SD Pulmon-Riñon, Grupo 4. f

UNIVERSIDAD ANDINA DEL CUSCO – MEDICINA HUMANA

NEFROLOGIA CLINICA Página 1

INDICE

I. Introducción………………………………………………………………………………3

II. Objetivos …………………………………………………………………………………..4

2.1 objetivo principal

2.2 objetivos específicos

III. Definición………………………………………………………………………………….5

IV. Anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos (ANCA)…………….6

4.1 Enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal

glomerular (ac anti-mbg)…………………………………………………6

V. Clasificación de acuerdo a los mecanismo patogénicos …………….7

5.1 Vasculitis sistémicas ANCA positivos……………………………….7

5.1.1 Granulomatosis de Wegener………………………..….7

A. Definición

B. Patogénesis

C. Cuadro clínico

D. Laboratorio

E. Diagnóstico

F. Tratamiento

5.1.2 Panarteritis microscópicas………………………………11

A. Definición

B. Epidemiología

C. Patogénesis

D. Cuadro clínico

E. Tratamiento

5.1.3 Sindrome de Churg – Strauss………………….………14

A. Definición

B. Epidemiología

C. Patogénesis

D. Cuadro clínico

E. Diagnóstico

F. Tratamiento



5.2 Enfermedades asociados con Ac- AMBG………………………20

5.2.1 Sindrome de Goodpasture …………………………..20

A. Definición

B. Epidemiología

C. Patogénesis

D. Cuadro Clínico

E. Tratamiento

5.3 Vasculitis sistémica ANCA negativos ……………………………24

5.3.1 Púrpura de Schonlein – Henoch…………….………24

A. Definición

B. Epidemiología

C. Patogénesis

D. Anatomía patológica

E. Cuadro clínico

F. Diagnóstico

G. Tratamiento

5.3.2 Crioglobulinemia mixta esencial……………………..31

A. Definición

B. Patogénesis

C. Anatomopatológico

D. Cuadro clínico

E. Tratamiento

5.3.3 Enfermedad de Behcet……………………………………48

A. Definición

B. Epidemiología

C. Cuadro clínico

D. Tratamiento

VI. Diagnóstico del Sindrome Pulmón Riñon…………………………………52

VII. Diagnóstico etiológico……………………………………………………………..53

VIII. Conclusiones……………………………………………………………………………55

IX. Bibliografía………………………………………………………………………………56



I. INTRODUCCIÓN

El síndrome pulmón riñón se define como una combinación de hemorragia alveolar

difusa y glomerulonefritis. La coexistencia de estas dos afecciones clínicas se produce

por enfermedades con distintos mecanismos patogénicos.

Las vasculitis sistémicas primarias y el síndrome de goodpasture son las etiologías

más frecuentes. El diagnóstico temprano basado en criterios clínicos, radiológicos, de

laboratorio e histológicos, permite iniciar el tratamiento disminuyendo su elevada

morbi-mortalidad. La terapéutica se basa en altas dosis de corticoides,

inmunosupresores.



II. OBJETIVOS

2.1. Objetivos generales:

El objetivo de esta revisión es analizar los distintos tipos de Síndrome pulmón

riñón clasificándolos de acuerdo a sus mecanismos patogénicos; describir la

patogénesis, el cuadro clínico y tratamiento de las diferentes etiologías así

como describir las afecciones renales presentes en cada una de estas.

2.2. Objetivos específicos:

Identificar las principales características que conforman el síndrome

pulmón-riñon, y asi orientarnos a un mejor diagnóstico del mismo.

Describir la patogénesis, epidemiología, cuadro clínico y tratamiento de

las principales etiologías de este síndrome.

Describir los diferentes exámenes auxiliares que nos pueden ayudar a

encaminar nuestro diagnóstico así como interpretar los resultados de

los mismos para definir la etiología del síndrome pulmón riñón.

Establecer la utilidad de la prueba de ANCA y de Ac-MBG; para el

diagnóstico de las diferentes etiologías de este síndrome.

Describir la patogénesis de los diferentes etiologías que conforman el

síndrome pulmón-riñón para un mejor entendimiento de las

manifestaciones y consecuencias clínicas de los mismos.

Determinar las principales alteraciones renales que existen en las

vasculitis ANCA positivos.


vasculitis ANCA negativos.


enfermedades asociadas con Ac – AMBG.



III. DEFINICIÓN

El síndrome pulmón-riñón (SPR) se caracteriza por la combinación de

hemorragia alveolar difusa (HAD) y glomerulonefritis (GN).

Las vasculitis primarias asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos

(ANCA) y la enfermedad por anticuerpo antimembrana basal glomerular (Ac-

AMBG) son las etiologías más comunes.

Las enfermedades autoinmunes sistémicas, con mayor frecuencia el lupus

eritematoso sistémico (LES), las vasculitis ANCA negativos y las asociadas a

drogas son otras causas del SPR.

Son desórdenes de mal pronóstico y un número significativo de pacientes

tienen un rápido deterioro clínico. La mortalidad del SPR oscila según su

etiología entre 25% y 70%. El diagnóstico precoz y el adecuado tratamiento

mejoran la función renal y disminuyen la mortalidad.(1)

CLASIFICACIÓN

SINDROME PULMON-RIÑON, MEDICINA (Buenos Aires) 2009; 69: 663-673



IV. ANTICUERPOS ANTICITOPLASMÁTICOS DE NEUTRÓFILOS

(ANCA)

Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) constituyen un grupo de

autoanticuerpos que son inducidos por enzimas lisosomales de los neutrófilos y

que, de acuerdo con el patrón obtenido al aplicar la técnica de tinción por

inmunofluorescencia indirecta, se clasifican en 2 tipos :

Los que producen un patrón citoplasmático (c-ANCA) y que poseen afinidad

fundamentalmente para la proteinasa 3 (PR-3), y los que producen un patrón

perinuclear (p-ANCA) y que poseen afinidad para la mieloperoxidasa (MPO),

entre otras.

Se considera que estos autoanticuerpos intervienen en las alteraciones de las

paredes vasculares que se observan en algunas enfermedades caracterizadas

por inflamación con infiltración de neutrófilos y leucocitos mononucleares, por

lo que su detección se ha incluido en ocasiones como parte de la evaluación

diagnóstica de ciertas formas devasculitis y glomerulonefritis.(1)

4.1 ENFERMEDAD POR ANTICUERPOS ANTI-MEMBRANA BASAL

GLOMERULAR (AC ANTI-MBG)

Se define como una glomerulonefritis (GN) necrotizante focal con proliferación

extracapilar, depósitos lineales de IgG sobre la MBG en la inmunofluorescencia

(IF) renal y Ac circulantes en el suero específicos para la MBG.(1)



V. CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A LOS MECANISMOS

PATOGÉNICOS

5.1 VASCULITIS SISTÉMICAS ANCA POSITIVOS

5.1.1. GRANULOMATOSIS DE WEGENER

A. DEFINICIÓN

Es una entidad anatomoclínica especial caracterizada por una vasculitis

granulomatosa de las vías respiratorias superiores e inferiores, acompañada de

una glomerulonefritis. Además puede existir una vasculitis diseminada de

intensidad variable que afecta a las arterias y venas de pequeño calibre (2).

EPIDEMIOLOGIA

La granulomatosis de wegener es una enfermedad poco frecuente con

prevalencia estimada de 3 en 100000. Es sumamente rara en la raza negra en

comparación con la blanca; la proporción varón/mujer es de 1:1. Puede

observarse a cualquier edad, alrededor del 15% de los pacientes tienen menos

de 19 años y solo rara vez aparece antes de la adolescencia, la edad promedio

de aparición es de 40 años (2).

B. FISIOPATOLOGIA Y PATOGENIA

Los rasgos histopatológicos característicos de la granulomatosis de wegener

son las vasculitis necrosante de las arterias y venas de pequeño calibre y la

formación de granulomas que pueden ser intravasculares o extravasculares.(2)

La afección pulmonar aparece normalmente en forma de múltiples infiltrados

nodulares cavitados y bilaterales, que en la biopsia típica casi siempre

muestran vasculitis granulomatosa necrosante. Las lesiones de las vías

respiratorias superiores especialmente de los senos paranasales y la

nasofaringe por lo general revelan inflamación, necrosis y formación de

granulomas con o sin vasculitis.(2)

En su forma más precoz las lesiones renales se caracterizan por una

glomerulitis local y segmentaria que puede evolucionar a una glomerulonefritis

de rápido avance, con formación de semilunas. En la biopsia renal es raro

observar granulomas. A diferencia de otras variedades de glomerulonefritis, en

la lesión renal de la granulomatosis de Wegener no se encuentran signos del

depósito de complejos inmunitarios. Juntos con la clásica triada de afección

renal y vías respiratorias superiores e inferiores, prácticamente todos los

órganos del cuerpo pueden estar afectados por vasculitis, los granulomas o por

ambas lesiones.(2)



No están claros los fenómenos inmunitarios que intervienen en la patogenia de

esta enfermedad, aunque la afección de las vías respiratorias superiores

sugiere una reacción de hipersensibilidad anómala a algún antígeno exógeno.

E incluso endógeno, que penetraría o residiría en las vías respiratorias altas.(2)

Se ha informado que el hecho de ser portador crónico de Staphylococus

Aureus se vincula con mayores tasas de recidivas en la granulomatosis de

wegener, pero no hay pruebas de que este agente contribuya a la patogenia

del proceso. Las células mononucleares de sangre periférica obtenidas de

pacientes con GW muestran una mayor secreción de IFN-A pero no de IL-4, IL-

5, IL-10, cuando se comparan con testigos normales.(2)

Además esta aumentado el factor de necrosis tumoral alfa por los

mononucleares de la sangre periférica y por los linfocitos T CD4+. Más aun los

monocitos de pacientes con granulomatosis de wegener producen cantidades

superiores de IL-12. Estos datos indican un modelo desequilibrado de tipo

linfocitos T colaboradores de citosinas de linfocitos T en esa enfermedad, que

puede tener implicaciones patógenas y quizá en último término terapéuticas.

Un gran porcentaje de pacientes con GW desarrolla ANCA, autoanticuerpos

que quizá participen en la patogenia de la enfermedad.(2)

C. CUADRO CLINICO

En 95% de los pacientes con granulomatosis de wegener aparecen lesiones

del aparato respiratorio superior. Muchos de ellos manifiestan signos y

síntomas importantes de tal aparato, como dolor y secreción de los senos

paranasales, secreción purulenta o sanguinolenta por vía nasal, con o sin

ulceras de la mucosa nasal.(2)

En algunos casos el tabique nasal se perfora, originando una deformidad en

silla de montar. También puede haber otitis media serosa por obstrucción de la

trompa de Eustaquio. Cerca de 16% de los pacientes manifiestan estenosis

traqueal subglotica a causa de la enfermedad activa o de la formación de

cicatrices y esta puede obstruir las vías aéreas. Las lesiones pulmonares se

manifiestan en forma de infiltrados asintomáticos o por tos, hemoptisis, disnea

y dolo precordial. Ente 85-90% de los pacientes padecen de estas lesiones. El

trastorno endotraquial ya sea en su variedad activa o a causa de las cicatrices

fibrosas, origina obstrucción con atelectasias.(2)

La afección ocular (52% de pacientes) puede oscilar entre una conjuntivitis leve

y una dacriocistis, epiescleritis, escleritis, esclerouveitis granulomatosa,

vasculitis de vasos ciliares y lesiones retroorbitarias ocupantes de espacio que

dan lugar a proptosis. Las lesiones cutáneas (46% de pacientes) aparecen en

forma de pápulas, vesículas, purpura palpable, ulceras o nódulos subcutáneos;

la biopsia descubre lesiones de vasculitis, granulomas o ambas.(2)



La afección cardiaca (8% de pacientes) se manifiesta por pericarditis, vasculitis

coronaria y rara vez por miocardiopatía. Las manifestaciones del sistema

nervioso (23% de pacientes) consisten en neuritis de los pares craneales,

mononeuritis múltiple y en raras ocasiones, vasculitis o granulomas cerebrales.

La nefropatía (77%) predomina con frecuencia en el cuadro clínico y si se deja

sin tratar, justifica de manera directa o indirecta la mayor parte de los casos

letales de esta enfermedad. Aunque algunos casos pueden limitarse a una

glomerulitis leve con proteinuria, hematuria y cilindros hemáticos, resulta

evidente que en cuanto se produzca un deterioro clínico de la función renal,

suele desarrollarse una insuficiencia renal progresiva. Cuando la enfermedad

se mantiene activa, la mayoría de los pacientes tienen síntomas y signos

inespecíficos como malestar, debilidad, artralgias, anorexia y pérdida de peso.

La fiebre puede indicar actividad del proceso subyacente, pero es más

frecuente que sea un signo de infección secundaria por lo general de las vías

respiratorias superiores.(2)

D. LABORATORIO

Los datos característicos de laboratorio consisten en la tasa de

eritrosedimentacion intensamente alta, anemia ligera con leucocitosis,

Hipergammaglobulinemia discreta y un título un poco alto de factor reumatoide.

Puede haber trombocitosis como reactivo de la fase aguda. Cerca del 90% de

los pacientes con Granulomatosis activa de Wegener poseen ANCA

antiproteinasa 3. No obstante, en ausencia de actividad, la sensibilidad

desciende hasta casi 60-70%. Un pequeño porcentaje de pacientes con GW

posee anticuerpos antimieloperoxidasa en lugar de antiproteinasa.

Se ha observado que los pacientes con GW tienen una mayor frecuencia de

complicaciones tromboticas venosas. Si bien no es recomendable el

tratamiento anticoagulante sistémico en todos los pacientes, conviene tener

muy presente cualesquiera manifestaciones clínicas que sugieran trombosis

venosa profunda o émbolos pulmonares.(2)

E. DIAGNOSTICO

EL Diagnostico de GW se establece al demostrar vasculitis granulomatosa

necrosante en la pieza de biopsia de un paciente con un cuadro clínico

compatible. El tejido pulmonar es el que produce mayor rendimiento

diagnóstico, ya que revela casi constantemente la vasculitis granulomatosa. En

la biopsia de las vías respiratorias superiores suele encontrarse una

inflamación granulomatosa con necrosis, pero a veces no se descubre

vasculitis en la biopsia de las vías respiratorias superiores suele encontrarse

una inflamación granulomatosa con necrosis, pero a veces no se descubre

vasculitis. En la biopsia renal se confirma la existencia de glomerulonefritis.



La especificidad de un titulo positivo de antiproteinasa 3 ANCA es muy alta en

la GW, especialmente su hay glomerulonefritis en actividad. Sin embargo la

existencia de ANCA debe ser un dato coadyuvante o complementario y no

debería sustituir al diagnóstico histológico.

F. TRATAMIENTO

El tratamiento actual de la GW se ha dividido en dos fases, una inicial o de

inducción a la remisión (Cuadro III), en donde se indica las evidencias y grado

de recomendación de los medicamentos, implica el uso de terapia

inmunosupresora intensiva con la finalidad de controlar la actividad de la

enfermedad, en la mayoría de los casos se alcanza de tres a seis meses, y la

fase de mantenimiento (Cuadro IV), menos intensa, cuyo objetivo es mantener

la remisión y disminuir los efectos adversos asociados a los inmunosupresores,

como la ciclofosfamida (CFX).(2)



5.1.2 POLIANGITIS MICROSCÓPICA

A. DEFINICION

Es una vasculitis necrosante, no granulomatosa, con escasos o ningún

complejo inmunitario que afecta a los vasos de pequeño calibre (capilares,

vénulas o arteriolas). Existe tropismo en los riñones y los pulmones

Esta enfermedad suele acompañarse de glomerulonefritis y capilaritis

pulmonar. Se dice que la ausencia de inflamación granulomatosa en la

poliangitis microscópica la distingue de la Glomerulonefritis de Wegener. (3)

B. EPIDEMIOLOGÍA

Todavía no se establece con certeza la frecuencia de la poliangitis

microscópica por su inclusión previa como parte de la panarteritis nudosa. La

edad inicio promedio es de casi 57 años y es un poco más frecuente en

varones que en mujeres. Su incidencia es de 1 por cada 100000 personas y se

manifiesta con evolución rápida, pródromo de fiebre, mialgias, artralgias y

molestias de garganta. El intervalo entre el inicio de la enfermedad y el

diagnóstico puede ser hasta de 24 meses. (4)

C. PATOGENIA

La lesión vascular en la poliangitis microscópica es similar desde el punto de

vista histológico a la de la PAN. A diferencia de esta, en la vasculitis de la

poliangitis microscópica existe cierta predilección por los capilares y vénulas

además de las arterias de pequeño y mediano calibre. La tinción

inmunohistoquimica revela escasez de depósitos de inmunoglobulina en la

lesión vascular de la poliangitis microscópica, lo que sugiere que la formación

de complejos inmunitarios no participa en la patogenia de este síndrome.

La lesión renal que se observa en esta enfermedad es idéntica a la de la

granulomatosis de wegener. Al igual que esta, la poliangitis microscópica se

correlaciona con la presencia de ANCA, que probablemente interviene en la

patogenia de este síndrome. En la mayor parte de los casos se encuentran

pANCA, es decir, anticuerpos dirigidos contra el antígeno mieloperoxidasa en el

citoplasma de los neutrófilos, quienes al ser activados liberan radicales de

oxígeno los cuales son los mediadores del daño endotelial, la lesión del

endotelio atrae más leucocitos y extiende la inflamación. (3)



D. CUADRO CLÍNICO

Por su predilección por los vasos pequeños, la poliangitis microscópica y la

granulomatosis de wegener comparten un cuadro clínico similar. La

enfermedad con frecuencia se inicia de manera gradual con fiebre, pérdida de

peso y dolor musculo esquelético.

Sin embargo, frecuentemente es aguda. En por lo menos 79% de los casos

conlleva glomerulonefritis que suele ser de rápido avance, produciendo

insuficiencia renal. En ocasiones la hemoptisis constituye el primer síntoma de

una hemorragia alveolar, que tiene una frecuencia de 12% de los casos. Otras

manifestaciones son polineuropatía de 30 a 60%, afectación de articulaciones y

músculos del 50 al 70% y vasculitis digestiva y cutánea.

En la poliangitis microscópica no suele haber alteraciones de las vías aéreas

superiores ni nódulos pulmonares, de manera que cuando aparecen sugieren

GW.

Algunas veces se observan características inflamatorias como tasa de

eritrosedimentación alta, anemia, leucocitosis y trombosis. En 75% de los

pacientes aparecen ANCA en los pacientes con poliangitis microscópica y

predominan los anticuerpos antimieloperoxidasa. (3)

ANÁLISIS LABORATORIAL:

Los análisis de laboratorio en estos pacientes muestran un cuadro de

insuficiencia renal aguda; en ocasiones por el tiempo de evolución es

concomitante con deterioro renal crónico debido al diagnóstico retrasado.

El sedimento urinario puede mostrar eritrocitos dismórficos procedentes de los

glomérulos dañados y formación de cilindros eritrocitarios. La biopsia renal y el

estudio histopatológico indican glomerulonefritis necrotizante o crescéntica con

formación de semilunas, con pocos o ningún depósito inmunitario, lesiones

endo y extracapilares y afectación glomerular segmentaria y focal en diferentes

grados.

Otro dato fundamental en el diagnóstico de esta enfermedad es la existencia de

anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA), éstos están directamente

implicados en la gravedad de este padecimiento. En la mayor parte de los

casos se encuentran pANCA, es decir, anticuerpos dirigidos contra el antígeno

mieloperoxidasa en el citoplasma de los neutrófilos. (3)



DIAGNÓSTICO

Se establece al encontrar datos histológicos de vasculitis o glomerulonefritis

pausiinmunitaria en un paciente con un cuadro clínico compatible. (3)

E. TRATAMIENTO

La supervivencia a cinco años para los pacientes con poliangitis microscópica

es de 74%, la muerte es producida por hemorragia alveolar o trastornos

digestivos, cardiacos o renales. Hasta la fecha, la información sobre el

tratamiento de la poliangitis microscópica es muy limitada. La información

disponible combinada con la predilección de esta enfermedad por los vasos

pequeños apoya un método terapéutico similar al que se emplea en la

granulomatosis de wegener. En los casos más graves se utiliza una

combinación de prednisona y ciclofosfamida diaria.

Se observan recidivas en por lo menos 34% de los pacientes y se atienden de

manera similar a como se trata el cuadro inicial, dependiendo del sitio y la

gravedad del problema. (3)



5.1.3 DINDROME DE CHURG STRAUS

A. DEFINICIÓN

El síndrome de Churg-Strauss también llamado angitis y granulomatosis

alérgica; es un tipo de vasculitis que se caracteriza por la presencia de asma,

eosinofilia hística y periférica, formación de granulomas extravasculares y

vasculitis de varios órganos y sistemas. (5)

Esta inflamación causa daños más frecuentemente en los pulmones, la nariz,

los senos paranasales, la piel, las articulaciones, los nervios, el tracto

gastrointestinal, el corazón y los riñones. (6)

B. EPIDEMIOLOGIA

El síndrome de Churg-Strauss es una enfermedad rara con una frecuencia

anual aproximada de uno o tres por millón de habitantes. Puede ocurrir a

cualquier edad, con la posible excepción de los lactantes. La edad promedio de

inicio es de 48 años y es más frecuente en mujeres que en varones con una

relación 1,2:1 (5)

C. PATOGENIA

Las vasculitis necrostante del Síndrome de Churg-Strauss abarcan a las

arterias musculares de pequeño y mediano calibre, capilares, venas y vénulas.

Una característica histopatológica del síndrome de Churg-Strauss es la

formación de reacciones granulomatosas en los tejidos o incluso dentro de las

paredes vasculares. Por lo general conllevan infiltración hística de eosinófilos.

Este proceso ocurre en cualquier órgano del cuerpo, con mayor predilección

por los pulmones, seguidos de piel, aparato cardiovascular, riñones, sistema

nervioso periférico y aparato digestivo. Aunque no se conoce la patogenia

exacta de la enfermedad, su relación tan estrecha con el asma y sus

manifestaciones clínico patológico, como eosinofilia, granulomas y vasculitis,

indican que se trata de un fenómeno inmunitario aberrante. (5)

Estos hechos también son evidenciados por los hallazgos de laboratorio mas

característicos: niveles elevados de IgE, presencia de factor reumatoideo y

anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). La participación de estos

anticuerpos en la patogenia de la enfermedad todavía no está del todo clara,

pero hay evidencias experimentales de que los ANCA antimieloperoxidasa

(ANCA-MPO) por sí solos pueden causar glomerulonefritis necrotizante con

semilunas y hemorragia pulmonar. Los ANCA son capaces de activar

neutrófilos de variadas maneras, que resultan en la liberación de especies

reactivas de oxígeno, proteínas granulocíticas, citosinas, y moléculas de

adhesión. Los leucocitos activados por ANCA se adhieren al endotelio y causan

daño endotelial. El compromiso neurológico periférico muy frecuente no parece



estar causado ni por inmunoglobulinas ni por procesos tóxicos mediados por

proteínas de eosinófilos, sino mas bien por cambios isquémicos agudos

causados por vasculitis mediados por linfocitos T.

Investigaciones reciente han demostrado asociación entre determinados genes

HLA y el síndrome de Churg Strauss, el alelo HLA-DRB1 y el gen HLA-DRB4

son más frecuentes en pacientes con síndrome de Churg Strauss que en las

personas sanas

D. CUADRO CLÍNICO

Los pacientes con síndrome de Churg-Strauss a menudo manifiestan síntomas

inespecíficos como fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso que

son características de una enfermedad que abarca varios aparatos y sistemas.

En el cuadro clínico destacan los datos pulmonares, con crisis intensas e

infiltrados pulmonares. Hay sensación de falta de aire por el asma o por

la inflamación de los alveolos y vasos sanguíneos del pulmón, dolor

torácico. (6)

La segunda manifestación más común es la mononeuritis múltiple que

ocurre hasta en un 72% de los casos, que es una sensación anormal

seguida de adormecimiento o pérdida de fuerza y sensibilidad como

resultado del compromiso de los nervios. (6)

Hasta En 61% observa rinitis y sinusitis alérgica, casi siempre al

principio de la enfermedad.

En casi 14% de los pacientes conlleva cardiopatía reconocible, que es

una causa importante de mortalidad.

En alrededor de 51% de los casos hay también lesiones cutáneas, como

purpura y nódulos tanto cutáneos como subcutáneos.

Las lesiones renales en el síndrome de Churg-Strauss son menos

frecuentes y agresivas que en la Granulomatosis de Wegener y la

poliangitis microscópica. Generalmente no producen síntomas, la

inflamación puede no ser aparente para el paciente hasta que los

riñones empiezan a dejar de funcionar. (5)

Dolor abdominal o sangre en las deposiciones sucediendo como

resultado del compromiso del tracto gastrointestinal.

Mialgias y/o artralgias. (6)

Se han propuesto etapas para la manifestación de la sintomatología, según

Lanhman, que son sucesivas:

La primera etapa es la etapa alérgica o prodrómica, que aparece

generalmente entre la 2º o 3º década de vida, se caracteriza por la

presencia de síntomas como:

Tos, sibilancia y disnea que son síntomas asmáticos.



Picazón, secreción y taponamiento nasal

Presión en los senos y dolor que puede asociarse a pólipos

nasales.

La segunda etapa es la hipereosinofilia, es decir hay niveles

anormalmente elevados de los eosinófilos en el torrente sanguíneo,

cuyas manifestaciones son debido a la infiltración tisular por eosinófilos y

puede producir:

Fiebre

Sudoración nocturna

Fatiga

Pérdida de peso

Tos

Dolor abdominal por gastroenteritis

Sangrado gastrointestinal por gastroenteritis

Infiltrados pulmonares

La tercera etapa es la etapa de vasculitis sistémica, caracterizado por

una grave inflamación de los vasos sanguíneos en múltiples partes del

cuerpo:

Piel

Corazón

Nervios

Músculos

Huesos

Tracto gastrointestinal (7)(8)

A pesar del valor clásico de dicha descripción, no todos los pacientes

experimentan esta progresión sucesiva y muchos tienen manifestaciones

superpuestas. Se han descrito varios agentes “gatillo” que dispararían el

síndrome, entre ellos alérgenos como drogas (macrólidos, carbamazepina,

quinina) y antileucotrienos.

La afección orgánica más frecuente es la del sistema respiratorio, siendo el

asma, casi universal en más del 95%. Se presenta a edades mas avanzadas y

empeora con el tiempo, puede preceder a los síntomas sistémicos en 3 a 12

años y puede mejorar paradójicamente cuando aparecen los síntomas

vasculíticos. Hasta el 37% de los pacientes pueden presentar tos y/o

hemoptisis. La radiografía de tórax está alterada, el hallazgo mas frecuente son

los infiltrados transitorios, que suelen predominar en lóbulos inferiores y ser

subpleurales. Otras alteraciones pueden ser: derrame pleural, engrosamiento

de la pared bronquial, engrosamiento de los septos interlobulares, densidades

perivasculares centrolobulillares, nódulos, imágenes en vidrio esmerilado. En la

espirometría puede presentar patrón obstructivo o restrictivo dependiendo si

predomina la afección de la vía aérea o parenquimatosa.



Las manifestaciones otorrinolaringológicas, aparecen asociadas con frecuencia

a las pulmonares, bajo la forma de rinitis alérgica, pólipos nasales o sinusitis.

Pueden presentar dolor nasal, descarga nasal purulenta o hemorrágica con

formación de costras. Otras manifestaciones menos comunes pueden ser la

otitis media, pérdida auditiva sensorial o exoftalmos.

Las manifestaciones cutáneas ocurren en 2/3 de los pacientes, incluyen

púrpura palpable, rash eritematoso macular o papular, petequias, equimosis,

urticaria y nódulos cutáneos o subcutáneos dolorosos en superficies

extensoras de manos, codos y piernas.

La afección neurológica periférica aparece bajo la forma de mononeuritis

múltiple, pudiendo progresar a una polineuropatía simétrica o asimétrica.

Generalmente la neuropatía periférica debuta con parestesias dolorosas a nivel

distal en miembros inferiores, acompañado o no de edema local. La afectación

motora y de los reflejos tendinosos, acompaña la distribución de la afección

sensorial. Los nervios mas afectados en orden descendente son: peroneo

común, tibial, cubital y mediano. La afección del sistema nervioso central es

mas rara, cuando ocurre lo mas frecuente es que se presente como un

accidente cerebro vascular isquémico o menos frecuente como sangrado

intracraneal y se debería al compromiso vasculítico de arterias cerebrales.

El porcentaje de pacientes con afección renal, varía entre 70-80%, siendo

inconstantes los criterios tenidos en cuenta para definir la misma. La afectación

mas frecuente es una glomerulonefritis necrotizante focal o segmentaria. Otras

formas de afectación son las vasculitis, infiltrados tubulares aosinofílicos y

granulomas intersticiales. La insuficiencia renal crónica es muy rara. Aunque

excepcional, la alteración de la función renal también puede estar causada por

compromiso de la vía excretora, con vasculitis ureteral o prostático.

La afectación cardiovascular no es infrecuente y constituye la principal causa

de mortalidad atribuible a la enfermedad que es de 40% aproximadamente,

este síndrome puede producir hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca por

infiltración eosinofílica, vasculitis coronaria, vasoespasmo coronario,

miocarditis, fibrosis endomiocárdica, derrame o taponamiento pericárdico,

trombosis intracardiaca e hipertensión pulmonar. El EKG muestra alguna

alteración hasta en el 50-60% de los pacientes en la fase activa.

Las manifestaciones gastrointestinales generalmente aparecen después de la

afección de otros órganos en el curso de la enfermedad e incluyen dolor

abdominal y diarrea, debido a gastroenteritis eosinofílica o vasculitis

mesentérica. El intestino delgado se afecta con mayor frecuencia que el colon.

Existe compromiso esofágico, infiltrados hepáticos eosinofílicos, colecistitis

alitiásica. Las manifestaciones más graves e incluso fatales incluyen úlceras

colónicas o ileales, pancreatitis, sangrado, isquemia o perforación.



Hasta la mitad de los pacientes pueden presentar artralgias, que se presentan

como transitorias y de pequeñas articulaciones, en menos del 20% de los

pacientes se comprueba artritis. El compromiso muscular habitualmente se

manifiesta como mialgias, siendo más raro que haya miositis, observada sobre

todo en la fase vasculítica, con debilidad muscular, aumento de enzimas

musculares y alteraciones de la electromiografía.

En las recaidas generalmente se compromete el sistema respiratorio y/o

cardiovascular (3)

E. DIAGNÓSTICO

La sospecha de un Sindrome de Churg Strauss recae en la información de la

historia médica en busca de síntomas de este síndrome y de antecedentes de

asma u otro tipo de alergias. (6)

El dato de laboratorio característico en casi todos los pacientes con el

Sindrome de Churg Strauss, es la eosinofilia pronunciada que alcanza hasta

más de 1000 células/ug en más del 80% de los pacientes. En 81% de los

casos, aparece evidencia de inflamación, aumento del fibrinógeno o de las

globulinas ɑ2. Los demás resultados reflejan los órganos y los aparatos

afectados.

Alrededor del 48% de los pacientes tienen ANCA circulante, casi siempre

contra mieloperoxidasas.

Sin embargo el mejor método para establecer el diagnóstico de síndrome de

Churg-Strauss es la biopsia en el paciente con un cuadro característico, pero

algunas veces la confirmación histológica es difícil, puesto que las

características patognomónicas no aparecen simultáneamente. Para establecer

el diagnóstico, el paciente debe tener datos de asma, eosinofilia en la sangre

periférica y un cuadro clínico compatible con vasculitis. (5)

F. TRATAMIENTO

El pronóstico de los pacientes con síndrome de Churg-Strauss no tratado es

sombrío, con una supervivencia a cinco años de 25%. Los medicamentos que

suprimen al sistema inmune son el fundamento del tratamiento del Sindrome de

Churg Strauss, con tratamiento el pronóstico es muy favorable y en un estudio

se publica una supervivencia a 78 meses de 72%. La causa más común de

muerte son las lesiones miocárdicas que explican 39% de la mortalidad. (5)

En muchos pacientes los glucocorticoides aislados son eficaces, los más

usados son la prednisona o la prednisolona en pacientes que tienen una

presentación leve de la enfermedad, es decir aquellos cuya enfermedad no

afecta al sistema nervioso, corazón, riñones o el trato gastrointestinal, puede



responder extremadamente bien a la monoterapia con glucocorticoides. Una

vez obtenida la mejoría, la dosis del medicamento se reduce a la mínima

cantidad que mantenga la enfermedad bajo control.

Sin embargo la reducción de las dosis se limita por el asma y muchos

pacientes necesitan una dosis disminuida de prednisona por asma persistente

durante varios años después de la recuperación clínica de vasculitis. Cuando

los glucocorticoides fracasan en los pacientes con una enfermedad fulminante

que abarca varios aparatos y sistemas, el tratamiento preferente es un

esquema combinado de ciclofosfamida y prednisona, u otro medicamento

inmunosupresor como metrotexate o azatrioprina, que son medicamentos que

también se usan para tratar el cáncer, en el caso de la vasculitis estos

medicamentos se administran en dosis 10 a 100 veces menores a las usadas

en el tratamiento del cáncer y sus efectos principales son suprimir el sistema

inmune. Se ha comprobado que la administración diaria de ciclofosfamida con

glucocorticoides induce la remisión y prolonga la supervivencia.

Todos los medicamentos inmunosupresores pueden tener efectos adversos,

para prevenir o minimizar los efectos adversos el observarlos es crítico. Una

persona puede tolerar el tratamiento cuando recién comienza a tomar los

medicamentos, sin embargo, esto no garantiza que el mismo grado de

tolerancia persistirá en el tiempo. Esto hace que el monitoreo continuo sea

esencial al igual que el monitoreo de los exámenes de sangre para evaluar la

enfermedad.

El objetivo del tratamiento es detener todo el daño que resulte del Sindrome de

Churg Strauss, entrar en un estado de remisión, una vez se evidencia que la

enfermedad está mejorando, lentamente se disminuye la dosis de

glucocorticoides y progresivamente se espera descontinuarlas completamente.

La descontinuación completa puede ser difícil en personas con asma

significativo, dado que las vías aéreas pueden ser muy sensibles a los

glucocorticoides. La ciclofosfamida es utilizada para la manifestación severa de

la enfermedad y es generalmente administrado sólo hasta el momento de

remisión de la enfermedad (usualmente de 3 a 6 meses), luego del cual el

paciente es cambiado a otro inmunosupresor como el metrotexate o la

azatioprina para mantener la remisión. La duración del tratamiento de

mantenimiento puede variar entre individuos, pero en la mayoría de veces se

administra por un mínimo de 1 a 2 años antes de considerar reducir la dosis

lentamente hasta la descontinuación. (6)



5.2. ENFERMEDADES CON AC -AMBG

5.2.1 SINDROME DE GOODPASTURE

La denominación síndrome de Goodpasture (SGP) introducida por Stanton y

Tange en 1958 fue utilizada en casos de HAD, acompañada de insuficiencia

renal aguda oligúrica con Ac-AMBG circulantes. El SGP es extremadamente

raro, un caso por 1 000 000 de personas por año. Predomina en la segunda a

ter cera década y en la quinta a sexta década de la vida, con ligera

predominancia en varones. La gran mayoría de los enfermos que tienen HAD

por SGP son fumadores activos. En el 50% de los casos ocurren

simultáneamente HAD y GN, en el 40% presentan GN sin HAD y en el 5% HAD

aislada. Síntomas constitucionales son de menor magnitud que en las

vasculitis. Alrededor del 20% de los casos de GN rápidamente progresiva son

por Ac AMBG. (9)

A. DEFINICIÓN:

En una enfermedad autoinmune que suele afectar riñon y pulmón, se

caracteriza por la asociación de Glomerulonefritis extracapilar, hemorragia

pulmonar y evidencia de autoanticuerpos antimembrana basal glomerular (anti-

MGB) circulantes.(9)

B. EPIDEMIOLOGÍA:

El síndrome de Goodpasture es una enfermedad autoinmune rara, con una

incidencia de aproximadamente 0.1 casos por un millón. Los anticuerpos se

unen al dominio no colágeno de la cadena alfa-3 de la colágena tipo IV, que es

el mayor tipo de colágena en la membrana basal del glomérulo y del pulmón.

Se presenta más en hombres jóvenes entre 18 y 35 años (60 a 80% de los

pacientes). En pacientes con mayor edad, la distribución entre géneros es la

misma y tiende a ser limitada a los riñones. La hemorragia alveolar difusa se

presenta más en pacientes que fuman y también en los que tienen exposición a

hidrocarbonos volátiles, este último tanto en el inicio como para las

exacerbaciones Tienen una mortalidad del 80% a 6 meses; la mitad muere por

hemorragia alveolar difusa y el resto por insuficiencia renal. (9)

C. PATOGÉNESIS:

La patogenia de la enfermedad de Goodpasture se considera un trastorno por

hipersensibilidad de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia

en sangre de anticuerpos circulantes contra la membrana basal alveolar y

glomerular (MBG) con un depósito lineal de Inmunoglobulinas, principalmente



IgG y complemento a lo largo de estas membranas. Está ligada directamente

con el desarrollo de autoinmunidad contra el dominio 1 de la proteína no

colágeno carboxiterminal (NC1) de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV.

La unión de los autoanticuerpos con los epítopes en la membrana basal

pulmonar o glomerular inicia una respuesta inflamatoria (mediada por el

complemento y el receptor Fc), atracción de leucocitos, y eventualmente, lesión

tisular que se expresa como hemorragia pulmonar y glomerulonefritis

proliferativa.La mayoría de los casos comienzan clínicamente con síntomas

respiratorios, sobre todo hemoptisis causada por los anticuerpos anti-MBG, que

producen un infiltrado en la pared alveolar de origen neutrofílico con daño de la

microvasculatura del alveolo, principalmente capilares y vénulas. Tiempo

después aparecen las manifestaciones de la glomerulonefritis. (10)

ANATOMOPATOLOGÍA

Capilaritis es la condición histopatológica acompañante más común. Entre las

características típicas de capilaritis se incluyen: trombos de fibrina que ocluyen

capilares en el septo alveolar, necrosis fibrinoide de la pared de los capilares,

acúmulo intersticial de neutrófilos fragmentados y “polvo” nuclear adyacente a

los capilares alveolares. (10)

D. CUADRO CLÍNICO:

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Goodpasture pueden variar. En

algunos pacientes los síntomas respiratorios ocurren semanas o meses antes

de que las manifestaciones renales sean evidentes. El síntoma más común es

la hemoptisis que se acompaña de disnea continua o episódica, fatiga y tos que

generalmente es aguda pero en ocasiones es subaguda y recurrente. Los

signos principales de la hemorragia alveolar difusa se presentan en el

siguiente cuadro:

Los síntomas pueden incluir:

Fatiga.

Náuseas.



Disnea (dificultad para respirar).

Palidez - apariencia pálida de la piel.

A medida que la condición avanza, pueden presentarse otros síntomas,

incluyendo los siguientes:

Tos con sangre.

Sensación de ardor al orinar.

Con el tiempo, pueden presentarse síntomas de complicación de los riñones,

incluyendo los siguientes:

Cantidades pequeñas de sangre en la orina.

Excreción de proteína en la orina.

Valores de creatinina y urea elevados.(10)

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico clínico se necesita que estén presentes las manifestaciones

renales y pulmonares. EL síndrome de Goodpasture verdadero:

Glomerulonefritis proliferativa, hemorragia pulmonar difusa y la presencia de

anticuerpos antiMB.(10)

E. TRATAMIENTO

Una de las principales afecciones en el síndrome de Goodpasture es la

hemorragia pulmonar, puede ser severa y ocasionar una gran deficiencia de

hierro y así desarrollar una anemia microcítica hipocrómica severa. Una

pérdida de 600 mL/dL de sangre aumenta la mortalidad de un 7 a un 85%; por

lo tanto, transfusiones de sangre son necesarias para mantener los niveles de

hemoglobina, reducir la hipoxia, y prevenir un colapso circulatorio. Lo más

importante es mantener la estabilidad hemodinámica y una adecuada

oxigenación con soporte de la vía aérea.(9)

Inmunosupresión y metilprednisolona: Pacientes con glomerulonefritis

rápidamente progresiva que progresa a insuficiencia renal aguda pueden ser

tratados con intercambio terapéutico de plasma y con inmunosupresores, on

una efectividad del 80%. Para la inmunosupresión se utiliza ciclofosfamida de

40 a 50 mg/kg o 60 a 250 mg/m2 administrada I.V. en dosis divididas de 2 a 5

días, después, se cambia a vía oral en dosis de 2 a 4 mg/kg por día. La

ciclofosfamida se administra concomitantemente con plasmaféresis para

prevenir un rebote en la supreSión de Inmunoglobulina(11)



Para pacientes con disfunción renal severa y con un nivel plasmático de

creatinina > 530 mmol/L (6 mg/dL), están indicados hemodiálisis a largo plazo,

así como el trasplante renal. La insuficiencia renal crónica es común en

pacientes con síndrome de Goodpasture y éstos pueden tener una reducción

moderada del grado de filtración glomerular al principio del tratamiento.

Dieta: Restricción de sodio, la ingesta debe ser menor a 2 g al día. Restricción

de líquidos. La administración de líquido depende de la función renal de cada

paciente y si éste está tomando o no ciclofosfamida. Pacientes con adecuada

función renal y una presión arterial estable no requieren restricción de líquidos,

pero si estos pacientes están tomando ciclofosfamida se recomienda tomar

líquidos deliberadamente para promover una mejor función renal y reducir el

riesgo de cistitis hemorrágica. Pacientes con insuficiencia renal oligúrica que no

toman ciclofosfamida requieren restricción de líquidos.

Duración del tratamiento: Tres meses de tratamiento completo es normalmente

suficiente para suprimir la producción de anticuerpos anti-MBG, después de

eso puede suspenderse la ciclofosfamida y puede disminuirse poco a poco la

dosis de esteroide. Si se administra el tratamiento completo es menor el

porcentaje de recaídas. (9)

Sin tratamiento, los anticuerpos anti-MBG pueden permanecer en la sangre por

un año o más antes de desaparecer.Pacientes con ANCAs y anticuerpos anti-

MBG son generalmente tratados con un tratamiento de más de tres meses. El

tratamiento del síndrome de Goodpasture requiere de una combinación de

corticosteroides, ciclofosfamida o aziotropina, y plasmaféresis. Esta

combinación de los diferentes tratamientos ha comprobado ser efectivo en

sujetos que dependen de diálisis.(10)



5.3 VASCULITIS SISTÉMICA ANCA NEGATIVOS

5.3.1 púrpura de henoch – schonlein

A. DEFINICIÓN

La Purpura de Schonlein Henoch, también llamada Purpura Vascular Aguda o

Purpura Anacfitactoide, se puede considerar como una perturbación

generalizada de los pequeños vasos (capilares y pre-capilares sanguíneos y

linfáticos) en la cual la Purpura es solo un síntoma (distribuida principalmente

en las nalgas y los miembros inferiores), aunque generalmente el más

manifiesto. Debido al carácter difuso (artralgias, signos y síntomas

gastrointestinales y glomerulonefritis) de la enfermedad sus manifestaciones

varían grandemente. (12)

Hay que hacer notar que casi siempre hay una historia de infección aguda de

las vías respiratorias altas, en especial dolor de garganta, lo que generalmente

ocurre 2 a 3 semanas antes de la aparición brusca y explosiva de la purpura.

(12)

B. EPIDEMIOLOGÍA

La PSH es más frecuente durante la infancia, entre los 3 y 15 años, con una

incidencia de entre 10 a 20,5 casos por 100.000 niños (13)

La PSH puede aparecer en todos los grupos de edad, siendo más frecuente

durante la infancia (entre los 3 y 15 años), ocurriendo el 50% de los casos en

menores de 5 años y el 75% de los casos en menores de 10 años. Los

hallazgos clínicos de la enfermedad son con frecuencia atípicos en las edades



extremas y de mayor gravedad en el adulto; sin embargo, en los pacientes

menores de 2 años son menos probables las complicaciones renales y

gastrointestinales. La incidencia de la enfermedad oscila entre los 10 y 20,4

casos por cada 100.000 niños según las series, pudiendo alcanzar los 70,3

casos/100.000 en el grupo de edad comprendido entre los 4 y 7 años. La

distribución según el sexo es similar, aunque con predominio de varones en

algunas series (1,5-2:1). La enfermedad es más frecuente en invierno, otoño y

primavera, lo que hace probable la implicación de determinados procesos

infecciosos en su patogénesis. (13)

ETIOLOGÍA

La etiología de la enfermedad es desconocida. La interacción de un factor

ambiental (microorganismo, fármaco, tóxico) con un sujeto genéticamente

predispuesto, podría desencadenar una respuesta inmunitaria inadecuada (2)

La PSH es una vasculitis leucocito clástica de pequeños vasos. Su etiología es

desconocida, aunque son muchos los organismos que han sido implicados

como desencadenantes de la misma. El estreptococo del grupo A beta

hemolítico ha sido el aislado con mayor frecuencia (hasta en el 36% de los

pacientes en algunas series). Otros organismos identificados han sido: M.

pneumoniae, Legionella, Yersinia, H. pylori, Bartonella haesenlae , virus

varicela zóster, virus de hepatitis A y B, citomegalovirus, virus de Ebstein Barr,

HIV, adenovirus, herpes simples y parvovirus B19. La vacuna del sarampión,

influenza, rubéola, neumococo, hepatitis B, fiebre tifoidea y paratifoidea, cólera,

fiebre amarilla y meningococo, así como fármacos, como los antibióticos be-

talactámicos, macrólidos y diversos antiinflamatorios no esteroideos, también

se han descrito como precipitantes de la enfermedad. (13)

La presentación familiar ha sido también reportada y se considera que la

predisposición genética tendría un rol en la patogénesis.(14)



C. PATOGÉNESIS

El mecanismo patológico aún no está bien definido; Su patogenia se relaciona

con la producción de complejos inmunes mediados por IgA que se depositan

en las paredes de pequeños vasos sanguíneos con activación del

complemento, reclutamiento de polimorfonucleares y depleción del factor XIII,

lo que conduce a sangrado y depósito de fibrina. Histológicamente hay

inflamación, degeneración de neutrófilos con formación de polvo nuclear,

trombosis y necrosis de pequeños vasos sanguíneos con extravasación de

eritrocitos.

D. ANATOMÍA PATOLÓGICA:

La púrpura de Schonlein- Henoch tiene lesiones pulmonares de vasculitis de

vasos pequeños y capilaritis asociadas a GN, ambas con depósitos de

inmunocomplejos granulares conteniendo IgA. La histología renal varía desde

GN mesangial proliferativa focal a GN con proliferación extracapilar. (14)

E. CUADRO CLÍNICO:

La púrpura de Schönlein-Henoch es la forma más frecuente de vasculitis en la

infancia, y se caracteriza por la tríada clásica de púrpura no trombocitopénica,

dolor cólico abdominal o hemorragia gastrointestinal y artralgias o artritis (13)

MANIFESACIONES CUTÁNEAS característica es la púrpura palpable,

presentando el paciente desde petequias a grandes equimosis, pudiendo estar

precedidas estas lesiones de un exantema maculopapular eritematoso o

urticarial. Aparecen de forma simétrica en las zonas declives (miembros

inferiores y nalgas), aunque también pueden encontrarse en los brazos, cara y

pabellón auricular, respetando habitualmente el tronco. Al inicio del cuadro,

puede acompañarse de edema de manos, pies, cara y escroto, sobre todo en

niños pequeños. Las lesiones graves bullosas son raras en los niños (2%).



MANIFESTACIONES DIGESTIVAS Se describen en el 50-75% de los

pacientes, pudiendo ser el primer síntoma de la enfermedad en el 14-36% de

los casos. Se producen como consecuencia del edema y la hemorragia

secundaria a la vasculitis de la pared intestinal. El síntoma más frecuente es el

dolor abdominal de tipo cólico, aunque también puede manifestarse como:

hemorragia digestiva (masiva en el 2% de los pacientes), invaginación

intestinal, úlceras, perforaciones, pancreatitis aguday enteropatía pierde

proteínas.(12)

MANIFESTACIONES ARTICULARES La artritis o artralgia puede ser el primer

síntoma de presentación de la enfermedad en el 15-25% de los pacientes,

hallándose algún grado de afectación articular en el 82% de los casos.

Característicamente, la inflamación es periarticular, dolorosa, sin eritema ni

calor, pero con limitación, afectando con mayor frecuencia a las grandes

articulaciones de miembros inferiores. Son transitorias y se resuelven en pocos

días sin dejar deformidad.

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS Son poco frecuentes, salvo la cefalea

seguida de una ligera encefalopatía con cambios menores en el estado mental,

tales como: labilidad emocional, apatía e hiperactividad, cuya frecuencia podría

estar subestimada. Algunos pacientes pueden presentar alteraciones electro

encefalográficas y convulsiones. Se han documentado casos de hematoma

subdural, hemorragia sub aracnoidea, hemorragia cerebelosa, sangrado intra

parenquimatoso e infarto.

MANIFESTACIONES PULMONARES La afectación pulmonar es rara. Aun-

que ocurre con mayor frecuencia en el adulto, se han descrito casos aislados

en los niños de hemorragia difusa alveolar, neumonía intersticial y fibrosis

intersticial. (14)



MANIFESTACIONES RENALES.

Son las que marcan la gravedad o el peor pronóstico a largo plazo. Pueden ir

desde una hematuria aislada microscópica hasta la presencia de una

glomerulonefritis rápidamente progresiva .La prevalencia varía entre 20 y 50%.

La nefropatía se produce en la mayor parte de los casos en los tres primeros

meses del comienzo de la enfermedad. Se suele asociar con afectación

gastrointestinal y con la persistencia del exantema durante 2 o 3 meses. El

síntoma más común es la hematuria aislada. Más raramente se asocia con

proteinuria. Si la afectación renal progresa, se produce un síndrome nefrítico

con hematuria, hipertensión, azoemia y oliguria. También puede aparecer un

síndrome nefrótico con edemas y excreción de proteínas en orina de 24 horas

> 50 mg/kg y cifras de albúmina en suero < 2,5 mg/dl. Pacientes afectados de

síndrome nefrítico y nefrótico conjuntamente desarrollarán fallorenal en un 50%

en el plazo de 10 años.

La persistencia de proteinuria en rango nefrótico es predictiva de eventual fallo

renal y debe ser revisada en Servicios de Nefrología con controles de biopsia

renal. En ésta encontraremos patrones muy variados.Por microscopia óptica se

observa proliferación de células mesangiales, necrosis y proliferación

extracapilar con aparición de medias lunas. Se puede clasificar la nefropatía de

la PSH en:

1. Lesiones glomerulares mínimas.

2. Progresión mesangial (focal o difusa).

3. Formación de semilunas inferiores al 50%.

4. Formación de semilunas entre el 50 y 75%.

5. Formación de semilunas superior al 75%.

6. Glomerulonefritis pseudomesangiocapilar. Por inmunofluorescencia se

observan depósitos de IgA en el mesangio del glomérulo.



F. DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico se basa en los signos y síntomas clínicos. La biopsia cutánea es

de utilidad para confirmar vasculitis leucocitoclástica con depósitos de Ig A y C3

en el estudio con inmunoflorescencia. Asimismo la biopsia renal muestra

granulocitosis en las paredes arteriolares.(13)

(12)

(13)



G. TRATAMIENTO

El pronóstico es excelente. La mortalidad es muy rara entre 1 y 5% de los

niños sufren nefropatía terminal. La mayoría de los pacientes se recupera

completamente y algunos no necesitan tratamiento. Cuando se necesitan

glucocorticoides se utiliza prednisona en dosis de 1mg/kg de peso/día, que se

reduce gradualmente según la respuesta clínica; se ha demostrado que es útil

para reducir el edema hístico, las artralgias y el dolor abdominal. Existen

publicaciones anecdóticas de pacientes con glomerulonefritis de rápido avance

que mejoran con una plasmaféresis intensiva, combinada con citotóxicos.

Se observa recurrencias en 10 a 40 % de los pacientes. (15)

(15)



5.3.2. CRIOGLOBULINEMIA MIXTA

A. DEFINICIÓN

El término crioglobulinemia se refiere a la presencia de una o más inmunoglobulinas (Ig´s) que precipitan a temperaturas bajo 37°C y que se redisuelven al calentarlas. Wintrobe y Buell son los primeros en describir la precipitación de las proteínas séricas inducidas por el frío en 1933. El término crioglobulinemia fue acuñado por Lerner y colaboradores en el año 1947. Meltzer y Franklin en 1966 describieron los síntomas típicos asociados a la crioglobulinemia, particularmente la tríada de púrpura, artralgias y mialgias. (23) La existencia de crioglobulinas circulantes (crioglobulinemia) no siempre se asocia con síntomas, por lo que se ha acuñado el término síndrome crioglobulinémico para referirse a los pacientes con crioglobulinemia y que presentan manifestaciones clínicas.

La crioglobulinemia conduce a una vasculitis sistémica que compromete arterias y venas de pequeño calibre, y menos frecuentemente de mediano calibre, las cuales se dañan por el depósito de inmunocomplejos en su pared y la consecuente activación del complemento, o también por un fenómeno isquémico debido a una directa obstrucción de los vasos. Es frecuente encontrar pequeñas cantidades de material crioprecipitable en el suero de pacientes normales, el cual se cree que es debido a las interacciones fisiológicas entre las inmunoglobulinas. Por el contrario, la crioprecipitación que ocurre en la crioglobulinemia se debe a características intrínsecas de los componentes de las Ig´s tanto monoclonal como policlonal. Diversas hipótesis se han postulado para explicar este fenómeno, entre ellas, cambios estructurales en las porciones variables de las cadenas pesadas (H) y livianas (L); una reducida concentración de ácido siálico; escasa concentración de galactosa en la porción Fc de la Ig y la presencia de sitios de N-glicosilación en los dominios CH3 como resultado de mutaciones somáticas de Ig´s durante las respuestas autoinmunes. Desde los reportes iniciales en 1990 sobre la asociación entre las crioglobulinemias y el virus de la hepatitis C (VHC) se ha evidenciado que muchas de aquellas llamadas crioglobulinemias “esenciales” están en realidad asociadas a la infección por VHC. Estos hallazgos han conducido en estos últimos años a importantes cambios tanto en la clasificación como en el tratamiento de las crioglobulinemias. (24) CLASIFICACIÓN Brouet et al. Clasificaron las crioglobulinas en tres tipos según la composición inmunoquímica del crioprecipitado, siendo actualmente válida, ya que ofrece una buena correlación con enfermedades asociadas y manifestaciones Clínicas.



Las crioglobulinemias tipo I: Están compuestas por un único tipo de Ig monoclonal, usualmente IgM. Entre un 10% a un 15% de los pacientes con crioglobulinemia presentan crioglobulinemia de tipo I. Se encuentran habitualmente en pacientes con enfermedades linfoproliferativas (macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin, leucemia linfocítica crónica). Las crioglobulinemias monoclonales son generalmente asintomáticas y cuando presentan síntomas clínicos éstos derivan de alteraciones hemorreológicas que incluyen acrocianosis, fenómeno de Raynaud y gangrena. Entre un 5% a 10% de todos los pacientes con mieloma múltiple presentan proteínas monoclonales precipitables. En ocasiones se encuentran crioglobulinas monoclonales en ausencia de alguna discrasia de células plasmáticas, en cuyo caso la condición se denomina Crioglobulinemia monoclonal “esencial”. Un porcentaje de estos pacientes eventualmente desarrollará una discrasia maligna de células plasmáticas.(23) Las crioglobulinemias tipo II y III o Crioglobulinemia mixta (CM): son complejos inmunes compuestos por IgG´s policlonales e IgM´s mono o policlonales, respectivamente. La crioprecipitación resulta de la reducida solubilidad de los complejos inmunes IgM-IgG. Entre un 50% a 60% de los pacientes con crioglobulinemia presentan CM tipo II. Las IgM´s monoclonales casi siempre presentan cadenas livianas kappa y representan autoanticuerpos con actividad de factor reumatoídeo (FR). La mayoría de estas IgM´s reaccionan con IgG´s intactas y con fragmentos Fab, como también con fragmentos Fc de IgG´s autólogos. Entre un 30% a 40% de los pacientes con Crioglobulinemia presentan CM tipo III, la cual se caracteriza por una combinación de inmunoglobulinas policlonales. Las CM tipo II y III se presentan en diversas enfermedades, tanto en aquellas de etiología infecciosa, inmunológica o neoplásica.4, 5 Éstas son las que se asocian a la tríada clínica típica y que presentan compromiso cutáneo y visceral frecuente. Otra forma de referirse a esta misma condición es vasculitis crioglobulinémica (VC). Utilizando métodos más sensibles de detección de anticuerpos (inmunoblot, electroforesis en gel de poliacrilamida) se ha logrado caracterizar un nuevo tipo serológico de CM, el tipo microheterogéneo u oligoclonal. La crioglobulinemia oligoclonal se define por la presencia de más de dos bandas heterogéneas de cadenas pesadas (IgM´s oligoclonal o una mezcla de IgM´s monoclonal y policlonal). Este tipo oligoclonal pareciera ser un estadio intermedio en la evolución de CM tipo III hacia CM tipo II. De hecho, durante la infección crónica activa de VHC las CM pueden variar el tipo inmunohistoquímico, siendo la CM tipo II más estable en el tiempo que la CM tipo III y que la oligoclonal. Cuando se encuentran crioglobulinas en la ausencia de alguna enfermedad de base bien definida, se denomina crioglobulinemia mixta “esencial”. En la actualidad no existen criterios diagnósticos establecidos para las CM. En la Tabla 1 se muestran los criterios preliminares propuestos para las CM.



EPIDEMIOLOGÍA

Se calcula que el 5 % de los pacientes con hepatitis C crónica desarrolla este síndrome. Según estudios de 62 pacientes, 44 de los cuales (72%) estaban infectados por el virus C. El 52% han presentado clínica en relación con la crioglobulinemia. El 56% han presentado alteración renal, cumpliendo criterios de «nefropatía crioglobulinémica» 17 pacientes (27%): creatinina 2,8 ± 1,8 mg/dl, proteinuria 4,2 ± 3,9 g/24 h. En 9 pacientes se ha obtenido material histológico, confirmándose un patrón de glomerulonefritis membrano-proliferativa en 6 casos, un caso con vasculitis extraglomerular asociada, dos casos con patrón proliferativo mesangial y una glomerulonefritis membranosa.(24)

B. PATOGÉNESIS

Papel de la infección por VHC en la patogenia de las crioglobulinemias mixtas. A partir del desarrollo, en 1989, del test para la detección de anticuerpos anti-VHC se ha logrado establecer que casi la totalidad de los casos de CM, previamente llamados esenciales, están en realidad relacionados a una infección crónica por VHC. Según diversos reportes, se ha estimado que entre el 70% y el 100% de los pacientes con CM presentan anticuerpos anti-VHC. Estos estudios de grandes poblaciones son de pacientes de origen italiano, en donde en algunos casos también se evidencia la presencia de infección por VHB.7-14 Además de la presencia de estos anticuerpos en el suero, se han detectado secuencias de RNA viral en el suero y plasma de estos pacientes, como también, en médula ósea, en células mononucleares periféricas (PBMC) y en los crioprecipitados.(23)



Es bien sabido que el VHC es un virus hepatotropo y linfotropo. La infección del tejido linfoídeo puede desencadenar una constelación de desórdenes autoinmunes y linfoproliferativos en individuos crónicamente infectados. La presencia de crioglobulinas mixtas circulantes en individuos con VHC oscila entre el 40% y 50%, mientras que sólo en el 5% se desarrolla una vasculitis crioglobulinémica. El por qué el VHC induce la producción de CM en algunos pacientes y no en otros no está claro aún, lo cual indica que otros factores además del VHC son necesarios para la producción de crioglobulinas. La asociación de infección por VHC y vasculitis crioglobulinémica es particularmente frecuente en el sur de Europa y es muy rara en el norte del mismo continente, América del Norte y otros países. Considerando lo homogéneo de la distribución del VHC a nivel mundial, es probable que ciertos factores genéticos del virus o del huésped estén contribuyendo en la patogenia de las vasculitis crioglobulinémicas como también en otros desórdenes linfoproliferativos. La presencia de diversos genotipos del VHC que coexisten en una amplia distribución geográfica sugiere que la CM-VHC podría ser causada por un genotipo específico de VHC, aunque ningún trabajo hasta el momento ha logrado demostrar una mayor prevalencia de genotipos específicos entre los pacientes con CM comparado con los grupos controles. Un estudio prospectivo del antígeno leucocitario humano (HLA) clase II se realizó en una larga cohorte de pacientes con VHC con y sin CM asociada. Mediante análisis univariante y polivariante, el HLA-DR11 fue el único factor predictor positivo para la presencia de CM. El HLA-DR7 pareciera proteger contra la producción de CM tipo II. Estos resultados sugieren que los genes involucrados en la respuesta inmune del huésped pueden tener un papel en la patogenia de la CM. (21) Es sabido que el VHC está formado por una sola hebra de RNA, sin la formación de DNA intermediario, por lo que la secuencia genómica viral no puede integrarse en el genoma del huésped. Esto sugiere que el VHC per se no es capaz de generar los diferentes desórdenes linfoproliferativos observados en los pacientes infectados. Se ha propuesto que la infección crónica por VHC induce una estimulación persistente del sistema inmune con expansión clonal de LB y formación de altas concentraciones de inmunocomplejos. La estimulación crónica de los linfocitos B que producen IgM con actividad de factor reumatoídeo, resulta en una transformación monoclonal. Diversos estudios han entregado evidencia de una nueva hipótesis para la etiología y fisiopatología de la CM-VHC. El mimetismo molecular entre ciertos antígenos del VHC, como el NS5A y autoantígenos del huésped, puede ser el responsable de la activación de linfocitos B y la producción de autoanticuerpos.(16) Además, un significativo porcentaje de PBMC de individuos VHC positivos, especialmente aquellos con CM tipo II, presentan una traslocación t (14;18) responsable de la activación de Bcl-2. Este protoncogén inhibe la apoptosis conduciendo a la prolongada supervivencia de los LB y consecuentemente la expansión clonal es responsable de la gran producción de autoanticuerpos. Por otro lado, se ha visto que la proteína de envoltura E2 es capaz de unirse a



CD81, la cual se expresa tanto en hepatocitos como en linfocitos B. Este CD81 es una proteína de superficie, la cual es parte del complejo CD21, CD19 y Leu 13, teniendo como función reducir el umbral de activación de la célula B. La interacción con E2 aumenta la frecuencia del reordenamiento VDJ en aquellas células activadas.15 Una posible consecuencia es la producción de aberraciones genéticas importantes que conducen en algunos casos al desarrollo de malignidad. Se han detectado complejos VHC/IgG y VHC/lipoproteína (VLDL) en el suero de pacientes infectados con VHC, los cuales podrían actuar como superantígenos para las células B, induciendo la síntesis de IgM no reactivo contra VHC, pero con actividad de factor reumatoídeo. De esta forma inducirían la formación de inmunocomplejos a través de una estimulación crónica de una población específica de células B en el hígado. Otras observaciones han sugerido que el receptor de LDL es capaz de mediar la endocitosis del VHC. (18) Desde el punto de visto clínico, los pacientes con CM y Acs anti-VHC positivo presentan mayor sintomatología asociada a la presencia de crioglobulinas que los pacientes con Acs anti-VHC negativo. Se ha observado que presentan mayor compromiso cutáneo (fenómeno de Raynaud, púrpura, livedo, úlceras distales o gangrena), mayor elevación de las enzimas hepáticas, mayor elevación de las crioglobulinas y bajos niveles de CH 50 y C4.7 En un estudio prospectivo de 1.614 pacientes crónicamente infectados con VHC, los autores encontraron una elevada prevalencia de manifestaciones extrahepáticas tanto clínicas como biológicas. La CM fue la manifestación biológica extrahepática más frecuente, encontrándose en el 40% de los pacientes. Utilizando análisis multivariantes, los autores encontraron cuatro factores independientes asociados de forma significativa a la presencia de crioglobulinas: sexo femenino, consumo de alcohol más de 50 g/d, genotipo VHC II o III y fibrosis hepática extensa. La presencia de vasculitis sistémica en estos pacientes, aunque rara (1%), fue la enfermedad inflamatoria sistémica más frecuente.(17) A nivel hepático se ha observado que los inmunocomplejos causan alteraciones de las enzimas hepáticas a través de la activación de las células de Küpffer. Por otro lado, la alteración de las células de Küpffer que se produce en las hepatitis crónicas induce un bajo clearance de los inmunocomplejos que se producen en las enfermedades virales crónicas. Las alteraciones hepáticas (fibrosis extensa y cirrosis) pueden estar involucradas directamente en la producción de crioglobulinas mixtas a través de los cambios inmunológicos que se producen en el hígado alterado. (16) Un estudio de Lunel et al. Comparó la prevalencia de CM en 226 pacientes con enfermedad hepática crónica (hepatitis C, 127; hepatitis B, 40; otras enfermedades hepáticas, 59). Los pacientes con hepatitis C crónica tenían una mayor prevalencia de CM en suero (54%) comparados con pacientes con hepatitis B crónica (15%). La cirrosis fue la alteración más frecuente con bajos niveles de albúmina sérica e hipergamaglobulinemia policlonal.(18)



Crioglobulinemia mixta no asociada al VHC. Según lo anteriormente mencionado, las CM-VHC negativo son más habituales en algunas áreas del norte de Europa y en donde la prevalencia global de la enfermedad es mucho menos frecuente comparada con la del área mediterránea. Trejo et al.19 evaluaron la relevancia clínica de CM y su relación con otros desórdenes sistémicos. De 57 pacientes con CM, la infección por VHC se detectó en el 82%, mientras que la crioglobulinemia esencial se presentó sólo en el 7%; en el resto de los casos se asoció a otras infecciones o a enfermedades del tejido conectivo bien conocidas. Un análisis retrospectivo de 195 pacientes con CM demostró que sólo 31/195 (16%) de los pacientes eran VHC negativos; clínicamente demostraban enfermedad del tejido conectivo en 18/31 (58%), Crioglobulinemia mixta esencial en 9/31(29%), malignidad en 2/31 (6%) y otras infecciones en 2/31 (6%). A raíz de esto es posible concluir que la crioglobulinemia mixta esencial es particularmente rara y habitualmente se manifiesta como una vasculitis crioglobulinémica incompleta; en pacientes con historiales de enfermedad del tejido conectivo sólo se encuentran trazas de crioglobulinas y no presentan el síndrome de vasculitis crioglobulinémica típico; los altos niveles de criocrito fueron invariablemente asociados a infección por VHC; los pacientes con SS mostraron altos niveles de criocrito junto con un síndrome de vasculitis crioglobulinémica indistinguible del observado en pacientes VHC positivos.(19) ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES Y CRIOGLOBULINEMIA Síndrome de Sjögren La prevalencia de crioglobulinemia en pacientes con SS primario es de aproximadamente 16%,20 siendo mayor el porcentaje en otros reportes de series menores.(23) Algunos autores han descrito la asociación entre la presencia de crioglobulinas y una mayor prevalencia de manifestaciones extraglandulares comparado con SS primario sin crioglobulinemia, lo cual sugiere que la presencia de crioglobulinas sería un predictor positivo de compromiso extraglandular en SS primario.1 Además, la presencia de monoclonalidad es más frecuente en SS primario y compromiso extraglandular. Usualmente en pacientes con crioglobulinemia y SS, la monoclonalidad se expresa por la presencia de FR

e �), mientras

que los pacientes japoneses tenían una mayor prevalencia de gamapatías IgA e IgG.1 Es así como la presencia de crioglobulinemia en pacientes con SS identifica a aquellos con peor pronóstico debido a un compromiso de órganos internos más severo y a una frecuente evolución a linfomas malignos. Debido a la gran asociación entre CM e infección por VHC y la presencia habitual de VHC en pacientes con SS, la crioglobulinemia observada en los pacientes con SS podría estar asociada a una infección por VHC. Según



Ramos-Casals et al., el 50% de los pacientes con SS-CM tenían infección por VHC, mientras que sólo 8% de los pacientes con SS sin CM estaban infectados.20 Es posible concluir que la CM en pacientes con SS se asocia altamente a la infección por VHC. La crioglobulinemia observada en algunos casos de SS “primario” puede deberse a una infección por VHC, especialmente en aquellos casos de compromiso hepático, por lo que se recomienda el estudio de infección por VHC en pacientes con SS y crioglobulinemia. Un nuevo estudio de Ramos-Casals puso en controversia el posible papel del VHC en la etiopatogenia del SS. En estos pacientes con SS y VHC se observó una baja frecuencia de anti-RoSSA/LaSSB (23%) junto con una alta prevalencia de crioglobulinemia mixta (50%), hipocomplementemia (51%) y manifestaciones de vasculitis sistémica (58%). Los autores sugieren que esta condición particular no puede clasificarse como un SS primario, ya que al menos la mitad de estos pacientes estarían mejor clasificados como un síndrome de vasculitis crioglobulinémica. Por tanto, es posible que, en individuos genéticamente predispuestos, las complejas alteraciones del sistema inmune inducido por la infección crónica del VHC puedan cumplir criterios diagnósticos para enfermedades bien conocidas, incluyendo el SS, lupus sistémico, artritis reumatoídea, y así sucesivamente.(22) Lupus eritematoso sistémico (LES) La prevalencia de crioglobulinemia en pacientes con LES oscila entre un 7%-90%. El tipo más frecuente de crioglobulinemia es la tipo III, estando su presencia relacionada con la actividad y severidad de la enfermedad (especialmente la nefritis lúpica) y a bajos niveles de complemento. Los autoanticuerpos más frecuentemente encontrados en los crioprecipitados son anti-DNA de doble hebra, anti-DNA de hebra simple y raramente anti-RNP. Artritis reumatoídea (AR) La presencia de crioglobulinas en pacientes con AR pareciera tener una buena correlación con la severidad de la enfermedad y con la aparición de complicaciones tales como el síndrome de Felty. Los crioprecipitados sólo se han detectado en el fluido sinovial y no en el suero de los pacientes. Otras enfermedades autoinmunes La presencia de crioglobulinas en otras enfermedades autoinmunes ha sido reportada en forma anecdótica. Lambie et al.23 describieron la presencia de crioglobulinas mixtas circulantes y depósitos de inmunocomplejos en el septo alveolar de pacientes con polimiositis y enfermedad pulmonar intersticial. Arana et al.24 describieron la presencia de actividad antinuclear en el crioprecipitado de dos pacientes con esclerosis sistémica y crioglobulinemia. Finalmente, Carson et al.25 detectaron la presencia de anticuerpos anti-VHC en el 20% de una gran serie de pacientes con poliarteritis nodosa y encontraron que el 22% de los pacientes con anticuerpos anti-VHC tenían crioglobulinas circulantes. (16)



CRIOGLOBULINEMIA, VHC Y LINFOPROLIFERACIÓN: ¿UNA EVOLUCIÓN NATURAL? Debido a que la expansión mono o policlonal de los linfocitos B es la responsable de la producción de las crioglobulinas, la CM podría considerarse un desorden linfoproliferativo. Además, la CM frecuentemente coexiste con alteraciones a nivel de la médula ósea del tipo LNH y en un 5% a 8% de los casos evoluciona a una neoplasia de células B franca. Por esto es considerada como enfermedad linfoproliferativa borderline (benigna/maligna). Hace ya tiempo que se ha reconocido la asociación entre la infección por VHC y LNH de células B en pacientes con CM tipo II. Es así como se han identificado proteínas del VHC, secuencias genómicas y replicación viral activa en PBMC y células de ganglios linfáticos en pacientes con CM tipo II y linfoproliferación. Estudios recientes han reportado la aparición de neoplasias de células B en pacientes con hepatitis C crónica, y más aún, entre el 22%-50% de los LNH idiopáticos se ha logrado demostrar la infección por VHC. El linfotropismo del VHC explica la aparición de una expansión benigna de células B en las CM, la cual en algún punto podría virar a una neoplasia de células B evidente. Debido a que el VHC no puede ser integrado al genoma humano, se cree que estaría involucrado en la oncogénesis a través de un mecanismo indirecto. (21) La naturaleza del VHC de escapar de la inmunovigilancia favorece su persistencia, especialmente en los linfonodos. En las etapas tempranas, los antígenos del VHC estimulan al SI en forma crónica con la consecuente linfoproliferación. Es posible que en ciertos pacientes, después de un largo período preneoplásico, el genoma del VHC promueva la expresión de ciertos oncogenes particulares. A través de un mecanismo de mimetismo molecular entre los epítopes del virus y del huésped, se pueden generar procesos autoinmunes. Esto se ha demostrado a raíz de la detección en pacientes VHC positivos de anticuerpos anti-GOR, los cuales son específicos tanto para el core del VHC como para antígenos del núcleo del huésped. El GOR es un antígeno nuclear que se presenta sólo en el núcleo de células cancerígenas, en donde se encuentran sobreexpresadas, y es probable que el gen GOR sea, en sí, un oncogén. El papel del VHC en la expresión del gen GOR no se ha investigado a fondo. (24)

La biopsia cutánea en la crioglobulinemia mixta esencial revela un infiltrado

inflamatorio alrededor de las paredes vasculares con necrosis fibrinoide,

hiperplasia de células endoteliales y hemorragia. A menudo se depositan

inmunoglobulinas y complemento. En este síndrome el 80 % de las lesiones

renales corresponden a glomerulonefritis membrano proliferativa. La relación

existente entre la hepatitis C y la crioglobulinemia mixta esencial se basa en la

frecuencia tan alta de hepatitis C demostrada, la presencia de anticuerpos

contra el ARN de la hepatitis C y antihepatitis C en los crioprecipitados del

suero, la evidencia de antígenos de hepatitis C en la lesiones vasculiticas y la

eficacia del tratamiento antivírico. Las pruebas más actuales sugieren que en

la mayor parte de los casos la crioglobulinemia mixta esencial aparece cuando



una respuesta inmunitaria aberrante a la hepatitis C produce la formación de

inmunocomplejos que constan de antígenos de hepatitis C, igG policlonal

específica para hepatitis C y factor reumatoideo monoclonal de IgG. El depósito

de estos inmunocomplejos en las paredes vasculares desencadena una

secuencia inflamatoria cuyo resultado es el síndrome clínico llamado

crioglonulinemia mixta esencial. (23)

C. ANATOMOPATOLOGÍA:

En la crioglobulinemia mixta con hemorragia alveolar difusa se observa

inflamación vascular de vasos pequeños pulmonares asociados con

crioglobulinas en suero. La GN membranoproliferativa tipo I es el patrón

histológico más frecuentemente observado. La Inmunoflorescencia demuestra

depósitos granulares de crioglobulinas, inmunoglobulinas y complemento en las

paredes vasculares; La HAD tiene tres tipos histológicos diferentes, según la

naturaleza de la injuria vascular: capilaritis pulmonar, hemorragia alveolar

blanda y daño alveolar difuso. Los hallazgos histológicos clásicos de la

capilaritis pulmonar fueron descriptos por Mark y Ramírez59 e incluyen:

1) eritrocitos y/o hemosiderina intersticial 2) necrosis fibrinoide de las paredes capilares 3) trombos de fibrina en capilares septales 4) neutrófilos y polvo nuclear en el intersticio y en espacios alveolares adyacentes 5) coágulos de fibrina en septos. Por microscopía óptica, en la capilaritis pulmonar la lesión predominante es la vasculitis de vasos pequeños con compromiso de capilares, arteriolas y vénulas del intersticio alveolar. Existe infiltración de los septos alveolares por neutrófilos con necrosis fibrinoide de las paredes vasculares acompañada de isquemia. Pueden hallarse también eosinófilos y/o monocitos. La infiltración intensa de las paredes capilares produce una capilaritis necrotizante, permitiendo a los hematíes atravesar la membrana basal incompetente y ocupar el intersticio y el espacio alveolar. Muchos neutrófilos tienen leucocitoclastia o fragmentación, se acumulan dentro del parénquima pulmonar y el espacio intersticial se ensancha. En casos agudos los eritrocitos llenan los alvéolos, mientras que en los más crónicos existen depósitos de hemosiderina dentro de los macrófagos y en el intersticio. La capilaritis es un hallazgo histológico frecuente en la HAD, es una forma de injuria pulmonar y no corresponde a una entidad específica. La capilaritis y la venulitis con arteriolitis pueden presentarse juntas o no. (21) La hemorragia alveolar blanda se caracteriza por la presencia de sangre en los espacios alveolares sin inflamación ni destrucción de los capilares, vénulas y arteriolas del intersticio pulmonar. El daño alveolar difuso tiene como característica edema de los septos alveolares con mínima inflamación, congestión capilar septal alveolar, microtrombosis de vasos pequeños y formación de membranas hialinas en los espacios alveolares. En las HAD por vasculitis asociadas a ANCA, la capilaritis pulmonar es muy frecuente. No todas las biopsias demuestran este patrón histológico, probablemente por presentarse en parches o ser realizadas luego del tratamiento inmunosupresor.



La biopsia pulmonar con capilaritis y ANCA positivos no siempre diferencia claramente las distintas vasculitis primarias. En la GW se puede observar necrosis parenquimatosa que toma la forma de microabscesos y ocasionalmente inflamación granulomatosa con células gigantes multinucleadas, que la diferencia de la PAM. En el SCHS los infiltrados inflamatorios pueden ser eosinofílicos con granulomas necrotizantes extravasculares. En todas, con la IFI raramente se observan depósitos inmunológicos en capilares, vénulas y arteriolas (vasculitis pauciinmune)(19- 20) Las lesiones histológicas renales de las vasculitis sistémicas ANCA positivos se caracterizan por GN focal o difusa, con áreas de necrosis fibrinoide segmentaria. La proliferación extracapilar con formación de semilunas acompaña a la afectación glomerular casi constantemente. Otros hallazgos comunes son los infiltrados intersticiales de células inflamatorias mixtas, usualmente linfocitos, monocitos y plasmocitos. Los cambios tubulares consisten en vacuolización y atrofia. Las vasculitis de vasos renales medianos y pequeños se observan en pocos casos. El diagnóstico diferencial histológico renal de las distintas vasculitis primarias, al igual que en el pulmón, no siempre es posible. En la PAM las lesiones glomerulares suelen tener el mismo estadio evolutivo y los granulomas están ausentes. La presencia de estos últimos, escasamente encontrados, es un hallazgo histológico de la GW. En algunos pacientes con SCHS se observan granulomas e infiltrados eosinofílicos(23). Las GN asociadas a vasculitis primarias son siempre por definición pauciinmunes. El porcentaje de glomérulos normales observados en la histología renal y las lesiones tubulointersticiales agudas y crónicas predicen el pronóstico de la función renal. En los pacientes con GN asociadas a ANCA-PR3, las biopsias renales se realizan más precozmente y predominan lesiones focales y activas. En aquellos con ANCA-MPO la histología se suele obtener más tardíamente y las lesiones predominantes son escleróticas, crónicas y difusas(22). En el SGP la hemorragia pulmonar blanda es el tipo histológico encontrado con mayor frecuencia. La capi-laritis, habitualmente focal, se observa en menos casos. El depósito lineal de IgG en la membrana basal alveolar se demuestra independientemente del hallazgo histológico(16). La histología renal en pacientes con SGP, en la mayoría de los casos demuestra GN necrotizante con proliferación extracapilar. Los glomérulos tienen disrupción de la membrana basal glomerular, extravasación de fibrina y semilunas celulares. El grado de recuperación de la función renal va a estar en relación con el porcentaje de glomérulos con semilunas y con los niveles de creatinina plasmática. En una serie de 80 casos con biopsia renal por IFI se demostró que el hallazgo definitivo de GN en enfermedad por Ac-AMBG es el depósito lineal de IgG en la membrana basal glomerular, aunque ocurren frecuentemente depósitos de otras moléculas. Estas, en orden de frecuencia son: complemento C3, C1q, combinación de IgM y C3 e IgA.



La nefropatía diabética y la GN fibrilar son dos desórdenes en los cuales pueden observarse depósitos lineales de IgG en los glomérulos. En los trabajos de series de casos publicados, la histología pulmonar de los pacientes con LES y HAD son: hemorragia pulmonar blanda, capilaritis semejante a las de las vasculitis sistémicas y daño alveolar difuso. La hemorragia alveolar blanda es la más frecuentemente hallada. En estos casos se observan lesiones vasculares no inflamatorias (vasculopatía lúpica), similares a las encontradas en la microangiopatía renal y del sistema nervioso central. Las HAD con capilaritis pulmonar o daño alveolar difuso son menos frecuentes. La nefritis asociada a HAD es clase III o IV. El depósito de inmunocomplejos IgG, IgM, IgA, C4, C1q y C3 de tipo granular en las paredes vasculares alveolares, en los capilares glomerulares y en los vasos renales es frecuente, pero no siempre presente. En la esclerosis sistémica el SPR puede presentarse como vasculitis de vasos pequeños con capilaritis pulmonar y GN necrotizante de tipo pauciinmune o SGP-símil con hemorragia alveolar blanda y GN. Existe una forma de compromiso pulmonar y renal por microangiopatía trombótica que no configura un SPR. En la artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conectivo y polimiositis con SPR se describe capilaritis pulmonar y GN con depósitos granulares de inmunocomplejos. (23) En las vasculitis ANCA negativos con SRP, la púrpura de Schonlein- Henoch tiene lesiones pulmonares de vasculitis de vasos pequeños y capilaritis asociadas a GN, ambas con depósitos de inmunocomplejos granulares conteniendo IgA. La histología renal varía desde GN mesangial proliferativa focal a GN con proliferación extracapilar. Estudios con IFI en biopsias de pulmón y riñón en pacientes con síndrome de Behcet con capilaritis pulmonar y GN revelan depósitos de inmunocomplejos granulares en paredes de vénulas y capilares de IgG, C3, C4 y fibrinógeno (17) En la crioglobulinemia mixta con HAD se observa inflamación vascular de vasos pequeños pulmonares asociados con crioglobulinas en suero. La GN membranoproliferativa tipo I es el patrón histológico más frecuentemente observado. La IFI demuestra depósitos granulares de crioglobulinas, inmunoglobulinas y complemento en las paredes vasculares (22). La HAD producida por drogas como propiltiouracilo, difenilhidantoína, ácido transretinoico, hidralazina y carbamizol histológicamente se caracteriza por vasculitis de vasos pequeños con capilaritis pulmonar, indistinguible de los cambios histológicos de las vasculitis primarias sistémicas ANCA positivos. En los casos con SRP se asocian con GN focal y segmentaria necrotizante.



(24)

D. CUADRO CLÍNICO

La crioglobulinemia produce síntomas por dos principales mecanismos: vasculitis, debido al depósito de inmunocomplejos IgM-IgG en las paredes de los vasos que conducen a la activación del complemento, y por la isquemia de tejidos como resultado de la oclusión de vasos. (16)

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la crioglobulinemia mixta

esencial son vasculitis cutánea, artritis, neuropatía periférica y glomerulonefritis.

El dato fundamental en este síndrome es la presencia de crioprecipitados

circulantes. Casi siempre concurren con un factor reumatoideo, que constituye

una clave importante al establecer el diagnóstico. El 90% de los casos conlleva

hipocomplementemia. En todo paciente se debe investigar la presencia de

hepatitis C, realizando pruebas en busca de anticuerpos contra hepatitis C. (17)

Generales: la crioglobulinemia tipo I produce signos relacionados con hiperviscosidad dando lugar a fenómenos trombóticos y/o vasculitis por depósito de inmunocomplejos. Clínicamente fenómeno de Raynaud, isquemia digital, púrpura o síntomas neurológicos. Las crioglobulinemias tipos II y III dan lugar a manifestaciones clínicas inespecíficas con síndrome constitucional, artralgias, neuropatía periférica y púrpura palpable. Se caracterizan, además, por hipocomplementemia, sobre todo a expensas de C4. (18) Renales: según el tipo de crioglobulinemia, la afectación renal puede deberse a depósitos de inmunocomplejos (crioglobulinemia mixta) o con menos frecuencia a enfermedad trombótica (crioglobulinemia tipo I). Las distintas causas subyacentes explican la alta variabilidad clínica. La proteinuria o la hematuria aisladas son más frecuentes que el síndrome nefrótico, el síndrome nefrítico o la insuficiencia renal aguda. La biopsia renal suele mostrar una glomerulonefritis membranoproliferativa (más típica en la crioglobulinemia



mixta) con datos específicos como un extenso infiltrado de leucocitos (monocitos y macrófagos), trombos capilares intraluminales, engrosamiento de la membrana basal glomerular, depósito de IgM en asas capilares y depósitos subendoteliales en «huella dactilar» en el microscopio electrónico.(19)

(24)

(24) Síntomas cutáneos La lesión característica de las crioglobulinemias es el púrpura palpable, usualmente confinado a las extremidades inferiores, ya que el éstasis venoso promueve la crioprecipitación. Éste se presenta en el 90% de los casos, pudiendo complicarse con la formación de úlceras en un 10% a 20% de los pacientes al momento del diagnóstico.4 Las lesiones generalmente son no pruriginosas y pueden ser intermitentes, dejando una hiperpigmentación en la piel de las piernas luego de repetidos episodios de púrpura. A nivel histológico se observa una vasculitis que compromete principalmente la dermis, aunque es frecuente el compromiso del tejido subcutáneo. El fenómeno de Raynaud se



presenta en el 40% de los pacientes con o sin necrosis de la punta de la nariz, las orejas, los dedos, pies o piernas. La acrocianosis y livedo reticularis se presenta en un 15% y 1% de los pacientes, respectivamente. (20) Síntomas articulares La artralgia es otro síntoma muy frecuente, el cual se presenta con episodios de recurrencia y remisión. Las articulaciones más habitualmente involucradas son las interfalángicas proximales, las metacarpofalángicas, rodillas y tobillos. La presencia de artritis es rara. (21) Neuropatía periférica La neuropatía periférica se define como una alteración tanto motora como sensitiva de los nervios periféricos, la cual es confirmada mediante estudio electrofisiológico. El mecanismo patogénico se cree sería una vasculitis de los vasa nervorum, como también el daño autoinmune directo de los nervios. En más del 60% de los pacientes se presentan parestesias dolorosas en piernas y debilidad muscular. A pesar de que la neuropatía motora es infrecuente, cuando ésta ocurre puede ser muy severa. La evolución clínica de la neuropatía periférica es progresiva y no se beneficia de la adición de interferón al tratamiento esteroidal. (21) Compromiso renal El compromiso renal es clínicamente evidente en el 20% a 30% de los pacientes con CM y es una causa importante de morbilidad. La nefropatía crioglobulinémica es considerada ahora una entidad clinicopatológica particular. Ésta se caracteriza por proteinuria, elevación de la creatininemia, insuficiencia renal progresiva y Glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN) en la biopsia renal. (16) Compromiso hepático A pesar de que los pacientes se encuentran habitualmente libres de síntomas, sobre el 50% de ellos presenta signos de hepatitis crónica leve a moderada al momento del diagnóstico. El compromiso hepático se caracteriza por elevación anormal de las enzimas hepáticas con o sin alteraciones histológicas o ecográficas de hepatitis crónica, cirrosis o carcinoma hepatocelular. Evolucionan a cirrosis en un 25% de los casos. Una asociación estadísticamente significativa se ha visto entre cirrosis y crioglobulinemias. La presencia de crioglobulinas se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cirrosis en pacientes con hepatitis crónica por VHC. (22) Desórdenes linfoproliferativos de células B Las neoplasias linfoproliferativas son las neoplasias más prevalentes que ocurren en las CM durante el curso de la enfermedad. De hecho, entre el 5% a 10% de los pacientes con CM desarrollan síntomas y alteraciones histológicas características de LNH. Según la clasificación REAL/WHO, los subtipos más frecuentes son: linfoplasmático (29%), de célula B grande difusa (27%),



folicular (16%), zona marginal (10%) y células del manto (7%). Estos linfomas se caracterizan por una alta prevalencia de compromiso extranodal, especialmente comprometiendo hígado y glándulas salivales mayores. Las células de estos órganos infectadas con VHC actúan como reservorios, estimulando la proliferación de las células B. (23) Síndrome sicca El síndrome sicca se ve con frecuencia al momento del diagnóstico (30%). Habitualmente faltan los hallazgos serológicos e histopatológicos típicos del síndrome de Sjögren (SS). El síndrome sicca es más frecuentemente reportado en la CM tipo II que en la tipo III. Manifestaciones pulmonares Un 48% de los pacientes presentan evidencias de compromiso pulmonar, manifestándose éstas con tos no productiva, disnea y dolor pleurítico. La función pulmonar revela defectos de difusión con alteración de la vía aérea pequeña. Urticaria La urticaria inducida por frío se presenta en el 15% de los pacientes y puede estar asociada a la activación del complemento y a la degranulación de mastocitos. Otras manifestaciones Las hemorragias se observan en un 20% de los pacientes, las cuales pueden involucrar la piel, hemorragia retiniana, epistaxis, hemoptisis y melena. Síntomas constitucionales como calofríos, fiebre, disnea y diarrea pueden ocurrir en algunos pacientes, especialmente luego de la exposición al frío.

E. TRATAMIENTO

El tratamiento de las CM es particularmente difícil debido a lo complejo de su etiopatogenia, incluyendo la infección por VHC y las alteraciones linfoproliferativas y autoinmunes. Es posible tratar la enfermedad ya sea a través de tratamientos etiológicos, patogénicos o sintomáticos. Tratamiento etiológico Siempre debe intentarse la erradicación viral en los casos de CM con una coinfección por VHC demostrada. La terapia antiviral ha demostrado mejorar las alteraciones linfoproliferativas mientras que la combinación de ribavirina e interferón α (INF−α) logra la erradicación de la infección por VHC en un número importante de pacientes tratados. Sin embargo, aún faltan estudios clínicos controlados que evalúen en forma definitiva el efecto antiviral en pacientes con CM asociado a infección por VHC. En ausencia de infección viral su uso no



está indicado, siendo la terapia de elección el interferón α, el cual presenta un efecto inmunomodulador. Una terapia basada en la creación de proteínas de VHC recombinantes es una alternativa en un futuro no muy lejano. Ésta podría prevenir la aparición de complicaciones extrahepáticas o tal vez interrumpir los mecanismos autoinmunes de perpetuación en las CM. (17) Tratamiento patogénico y sintomático Las complicaciones más severas de la CM, tales como la glomerulonefritis, neuropatía sensorial y motora de reciente aparición y vasculitis extensas, se tratan con pulsos de ciclofosfamida (1-2 mg/kg/día por dos a tres meses) asociados a altas dosis de corticosteroides o a plasmaféresis. El uso de drogas citotóxicas no parece alterar la progresión de la infección por VHC ni el compromiso hepático. Más recientemente el uso de Rituximab, anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha sido utilizado en forma satisfactoria en pacientes con CM, sin la presencia de efectos adversos significativos. Son necesarios estudios clínicos controlados para verificar la eficacia y seguridad a largo plazo. Debido a que Rituximab induce la elevación de la viremia en dos veces su nivel basal, se ha postulado el uso de terapia combinada y secuencial con anti-CD20 y antivirales. Aunque tradicionalmente los corticoides en dosis bajas y la plasmaféresis se clasifican como terapias sintomáticas, la verdad es que ellas también actúan como tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores. En los pocos casos de CM “esencial” el tratamiento de primera línea es el uso de corticosteroides, ya sea sólos o en combinación con plasmaféresis o drogas inmunosupresoras. Las dietas con baja carga antigénica pueden mejorar el clearance de inmunocomplejos al restaurar la actividad del sistema reticuloendotelial que se encontraba saturado por la gran cantidad de crioglobulinas circulantes. Los pacientes con poliartritis leve responden a dosis bajas de corticoides con o sin hidroxicloroquina; los casos más severos pueden tratarse de forma satisfactoria con anti-TNF α o ciclosporina A. Finalmente, podemos decir que el tratamiento de la CM debe ser individualizado para cada paciente, dependiendo de la severidad y los síntomas clínicos.(2)

(23)



(2)

(2)



5.3.3 ENFERMEDAD DE BEHÇET

A. DEFINICIÓN

Enfermedad sistémica compleja caracterizada por la presencia de aftas orales

recurrentes junto con, al menos, dos de los siguientes síntomas o signos:

ulceraciones genitales recurrentes, vasculitis retiniana o uveítis anterior o

posterior, lesiones cutáneas o resultado positivo de la prueba de la patergia.

Además de estos criterios internacionales, los criterios de O’Duffy incluyen

sinovitis, meningoencefalitis y vasculitis pustulosa cutánea en ausencia de

enfermedad intestinal, colagenopatías o infección herpética. (25)

B. ETIOPATOGENIA

La etiología es desconocida. Se han postulado diversas causas infecciosas,

inmunológicas y genéticas pero aún no existen pruebas evidentes a favor de

ninguna de ellas. Podría ser el resultado del depósito de neutrófilos en las

zonas de vasculitis mediada por inmunocomplejos. (25)

C. CLÍNICA

Predomina en hombres entre la tercera y cuarta décadas. Puede manifestarse

mediante: (25)

1. Lesiones mucocutáneas. Las lesiones orales pueden ser únicas o múltiples.

Se presentan como úlceras en sacabocado desde 2 mm hasta más de 10 mm

de diámetro, muy bien delimitadas con bordes redondeados o en relieve, base

necrótica,

grisácea y

rodeada por un

halo rojo brillante.

Localizan en

labios, lengua,

mucosa bucal,

paladar blando y

duro, amígdalas e

incluso faringe y

cavidad nasal.

Son muy

dolorosas y

ocasionan un olor de boca fétido. Las lesiones genitales se asientan en

escroto, pene, uretra, vulva, cérvix, vagina, pliegue genitocrural, ano, periné, o

recto, y son similares a las que se observan en la mucosa oral. Además en el



escroto pueden aparecer máculas, pápulas y foliculitis. No es infrecuente la

presencia de adenopatías regionales y fiebre.

2. Lesiones cutáneas. Semejantes a las del eritema nudoso con nódulos

inflamatorios dolorosos en brazos y piernas. También pueden aparecer

pústulas y placas inflamatorias que recuerdan a las del síndrome de Sweet,

lesiones similares a las del pioderma gangrenoso y lesiones purpúricas

palpables de vasculitis necrotizante. (25)

3. Lesiones sistémicas. Pueden ocurrir:

a) Oculares: uveítis posterior y anterior, vasculitis retiniana, vitritis, hipopión o

iroclitis, ceguera por atrofia del nervio óptico, glaucoma o cataratas

secundarias.

b) Musculo esqueléticas: artralgias y artritis, siendo la más frecuente la

oligoartritis asimétrica no erosiva.

c) Neurológicas: meningoencefalitis, hipertensión intracraneal benigna, parálisis

de pares craneales, lesiones del tronco encefálico, lesiones piramidales,

extrapiramidales y psicosis.

d) Vasculares: aneurismas, oclusiones arteriales, trombosis venosas, varices y

vasculitis coronaria.

e) Digestivas: aftas a lo largo de todo el tubo digestivo.

Renales: El riñón puede afectarse de 5 formas diferentes: afectación glomerular

(glomerulonefritis), renal vascular, tubulointersticial, amiloidosis y otras:

- Afectación glomerular: Suele aparecer 8 años después del diagnóstico de la

EB, con un rango amplio de edad al diagnóstico (13-70 años) y puede ser

silente. Los hallazgos anatomopatologicos pueden ser variables, aunque los

tipos más frecuentes son la glomerulonefritis con semilunas y la nefropatía IgA .

El tratamiento es similar al de la afectación renal primaria. (25)

- Afectación vascular: Rara. Lo más frecuente son los aneurismas de la arteria

renal aunque se han descrito también aneurismas intrarrenales y trombosis de

la vena renal. En pacientes con EB y síndrome nefrótico siempre hay que

descartar la existencia de una trombosis de la vena renal. (25)

- La afectación intersticial es rara. No se ha observado amiloidosis en pacientes

pediátricos.



LABORATORIO

No existen hallazgos específicos de laboratorio. Suelen estar elevados los

reactantes de fase aguda, las inmunoglobulinas y los inmunocomplejos

circulantes. No existe aumento de la positividad de los ANA ni FR. Los ANCA

son infrecuentes y cuando aparecen suelen asociarse a vasculitis retiniana. Los

estudios de imagen más importantes para evaluar la afectación del SNC son la

arteriografía y la RM. La angio-RM es una alternativa a la arteriografía aunque

su utilidad es menor para evaluar pequeños vasos. (25)

D. TRATAMIENTO

No existen estudios multicéntricos que nos permitan valorar el tratamiento de

esta enfermedad en niños por lo que se utilizan las recomendaciones para los

pacientes adultos, ajustando la posología y control al paciente pediátrico.

Existen casos publicados de EB con afectación sistémica (neurológica,

gastrointestinal,...) en niños, refractaria a tratamientos convencionales y que

han respondido a anti TNF (infliximab, etanercept y adalimumab); una serie de

7 casos con uveítis corticodependiente tratada con INF alfa, con buena

respuesta en 4/7 pacientes; y otra serie de 7 pacientes con enfermedad

gastrointestinal refractaria con buena respuesta a talidomida. (25)

HISTOPATOLOGÍA

La histopatología de la enfermedad de Behçet es inespecífica y poco puede

aportar el patólogo. Por otra parte hay temas controvertidos como son la

frecuencia de la presencia de lesiones histológicas de vasculitis y su papel

patogénico . Respecto a este tema, hay trabajos de revisión en que la vasculitis

de vasos dérmicos está presente en el casi 50% de los casos ya sea en forma

de vasculitis necrotizante o linfocitaria con depósitos de fibrina en la pared de

los vasos. Esto apoyaría la idea de que la enfermedad de Behçet es una

enfermedad asociada a vasculitis separada por tanto de las dermatosis

neutrofílicas. Otro punto de vista es que la vasculitis sería sólo un epifenómeno

como consecuencia de los cambios inflamatorios. Si existe consenso sobre que

las lesiones clínicas de flebitis se correlacionan con lesiones histopatológicas

evidentes de tromboflebitis, y que las que imitan al eritema nodoso tanto clínica

como histológicamente presentan hallazgos de vasculitis necrotizante de los

vasos subcutáneos. Las lesiones aftosas son ulceraciones superficia les

inespecíficas y lo mismo se puede decir de las acneiformes en las que se

puede ver una foliculitis aguda supurativa o bien un infiltrado difuso de

polimorfonucleares en dermis formando o no abscesos, imitando a un síndrome

de Sweet. Esto es lo que se ve en las lesiones patergicas. Por último, cuando



la reacción inflamatoria afecta al tejido subcutáneo imita al eritema nodoso La

afectación es septal y perilobulillar y se observa edema e infiltrado

preferentemente linfocitario con aislados neutrófilos. Puede verse, en

Enfermedad de Behçet algunos casos, vénulas con depósitos de fibrina en la

pared y trombosis. No se observa nunca la evolución a una paniculitis septal

granulomatosa como sí ocurre en el eritema nodoso verdadero. (25)

PRONÓSTICO

La mortalidad de la EB en niños está estimada en un 3%. La afectación más

frecuente de órganos como SNC o GI con curso más grave en pacientes con

EB pediátrico y juvenil y la mayor prevalencia de casos familiares hacen que se

especule que los factores genéticos pueden favorecer una expresión precoz y

más grave de la enfermedad. La edad precoz de inicio de la enfermedad y el

sexo femenino son indicadores de un curso prolongado. (25)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Desde el punto de vista clínico debe diferenciarse de la estomatis herpética o

aftosa, del pénfigo, del cáncer oral y del síndrome de Stevens Johnson. Los

pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, con Bay-pass intestinal o con

una operación Bilroth II pueden presentar un síndrome de dermatosis y artritis

que simule esta enfermedad. Puede utilizarse la prueba de patergia para la

evaluación de estos pacientes que también puede ser positiva en pacientes con

pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet y síndrome intestinal asociado a

dermatosis y artritis. El listado de diagnósticos diferenciales histopatológicos,

teniendo en cuenta la múltiple expresión de la enfermedad, es especialmente

largo y poco específico y, además, no se pueden incluir claves diagnósticas

patognomónicas. Esta es una de las enfermedades en las que sólo la unión de

datos clínicos y patológicos puede llevar a un diagnóstico definitivo.(25)

TRATAMIENTO

La enfermedad no tiene tratamiento único y definitivo. Para las aftas se utilizan

glucocorticoides tópicos e intralesionales, sucralfato y tratamientos sintomáticos

como anestésicos locales. Para la prevención de nuevos brotes puede usarse

colchicina a dosis de 0,6 mg/2-3 veces al día o talidomida a dosis de 100

mg/día. En ocasiones se ha recurrido a la administración de dapsona o de

pentoxifilina. Para casos graves refractarios o con afectación sistémica

podemos usar el metotrexato a una dosis oral semanal de 7,5 a 20 mg, así

como otros tratamientos más agresivos como corticoides orales, azatioprina,

clorambucil, ciclosporina y ciclofosfamida. (25)



VI. DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME PULMÓN RIÑON

El diagnóstico de SPR se basa en la identificación de hallazgos clínicos, radiológicos, de laboratorio e histológicos. Este último, si bien es el método diagnóstico de certeza, en ocasiones, sobre todo en pacientes graves, es de difícil realización. Los síntomas pueden depender de la enfermedad propiamente dicha, de las complicaciones infecciosas secundarias a la inmunosupresión o funcionales por lesiones de órganos. La presentación clínica pulmonar es generalmente aguda o subaguda. Existen casos poco frecuentes de curso crónico con más de un año de evolución. El 50% de las HAD se presentan con insuficiencia respiratoria requiriendo ventilación mecánica. En series de casos, la duración media desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico fue de 2.9 meses.(1) Los síntomas más frecuentes son disnea, tos y fiebre de bajo grado. La hemoptisis es la manifestación clínica más común en la HAD, presentándose en el 65% al 70% de los casos. La presencia de infiltrados pulmonares bilaterales y difusos con anemia aguda (hallazgo constante) sugiere fuertemente HAD. Cuando el cuadro clínico se presenta con fiebre e infiltrados, sin enfermedad previa y sin hemoptisis, se plantea el diagnóstico diferencial con neumonía aguda de la comunidad. La manifestación clínica renal del SRP puede expresarse como hematuria glomerular asintomática con función renal normal, síndrome nefrítico o GN rápidamente evolutiva con insuficiencia renal aguda grave. El síndrome nefrítico-nefrótico es poco frecuente, siendo un factor de riesgo de HAD en el LES.(1) El examen físico cardiopulmonar es variable dependiendo de si el paciente está estable o tiene insuficiencia respiratoria. En la auscultación pulmonar frecuentemente se escuchan estertores crepitantes bilaterales. La presencia de artritis, sinovitis, inflamación ocular, sinusitis, púrpura, neuropatía periférica, son síntomas y signos que se observan en el SRP y orientan su etiología. Las alteraciones en el volumen urinario (oliguria, anuria), edema e hipertensión arterial sugieren enfermedad renal. Estudios de imágenes: en la radiografía de tórax (Rx Tx) el hallazgo más frecuente es el de ocupación alveolar bilateral difusa, con broncograma aéreo, afectando predominantemente ambas bases pulmonares, respetando vértices y ángulos costo-frénicos. Ocasionalmente los infiltrados son unilaterales y en pocos pacientes la Rx Tx es normal. La tomografía computada (TC) de tórax muestra áreas de consolidación alveolar y zonas en vidrio esmerilado. Estas opacidades suelen aparecer agudamente y cambian de lugar, extensión y densidad en escaso tiempo. Disminuyen rápidamente y desaparecen sin consecuencias. La HAD debe diferenciarse, con la TC de tórax, de otras causas de opacidades alveolares como edema cardiogénico, no cardiogénico y afecciones inflamatorias o infecciosas. La resolución radiológica cuando cesa la hemorragia, ocurre en 3-4 días. En pacientes con episodios recurrentes de HAD la TC de tórax puede tener un modelo reticular con engrosamiento septal(1).



Laboratorio: la presencia de eritrosedimentación y proteína C reactiva (PCR) elevadas son indicadores de inflamación activa, con muy alta sensibilidad. Pueden ser útiles en el seguimiento clínico-terapéutico. En la patogenia de la anemia interviene la hemorragia alveolar aguda, un componente inflamatorio, ferropenia en casos crónicos y la insuficiencia renal cuando está presente. Los leucocitos y plaquetas se encuentran habitualmente elevados en las vasculitis y descendidos en el LES. El estudio de gases en sangre objetiva si el paciente tiene o no insuficiencia respiratoria, su gravedad y determina la terapia correspondiente. La función renal se investigará rápidamente. El examen microscópico de la orina, realizado por un experto, es de fundamental importancia para el diagnóstico de glomerulonefritis (glóbulos rojos dismórficos, acantocitos, cilindros hemáticos, y proteinuria). La proteinuria en orina de 24 horas determina su grado y es útil para el seguimiento clínico-terapeútico. El diagnóstico diferencial inicial del SRP con neumonía y/o sepsis es difícil. Los cultivos de esputo, del lavado broncoalveolar, orina y hemocultivos se solicitan rutinariamente y el tratamiento antibiótico se inicia mientras se esperan los resultados microbiológicos. Estudios funcionales: la difusión de monóxido de carbono es alta en casos agudos de hemorragia pulmonar. Un aumento mayor al 30% del basal o ³ 130% del predicho es fuertemente sugestivo de HAD y es útil para monitorizar su evolución. Este estudio habitualmente es de muy difícil realización debido a la inestabilidad y estado de los enfermos (1). Broncoscopia: el lavado broncoalveolar es considerado el método de elección para el diagnóstico de HAD. Si las alícuotas seriadas del líquido del lavado muestran un retorno con mayor hemorragia al final, el diagnóstico es inequívoco. Además, sirve para descartar lesión de la vía aérea e infección pulmonar. Cuando la hemorragia es reciente el lavado contiene abundantes macrófagos cargados con hemosiderina. La ausencia de estos últimos con clínica pulmonar activa excluye la HAD (1).

VII. DIAGNOSTICO ETIOLOGICO

En los pacientes con SPR los ANCA siempre serán determinados inicialmente (Tabla 2). En los pacientes con SPR con o sin otras manifestaciones sistémicas y ANCA-C positivos con anticuerpos anti PR3, la sensibilidad para el diagnóstico de GW es del 75 al 90%4, 12, 15. Alrededor del 15 al 25% de los pacientes con PAM o SCHS tienen ANCA anti PR3 positivos, 12, 15. Los ANCA-P no tienen alta sensibilidad ni especificidad para vasculitis primarias. Los ANCA-P con anticuerpos dirigidos contra otros antígenos no MPO, se observan en vasculitis asociadas a drogas, colagenopatías, infecciones, enfermedades inflamatorias, enfermedades hepatobiliares y cáncer12. El ANCA dirigido contra MPO es observado entre el 56 y el 87% de pacientes con PAM, 35 al 50% de pacientes con SCHS y entre el 5 y el 20% de pacientes con GW12, 15. La distinción entre GW, PAM y SPR-ANCA positivos idiopático es difícil aun con la histología. Debido a que el tratamiento es similar, el diagnóstico de SPR por vasculitis sistémica primaria ANCA positivos (tipo



anti P3R o anti MPO) es suficiente para iniciarlo. El SCHS es una entidad clínica más frecuentemente reconocible que las otras vasculitis sistémicas primarias debido a la presencia constante de asma e hipereosinofilia en sangre y tejidos. Aproximadamente el 10% de pacientes con GW o PAM no tienen ANCA positivos, por lo que su negatividad no descarta completamente estas enfermedades. Los Ac-AMBG por método de ELISA también se solicitan inicialmente de rutina en el SPR. El SGP es la segunda etiología en frecuencia y por la presencia de casos con ambos anticuerpos positivos (Ac-AMBG y ANCA). Los Ac-AMBG séricos tienen una sensibilidad entre el 64% y el 100% en el SGP dependiendo de las series de casos descriptos (1). Los pacientes con LES habitualmente tienen diagnóstico previo de la enfermedad y el compromiso pulmonar y renal simultáneo obliga a considerar el diagnóstico de SPR. La HAD puede ser la primera manifestación de la enfermedad en alrededor del 10% de los casos5. Cursan con anticuerpos antinucleares positivos, anticuerpos anti- DNA en títulos altos y fracciones C3 y C4 disminuidas. El síndrome antifosfolípido es raramente causa de HAD por microtrombosis con o sin capilaritis, y los anticuerpos deben determinarse para descartar su papel patogénico, sobre todo en pacientes con LES26. El SPR ha sido descripto en el contexto del síndrome antifosfolípido catastrófico. En éste, el compromiso renal no es producido por GN sino por trombosis de vasos pequeños y grandes por lo que no configura un verdadero SPR3. Las crioglobulinas también serán determinadas en los pacientes con SPR y en caso de ser positivas debe investigarse el virus de la hepatitis C. En los pacientes con esclerosis sistémica difusa con compromiso pulmonar y renal, el verdadero SPR comienza tardíamente. El diagnóstico de esclerodermia ya ha sido establecido y los signos clínicos suelen ser evidentes. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la crisis renal esclerodérmica asociada a patología pulmonar. El SPR suele cursar con HAD, presión arterial normal, sedimento urinario que muestra compromiso glomerular y recuento de plaquetas normal. Los anticuerpos anti scl-70 son positivos en el 35% de los casos y los ANCA del tipo P pueden ser positivos o negativos (1). Si en el examen clínico se encuentran síntomas y/o signos de artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo o polimiositis deben solicitarse los exámenes serológicos correspondientes. En los pacientes que ingieren drogas capaces de ocasionar SPR, los ANCA son frecuentemente de tipo P y en títulos altos. Con el método de ELISA los anticuerpos son anti MPO, aunque también pueden ser anti elastasa o anti lactoferrina. Un pequeño número son anti PR335, (1) La biopsia pulmonar confirma el diagnóstico y determina el tipo histológico por microscopía óptica. En segundo lugar, con microscopio de IFLI, determina su mecanismo patogénico. La biopsia por videotoracoscopia permite un estudio morfológico e inmunológico completo aunque su realización es difícil por la gravedad del cuadro clínico. Debido a que la broncoscopia con lavado broncoalveolar es utilizada en todos los casos sospechosos de HAD, la biopsia transbronquial con IFI, a pesar de su baja sensibilidad debería realizarse



conjuntamente. En el SPR, la biopsia renal realizada por vía percutánea, es la inicialmente recomendada, por su escasa invasividad. El estudio por IFI determina la patogenia de la lesión renal, que habitualmente coincide con la de la lesión pulmonar (1). El diagnóstico de certeza en el SPR es histológico y debería intentarse siempre ya que el tratamiento es a largo plazo y con medicación potencialmente tóxica. Alrededor del 25% de los pacientes tratados tienen efectos adversos graves. Si la biopsia no puede ser obtenida inmediatamente, debe comenzarse con la terapia y realizarla lo antes posible una vez que el paciente se estabilice clínicamente. (1)

(1)

VII. CONCLUSIONES

Es un síndrome con una alta mortalidad (25-70%), por lo que la

sospecha clínica es fundamental para implementar un tratamiento de

forma precoz; incluso antes de arribar a un diagnóstico etiológico

mediante la confirmación histológica. Los objetivos del mismo son

disminuir la mortalidad e impedir la pérdida irreversible de la función

renal, incluyendo la administración de drogas inmunosupresoras

(corticoides, ciclofosfamida, agentes biológicos) y la realización de

plasmaféresis (1)



IX. BIBLIOGRAFIA

(1) jorge a. risso1, octavio mazzocchi1, jorge de all2 cesar a. gnocchi2 sindrome pulmon-riñon medicina (buenos aires) 2009; 69: 663-673 issn 0025-7680 (2), (Cuadro III, IV): SEN .Nefrología 2013;33(5):737

doi:10.3265/Nefrologia.pre2013.May.12101

(3) Harrison, T. PRINCIPIO DE MEDICINA INTERNA. “Poliangitis

Microscópica”. 18º edición, 2012. Capítulo 326.

(4) Flores Padilla, Guillermo. POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA Y

GLOMERULONEFRITIS DE RÁPIDA PROGRESIÓN. Med Int Mex 2006;

22:253-6

(5) Principios de medicina Interna; HARRISON; 17ava edición; capítulo 219.

(6) Sindrome de Churg Strauss; The Cleveland Clinic. Disponible en URL:

http://www.health-share.org/shic/html/s7098.asp

(7) Sindrome de Churg Strauss: Conceptos de evolución; Druetta, Mauro,

Publicado en el 2010. Disponible en URL: http://www.clinica-

unr.com.ar/Posgrado/Graduados/Churg_MauroDruetta-pagina.pdf

(8) Sindrome de Churg Strauss – Síntomas. American Academic of Allergy

Asthma e Inmunology.

(9) Gallagher H, Kwan JTC, Jayne DRW. Pulmonary renal syndrome: a 4

year, single-center experience. Am J Kid- ney Dis 2002; 39: 42-7. 2.

(10) Rodriguez W, Hanania N, Guy E, Guntupalli J. Pulmo- nary-renal

syndromes in the intensive care unit. Crit Care Clin 2002; 18: 881-95.

(11) Cruz BA, Ramanoelina J, Mahr A, et al. Prognosis and outcome of 26

patients with systemic necrotizing vasculitis admitted to the intensive care unit.

Rheumatology 2003; 42: 1183-8.

(12) La purpura de schoenlein henoch y sus complicaciones renales drs. luis

cid, pedro oyarce y luis vulahroel catedra de pediatria del prof. arturo scroggie.

Hospital "roberto dcj rio". santiago

(13) púrpura de shönlein-henoch, enfermedad de kawasaki y otras vasculitis,

m.s. camacho lovillo1, m.j. lirola cruz2, hospital virgen del rocío. 2 instituto

hispalense de pediatría. sevilla



(14) púrpura de henoch-schönlein: epidemiología, clínica y seguimiento por

cinco años en pacientes hospitalizados en el instituto especializado de salud

del niño, 1995 – 1999; folia dermatol. perú 2007; 18 (3): 111-117 disponible en

(15) púrpura de schönlein-henoch, protocolos diagnósticos y terapéuticos en

pediatría, mª dolores lópez saldaña, disponible en:

http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/13-purpura-sh.pdf

(16) Ramos-Casals M. The cryoglobulinaemias. Lancet 2012; 379:348. [PubMed] (17) De Vita S. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1183-90. [PubMed] (18) Brouet JC. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med 1974; 57:775-88. [PubMed] (19) D´Amico G. Renal involvement in essential mixed cryoglobulinaemia. Kidney Int 1989; 35:1004-14. [PubMed] (20) Charles ED, Dustin LB. Hepatitis C Virus-Induced cryogliobulinemia. Kidney Int 2009; 76:818-24. [PubMed] (21) Saadoun D. Rituximab plus Peg-interpheron-alpha/rivabirin compared with Peg-interpheron-alpha/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood 2010; 116:326-34. [PubMed] (22) Dammacco F. Pegylated interpheron-alpha, rivabirin and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a longterm study. Blood 2010; 116:343-53 [PubMed] (23) Ferri C, Mascia MT. Cryoglobulinemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:54-63. (24) J. ALMIRALL y cols. Revista española de nefrología estudios sobre crioglobulinemias (25) Sociedad española de nefrología, enfermedades sistémicas y riñon- enfermedad de Behcet. Articulo actualizado2012.

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SD Pulmon-Riñon, Grupo 4. f