 EF (%)

TC•>38°C• >38°C + shock settico•Ipotermia•Assenza di febbre

191 (84.1%)15 (6.6%)18 (7.9%)3 (1.4%)

Dispnea 32 (14.1%)

Necessità di O2 terapia 28 (12.3%)

Tosse 34 (14.9%)

Sintomi neurologici 11 (4.8%)

Tamponi di sorveglianza

n/tot 227 EF (%)

Positivi per Gram + 3 (1.3%)

Positivi per Gram+ resistenti 2 (0.9%)

Positivi per Gram- 3 (1.3%)

Positivi per KPC 10 (4.4%)

Positivi per lieviti 10 (4.4%)

Positività per più patogeni (mista) 2 (0.9%)

Negativi 107 (47.1%)

Non eseguiti 90 (39.7%)

Eziologia degli eventi febbrili

Batteriche40%

Fungine9%

Virali2%

Miste6%

Infezioni solo clinicamente documentate

9%

FUO34%

Infezioni batteriche

109 eventi febbrili ad eziologia battericaincidenza 22% (109/498), 70% degli eventi febbrili

• 90 infezioni microbiologicamente provate• 18 polmoniti batteriche possibili, 1 infezione tessuti molli

(tot 19)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Provate Possibili

70 infezioni batteriche provate MONOMICROBICHE

20 infezioni batteriche provate POLIMICROBICHE

I batteri isolati nelle 90 infezioni microbiologicamente documentate

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Gram+ Gram-

1

127

Gram+ Gram+/Gram- Gram-

Gram+/Gram-

37%

63%

Gram+ Gram-

Gram – più frequenti

E.coli (30)*

K. pneumoniae(16)**

P. aeruginosa (10)

GRAM+ più frequenti

S. epidermidis (8)

S. aureus (7)

S. mitis, E. fecalis (6)*6/30 ESBL**5/16 KPC

L’incidenza degli EF batterici stratificata per fase di malattia

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%Fasi totali

FE s eziologia batterica39/208

19%31/188

16%16/9317%

3/933%

NB: solo per eventi microbiologicamente documentati, infezioni solo clinicamente documentate escluse.

Fasi di trattamento Infezioni batteriche provate

Prima di iniziare terapia

1 (1%)

Induzione 39 (43%)

Consolidamento/mantenimento

31 (34%)

Relapse 16 (18%)

Malattia refrattaria 3 (4%)

Tot= 20 IFI

Infezioni fungine

14 muffe

6 lieviti

•Incidenza 4% (20/498)•15% EF

Specie isolate

Muffe Lieviti

Aspergillus spp. (12) Candida spp. (6)

1 A.flavus1 A. niger

1 A. versicolor

2 C.albicans2 C.glabrata

1 C.lusitaniae1 C.kruseii

20

10

2

2

4

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Muffe Lieviti

Possible Probable Proven

+7 Aspergillus spp + 3 C.albicans+1 C.parapsilosis

+1 P. jirovecii

1 isolamento da BAL in un pz con polmonite; 1

isolamento da escreato in un pz con polmonite e

quadro TC con lesioni ad albero in fiore

MISTE

Incidenza 2.8% muffe, 1.2% lieviti

Incidenza delle IFI per fase di trattamento

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Pts IFI

10/2085%

2/1881%

5/935%

2/922%

Fasi IFI

Prima del trattamento 1 (5%)

Induzione 10 (50%)

Consolidamento/mantenimento

2 (10%)

Recidiva 5 (25%)

Malattia refrattaria 2 (10%)

Siti di infezione

10%

75%

15%

Sangue Apparato respiratorio Tratto GI

1 candidemia (C. glabrata)1 candidemia (C. lusitaniae)

Infezioni virali

6 casi di infezioni virali • incidenza 1.2% (6/498)

• 5% EF

Isolamenti:¾Citomegalovirus (CMV) 4 casi¾Virus influenza B 1 caso¾Rotavirus 1 caso

Gli eventi febbrili si sono verificati in 2 pazienti durante la fase di induzione e in 4 pazienti in terapia di consolidamento.

+1 possibile polmonite virale (TC torace suggestiva)

Infezioni miste

• 13 casi

• Incidenza 2.6% (13/498)

• 10% EF

Eziologia

Batterica+fungina 11

Batterica+virale 1

Batterica+fungina+virale 1

• 5 pz in induzione• 1 pz in mantenimento• 6 pz in recidiva• 1 pz con malattia refrattaria al trattamento

FUO

• Incideza 16% • 34% EF

• 78 casi di FUO

72 FUO

6 casi di febbre da malattia

?

Incidenza di FUO per fase di trattamento

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Pts

FUO

33/20816%

26/18814%

11/9312%

2/922%

Æ 6/78 pz hanno presentato FUO prima di iniziare il trattamento!

TOT Batteri Funghi Virus Miste FUO

Prima del trattamento(10) 3 1 0 0 6

Induzione (100/208=48%) 49(24%) 10 (5%) 3(1%) 5 (2%) 33 (16%)

Consolidmento/mantenimento (68/188=36%)

35 (19%) 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 26 (14%)

Recidiva (41/93=44%) 19(21%) 5 (5%) 0 6 (6%) 11 (12%)

TOT (Ph+)Induzione (14/208=7%) 11(5%) / / 1 (1%) 2(1%)

Consolidamento/mantenimento (11/188=6%)

6(3%) / 2 (1%) 1 (1%) 2 (1%)

Recidiva (4/93=4%) 2(2%) / / / 2 (2%)

EF microbiologicamente + clinicamente documentati

Mortalità

N° decessi in acuto (a 30 gg dall’EF): 24

Overall mortality(24/316): 7.5%

Mortalità/popolazione in studio(18/147): 12.2%

Attributable mortality (18/227): 10.5%

In 6 pz

Decesso per malattiaematologica

In 8 pz

Decesso CON evidenzadi infezione

In 10 pz

Decesso PER infezione

Nei 18 pz deceduti con evidenza di infezione:

Ag. eziologico N° EF N° decessi %

Batteri 109 10 9.1%

Funghi 20 2 (candidemie) 10%

Virus 7 1 14.2%

Infezioni miste 13 3 23%

FUO 78 2 2.5%

Fase di trattamento N° EF N° decessi %

Nessuna terapia 10 1 10%

Induzione 100 5 5%

Consolidamento/mantenimento 68 2 2.9%

Recidiva 41 7 17%

Malattia refrattaria 8 3 37.5%

Mortalità

Durata della neutropenia e mortalità

Histogram of severe neutropenia Predicted probability of death

Days PMN < 1005137302725232120191817161514131211109876543210

Coun

t70

60

50

40

30

20

10

0

0

.2

.4

.6

.8

1

0 10 20 30 40 50

Pro

babi

lity

of d

eath

+/-

95%

CI

Days PMN < 100

R.E. Lewis/R. Di Blasi

0

20

40

60

80

100

0

.2

.4

.6

.8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Num

bers of patientsPre

dict

ed c

rude

mor

talit

y

Propensity risk score

+ + ++ +

+ +

+

+

Crude mortality=-5.736 + 2.55 (uncontrolled malignancy) + 1.260 (steroids) + 0.05 (days PMN < 100) + 0.045 (age)

P<0.0001PredictedPredicted 95%

+ Observed

Correctly classified 91.32% False - rate for classified - Pr( D| -) 8.10%False + rate for classified + Pr(~D| +) 22.22%False - rate for true D Pr( -| D) 70.83%False + rate for true ~D Pr( +|~D) 1.03% Negative predictive value Pr(~D| -) 91.90%Positive predictive value Pr( D| +) 77.78%Specificity Pr( -|~D) 98.97%Sensitivity Pr( +| D) 29.17% True D defined as V_death_allcause != 0Classified + if predicted Pr(D) >= .5

Total 24 195 219 - 17 193 210 + 7 2 9 Classified D ~D Total True

Logistic model for V_death_allcause

Possible baseline malignancy propensity risk model(excluding infection covariates)

complete data available for 217 patients

R.E. Lewis/R. Di Blasi

Conclusioni

• Rischio infettivo in LLA per alcuni subset di pazienti (pz in induzione/malattia refrattaria)

• Patogeni principalmente coinvolti: batteri

• Fattori di rischio principali: neutropenia, uso di steroidi (principalmente per le infezioni fungine)

• Ruolo della sepsi: (Candidemia/Sepsi da Pseudomonas)

• Ruolo della terapia antiinfettiva empirica: Resistenze

• Proposte per ulteriori studi: analisi condotta su un propensity risk model

Ringraziamenti:

• E.R. Lewis (Bologna), F. Aversa (Parma), A. Busca (Torino), A. Candoni (Udine), C. Caramatti(Parma), C. Cattaneo (Brescia), S. Cesaro (Verona), M. Delia (Bari), R. Fanci (Firenze), F. Farina(Monza), M.G. Garzia (Roma S.Camillo), B. Martino (Reggio Calabria), L. Melillo13,(SnGiovanni Rotondo), G. Nadali (Verona), V. Perriello (Perugia), M. Picardi (Napoli), AM.Quinto (Padova), P. Salutari (Pescara), A. Vacca (Cagliari), C. Vetro (Catania), M. Zancanella(Milano Niguarda).

• L. Pagano, L.Fianchi, M.Criscuolo, G. Dragonetti, A. Giordano.