Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

4

MUDr. Jiří Slíva, Ph. D. PharmDr. Anna Oleárová, PhD., MPH.PharmDr. Andrea Gažová, PhD.Prof. PharmDr. Ján Kyselovič, CSc.PharmDr. Peter Ceniga

Sarilumab – nová perspektíva v manažmente reumatoidnej artritídy 2MUDr. Vanda Mlynáriková, PhD.

Úloha sarilumabu u bionaivných pacientov 4MUDr. Daniela Spišáková, PhD.

Výber biologickej liečby s ohľadom na štrukturálne zmeny 7MUDr. Soňa Tomková, PhD.

Možnosti liečby reumatoidnej artritídy pri neúspechu anti-TNF preparátov 14MUDr. Róbert Magyar, PhD.

Obsah

Odborná redakciaEDUprofiPHARM, s. r. o.Bosákova 7, 851 04 Bratislava VTel.: 02/ 38 115 312edupp@edupp.sk

Edukačný materiál pripravený za inzertnej podpory spoločnosti sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.Vydal: EduprofiPHARM, s. r. o.Odborná redakcia: MEDICUS newsCopyright: EduprofiPHARM©2020Odborný garant: Doc. MUDr. Želmíra Macejová, PhD., MPH, mim. prof.ISBN: 978-80-99946-05-8

Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

V súčasnosti poznáme množstvo autoimunit-ných ochorení, podstatou ktorých je tvorba protilátok proti vlastným tkanivám a následne poškodenie tkanív. Reumatoidná artritída (RA) tiež patrí medzi autoimunitné ochorenia. Auto-imunitný zápal u pacientov s RA postihuje pre-dovšetkým synoviálne kĺby, ale má aj množstvo mimokĺbových prejavov. Reumatoidná artritída je ochorením celého tela a okrem fyzických prejavov ovplyvňuje psychiku pacienta a má aj pracovné, sociálne a ekonomické dôsledky. Ochorenie častejšie postihuje ženy, najčastej-šie začína u mladých dospelých a u premeno-pauzálnych žien. Presná príčina RA nie je zná-ma, vieme však, že je multifaktoriálna.

Dôležitú úlohu zohrávajú endogénne faktory ako genetická predispozícia, hormo-nálne vplyvy, zmeny reaktivity T a B-lymfocytov, prevaha prozápalových cytokínov a mnoho ďalších. Klinický obraz charakterizuje polyartritída s bolestivosťou a rannou stuhnutosťou. Medzi najčastejšie mimokĺbové prejavy patrí postihnutie očí, obličiek, srdca a ďalších orgánov. Ak sa zápalový proces nepotlačí včas, dochádza k ťažkým ire-verzibilným zmenám postihnutých orgánov, najmä k štrukturálnej deštrukcii postihnu-tých kĺbov s typickými deformitami, ktoré výrazne ovplyvňujú funkčnosť kĺbov. RA je potenciálne invalidizujúce ochorenie, ktoré je spojené so zmenou funkčnej spôsobi-losti pacientov, pretrvávajúcou bolesťou, psychosociálnym dopadom a výrazne ovplyv-ňuje kvalitu života.

Cieľom liečby reumatoidnej artritídy je potlačiť zápal a dosiahnuť remisiu ochorenia. V liečbe sa používajú farmakologické aj nefarmakologické opatrenia. Z farmakologic-kých modalít sú popri nesteroidových antiflogistikách, COX-2 inhibítoroch a glukokor-tikoidoch významné bazálne antireumatiká (DMARDs), a v prípade ich zlyhania bio-logické bazálne antireumatiká (bDMARDs). V súčasnosti pribúdajú veľmi účinné lieky, vďaka ktorým je možné dosiahnuť remisiu ochorenia, potlačiť klinické prejavy, výrazne ovplyvniť symptómy ochorenia a veľkou výhodou je aj zastavenie štrukturálnej progre-sie. Reumatoidná artritída je ochorením chronickým, celoživotným a obdobia remisie sa striedajú s obdobiami reaktivácie ochorenia. S pribúdajúcimi novými terapeutickými možnosťami sa darí udržať pacienta v dlhodobej remisii a prípadné obdobia reaktivácie pomerne rýchlo zvládnuť účinnou biologickou liečbou. Keďže tento proces je dlhodo-bý a pacient je liečený celoživotne, je obrovským prínosom objavenie nových účinných liekov s novým mechanizmom účinku. Takýmto liekom je aj sarilumab, ktorý v klinic-kých štúdiách jednoznačne potvrdil svoju vysokú účinnosť na potlačenie klinických a humorálnych prejavov RA a zároveň potvrdil veľmi dobrý bezpečnostný profil. Príchod sarilumabu do portfólia liekov na liečbu reumatoidnej artritídy odborná reumatologic-ká spoločnosť víta.

Doc. MUDr. Želmíra Macejová, PhD., mim. prof.

Reumatoidná artritída (RA) je chronické zápalové ochorenie spojiva, ktoré postihuje prevažne kĺby zápalovou infiltráciou a hypertrofiou synoviálnej membrány s tvorbou erózií okolitých kostných štruktúr1. Príčina vzniku RA nie je známa, ale predpokladá sa, že dôležitú úlohu hrajú hlavne genetic-ké faktory, porucha imunity a vplyvy vonkajšieho prostredia. V patogené-ze ochorenia sa uplatňujú abnormality humorálnej a celulárnej imunity2,3. Z hľadiska celulárnej imunity majú významné postavenie makrofágy, B a T-lymfocyty, ktoré produkujú prozápalové cytokíny, hlavne tumor nekrotizu-júci faktor α (TNF-α), interleukín 1 (IL-1) a interleukín 6 (IL-6)4,5,6.

IL-6 je cytokín s pleiotropným účinkom v patogenéze reumatoidnej artritídy7,8. Ovplyvňuje nielen diferenciáciu makrofágov, aktiváciu neutrofilov, proliferá-ciu a diferenciáciu megakaryocytov9, T-lymfocytov, B-lymfocytov s následnou produkciou protilátok, ale aj aktiváciu osteoklastov a resorpciu kosti, aktivitu hepatocytov10, a tým pádom aj produkciu reaktantov akútnej zápalovej fázy11. Sarilumab je nová molekula, ktorá potvrdila účinnosť a bezpečnosť, a našla si svoje postavenie v algoritme liečby reumatoidnej artritídy12.

Sarilumab je ľudská monoklonová protilátka proti receptoru pre interleukín6. Nakoľko je produkovaná ováriami čínskeho škrečka rekombinantnou DNA

2

Reumatoidná artritída (RA) je chronické zápalové ochorenie spojiva, ktoré postihuje prevažne kĺby zápalovou infiltráciou a hypertrofiou synoviálnej membrány s tvorbou erózií okolitých kostných štruktúr. Aj napriek tomu, že príčina ochorenia nie je presne známa, je dokázané, že v patogenéze ochorenia sa uplatňujú abnormality humorálnej a celulárnej imunity, pričom kľúčové postavenie majú prozápalové cytokíny produkované makrofágmi, B a T-lymfocyt-mi. Blokáda týchto cytokínov sa ukázala byť kľúčovou pri liečbe reumatoidnej artritídy. Je zrejmé, že nová molekula ľudskej monoklonovej protilátky proti receptoru pre interleukín 6 – sarilumab – dokáže pre svoju účinnosť a výhodný bezpečnostný profil, potvrdiť svoje postavenie v algoritme liečby reumatoidnej artritídy.

MUDr. Vanda Mlynáriková, PhD.Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany

Sarilumab:nová perspektíva v manažmente reumatoidnej artritídy

Schéma

Nie sú kontraindikácie MTX Kontraindikácie MTX

Fáza I

Fáza II

Klinická diagnózareumatoidnej artritídy

Zlyhanie pre nedostatočnúúčinnosť a/alebo toxicitu vo fáze I.

Dosiahnutie zmeny o 3 mesiace a cieľa o 6 mesiacov

Zlyhanie pre nedostatočnú účinnosťa/alebo toxicitu vo fáze II

Zmeniť bDMARDs nahradiť prvý biologický liek iným biologickým liekom (abatacept alebo rituximab alebo IL-6 inhibítor alebo druhý TNF inhib., alebo JAK inhibítor

Dosiahnutie zmeny o 3 mesiace a cieľa o 6 mesiacov

Pridať biologickú liečbualebo JAK inhibítory

Zlyhanie fázy IIPrejsť na fázu III

Fáza III

Nie Áno

Áno

Pokračovať v liečbe

Redukcia dávky/predĺženie intervalu pri pretrvávajúcej remisii

Pokračovať

Zahájiť liečbumetotrexátom

Kombinácias krátkoúčinkujúcimiglukokortikoidmi (GK)

Zahájiť liečbuleflunomidomalebo sulfasalazínom

Zlyhanie fázy IPrejsť na fázu II

Nie

Nie

Dosiahnutie cieľa v priebehu 6 mesiacov

Dosiahnutie zmenyv mesiaci 3 a cieľao 6 mesiacov

Zmeniť liečbu na druhý csDMARDs leflunomid, sulfasalazín, metotrexát v monoterapii alebo kombinácii

Áno Pokračovaťv liečbe

Redukcia dávkypri pretrvavajúcej remisii

Nepriaznivé prognostické faktory + Nepriaznivé prognostické faktory -

Iné bDMARD alebo tsDMARDNie

Obrázok 1.

3

Sarilumab:nová perspektíva v manažmente reumatoidnej artritídy

technológiou, patrí medzi biologické lieky. Táto monoklonová protilátka sa selektívne viaže nielen na solubilný IL-6 receptor (IL-6R), ale aj na jeho viazanú membránovú formu. Afinita k IL-6 receptoru je 15- až 22-násobne vyššia ako afinita iného biologického lieku blokujúceho IL-6R (tocilizumab)13, 14.

Sarilumab je v kombinácii s metotrexátom (MTX) indikovaný na liečbu mier-nej až závažnej aktívnej RA u dospelých pacientov, ktorí nedostatočne od-povedali, alebo netolerovali jeden alebo viac chorobu modifikujúcich liekov (DMARDs), ale môže sa podávať aj ako monoterapia v prípade intolerancie metotrexátu (MTX) alebo vtedy, keď je liečba MTX nevhodná.

Odporúčaná dávka sarilumabu je 200 mg raz za 2 týždne vo forme subkután-nej injekcie, ale v prípade neutropénie, trombocytopénie a pri náraste peče-ňových enzýmov možno dávku redukovať na 150 mg raz za 2 týždne.

Účinnosť a bezpečnosť sarilumabu bola dokázaná vo viacerých klinických skúšaniach. Klinické skúšanie MOBILITY časť B jednoznačne potvrdilo účinnosť vo forme dosiahnutia stanovených cieľov (podiel ACR20 odpovede v 24. týžd-ni, zmeny HAQ-DI v 16. týždni a modifikované Sharpovo skóre erózií (MTSS) v 52. týždni) u sarilumabu 200 mg aj 150 mg v kombinácii s MTX oproti placebu v kombinácii s MTX u pacientov s neadekvátnou odpoveďou na liečbu MTX15. Klinické skúšanie TARGET taktiež potvrdilo účinnosť vo forme dosiahnutia stanovených cieľov (podiel ACR20 odpovede v 24. týždni, zmeny v HAQ-DI v 12. týždni) u sarilumabu 200 mg a 150 mg v kombinácii s klasickými syn-tetickými DMARDs (csDMARDs) oproti placebu v kombinácii s csDMARDs u pacientov s neadekvátnou odpoveďou na inhibítory TNF-α16.

Klinické skúšanie MONARCH potvrdilo nielen účinnosť, ale aj bezpečnosť sarilumabu 200 mg v monoterapii voči adalimumabu 40 mg u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liečbu metotrexátom alebo pri jeho intole-rancii17. V oboch skúšaniach sa zaznamenala aj signifikantná odpoveď ACR 50 a ACR70 oproti kontrolnej skupine.

Naďalej prebiehajú extenzie štúdií TARGET, MOBILITY, ONE, ASCERTAIN, ACT11575 s pozitívnym trendom nárastu dosiahnutých remisií, spomalenia až zastavenia röntgenologickej progresie.Aktuálne prebiehajú aj klinické skúšania pre polyartikulárnu formu juvenilnej idiopatickej artritídy, neinfekčnú strednú, zadnú uveitídu a panuveitídu, reu-matickú polymyalgiu a obrovskobunkovú arteritídu.

Práve ovplyvnenie pleiotropného účinku IL-6 sa podieľa na nežiaducich účinkoch sarilumabu. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie patrí neutropé-nia, ktorá ale nie je spojená s častejším výskytom infekcií, vrátane závažných infekcií. Začatie liečby sarilumabom sa práve preto neodporúča u pacien-tov s nízkym počtom neutrofilov, t. j. absolútnym počtom neutrofilov (ANC) menším ako 2x109. V prípade poklesu absolútneho počtu neutrofilov na hodnoty 0,5-1,0x109 pri dávke sarilumabu 200 mg každých 14 dní, má byť liečba sarilumabom prechodne vysadená až do úpravy ANC, následne mož-no pokračovať v liečbe sarilumabom v redukovanej dávke 150 mg každých 14 dní. Pri hodnotách ANC pod 0,5x109/l je nutné liečbu ukončiť15, 18.Ďalším nežiaducim účinkom je možný nárast pečeňových transamináz, aj keď v klinických štúdiách nebolo pozorované vyústenie do žiadneho klinic-ky zjavného poškodenia pečene a zvýšený výskyt nárastu transamináz bol

pozorovaný vo zvýšenej frekvencii u pacientov, ktorí súbežne užívali iné hepatotoxické lieky, ako napr. MTX. Nie je ale odporúčané zahájenie liečby u pacientov s hodnotami transamináz (AST, ALT) nad 1,5x normy. V prípade nárastu ALT na hodnoty 3- až 5-násobok normy pri dávke sarilumabu 200 mg každé 2 týždne, má byť liečba sarilumabom prechodne vysadená až do ich úpravy, následne možno pokračovať v liečbe sarilumabom v redukovanej dávke 150 mg každých 14 dní. Pri hodnotách ALT nad 5-násobok normy je nutné liečbu ukončiť15, 18.

K menej častým nežiaducim účinkom patrí pokles trombocytov, preto sa neodporúča začatie liečby u pacientov s počtom trombocytov menším ako 150x103/µl. Hypercholesterolémia a hypertriglycerolémia, infekcie respiračné-ho a urogenitálneho traktu patria k častým nežiaducim prejavom, zatiaľ čo erytém či svrbenie v mieste podania sú pozorované zriedkavejšie15, 18.

Z hľadiska vakcinácií, rovnako ako pri iných biologických liekoch, je nutné sa vyhnúť vakcinácii živými alebo živými oslabenými vakcínami. V prípade nut-nosti vakcinácie živými či živými oslabenými vakcínami, je potrebné vakcino-vať pacienta pred zahájením biologickej liečby.

Aj napriek tomu, že štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity, je nutné, aby ženy vo fertilnom veku používali účinnú antikoncepciu až 3 mesiace po vysadení liečby, nakoľko nie sú k dispozícii, alebo je len obmedzené množstvo údajov o použití sarilumabu u gravidných žien. ZáverSarilumab nielen pre jeho dokázanú účinnosť, dobrý bezpečnostný profil, ale aj jedinečnú možnosť prispôsobenia dávky v prípade výskytu nežiaducich reakcií u subkutánneho prípravku podávaného len raz za 2 týždne, je dob-rou voľbou novej biologickej liečby v EULAR algoritme liečby reumatoidnej artritídy.

Literatúra1. Visser H, le Cessie S, Vos K, et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for

persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(2):357-365. 2. Brennan FM, Foey AD, Feldmann M. The importance of T cell interaction with macrophages in rheu-

matoid cytokine production. CTMI. 2006;305(2):177-194.3. Goronzy JJ, Zettl A, Weyand CM. T cell receptor repertoire in rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol.

1998;17 (5-6):339-363.4. Szekanecz Z, Koch AE. Chemokines and angiogenesis. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:202-2085. Hata H, Sakaguchi N, Yoshitomi H, et al. Distinct contribution of IL-6, TNF-α, IL-1 and IL 10 to T cell-

-mediated spontaneous autoimmune arthritis in mice. J Clin Invest. 2004;114(4):582-588. 6. Raza K, Falciani F, Curnow SJ, et al. Early rheumatoid arthritis is characterised by a distinct and tran-

sient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthritis Res Ther. 2005;7(4):784-795.

7. Chomarat P, Banchereau J, Davoust J, et al. IL-6 switches the differentiation of monocytes from den-dritic cells to macrophages. Nat Immunol 2000;1(6):510–514.

8. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(suppl 5):v3–v11.

9. Imai T, Koike K, Kubo T, et al. Interleukin-6 supports human megakaryocytic proliferation and diffe-rentiation in vitro. Blood. 1991;78:1969–74.

10. Castell JV, Goméz-Léchon J M, David M, et al. Recombinant human interleukin-6 (IL-6/BSF-2/HSF) regulates the synthesis of acute phase proteins in human hepatocytes, FEBS Lett. 1988;232:347–50.

11. Scheller J, Garbers C, Rose-John S. Interleukin-6: from basic biology to selective blockade of pro--inflammatory activities. Semin Immunol. 2014;26:2–12.

12. Smolen JS, Landewé R, Breedveld F, et al. EULAR recommendations for the management of rheuma-toid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-977.

13. Astrakhantseva IV et al. Modern anti-cytokine therapy of autoimmune diseases. biochemistry (Mosc). 2014;79:1308-1321.

14. Dayer J-M, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheuma-tology (Oxford). 2010;49:15-24.

15. Genovese M C, van der Heijde D, Lin Y, et al. Long-term safety and efficacy of sarilumab plus metho-trexate on disease activity, physical function and radiographic progression: 5 years of sarilumab plus methotrexate treatment. RMD Open. 2019;1(8) 1;5(2): e000887.

16. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, et al. Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirhe-umatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol 2017;69:277- 290.

17. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomi-

sed, double-blind, parallelgroup phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76:840- 847.

18. KEVZARA EU SmPC, 2019

Obrázok 2.

Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

4

Úloha IL-6 pri RAInterleukín 6 (IL-6) je pleiotropný prozápalový cytokín, ktorý má kľúčovú úlohu v patogenéze RA a pri vzniku extraartikulárnych prejavov. Pacienti s RA majú zvýšené hladiny IL-6 v krvi a v synoviálnej tekutine, a korelujú s aktivitou ochore-nia, rannou stuhnutosťou, progresiou štrukturálneho poškodenia a so systé-movými prejavmi RA3,6.

IL-6 hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní imunologickej homeostázy aj pri zápa-lových ochoreniach. Pri fyziologických stavoch má IL-6 dôležité prozápalové funkcie ako odpoveď na infekciu alebo poranenie. Avšak pretrvávajúca zvýšená hladina IL-6 vedie ku chronickému zápalu a môže narušiť homeostázu v rôznych fyziologických procesoch3,7.

IL-6 a kĺbové prejavy RAU pacientov s RA sú intraartikulárne hladiny IL-6 trvalo zvýšené. Na kĺbovej úrovni IL-6 vedie ku chronickej synovitíde a kĺbovému poškodeniu (erózie kosti a chrupky). Dochádza k tomu prostredníctvom aktivácie prozápalových buniek a mediátorov v kĺbe, odbúravaním chrupky (aktivovaním fibroblast-like

synoviocytov FLS, uvoľnením katepsínu a matrixových metaloproteináz), tvor-bou pannusu a stimulovaním aktivácie osteoklastov3,5, 9.Hlavným zdrojom IL-6 v kĺbe sú aktivované synoviálne fibroblasty a makrofágy. IL-6 stimuluje synoviálny zápal a tvorbu pannusu prostredníctvom infiltrácie zápalových buniek, neovaskularizácie a hyperplázie synoviocytov10.

Sérové hladiny IL-6 sú najvyššie v skorých ranných hodinách, kedy pacienti s RA pociťujú výraznejšiu bolesť, stuhnutosť kĺbov a funkčnú disabilitu. Táto ranná stuhnutosť je spôsobená okrem zvýšených hladín IL-6 aj poklesom hladín kortisolu u pacientov s RA11.

IL-6 a systémové prejavy RAIL-6 je jedným z najviac sa vyskytujúcich cytokínov v sére a synoviálnej tekutine u pacientov s RA6. Pri RA je IL-6 syntetizovaný bunkami synovie, monocytmi/makrofágmi a neutrofilmi13.

IL-6 pochádzajúci z kĺbových zdrojov môže prechádzať do cirkulácie a ovplyv- ňovať tak širokú škálu cieľových buniek a tkanív. Dlhodobo zvýšené hladiny IL-6

Reumatoidná artritída (RA) je chronické autoimunitné ochorenie, ktoré predilekčne postihuje synoviálne kĺby, ale často je spojené s množstvom mimokĺbnych prejavov a komorbidít1. Klasické klinické prejavy RA zahŕňajú symetrickú polyartritídu spojenú s infiltráciou zápalových buniek, synoviálnou hyperpláziou a neovaskularizáciou, ktoré vedú k zápalovému poškodeniu chrupky a subchondrálnej kosti2. Priebeh ochorenia môže byť variabilný, u väčšiny pacientov však vedie k progresívnej deštrukcii kĺbov, funkčnému deficitu a fyzickej disabilite3,4. Systémové prejavy môžu zahŕňať anémiu, osteoporózu, zvýšené riziko kardiovaskulárnych (KV) ochorení, únavu a depresiu, poruchy spánku, rannú stuhnutosť, hmotnostný úbytok a svalovú slabosť. Tieto prejavy sa vyskytujú u 40 % pacientov kedykoľvek v priebehu ochorenia a môžu negatívne vplývať na prognózu a prežívanie pacientov s RA5.

MUDr. Daniela Spišáková, PhD. I. interná klinika UPJŠ FN LP, Košice

Úloha sarilumabu u bionaivných pacientov

Obázok 1. Pleiotropné účinky IL-68 Obázok 2. Zápalové procesy v kĺbe aktivované prostredníctvom IL-6.3

5

môžu zapríčiniť množstvo systémových prejavov RA, ako napr. abnormality lipidového metabolizmu, kardiovaskulárne ochorenia, anémiu, osteoporózu, únavu, bolesť a rannú stuhnutosť3,5,11.

Produkcia proteínov akútnej fázy a KV ochoreniaIL-6 stimuluje produkciu proteínov akútnej fázy (CRP, hepcidínu, sérového amyloidu A, fibrinogénu a haptoglobínu), ktoré sú produkované v pečeni ako reakcia na infekciu, poškodenie tkaniva alebo autoimunitné ochorenie. Proteíny akútnej fázy vyvolávajú systémovú odpoveď organizmu ako zvýšenie telesnej teploty, anémiu či asténiu. Proaterogénne zmeny asociované so systémovým zápalom môžu zapríčiniť dysfunkciu cieľových tkanív (tukového tkaniva, kostro-vého svalstva, pečene a cievneho endotelu) a viesť tak k inzulínovej rezistencii, dyslipidémii a endotelovej dysfunkcii3,5,14,15. Niekoľko štúdii dokázalo vzťah me-dzi hladinami CRP a KV ochoreniami. CRP je asociované so zvýšeným rizikom infarktu myokardu, CMP a náhlej kardiálnej smrti16. Zvýšené hladiny CRP sú navyše signifikantným prediktívnym faktorom rádio-grafickej progresie17.

AnémiaIL-6 zvyšuje produkciu hepcidínu, kľúčového regulátora metabolizmu železa, a prispieva tak k vzniku anémie chronických ochorení. Anémia je najčastejšou systémovou manifestáciou RA a vyskytuje sa asi u 1/3 pacientov. Závažnosť anémie chronických ochorení u pacientov s RA koreluje s hladinami IL-6.

Hypolipidémia Zvýšené hladiny IL-6 v tukovom tkanive možu ovplyvniť lipidový metaboliz-mus a podporovať dyslipidémiu. Pri RA je popísaný tzv. lipidový paradox – IL-6 zvyšuje metabolizmus LDL cholesterolu a vedie k poklesu hladín LDL, celko-vého a HDL cholesterolu. Napriek tomu sú pacienti s RA vystavení dvojnásob-nému riziku kardiovaskulárnych ochorení a majú o 50 % vyššiu KV mortalitu než bežná populácia. Hoci účinná terapia RA zvyšuje hladiny HDL, LDL aj cel-kového cholesterolu následkom redukcie zápalu, táto liečba tiež znižuje riziko KV ochorení u pacientov s RA18.

Únava Únava je častým symptómom u pacientov s RA a je silne asociovaná s in-tenzitou bolesti. Najčastejšou príčinou únavy u pacientov s RA je anémia a dysregulácia osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička, ktorá navyše prispieva k poruchám spánku, depresii, zmenám nálady a k systémovej bolesti19.

Osteoporóza a osteopéniaDysregulácia osteoklastov a osteoblastov pri nadprodukcii IL-6 prispieva k vývoju systémovej osteoporózy. IL-6 zvyšuje osteoklastogenézu, znižuje ak-tivitu osteoblastov, znižuje celkovú kostnú denzitu a zvyšuje riziko kostných fraktúr8.

Obrázok 3. Úloha IL-6 v patogenéze kĺbového poškodenia a extraartikulárnych manifestácií12

Blokáda IL-6 v terapii RAPatogenéza RA je komplexná a zahŕňa systém vzajomných interakcií au-toprotilátok, T a B-lymfocytov, cytokínov a iných zápalových mediátorov, z ktorých ústrednú úlohu má IL-6 a TNFα20. Signalizáciu IL-6 možno blokovať pomocou monoklonovej protilátky proti IL-6. Sarilumab je ľudská monoklonová protilátka triedy IgG1 proti receptoru pre IL-6α (anti-IL-6Rα), ktorá sa selektívne viaže na membránovo viazaný aj na rozpustný IL-6R. Prostredníctvom väzby na IL-6Rα sarilumab inhibuje väzbu IL-6 a preruší signalizačnú kaskádu sprostredkovanú cytokínmi, ktorá je jednou zo základných príčin zápalu a deštrukcie kĺbov pri RA21.

Účinnosť a bezpečnosť sarilumabu je podložená niekoľkými klinickými štúdiami na širokom spektre pacientov s RA – pri zlyhaní alebo intolerancii liečby metotrexátom (MTX) /MOBILITY/, pri zlyhaní anti-TNF liečby /TAR-GET/. V týchto štúdiách bol skúšaný v kombinácii s MTX. Dostupná je tiež štúdia, v ktorej je sarilumab porovnávaný s adalimumabom v monoterapii /MONARCH/.

Výsledky štúdií ukazujú, že sarilumab je účinný v niekoľkých kľúčových bodoch chorobného procesu. Znižuje hladiny reaktantov akútnej fázy, redukuje počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, inhibuje progresiu štrukturálneho poškodenia, zmierňuje aktivitu choroby udávanú pacien-tami, zlepšuje fyzické funkcie, zmierňuje rannú stuhnutosť, bolestivosť a únavu. Znižuje vplyv nežiaducich prejavov choroby na kvalitu života, čo je považované za dôležitý indikátor kvality liečby22.

Výber vhodného pacienta na liečbu sarilumabom Narastajúci počet dostupných možností liečby RA vedie k potrebe iden-tifikovania možných prediktorov klinickej odpovede pri výbere vhodnej liečebnej stratégie. Úloha sarilumabu v manažmente RA je odvodená z jeho mechanizmu účinku blokovania IL-6, a ovplyvnenia niektorých špecifických kĺbových a extraartikulárnych prejavov.

Použitie v monoterapiiBolo dokázané, že biologická liečba RA je účinnejšia v kombinácii s MTX, preto medzinárodné odporúčania pre liečbu RA odporúčajú použitie MTX ako kotviaceho lieku v kombinácii s cielenou liečbou. Podávanie csD-MARDs je však často spojené s množstvom nežiaducich účinkov, hlavne v prípade použitia MTX. Následkom toho zhruba 30 % pacientov s RA liečených biologickou liečbou nedostáva žiadnu konkomitantnú terapiu, čo len podčiarkuje význam monoterapeutických modalít. Vynikajúci efekt monoterapie sarilumabom v porovnaní s monoterapiou adalimumabom bol dokázaný v štúdii MONARCH23.

Štúdia MONARCH hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie sarilu-mabom v porovnaní s adalimumabom u pacientov s RA s nedostatočnou odpoveďou na liečbu MTX alebo jeho neznášanlivosťou. Primárnym sle-dovaným parametrom bola zmena skóre DAS28-ERS, ďalšími sledovanými parametrami boli dosiahnutie remisie, vývoj skóre HAQ-DI, odpovedí ACR 20, 50, 70 a ďalšie parametre týkajúce sa kvality života. Priemerné zníženie skóre DAS28-ERS v 24. týždni bolo väčšie v skupine sarilumabu, čo demon-štrovalo superioritu liečby sarilumabom v porovnaní s adalimumabom. Zlepšenie skóre DAS28-ESR v skupine sarilumabu v porovnaní so skupinou adalimumabu bolo zrejmé od 12. týždňa. Podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu podľa DAS28-ESR, bol v 12. týždni v skupine sarilumabu približ-ne 3-krát väčší a v 24. týždni 5-krát väčší. Sarilumab tiež vykazoval vyššiu účinnosť v porovnaní s adalimumabom v skóre CDAI. Podiel pacientov s odpoveďami ACR 20/50/70 v 24. týždni bol signifikantne vyšší v skupine sarilumabu ako v skupine adalimumabu, pričom rozdiel bol pozorovaný od 8. týždňa24.

V odporúčaniach EULAR pre liečbu RA z r. 2016 je sarilumab uvádzaný v prvej línii biologickej liečby na úrovni anti-TNF liečby. Je tiež spomenuté, že v prípadoch vynútenej monoterapie csDMARD môžu mať inhibítory IL-6 výhodu vo vyššej účinnosti (štúdie ADACTA, MONARCH).

Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

Účinky na extraartikulárne manifestácieÚloha IL-6 vo vývoji systémových prejavov RA ako bolesť, únava a depresia, už bola popísaná vyššie. Z pohľadu pacienta je najdôležitejším benefitom liečby RA ovplyvnenie funčnej disability, bolesti a únavy. V porovnaní s adalimuma-bom, pacienti liečení sarilumabom udávali väčšie ovlyvnenie kvality života pod-ľa SF-36, HAQ-DI, bolesti na škále VAS a lepšieho ovplyvnenia únavy24.

Účinky na komorbidityCelkový vplyv blokády IL-6 na KV ochorenia sa za poslednú dekádu zmenil. To-cilizumab aj sarilumab zvyšujú hladiny celkového cholesterolu, LDL a HDL cho-lesterolu, čo vedie k výstrahe týkajúcej sa použitia u pacientov s dyslipidémiou a zvýšeným KV rizikom. Táto zmena bola následne interpretovaná v kontexte nazvanom „lipidový paradox“ u pacientov s RA. Prítomnosť chronického zápalo-vého stavu vytvára zvýšené KV riziko, ktoré je nepriamo úmerné hladinám cho-lesterolu a môže byť účinne liečené bDMARDs a tak viesť k paradoxnej elevácii hladín cholesterolu, avšak bez zhoršenia aterogénneho indexu25.

ZáverRA je systémové ochorenie s výraznou extraartikulárnou symptomatológiou, ktorá ma výrazný vplyv na KV mortalitu a kvalitu života (bolesť, depresia, úzkosť, únava). Manažment pacienta s RA nemôže byť zameraný len na liečbu syno-vitídy, ale je potrebné komplexné chápanie ochorenia a optimalizácia terapie so zameraním aj na extraartikulárne prejavy RA. Sarilumab má významnú účinnosť u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na MTX a aj u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNFα. Má overené lepšie účinky v priamom porovnaní s inhibítormi TNFα v monotera-pii. Prináša spoľahlivú a komplexnú odpoveď pri aktívnom ochorení, a to bez ohľadu na históriu liečby pacienta. Zabezpečuje rýchle a trvalé zlepšenie príznakov a symptómov u pacientov, a zvýšenú pravdepodobnosť dosiahnutia a udržania klinickej remisie, vrátane kvality života týkajúcej sa zdravia, fyzických funkcií, únavy, bolesti, spánku a rannej stuhnutosti, a zároveň preukázateľne in-hibuje progresiu štrukturálneho poškodenia.Inhibícia IL-6 môže byť preferovanou liečebnou voľbou pre pacientov užívajúcich biologickú liečbu ako monoterapiu pri KI alebo intolerancii MTX. Pacienti s výraznými systémovými prejavmi RA, hlavne závažnou únavou, depresiou, hy-peralgéziou, anémiou a zvýšenou telesnou teplotou, môžu mať väčšie benefity z inhibície IL-6 pri liečbe sarilumabom oproti iným biologickým liekom. V porovnaní s ostatnými biologickými liekmi má sarilumab porovnateľný bezpečnostný profil a jednoduchú a pohodlnú aplikáciu.

Literatúra1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis.Lancet. 2016; 388(10055): 2023–2038.2. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010; 376(9746):1094–1108/3. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology

(Oxford). 2010;49:15-24. 4. Colmegna I, Ohata BR, Menard HA. Current understanding of rheumatoid arthritis therapy. Clin Pharmacol

Ther. 2012;91:607-620. 5. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rhe-

umatology (Oxford). 2012;51(suppl 5):v3-11.6. Wong PK, Quinn JM, Sims NA, van Nieuwenhuijze A, Campbell IK, Wicks IP. Interleukin-6 modulates pro-

duction of T lymphocyte-derived cytokines in antigen-induced arthritis and drives inflammation-induced osteoclastogenesis. Arthritis Rheum. 2006;54:158-168

7. McInnes IB. Cytokines. In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O’Dell JR, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Vol 1. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2013:369-381

8. Choy E. Clinical experience with inhibition of interleukin-6. Rheum Dis Clin N Am 2004;30:405-415. Ro-se-John S, et al. The IL-6/sIL-6R complex as a novel target for therapeutic approaches. Expert Opin Ther Targets 2007;11:613–624.

9. Bartok B, Firestein GS. Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2010;233(1):233-255.

10. Mihara M, Hashizume M, Yoshida H, Suzuki M, Shiina M. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiologi-cal and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2012;122(4):143–159

11. Gibbs JE, Ray DW. The role of the circadian clock in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther2013;15(1):1-912. Lazzerini PE. Spotlight on sirukumab for the treatment of rheumatoid arthritis: the evidence to date. Drug

Design, Development and Therapy 2016:10 3083–309813. McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442.14. Gabriel SE. Cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis. Am J Med. 2008;121(10 Suppl 1):S9–S1415. Lazzerini PE, Capecchi PL, Laghi-Pasini F. Systemic inflammation and arrhythmic risk: lessons from rheuma-

toid arthritis. Eur Heart J. 2016. pii: ehw208. Epub June 1, 2016./16. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl

J Med. 2005;352:20-28.17. Combe B, Dougados M, Goupille P, et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid

arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum. 2001;44:1736-1743.18. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how “high-grade”systemic inflammation accelerates

vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation. 2003;108:2957-2963.19. Pollard LC, Choy EH, Gonzalez J, Khoshaba B, Scott DL. Fatigue in rheumatoid arthritis reflects pain, not

disease activity. Rheumatology (Oxford). 2006;45:885-889.20. Schinnerling K, Aguillón JC, Catalán D, et al. The role of interleukin-6 signalling and its therapeutic blockage

in skewing the T cell balance in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2017;189(1):12-20.21. Raimondo MG, Biggioggero M, Crotti C, et al. Profile of sarilumab and its potential in the treatment of rhe-

umatoid arthritis. Drug Des develop Ther 2017;11:1593–603. Scott LJ. Sarilumab: First global approval. Drugs 2017; 77:705–12.

22. McCarty D., Robinson A. Efficacy and safety of sarilumab in patients with active rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2018; 10 (3): 61–67.

23. Soliman MM, Ashcroft DM, Watson KD, Lunt M, Symmons DP, Hyrich KL.Impact of concomitant use of DMARDs on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2011;70:583–9.

24. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab mono-therapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double--blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76:840–7.

25. Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheu-matoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis. 2009;68(4):460–469.

Obrázok 4. Zmena DAS28-ESR (A) a DAS28-CRP (B) u pacientov liečených adali-mumabom s sarilumabom (p<0.001)

Obrázok 5. Incidencia remisie alebo LDA podľa DAS28-ESR (A), remisie alebo LDA podľa CDAI (B), odpovede ACR20, ACR50 and ACR70 od 4. do 24.týždňa (C), a zlepšenia HAQ-DI u pacientov dostávaných adalimumab 40 mg q2w alebo sari-lumab 200 mg q2w.

6

Najčastejšie prebieha striedaním sa fázy akútnej exacerbácie a re-misie. Ochorenie však celkovo progreduje s rôznou intenzitou, aj s progresiou štrukturálneho postihnutia kĺbov. Zápal kĺbu vedie k bolesti, opuchu a stuhnutosti kĺbov, ktoré ovplyvňujú funkčné postihnutie. Štrukturálne poškodenie spojené s RA môže mať vážny dopad na funkčnú schopnosť pacienta. Pacienti majú často problémy s vykonávaním denných aktivít. Funkčné postihnutie v dôsledku zápalu kĺbov je do značnej miery reverzibilné, zatiaľ čo postih-nutie v dôsledku poškodenia kĺbov je ireverzibilné, zvyšuje sa so zvyšujúcou sa dĺžkou trvania ochorenia.

V súčasnosti na identifikáciu štrukturálnych zmien sa používajú zobrazo-vacie techniky: RTG, ultrazvukové vyšetrenie, MRI, HR-pQCT kĺbov.

RTG je reprodukovateľná metóda, umožňuje meranie závažnosti a dokáže s veľkou presnosťou identifikovať poškodenie a progresiu. Je to výhodný spôsob na stanovenie účinnosti nových antireumatických liekov modifiku-júcich ochorenie. Správny postup v bežnej klinickej praxi je rtg porovnávacie

snímky rúk so zápästiami a snímky nôh, event. podľa postihnutia ostatné kĺby, stále porovnávacie obojstranne. Pri rtg hodnotení progresie ochore-nia je zlatým štandardom natívne rtg, je široko dostupné, radiačná záťaž nie je veľmi vysoká a vzhľadom k ostatným metódam je aj relatívne lacné. Obyčajné röntgenové snímky môžu potvrdiť diagnózu RA alebo dokonca umožniť stanovenie diagnózy, ak sú klinické a laboratórne informácie nejednoznačné, protirečivé alebo nediagnostické. Štrukturálne poškodenie pri RA na röntgenových nálezoch obyčajne nastáva najskôr v rukách, zápästiach a nohách. Opuch mäkkých tkanív, okrajové erózie, juxtaartiku-lárna osteopénia a uniformná strata kĺbového priestoru sa často pozorujú pomerne skoro v priebehu RA. Na rukách aj nohách sa zmeny pri RA pre-javujú predovšetkým v metakarpofalangeálnych/metatarsofalangeálnych a proximálnych interfalangeálnych kĺboch.

Na hodnotenie včasných zmien pri RA je vhodné ultrazvukové vyšetrenie, najsľubnejšia pre budúce použitie je pravdepodobne magnetická rezo-nancia, ale problém je s nákladovou efektívnosťou.

Ideálna metóda na monitorovanie progresie RA má niekoľko charakteristík: musí mať vysokú citlivosť na detekciu skorého ochorenia, schopnosť definovať poškodenie jedného bodu, kvantifikovať závažnosť, monitorovať progresiu s presnosťou, presnosť a vysoká reprodukovateľnosť, rozsiahla dostupnosť, nákladová efektívnosť, ľahké používanie a rýchle generovanie výsledkov, vytvorenie trvalého záznamu, korelácia s priebehom klinického ochorenia.

Vzhľadom na dôležitosť rádiografickej progresie pri určovaní dlhodobých výsledkov liečby je potrebná štandardizovaná systematická metóda na vy-hodnotenie a kvantifikáciu množstva a progresie rádiografického poškodenia spôsobeného RA. Kvantitatívny prístup k charakterizácii poškodenia kĺbov a postupu poškodenia ponúka niekoľko výhod oproti systému, ktorý sa spolieha na kvalitatívne hodnotenie, ako napríklad „lepšie“, „rovnaké“ alebo „mierne horšie“.

Na hodnotenie štrukturálnych zmien kĺbov sa používajú rôzne skórovacie systémy: 1949 Steinbrocker et al. (globálny 1-4)1963 Kellgren and Lawrence (globálny 0-4)1971 Sharp et al. (separátny, erózie 0-5, šírka štrbiny 0-4, len ruky, zápästia)1977 Larsen et al. (globálny, 0-5)

Reumatoidná artritída má u každého pacienta svoj individuálny priebeh. Miestom patologic-kého zápalového procesu je synoviálna výstelka v kĺboch, burzách a šľachách. Chronická synovi-tída vedie ku vzniku erózií chrupky a marginálnej kosti s následnou ireverzibilnou deštrukciou kĺbov.

MUDr. Soňa Tomková, PhD. Interná klinika, Nemocnica Košice-Šaca, a. s., Košice

Výber biologickej liečby s ohľadom na štrukturálne zmeny

Obrázok 1. Štrukturálne poškodenie kĺbu pri RA

7

8

1983 Genant (separátny 0-4, ruky, zápästia, nohy)1987 Kaye et al. (separátny 0-2,5)1989 van der Heijde et al. (modifikácia Sharp , ruky, zápästia, nohy 0-10)1995 Scott et al. (modifikácia Larsen)1995 Rau and Herborn (modifikácia Larsen)1998 Genant (modifikované Sharp, len ruky erózie 0-3, štrbina 0-4)

Skórovacie systémy, ktoré boli navrhnuté na vyhodnotenie rádiografických zmien v RA, možno rozdeliť do dvoch hlavných skupín:• globálne – prideľujú jedno skóre celému kĺbu, berúc do úvahy všetky

pozorované abnormality (podľa Steinbrockera – Tab. č. 1, podľa Lar-sena – Tab. č. 2, Obr. č. 3).

• separátne/podrobné – priraďujú skóre najmenej dvom samostat-ným premenným pre každý hodnotený kĺb, hodnotia zvlášť zúženie štrbín a zvlášť veľkosť a rozsah deštrukcie kĺbového povrchu (podľa Sharpa a modifikácie van der Heijde, Tab. č. 3, Obr. č. 4).

Najpoužívanejším podrobným skórovacím systémom je modifikovaná metóda podľa Sharpa a modifikácie, najčastejšie používaným globálnym bodovacím systémom je modifikácia podľa Larsena – Scott. Aj keď sú to roz-dielne systémy, je potrebné poznamenať, že sa preukázalo, že je medzi nimi korelácia. Niektoré štúdie však zistili, že v porovnaní s Larsenovou metódou a jej modifikáciou, metóda Sharp a jej modifikácie je citlivejšia, najmä pokiaľ ide o zmeny v čase.

Tabuľka 1. Skórovací systém/štádiá ochorenia používané v bežnej klinickej praxi, podľa Steinbrockera

I. štádium: periartikulárna osteoporóza a zmeny mäkkých častíII. štádium: kostné deštrukcie, zúženie štrbínIII. štádium: deformácie, najmä subluxácieIV. štádium: ankylóza

Tabuľka 2. Skórovací systém podľa Larsena

I. štádium: zúženie kĺbovej štrbiny alebo deštrukcia menšia ako 1mmII. štádium: deštrukcia väčšia ako 1mmIII. štádium: stredne veľká deštrukcia kĺbového povrchuIV. štádium: rozsiahla deštrukcia, ale kĺbová štrbina čiastočne zachovanáV. štádium: deštrukcia celého kĺbu, ankylóza

Pôvodná Sharpova metóda hodnotila 27 kĺbov v každej ruke a zápästí, pričom každému kĺbu sa pridelilo osobitné skóre za zúženie a eróziu spoločného priestoru. Sharp a kolegovia následne určili 17 oblastí pre eróziu a 18 oblastí pre zúženie kĺbovej štrbiny, čo má za následok vy-soký stupeň presnosti. Van der Heijde neskôr pridala nohy k röntgenovým analýzam. Z dôvodu ich podobnosti sa tieto rádiografické skórovacie systé-my označujú „modifikované Sharp metódy“. Celkové Sharp skóre (TSS, mTSS) sa generuje na základe súčtu skóre zúženia a erózie kĺbového priestoru. Maximálne skóre erózií je na rukách 160, na nohách 120, maximálne skóre zúženia kĺbových štrbín je na rukách 120, na nohách 48. Pôvodná Larsenova metóda hodnotila všetky kĺby nohy. Pri modi-fikácii podľa Scottovej sa hodnotí viac kĺbov v rukách, zápästiach a nohách. Je hodnotených celkovo 32 oblastí – 16 oblastí pre ruky, 8 pre obe zápästia a 8 pre obe nohy. Celkové skóre je v rozmedzí 0-160.

V bežnej klinickej praxi sa na rtg klasifikáciu štádií RA používa hodnotenie podľa podľa Steinbrockera. Toto hodnotenie je dostačujúce pre bežnú prax, ale nezachytí jemnú morfo-logickú progresiu v časovom úseku. Všetky vznikajúce zmeny pri RA sa odrážajú v rtg obraze, takže RTG vyšetrenie má význam pre: stanovenie diagnózy, posúdenie štádia ochorenia, dynamiky priebehu, posúdenie účinku liečby a prognózovanie.

Pre klinické štúdie a hodnotenie progresie reumatoidnej artritídy sú používané predovšetkým skórovacie systémy podľa Sharpa a podľa Larsena. V menšej miere sa používá hodnotenie podľa Genanta. Všetky tieto systémy však majú svoje nedostatky aj prednosti. Ako najvhodnejšie kĺby pre sledovanie progresie boli vybraté kĺby rúk a nôh. Vylúčené pri hodnotení boli distálne interfalangeálne kĺby, ktoré nie sú

9

typickou lokalizáciou pre RA a oblasť tarzu, ktorý sa zle zobrazuje aj hodnotí. Hodnotenie metatarzofalangeálnych (MTP) kĺbov nôh v skórovacích systé-moch je nesmierne dôležité, pretože mnoho autorov dokázalo, že kĺby nôh sú postihnuté zápalovým procesom skôr ako kĺby rúk.

Uskutočnilo sa niekoľko štúdií s cieľom porovnávať bežne používané klinické ukazovatele s rádiografickými nálezmi. Výsledky boli rôzne. Najnovšie údaje z klinických štúdií však naznačujú jasný vzťah medzi aktivitou ochorenia (najmä zápal) a štrukturálnym poškodením.

Modifikovaná metóda Sharp najlepšie zachytí klinicky významnú zmenu (de-finovaná ako rádiografická progresia, ktorá vyvolá zmenu liečby lekárom). Naopak najmenší zistiteľný rozdiel metódou Larsen / Scott bol príliš necitlivý na to, aby sa mohol použiť ako prahová hodnota pre klinicky významnú zmenu. V dôsledku toho nezachytí zmeny u pacientov s včasnou RA ani u pacientov s pokročilou aktívnou RA. Okrem použitého typu bodovacieho systému môže mať vplyv na citlivosť a spoľahlivosť bodovania aj spôsob, akým sa snímky sledujú, aj dostatočný tréning posudzovateľov a oboznámenie sa s metódou.

Používajú sa tri základné metódy: posudzovanie jednou osobou (najmenej spoľahlivé), párové posudzovanie, ktoré je zaslepené, párové posudzovanie, zaslepené a chronologicky usporiadané

(najcitlivejšie).

Výsledky štúdií účinku liekov na rádiologickú progresiu sú ovplyvnené rôznymi faktormi: typom skórovania, škálou bodovania, rozdielmi v populáciách pacientov, dĺžkou trvania ochorenia, východiskovými rtg zmenami, aktivitou ochorenia.

V r. 2000 sa uskutočnila diskusia za okrúhlym stolom o tejto téme, na ktorej sa zúčastnila skupina odborníkov z akademickej obce, farmaceutického priemyslu a amerického úradu pre potraviny a liečivá (FDA), a boli uverej-nené usmernenia pre vykazovanie rádiologických údajov vypracované touto skupinou.

Medzi najdôležitejšie z týchto usmernení patrí: • hlásenie absolútnych čísel pre rádiologickú zmenu spolu s maximál-

nym možným skóre,• priemerné hodnoty zmien spolu so štandardnou chybou alebo

štandardnou odchýlkou pre skupinové porovnania,• percento pacientov s progresiou ochorenia,

uprednostňujú sa röntgenové snímky rúk a nôh, mal by sa uviesť najmenší zistiteľný rozdiel v štúdii, aby sa zabezpečila

kontrola kvality a aby čitateľ mohol posúdiť klinický význam predložených údajov.

Zavedenie DMARD do terapie reumatoidnej artritídy (RA) zásadne zmenilo pohľad na ochorenie, tieto lieky majú dôkaz okrem ovplyvnenia klinickej ak-tivity aj na ovplyvnenie štrukturálnych zmien. Konvenčné syntetické choro-bu modifikujúce lieky (csDMARD), najmä metotrexát, sú stále liečbou prvej voľby, do 2. línie sa radia biologické chorobu modifikujúce lieky (bDMARD). Tie sú určené pre pacientov, ktorí nedosiahli remisiu, alebo u ktorých zlyhala terapia csDMARD.

Medzi bDMARD využívané v liečbe reumatoidnej artritídy patria: inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora α (etanercept, infliximab,

adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), lieky ovplyvňujúce B-lymfocyty (rituximab), latky ovplyvňujúce T-lymfocyty (abatacept), inhibítory dráhy interleukínu-6 (IL-6) tocilizumab a sarilumab.

SarilumabSarilumab predstavuje novú účinnú možnosť v liečbe reumatoidnej artritídy. V kombinácii s metotrexátom aj v monoterapii vedie v porovnaní s adali-mumabom u pacientov s aktívnou stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou, k významnému zlepšeniu klinických, funkčných aj rádiogra-fických parametrov. To potvrdili zásadne klinické štúdie venované sari-lumabu (MOBILITY, TARGET, MONARCH).

Interleukín-6 je pleiotropný prozápalový cytokín s komplexnou funkciou v patogenéze reumatoidnej artritídy. Významne sa uplatňuje pri zápalových a imunostimulačných procesoch, alebo pri modulácii kostného metabo-lizmu (reguluje diferenciáciu osteoklastov).

Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka triedy IgG1 proti receptoru pre IL-6α (anti-IL-6Rα), ktorá sa selektívne viaže na membránovo viazaný aj na rozpustný IL-6R. Prostredníctvom vysokoafinitnej väzby na IL- 6Rα sarilumab inhibuje väzbu IL-6 a prerušuje signalizačnú kaskádu sprostredkovanú cy-tokínmi, o ktorej sa predpokladá, že je jednou zo základných príčin zápalu a deštrukcie kĺbov pri RA.

Obrázok 2. Skórovací systém podľa Larsena

Obrázok 3. Hodnotenie podľa Sharpa (1985) s modifikáciou podľa van der Heijde (1989)

Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

10

Bol obsiahle testovaný v štúdiách fáz I–III klinického skúšania. Kľúčové štúdie predložené k registrácii sú uvedené v Tab. 4.

V štúdii SARIL-RA-MOBILITY v porovnaní s placebom, sarilumab v dávke 200 mg každé 2 týždne, okrem iných sledovaných parametrov, signifi-kantne (p<0,01) znížil množstvo markerov kostnej resorpcie (medián solubilného RANKL [sRANKL] a priemer logaritmu sRANKL/osteoprotegerín).

Účinok sarilumabu v kombinácii s MTX na rádiografickú progresiu bol co-primárnym koncovým ukazovateľom v randomizovanej kontrolovanej štúdii fázy 3 MOBILITY1. Zaradení boli pacienti s nedostatočnou odpoveďou na predchádzajúcu liečbu MTX. Sledovala sa primárna miera rádiografickej progresie – zmena oproti východiskovej hodnote u van der Heijde mTSS za 52 týždňov. Zahrnuté aj sekundárne / prieskumné rádiografické para-metre: skóre erózie a zúženie štrbiny kĺbov. Vyhodnotený bol aj pomer pacientov bez rádiografickej progresie (bez zvýšenia mTSS za 52 týždňov pri použití dvoch medzných hodnôt: ≤0,0 a ≤0,5).

Výsledok: bolo dokázané štatisticky významné zníženie rádiografickej progresie (zmena mTSS oproti východiskovým hodnotám v 52. týždni), priemerná zmena bola 0,90, resp. 0,25, vs. 2,78, p<0,0001 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba) (Obr. č. 4). Pri terapii sarilumabom v porovnaní s placebom sa signifikantne znížilo ako skóre erózií, tak skóre zúženia kĺbovej štrbiny (Obr. 5, 6).

Sarilumab tiež znižoval frekvenciu a závažnosť štrukturálnej progre-sie. Bez rádiografickej progresie bolo v 52. týždni 47,8 % (150 mg), resp. 55,6 % (200 mg), vs. 38,7 % (placebo) pacientov (p<0,01, resp. p<0,0001) (Obr. 7).

Štúdia EXTEND je pokračujúca dlhodobá predlžovacia štúdia, ktorá zahŕňa pacientov z MOBILITY. Pacienti pôvodne randomizovaní na placebe, preukázali stabilizáciu progresie v priebehu 2-3 rokov. Pacienti, ktorí boli pôvodne liečení 200 mg sarilumabom, preukázali najlepšie rádiografické výsledky po 3 rokoch sledovania.

Celkovo údaje ukazujú, že aktívna liečba sarilumabom viedla k stabilizácii štrukturálneho poškodenia do 3 rokov bez ohľadu na počiatočnú liečbu (Obr. 8).

ZáverPatofyziológia RA zahŕňa chronický zápal kĺbov, ktorý môže viesť k štrukturálnemu poškodeniu (erózia kostí, deštrukcia chrupavky a zúženie kĺbového priestoru). Štrukturálne poškodenie je nezvratné a je spojené s vážnym dopadom na funkčnú schopnosť pacienta. Zave-denie DMARD, vrátane biologických látok, a rozsiahle vykonávanie stra-tégií liečby so zavedením definovaného cieľa, umožňuje efektívnejšie zvládnutie ovplyvnenia štrukturálnych poškodení ako v období pred DMARD. Niekedy však aj napriek týmto pokrokom u pacientov s RA, časom dochádza k poškodeniu kĺbov.

Aj keď „zlatý štandard“ pre rádiologické hodnotenie progresie RA má obmedzenia, je to klasická rtg snímka. Odporúčajú ju požívať Svetová zdra-votnícka organizácia, American College of Rheumatology aj ostatné organ-izácie, aj pri hodnotení efektu DMARDs na rádiologickú progresiu.

Rádiografické skórovacie systémy poskytujú cenné informácie o schopno-sti rôznych liečebných režimov. V mnohých prípadoch, však údaje z jednej štúdie nemožno priamo porovnávať s údajmi z iných štúdií, najmä ak ide o rôzne metodiky bodovania alebo odlišné charakteristiky pacienta. Vyt-vorenie štandardizovaného systému pre rádiografické hodnotenie v klinických štúdiách pomáha v niektorých prípadoch zlepšiť porovnateľnosť údajov, ale ani takýto systém nemusí umožniť porovnávanie údajov z rôznych populácií pacientov.

Tabuľka 4. Program klinického hodnotenia sarilumabu III. fázy

Obrázok 4. Rádiografická progresia - zmena oproti východiskovej hodnote mTSS za 52 týždňov, štúdia MOBILITY

Vysvetlivky:MTX - metotrexát, MTX-IR - neadekvátna odpoveď na MTX, POC - proof-of-concept - štúdia na overenie koncepcie, TNF-IR - neadekvátna odpoveď alebo neznášanlivosť antagonistov tumor nekrotizujúceho faktora-α (TNF-α), DMARD - antireumatiká modifikujúce priebeh choroby, MTX-INT/IR - neznášanlivosť/neadekvátna odpoveď na MTX, I. v. - Intravenózne, BMARD-IR - neadekvátna odpoveď na DMARD

Populácia Názov štúdie/usporiadanie Cieľové parametre (endpointy) Trvanie

MTX-IR SARIL-RA-MOBILITY A B/vs. placebo/1197 pacientov A: Fáza 2: klinická POC/dávka1 B: Klinický prínos sarilumabu pridaného k MTX: príznaky a symptómy, fyzické funkcie a štrukturálneho poškodenia (RTG)2

12/52 týždňov

TNF-IR SARIL-RA-TARGET/vs. placebo/ 522 pacientov Klinický prínos sarilumabu v kombinácii s DMARD: príznaky a symptómy, fyzická funkcia3

24 týždňov

MTX-INT/IR SARIL-RA-EXTEND/otvorená 200 mg q2w/>2400 predpokladaných pacientov

Dlhodobé sledovanie bezpečnosti a účinnosti4 5 rokov

MTX-INT/IR SARIL-RA-MONARCH/vs. adalimumab 369 pacientov

Superiorita účinnosti a bezpečnosti monoterapie sarilumabom v porovnaní s monoterapiou adalimumabom5

24/54 týždňov

TNF-IR SARIL-RA-ASCERTAIN/vs. tocilizumab IV v USA/200 pacientov

Referenčná hodnota pre bezpečnosť pri liečbe tocilizumabom6 porovnanie laboratórnych abnormalít a nežiaducich príhod (AE)

24 týždňov

11

Literatúra1. Bombardier C, et al Arthritis impact measurement scale; RA quality of life; SF-36, Short-Form

36 Ann Rheum Dis 2012;71:836–44.2. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor.

Rheumatology (Oxford) 2010; 49:115–224.3. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treat-

ment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis fac-tor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516–23.

4. Gatterová J.1, Seidl Z.2, Vaněčková M.2, Tegzová D.1, Šedová L.1, Pavelka K.1 Skórovací systé-my při hodnocení progrese revmatoidní artritidy 1Revmatologický ústav Praha, 2Radiologická klinika VFN Praha, Čes. Revmatol., 16, 2008, No. 2, p. 89–91.

5. Genant HK. Methods of assessing radiographic change in rheumathoid arthritis. Am J Med 1983; 75(Suppl 6A): 35–47.

6. Larsen A, Dale K, Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related condi-tions by standard reference films. Acta Radiol (Diagn) 1977; 18: 481–91.

7. Larsen A. How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis in longterm studies. J Rheumatol 1995; 22: 1974–75.

8. Ory PA1. Interpreting radiographic data in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003 Jul;62(7):597-604.

9. Pavelka K, Doležal T, Sarilumab, Farmakoterapia, 2018;8(1):1–6410. Sharp JT, Young DY, Bluhm GB, et al. How many joints in the hands and wrists should be in-

cluded in a score of radiologic abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 1985; 28: 1326–35.

11. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J Am Med Assoc 1949; 140: 659–65.

12. van der Heijde DMFM, van Riel PLCM, et al. Biannual radiographic assessments of hands and feet in a three- year prospective follow-up of patients with early rheumatoid arthritis. Arthri-

tis Rheum 1992; 35: 2 6–34.

Obrázok 5. Hodnotenie erózií v 52. týždni, štúdia MOBILITY

Obrázok 6. Hodnotenie zúženia kĺbovej štrbiny v 52. týždni, štúdia

MOBILITY

Obrázok 7. Percento pacientov bez rtg progresie v 52. týždni

Obrázok 8. Štúdia EXTEND stabilizácii štrukturálneho poškodenia

do 3 rokov bez ohľadu na počiatočnú liečbu

Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

Reumatoidná artritída sa u kaukazoidnej rasy vyskytuje asi u 1 % populácie, častejšie u žien so začiatkom medzi 35. a 50. rokom života, nižšia je v južnej Európe ako v severnej Európe, asi 5-6 % výskyt je u amerických indiánov1. Nachádzame tu pomerne silnú genetickú komponentu, keď dedičnosť ochore-nia je asi 60 %, pričom výskyt medzi dvojčatami je len 12-15 %2. Rizikové faktory môžeme rozdeliť na genetické (60 %) a negenetické (40 %).

Genetické rizikové faktory (60 %): predpokladané gény, napr. HLA-DRB1 epigenetické modifikácie

Negenetické rizikové faktory (40 %): fajčenie, inhalácia prachu mikrobióm ženské pohlavie „západný typ stravovania“ etnické faktory

Typickým príkladom negenetických faktorov a vyššieho výskytu autoimunitných ochorení, vrátane reumatoidnej artritídy, sú požiarnici a záchranári postihnutí vý-parmi a splodinami cementu, silikónov, azbestu, vlákninami skla a inými látkami po páde Svetového obchodného centra r. 2001 v New Yorku3.V súčasnosti sa používajú klasifikačné kritériá ACR/EULAR z r. 20104, pričom pod-mienkou je aspoň 1 opuchnutý kĺb a pacient musí mať skóre 6 a viac.

Klasifikačné kritériá ACR/EULAR pre reumatoidnú artritídu, 2010 Postihnutie kĺbov (0 – 5) Body1 veľký kĺb 0 2 – 10 veľkých kĺbov 1 1 – 3 malé kĺby (s/bez postihnutia veľkých kĺbov) 2 4 – 10 malých kĺbov (s/bez postihnutia veľkých kĺbov) 3 > 10 kĺbov (najmenej 1 malý kĺb) 5

Sérológia (0 – 3) RF a anti-CCP negatívne 0 nízka pozitivita RF alebo nízka pozitivita anti-CCP 2 vysoká pozitivita RF alebo vysoká pozitivita anti-CCP 3

Dĺžka trvania symptómov (0 – 1) < 6 týždňov 0 > 6 týždňov 1

Reaktanty akútnej fázy zápalu (0 – 1) CRP a FW negatívne 0 pozitivita CRP alebo FW 1 Najmenej 1 kĺb so synovitídou (nevysvetľujúcou iné ochorenie) + ≥ 6 bodov = RA

Kým v minulosti sa liečba začínala len podávaním nesteroidových antiflogistík, postupne prichádzali nové a účinnejšie liečebné možnosti. Naďalej prvou alter-natívou liečby ostávajú chorobu modifikujúce lieky (DMARDs), pričom liekom voľby je metotrexát, až následne sulfasalazín alebo leflunomid s možnosťou krátkodobého pridania kortikosteroidov. V súčasnosti začala éra biologickej lieč-by, ktorá je a bude postupne doplnená o cielené syntetické chorobu modifiku-júce lieky.Lepšie porozumenie molekulárnej patogenézy reumatoidnej artritídy v priebe-hu posledných 15 rokov viedlo k nárastu počtu biologík, ktoré by sme mohli rozdeliť do 4 skupín:1. blokátory tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) ako infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol a golimumab2. blokátor CD20 – rituximab3. blokátor T-bunkovej kostimulácie cestou inhibície anti-CD80/86 – abatacept4. blokátory receptora pre interleukín-6 (IL-6) – tocilizumab, sarilumab

Štandardným odporučeným postupom je začať liečbu metotrexátom s postupným navyšovaním jeho dávky. Existujú však štúdie, ktoré zis-tili, že až 50 % pacientov tento liek neužíva dlhšie ako jeden rok5. Pri jeho nedostatočnom účinku, intolerancii, prítomnosti rizikových fak-torov (pozitivita reumatoidného faktora, anticitrulínových protilátok, pokračujúca RTG progresia, vysoká zápalová aktivita) alebo prítomným vedľajším a nežiaducim účinkom, môžeme do liečby pridať biologiká. V súčasnosti nie sú štúdie, ktoré by jednoznačne preferovali ako začiatok biologickej liečby niektorý z horeuvedených liekov, aj keď u nás niektoré z nich uprednostňujeme pri začiatku liečby, napríklad adalimumab pri prí-tomnej uveitíde, certolizumab u mladých žien plánujúcich graviditu. EU-LAR odporúčania však hovoria o začiatku liečby anti-TNF preparátmi6. Výhodou týchto liekov je lepšia účinnosť ako samotného metotrexátu až u 80 % pacientov. Medzi nevýhody niektorých z nich patrí nutnosť súčasnej

12

Reumatoidná artritída (RA) je chronické zápalové autoimunitné ochorenie charakterizované pretrvávajúcim zápalom a deštrukciou kĺbov, veľakrát s pozitivitou reumatoidného faktora a anticitrulínových protilátok, ktoré postupne vedie k ireverzibilnej disabilite. V priebehu pos-ledných dvoch desaťročí nám pribudli nové poznatky o genetike a patogenéze ochorenia, zme-nili sa klasifikačné kritériá, začali sme rozoznávať včasnú formu reumatoidnej artritídy aj s jej liečbou, máme nové hodnotenie aktivity ochorenia. Čo je však z pohľadu lekára a hlavne pacienta najlepšie, máme aj nové možnosti liečby.

MUDr. Róbert Magyar, PhD.IV. Interná klinika, Univerzitná nemocnica L. Pasteura, Košice

Možnosti liečby reumatoidnej artritídy pri neúspechu anti-TNF liekov

13

Možnosti liečby reumatoidnej artritídy pri neúspechu anti-TNF liekov

liečby metotrexátom za účelom dosiahnutia lepšieho účinku a zníženia rizika tvorby neutralizačných protilátok.

Najčastejšie príčiny zlyhania anti-TNF terapie sú: primárne zlyhanie sekundárne zlyhanie len čiastočná odpoveď na liečbu nežiaduce účinky

Primárne zlyhanie znamená, že pacient nikdy nedosiahol adekvátnu klinickú aktivitu, napríklad zlepšenie stavu aspoň o 20 % (ACR20). Sekundárne zlyhanie znamená stratu klinickej odpovede na daný preparát, ktorý v úvode dostatočne účinkoval. Jeho najčastejšou príčinou je tvorba protilátok proti lieku. Posled-nou z možností, prečo ukončujeme anti-TNF terapiu sú vedľajšie a nežiaduce účinky. Medzi nimi dominujú infekcie horných a dolných dýchacích ciest, infekcie močových ciest, menej často sa objavujú kožné alergické reakcie, zriedkavo nádorové alebo neurologické degeneratívne ochorenia. Jednou z možností nepodania anti-TNF preparátu je aj prítomnosť chronického srd-cového zlyhávania funkčnej skupiny NYHA III. - IV.

Možné postupy pri nedostatočnej odpovedi na prvý anti-TNF preparát: eskalácia dávky (infliximab) optimalizácia klasických chorobu modifikujúcich liekov, navýšenie

kortikoidov zmena na iný anti-TNF preparát zmena na bDMARD s iným mechanizmom účinku zmena na tsDMARD

Eskalácia dávky je na rozdiel od gastroenterológie možná len pri liečbe infli-ximabom, avšak vzhľadom na jeho chimérickú myšaciu časť sa zvyšuje riziko alergickej reakcie a všeobecne sa neodporúča. Jednou z možností je aj prida-nie klasických DMARDs, event. navýšenie ich dávky pri ich súčasnom podávaní s anti-TNF liekom. Ďalšou z možností je zmena na iný preparát, či už iný anti-TNF preparát, alebo bDMARD s iným mechanizmom účinku. Aj keď exis-tuje veľa prác dokumentujúcich účinnosť vzájomných zmien anti-TNF liekov (cycling)7, logickejším postupom s vyššími očakávaniami by bola zmena na liek s iným mechanizmom účinku. Jednou z týchto možností je aj zmena na pre-parát namierený proti interleukínu 6.

Úloha IL-6 v patogenéze reumatoidnej artritídyZápalová aktivita pri reumatoidnej artritíde postihuje dominantne synoviálnu membránu a následne chrupavku, čoho výsledkom je postupná deštrukcia chrupavky a vznik kostných erózií. V patogenéze dochádza k postupnej infil-trácii synovie zápalovými bunkami, ako napríklad makrofágmi a lymfocytmi, následne k hyperplázii synoviálnej membrány s jej neovaskularizáciou, tvor-bou autoprotilátok (reumatoidný faktor a anticitrulínový proteín), nadmernej tvorbe synoviálnej tekutiny so záverečným opuchom a bolesťou kĺbu. V prie-behu tohto procesu infiltrujúce bunky a synoviocyty uvoľňujú veľké množstvo prozápalových cytokínov, medzi ktoré zaraďujeme aj TNF-alfa, interleukín-1 a interleukín-6.

Napriek multifaktoriálnej etiológii reumatoidnej artritídy je jej pato-genéza úzko spojená s interleukínom 6. Nájdeme ho vo zvýšených koncentráciách v krvi a toto zvýšenie koreluje so zvýšenou aktivi-tou reumatoidnej artritídy, a rádiograficky zistenou deštrukciou kosti. Zvýšenú koncentráciu IL-6 taktiež detekujeme v synoviálnych bunkách a makrofágoch. Na rozdiel od pacientov s osteoartrózou, v synoviálnej te-kutine zisťujeme aj zvýšenú koncentráciu solubilného receptora pre IL-6. Interleukín-6 je pleiotropný cytokín, ktorý sa zúčastňuje imunitnej odpovede, zápalu aj hematopoézy, čím participuje na kĺbových aj systémových preja-voch reumatoidnej artritídy. Predstavuje základný mediátor systémového zá-palu, ktorého prejavmi sú aj anémia, osteoporóza a únava. Prozápalový efekt vyúsťuje v produkciu chemokínov a adhéznych molekúl v lymfocytoch, pro-teínov akútneho zápalu v hepatocytoch, zvýšený počet neutrofilov v krvi. IL-6 indukuje aj produkciu hepcidínu, ktorý reguluje metabolizmus železa cestou jeho uvoľňovaním z makrofágov. IL-6 stimuluje os hypotalamus-hypofýza-nadoblička a zvyšuje sekréciu adreno-kortikotropného hormónu a kortizolu, čo u pacientov s reumatoidnou artritídou zvýrazňuje únavu. Indukciou tvorby osteoklastov cez reguláciu receptoru pre

nukleárny faktor kappa B a jeho ligand sa navyše podieľa aj na mechanizmoch redukcie kostnej formácie, chybnej osifikácii, postupnej deštrukcii kosti a osteo-poróze.

Všetky tieto funkcie ho automaticky zaraďujú do pozornosti pre terapeutickú intervenciu v liečbe reumatoidnej artritídy. Tieto hypotézy už majú reálny základ v používaní tocilizumabu ako inhibítora receptoru pre IL-6 a nového inhibítora receptoru pre IL-6 – sarilumabu.

SarilumabSarilumab je plne humánna monoklonálna protilátka namierená proti recepto-ru pre Interleukín-6. Je schopná sa naviazať na transmembránové a solubilné formy receptora pre IL-6 a blokuje jeho signalizačnú dráhu v závislosti od jeho dávky. Jeho výhodou taktiež je, že má vyššiu afinitu k receptoru ako tocilizumab.Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka (podtyp IgG1), ktorá sa špecificky viaže na obidva rozpustné a na membránu sa viažuce IL-6 receptory (IL-6Ra) a inhibuje IL-6 sprostredkované signály, ktoré zahŕňajú všadeprítomný gly-koproteín 130 transudkujúci signál a signálny transduktor a aktivátor transkrip-cie-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3, STAT-3).Vo funkčných testoch na báze ľudských buniek bol sarilumab schopný blokovať IL-6 signálnu dráhu meranú ako inhibíciu STAT-3, iba za prítomnosti IL-6.IL-6 je pleiotropný cytokín, ktorý stimuluje rôzne bunkové odpovede, napr. pro-liferáciu, diferenciáciu, prežívanie a apoptózu, a môže aktivovať hepatocyty, čo spôsobí uvoľňovanie proteínov v akútnej fáze, vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a sérového amyloidu A. Zvýšené koncentrácie IL-6 sa nachádzajú v syno-viálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou, a hrajú dôležitú úlohu pri patologických zápaloch a poškodení kĺbov, ktoré sú charakteristickými znakmi RA. U pacientov s RA sa IL-6 podieľa na rôznych fyziologických procesoch, ako napr. migrácia a aktivácia T-buniek, B-buniek, monocytov a osteoklastov vedúca k systémovému zápalu, synoviálnemu zápalu a kostnej erózii.

Farmakodynamické účinkyPo jednorazovom subkutánnom podaní sarilumabu 200 mg a 150 mg u pa-cientov s RA sa pozorovalo rýchle zníženie hladín CRP. Koncentrácie boli redu-kované na normálne už po 4 dňoch od začatia liečby. Liečba sarilumabom vy-ústila do poklesu fibrinogénu a sérového amyloidu A a zvýšenia hemoglobínu a sérového albumínu.

Klinická účinnosťÚčinnosť a bezpečnosť sarilumabu bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných multicentrických štúdiách (MOBILITY a TAR-GET boli placebom kontrolované štúdie a MONARCH bola aktívna kontrolovaná porovnávacia štúdia) u pacientov starších ako 18 rokov s miernou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa kritérií Americkej re-umatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). Pacienti mali pred začiatkom liečby aspoň 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov8, 9.

Placebom kontrolované štúdieMOBILITY hodnotila 1197 pacientov s RA, ktorí mali neadekvátnu klinickú odpoveď na MTX. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg alebo placebo každé 2 týždne so súbežným metotrexátom (MTX). Primárne koncové body boli podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni, zmeny v skóre indexu invalidity v Dotazníku hodnotenia zdravia (Health Assessment Ques-tionnaire – Disability Index, HAQ-DI) v 16. týždni oproti stavu pred liečbou a zmeny vo van der Heijde modifikovanom celkovom Sharp skóre (van der Heijde-modi-fied Total Sharp Score, mTSS) v 52. týždni oproti stavu pred liečbou.

TARGET hodnotila 546 pacientov s RA, ktorí mali neadekvátnu klinickú odpoveď alebo netolerovali jeden alebo viac antagonistov TNF-α. Pacienti dostávali sari-lumab 200 mg, sarilumab 150 mg alebo placebo každé 2 týždne so súbežnými konvenčnými DMARDs (cDMARDs). Primárne koncové body boli podiel pacien-tov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni a zmeny v skóre HAQ-DI v 12. týždni oproti stavu pred liečbou.

Klinická odpoveďV obidvoch štúdiách mali pacienti liečení buď 200 mg alebo 150 mg sariluma-bu + DMARDs každé dva týždne vyššiu mieru ACR20, ACR50 a ACR70 odpovede oproti placebom liečeným pacientom v 24. týždni. Tieto odpovede pretrvávali počas 3 rokov liečby v otvorenej rozšírenej štúdii.

Sarilumab: nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

V štúdii MOBILITY dosiahol remisiu väčší podiel pacientov liečených sarilumabom 200 mg alebo 150 mg každé dva týždne plus MTX, definovanú ako skóre aktivity ochorenia 28-C-reaktívny proteín (DAS28- CRP) < 2,6 v po-rovnaní s placebom + MTX v 52. týždni. Výsledky v 24. týždni v TARGET boli podobné výsledkom v 52. týždni v MOBILITY.

Rádiografická odpoveďV štúdii MOBILITY sa hodnotilo štrukturálne poškodenie kĺbov rádiograficky a bolo vyjadrené ako zmena van der Heijde modifikovanom celkovom Sharp skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny v 52. týždni. Röntgenové snímky rúk a nôh boli urobené na začiatku liečby, v 24. týždni a v 52. týždni a boli nezávisle obodované najmenej dvomi kvalitne vyškolenými posudzovateľmi, ktorí boli zaslepení voči liečebnej skupine a číslu návštevy.

Obidve dávky sarilumabu+MTX boli nadradené placebu+MTX pri zmene z východiskovej hodnoty v mTSS v 24. a 52. týždni. V skupinách liečených sari-lumabom sa dosiahol menší pokrok skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny v 24. a 52. týždni v porovnaní s placebo skupinou.

Liečba sarilumabom+MTX bola spojená s výrazne menšou rádiografickou pro-gresiou štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom. V 52. týždni 55,6 % pacientov dostávajúcich sarilumab 200 mg a 47,8 % pacientov dostávajúcich sarilumab 150 mg nemalo progresiu štrukturálnych poškodení (ako je to de-finované nulovou alebo nižšou zmenou TSS) v porovnaní s 38,7 % pacientmi dostávajúcimi placebo.

ZáverNapriek dobrému a dostatočnému efektu DMARDs v liečbe reumatoidnej ar-tritídy u niektorých pacientov pretrváva stredná a vysoká aktivita ochorenia. Títo pacienti sú následne indikovaní na biologickú liečbu. Jednou z možností podávania je aj liečba sarilumabom, ktorý je u nás indikovaný v liečbe reu-matoidnej artritídy u pacientov s nedostatočným účinkom alebo kontrain-dikáciami podávania metotrexátu. Na základe horeuvedených štúdií pred-stavuje sarilumab aj možnosť liečby u pacientov, ktorí zlyhali pri podávaní predchádzajúcej anti-TNF liečby.

Literatúra1. Tobon, G. J., Youinou, P. & Saraux, A. The environment, geo-epidemiology, and autoim-

mune disease: rheumatoid arthritis. J. Autoimmun 35, 10–14 (2010).2. MacGregor, A. J. et al. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid

arthritis using data from twins. Arthritis Rheum. 43, 30–37 (2000).3. Miller-Archie SA et al. Systemic autoimmune disease among adults exposed to the Septem-

ber 11, 2001, terrorist attack. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov 24. doi: 10.1002/art.41175.4. Daniel Aletaha et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American Col-

lege of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588 doi:10.1136/ard.2010.138461

5. Hope HF et al. Psychological factors predict adherence to methotrexate in rheumatoid arthritis; findings from a systematic review of rates, predictors and associations with pa-tient-reported and clinical outcomes. RMD Open. 2016 Jan 20;2(1):e000171. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000171. eCollection 2016.

6. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715. Epub 2017 Mar 6.

7. Favalli EG, Biggioggero M, Marchesoni A,. Survival on treatment with second-line biologic therapy: a cohort study comparing cycling and swap strategies. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep;53(9):1664-8. doi: 10.1093/rheumatology/keu158. Epub 2014 Apr 12. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2015 Jul;54(7):1337.

8. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal anti-body against IL-6Rα in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:1626-1634.

9. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis. 2017;76:840-847.

14

15

AD TESTSarilumab nová terapeutická možnosť reumatoidnej artritídy

1. Medzi inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora patrí:a) aflibercept

b) idarucizumab

c) golimumab

d) cetuximab

2. Terapeutický účinok rituximabu je daný jeho pôsobením proti:a) CD4

b) CD2

c) CD40

d) CD20

3. Ako blokátor T-bunkovej kostimulácie pôsobí:a) adalimumab

b) abatacept

c) alirokumab

d) alemtuzumab

4. Tocilizumab či sarilumab pôsobia ako:a) blokátory receptora pre interleukín IL-6

b) inhibítory JAK kináz

c) induktory tvorby interleukínu IL-10

d) inhibítory tvorby interleukínu IL-12 a IL-23

5. Štandardným terapeutickým postupom na začiatku liečby reumatoidnej artritídy je aplikácia:a) infliximabu

b) metotrexátu

c) sarilumabu

d) metotrexátu v kombinácii so sarilumabom

6. Pri nedostatočnej odpovedi na liečbu anti-TNF prípravkom u osôb s reumatoidnou artritídou je najvhodnejšie:a) vrátiť sa späť k monoterapii metotrexátom

b) znížiť jeho dávku za zvýšenia dávky metotrexátu

c) pokračovať v jeho užívaní v kombinácii s iným zástupcom anti-TNF

skupiny liekov

d) zmena za iné bDMARD s odlišným mechanizmom účinku

7. Medzi prozápalové cytokíny nepatrí:a) interleukín 10

b) interleukín 6

c) TNF-alfa

d) interleukín 1

8. U pacientov s reumatoidnou artritídou sú zvýšené koncentrácie interleukínu IL-6 zisťované:a) iba v synoviocytoch

b) iba v makrofágoch

c) v synoviocytoch aj makrofágoch

d) iba v krvi, nie v zasiahnutých kĺboch

9. Interleukín 6 pôsobí:a) na zníženie neutrofilov v periférnej krvi

b) na zvýšenie tvorby hepcidínu

c) protizápalovo

d) prozápalovo za súčasného zníženia tvorby hepcidínu

10. Pre sarilumab platí:a) k cieľovému receptoru pre IL-1 sa viaže s vyššou afinitou než

tocilizumab

b) je približne porovnateľne účinný ako tofacitinib

c) vykazuje výraznú afinitu k receptorom IL-6 s následnou inhibíciou

intracelulárnych signálnych dráh

d) je komplexným inhibítorom IL-1, IL-6 a TNF-alfa

11. Sarilumab u pacientov s reumatoidnou artritídou je podávaný:a) intravenózne ako infúzia

b) subkutánne

c) intramuskulárne

d) perorálne

12. Podávanie sarilumabu u pacientov s reumatoidnou artritídou vedie k/ku:a) nárastu CRP

b) poklesu hemoglobínu

c) zvýšeniu sérového amyloidu a fibrinogénu

d) zvýšeniu albumínu

Test nájdete na našej stránke www.eduprofipharm.sk

16

13. Sarilumab v indikácii reumatoidnej artritídy je možné podávať v monoterapii, alebo v kombinácii s:a) metotrexátom

b) infliximabom

c) nesteroidnými antiflogistikami v parenterálnej forme

d) antihistaminikami

14. Odporúčaná dávka sarilumabu u chorých s reumatoidnou artritídou je:a) 20 mg 1x/týždeň

b) 200 mg 1x/2 týždne

c) 100 mg 1x/mesiac

d) 200 mg 1x/mesiac

15. V bežnej klinickej praxi sa RTG nález pri reumatoidnej artritíde dnes najčastejšie hodnotí podľa:a) Steinbrockera

b) Larsena

c) Sharpa

d) Genanta

16. Klinická štúdia MONARCH pri porovnaní sarilumabu a adali-mumabu u pacientov s reumatoidnou artritídou v monoterapii preukázala:a) superioritu sarilumabu v zlepšení príznakov a symptómov

b) rovnakú účinnosť oboch molekúl

c) superioritu adalimumabu v zlepšení príznakov a symptómov

d) rovnaký bezpečnostný profil oboch molekúl

17. Klinická štúdia MOBILITY u pacientov s reumatoidnou artrití-dou preukázali prínos:a) metotrexátu

b) sarilumabu v kombinácii s infliximabom

c) sarilumabu

d) infliximabu eskalovaného do maximálnej tolerovanej dávky

18. Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka triedy:a) IgG

b) IgA

c) IgM

d) IgD

19. Z odporúčania EULAR pre liečbu reumatoidnej artritídy vyplýva:a) porovnateľná účinnosť anti-TNF prípravkov s metotrexátom

b) vhodnosť užívania anti-TNF prípravkov bez kombinácie s metotrexátom

c) riziko tvorby neutralizačných protilátok pri užívaní anti-TNF prípravkov

d) významné riziko lymfómov pri užívaní anti-TNF prípravkov

20. Zvoľte správne tvrdenie ohľadom užívania anti-TNF liečby u osôb so srdcovým zlyhaním:a) nie je vhodná pre osoby so srdcovým zlyhaním NYHA-I

b) nie je vhodná pre osoby so srdcovým zlyhaním NYHA III-IV

c) nie je vhodná pre osoby so srdcovým zlyhaním NYHA II

d) prítomnosť srdcového zlyhania vhodnosť použitia anti-TNF liečby

nijako neovplyvňuje

AD TEST je možné vyplniť len online. Nájdete ho na našej stránke www.eduprofipharm.sk v sekcii E-LEARNING. K návšteve stránky môžete použiť aj QR kód uvedený pod testom. Brožúra, ako aj samotný AD TEST, sú dostupné v záložke E-LEARNING iba prihláseným užívateľom. Registrácia je bezplatná. Po úspešnom absolvovaní testu Vaše výsledky odošleme vždy na začiatku mesiaca do SLK pre pripísanie kreditov. Každý AD TEST je hodnotený najviac 2 kreditmi, a to v závislosti od úspešnosti riešiteľa (91 – 100 % = 2 kredity, 80 – 90 % = 1 kredit, 0 – 79 % = 0 kreditov).

URČENÉ PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ.

sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o. Aupark Tower, Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

Tel.: +421 233 100 100,

Fax: +421 233 100 199

www.sanofi.sk, recepcia@sanofi .com Kód materálu: GZCS.SARI.20.01.0013

SASK-C21076623 Aldurazyme US MPS inzerce A4 v04.indd 2 23/09/2019 11:55

Pre pacientov, ktorí nedosahujú liečebné ciele, predstavujeme liek KEVZARA - nový inhibítor receptoru IL-6, schopný prerušiť progresiu ochorenia u dospelých pacientov s miernou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou.1

Skrátená informácia o lieku Kevzara®

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie.

Názov lieku: Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere, Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere. Liečivo: sarilumab. ATC: L04AC14. Lieková forma: injekčný roztok. Zloženie: 150 mg injekčný roztok: Každá jednorazová naplnená injekčná striekačka (pero) obsahuje 150 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (131,6 mg/ml). 200 mg injekčný roztok: Každá jednorazová naplnená injekčná striekačka (pero) obsahuje 200 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml). Úplný zoznam pomocných látok pozrite v SPC. Indikácie: Kevzara je v kombinácii s metotrexátom (MTX) indikovaná na liečbu na miernej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali alebo netolerovali jedno alebo viacero chorobu modifi kujúcich antireumatík (disease modifying anti rheumatic drugs, DMARDs). Kevzara sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie MTX alebo vtedy, keď je liečba s MTX nevhodná. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Aktívne, závažné infekcie. Dávkovanie a spôsob podávania: Liečbu majú začať odborní zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy a má byť pod ich dohľadom. Pacienti liečení Kevzarou majú dostať kartu upozornení pre pacienta. Dávkovanie: Odporúčaná dávka Kevzary je 200 mg raz za 2 týždne podaná vo forme subkutánnej injekcie. Zníženie dávky z 200 mg raz za 2 týždne na 150 mg raz za 2 týždne sa odporúča pri liečbe neutropénie, trombocytopénie a zvýšení pečeňových enzýmov. Úprava dávky: Liečba Kevzarou sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyskytne závažná infekcia, až kým nie je infekcia pod kontrolou. Začatie liečby Kevzarou sa neodporúča u pacientov s nízkym počtom neutrofi lov, t.j. absolútnym počtom neutrofi lov (absolute neutrophil count, ANC) menším ako 2 x 109/l. Začatie liečby Kevzarou sa neodporúča u pacientov s počtom krvných doštičiek menším ako 150 x 103/µl. Spôsob podávania: Subkutánne použitie. Celý obsah (1,14 ml) naplnenej injekčnej striekačky/naplneného injekčného pera sa má podať vo forme subkutánnej injekcie. Miesta vpichu injekcie (brucho, stehno a rameno) sa majú po každej injekcii meniť. Kevzara sa nemá pichať do kože, ktorá je citlivá, poškodená alebo má modriny alebo jazvy. Osobitné skupiny pacientov: Farmakokinetiku sarilumabu ovplyvnila telesná hmotnosť. U pacientov s miernou až strednou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Sledovateľnosť: V súlade so zlepšením sledovateľnosti biologických liekov sa má obchodný názov a číslo šarže podávaného lieku jasne zaznamenať. Závažné infekcie: Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na rozvoj prejavov a symptómov infekcie počas liečby. Keďže vo všeobecnosti existuje vysoký výskyt infekcií u staršej populácie, pri liečbe starších pacientov je potrebná opatrnosť. Kevzara sa nemá podávať pacientom s aktívnou infekciou, vrátane lokálnych infekcií. Liečba Kevzarou sa má prerušiť, ak sa u pacienta vyskytne závažná alebo oportúnna infekcia. Pacient, u ktorého sa vyskytne infekcia počas liečby Kevzarou, má tiež podstúpiť okamžité a kompletné diagnostické vyšetrenie vhodné pre pacientov s oslabeným imunitným systémom; má sa iniciovať vhodná antimikrobiálna liečba a pacient má byť starostlivo monitorovaný. U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane Kevzary pri RA boli hlásené závažné a niekedy fatálne infekcie spôsobené baktériami, mykobaktériami, invazívnymi hubami, vírusovými alebo inými oportúnnymi patogénmi. Tuberkulóza: Pred začatím liečby s Kevzarou sa majú u pacientov zhodnotiť rizikové faktory tuberkulózy a majú sa vyšetriť na latentnú infekciu. Pacienti s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou sa majú pred začatím liečby s Kevzarou liečiť štandardnou antimykobakteriálnou liečbou. Pred začatím liečby s Kevzarou zvážte antituberkulóznu liečbu u pacientov s anamnézou latentnej alebo aktívnej tuberkulózy, u ktorých nemožno zaručiť adekvátny priebeh liečby. Pri uvažovaní o antituberkulóznej liečbe, je vhodná konzultácia s lekárom, ktorý má skúsenosti s tuberkulózou. U pacientov sa má starostlivo monitorovať rozvoj prejavov a príznakov tuberkulózy vrátane tých pacientov, ktorí pred začatím liečby mali negatívny test na latentnú tuberkulóznu infekciu. Reaktivácia vírusov: V súvislosti s imunosupresívnou biologickou liečbou bola hlásená reaktivácia vírusov. V klinických štúdiách s Kevzarou boli pozorované prípady herpes zoster. V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady hepatitídy B; napriek tomu pacienti s rizikom reaktivácie boli vylúčení. Laboratórne parametre: Liečba s Kevzarou bola spojená s vyšším výskytom zníženého absolútneho počtu neutrofi lov (ANC). Znížený ANC nebol spojený s častejším výskytom infekcií, vrátane závažných infekcií. Liečba s Kevzarou bola spojená so znížením počtu krvných doštičiek v klinických štúdiách. Zníženie počtu krvných doštičiek sa nespájalo s krvácavými príhodami. Liečba s Kevzarou bola spojená s vyšším výskytom zvýšených transamináz. Tieto zvýšenia boli prechodné a v klinických štúdiách nevyústili do žiadneho klinicky zjavného poškodenia pečene. Hladiny lipidov môžu byť znížené u pacientov s chronickým zápalom. Liečba s Kevzarou bola spojená so zvýšením parametrov lipidov ako napr. LDL cholesterol, HDL cholesterol a/alebo triglyceridy. Z klinických štúdií boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií, najmä ako komplikácia divertikulitídy. Liečba imunosupresívami môže vyústiť do zvýšeného rizika malígnych ochorení. Vplyv liečby s Kevzarou na rozvoj malígnych ochorení nie je známy, ale v klinických štúdiách boli hlásené malígne ochorenia. V súvislosti s Kevzarou boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Najčastejšími reakciami z precitlivenosti boli vyrážka v mieste podania injekcie, vyrážka a urtikária. Liečba s Kevzarou sa neodporúča u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo poruchou funkcie pečene. Počas liečby s Kevzarou sa vyhnite súbežnému používaniu živých vakcín, rovnako ako aj živých oslabených vakcín, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. Pacienti s RA majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch, a rizikové faktory (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) sa majú korigovať v rámci bežnej štandardnej zdravotnej starostlivosti. Liekové a iné interakcie: Vystavenie sarilumabu nebolo ovplyvnené súbežným podávaním metotrexátu (MTX) na základe farmakokinetických analýz populácie a porovnaní naprieč štúdiou. Neočakáva sa, že by sa súbežným podávaním sarilumabu zmenilo vystavenie MTX; hoci neboli zozbierané žiadne klinické údaje. Modulovanie účinku IL-6 na CYP enzýmy sarilumabom môže byť klinicky relevantné pre substráty CYP s úzkym terapeutickým indexom, pri ktorom sa dávka upravuje individuálne. U pacientov, ktorí začali liečbu s Kevzarou je potrebná opatrnosť počas liečby so substrátmi CYP3A4 (napr. perorálne kontraceptíva alebo statíny). Fertilita, gravidita a laktácia: Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu až 3 mesiace po ukončení liečby. Gravidita: Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití sarilumabu u gravidných žien. Kevzara sa nemá používať v tehotenstve, kým si klinický stav ženy nevyžiada liečbu sarilumabom. Dojčenie: Nie je známe, či sa sarilumab vylučuje do ľudského mlieka alebo sa vstrebáva systémovo po požití. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu sarilumabom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve sarilumabu na ľudskú plodnosť. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Kevzara nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: Najčastejšími nežiaducimi reakciami pozorovanými v klinických štúdiách s Kevzarou bola neutropénia, zvýšené ALT, erytém v mieste podania injekcie, infekcie horných dýchacích ciest a infekcie močových ciest. Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami boli infekcie. Predávkovanie: K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní Kevzarou. Pri predávkovaní Kevzarou neexistuje špecifi cká liečba. V prípade predávkovania má byť pacient starostlivo monitorovaný, liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Špeciálne upozornenia na uchovávanie: Uchovávajte v chladničke (2ºC–8ºC). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnenú injekčnú striekačku/naplnené injekčné pero uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Dostupné balenie: 2 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek alebo naplnených injekčných pier. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: sanofi -aventis groupe 54, rue La Boétie, 75008 Paríž, Francúzsko. Dátum poslednej revízie textu: 24.8.2017. Literatúra: 1. SPC lieku KEVZARA [online]. ŠÚKL [cit.26-10-2017]. Dostupné z www.sukl.sk.

Materiál je určený pre odbornú verejnosť. Kód materiálu: GZCS.SARI.19.02. .0005 (1).

sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republikatel.: +421 2 33 100 100, fax: +421 2 33 100 190, e-mail: recepcia@sanofi .com

Dátum vypracovania materiálu: 02/2020