Str. 1

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Intron A, rastvor za injekciju, 18 miliona i.j./1.2 ml, višedozni pen

Proizvoñač: Schering-Plough (Brinny) Company

Adresa: Innishannon, County Cork, Irska

Podnosilac zahteva: Schering-Plough CE AG, Predstavništvo Beograd

Adresa: Beogradska 39/V, 11000 Beograd, Republika Srbija

Str. 2

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTI ĆENO IME LEKA (INN)

Intron A

INN: interferon alfa-2b 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan uložak sadrži 18 miliona i.j. rekombinantnog interferona alfa-2b, proizvedenog u ćelijama E. coli pomoću rekombinantne DNA tehnologije, u 1,2 ml. Jedan ml sadrži 15 miliona i.j. interferona alfa-2b. Za pomoćne materije, vidi poglavlje 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju. Rastvor je bistar i bezbojan.

4. KLINI ČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Str. 3

Hronični hepatitis B Lečenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B povezanim sa dokazanom replikacijom virusa hepatitisa B (prisustvo HBV-DNA i HBeAg), povećanom koncentracijom alanin-aminotransferaze (ALT) i histološki dokazanom aktivnom inflamacijom i/ili fibrozom jetre. Hronični hepatitis C Odrasli pacijenti: Intron A je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, koji imaju povećane vrednosti transaminaza bez dekompenzacije jetre i sa pozitivnim nalazom HCV-RNA ili anti-HCV u serumu (vidi poglavlje 4.4.). Najbolji način za primenu leka Intron A u ovoj indikaciji je u kombinaciji sa ribavirinom. Deca i adolescenti: Intron A u kombinaciji sa ribavirinom namenjen je za lečenje dece i adolescenata uzrasta od 3 godine i više, koji imaju hronični hepatitis C, prethodno nisu lečeni, nemaju dekompenzaciju jetre i imaju pozitivan nalaz HCV-RNA u serumu. Odluka o lečenju mora se doneti za svakog pacijenta posebno, uzimajući u obzir svaki dokaz o progresiji bolesti kao što je upala jetre i fibroza, kao i prognostičke faktore odgovora na terapiju - HCV genotip i virusno opterećenje. Očekivana korist od lečenja mora se proceniti u odnosu na podnošljivost uočenu tokom kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata (vidi poglavlja 4.4., 4.8. i 5.1.). Leukemija vlasastih ćelija Lečenje pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija.

Str. 4

Hronična mijeloidna leukemija Monoterapija. Lečenje odraslih pacijenata sa Philadelphia hromozomom ili bcr/abl translokacijom pozitivne hronične mijeloidne leukemije. Klini čko iskustvo pokazuje da se hematološki i citogenetski jači ili slabiji odgovor može dobiti kod većine lečenih pacijenata. Jaki citogenetski odgovor definisan je kao < 34 % Ph+ leukemijskih ćelija u koštanoj srži, dok je slabiji odgovor definisan kao ≥ 34 %, ali < 90 % Ph+ ćelija u koštanoj srži.

Kombinovana terapija. Pokazalo se da kombinacija interferona alfa-2b i citarabina (Ara-C) primenjena tokom prvih 12 meseci lečenja značajno povećava stopu jakog citogenetskog odgovora i značajno produžuje ukupno trogodišnje preživljavanje u poreñenju sa monoterapijom interferonom alfa-2b. Multipli mijelom Kao terapija održavanja kod pacijenata koji su postigli objektivnu remisiju (smanjenje mijelomskih proteina za više od 50 %) nakon početne indukcione hemoterapije. Klini čko iskustvo za sada pokazuje da terapija održavanja sa interferonom alfa-2b produžuje fazu platoa. Meñutim, efekti na ukupno preživljavanje još nisu konačno pokazani. Folikularni limfom Lečenje folikularnog limfoma sa velikim tumorskim opterećenjem, kao dodatak odgovarajućoj kombinovanoj indukcionoj hemoterapiji, npr. CHOP slični protokoli. Veliko tumorsko opterećenje definiše se kao postojanje najmanje jednog od sledećih nalaza: velika tumorska masa (> 7 cm), zahvaćenost tri ili više limfnih čvorova (svaki > 3 cm), sistemski simptomi (gubitak telesne mase >10 %, telesna temperatura > 38 °C koja traje duže od 8 dana ili noćno znojenje), splenomegalija koja prelazi granicu pupka, opstrukcija glavnih organa ili kompresioni sindrom, zahvaćenost orbitalnih ili epiduralnih struktura, teški izlivi ili leukemija. Karcinom Lečenje karcinoma sa metastazama limfnih čvorova ili metastazama jetre i karcinoidni sindrom. Maligni melanom Kao adjuvantna terapija kod pacijenata kod kojih je tumor odstranjen operativnim putem, ali kod kojih postoji veliki rizik da se sistemska bolest pojavi ponovo, npr. pacijenti kod kojih su limfni čvorovi primarno ili ponovo (klinički ili patološki) zahvaćeni.

4.2. Doziranje i način primene

Terapiju mora započeti lekar sa iskustvom u lečenju takve bolesti. Višedozni penovi namenjeni su isključivo za individualnu primenu kod pacijenta. Za neke indikacije nisu primereni svi oblici i jačine doza. Treba biti siguran da je odabran odgovarajući oblik i jačina doze. Ako se tokom terapije lekom Intron A razviju neželjene reakcije u bilo kojoj od navedenih indikacija, treba modifikovati dozu ili privremeno prekinuti terapiju dok neželjena reakcija ne prestane. Ako se posle prilagoñenja doze razvije trajna ili rekurentna nepodnošljivost, ili ako doñe do progresije bolesti, treba prekinuti terapiju lekom Intron A. Prema odluci lekara, pacijent može nastaviti da sam sebi daje lek subkutano tokom terapije održavanja.

Str. 5

Hronični hepatitis B Preporučena doza je u rasponu od 5 do 10 miliona i.j. i daje se subkutano tri puta nedeljno (svaki drugi dan) tokom 4 do 6 meseci. Primenjenu dozu treba smanjiti za 50 % u slučaju hematoloških poremećaja (leukociti < 1.500/mm3, granulociti < 1.000/mm3, trombociti < 100.000/mm3). Lečenje treba prekinuti u slučaju teške leukopenije (< 1.200/mm3), teške neutropenije (< 750/mm3) ili teške trombocitopenije (< 70.000/mm3). Ako nema poboljšanja nalaza HBV-DNA u serumu nakon 3 do 4 meseca terapije (pri maksimalnoj dozi), treba prekinuti lečenje lekom Intron A. Ovo važi za sve pacijente. Hronični hepatitis C Intron A se kod odraslih pacijenata daje subkutano u dozi od 3 miliona i.j. tri puta nedeljno (svaki drugi dan), bilo da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ribavirinom. Deca uzrasta 3 i više godina i adolescenti: Interferon alfa-2b se daje subkutano u dozi od 3 mil.i.j./m2 tri puta nedeljno (svaki drugi dan) u kombinaciji sa ribavirin kapsulama ili rastvorom za oralnu primenu koji se uzimaju per os svakog dana u dve podeljene doze uz obrok (ujutru i uveče). (Videti Sažetak karakteristika leka ribavirin kapsula za dozu ribavirina i smernice za modifikaciju doze pri kombinovanoj terapiji. Za pedijatrijske pacijente telesne mase < 47 kg ili za pacijente koji ne mogu progutati kapsule videti Sažetak karakteristika leka ribavirin rastvora za oralnu primenu). Pacijenti sa relapsom bolesti (odrasli) Intron A se primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja sa dostupnim podacima za 6 meseci lečenja, preporučuje se terapija lekom Intron A u kombinaciji sa ribavirinom tokom 6 meseci. Pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni Odrasli. Efikasnost leka Intron A se pojačava kada se Intron A daje u kombinaciji sa ribavirinom. Intron A treba da se primeni kao monoterapija u slučaju nepodnošenja ribavirina ili kada je primena ribavirina kontraindikovana. Intron A u kombinaciji sa ribavirinom: Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja sa dostupnim podacima za 12 meseci lečenja, preporučuje se lečenje pacijenata lekom Intron A u kombinaciji sa ribavirinom najmanje 6 meseci. Lečenje treba nastaviti još 6 meseci (ukupno 12 meseci) kod pacijenata koji imaju negativan nalaz HCV-RNA nakon 6 meseci terapije, koji su inficirani virusom genotipa 1 (što se odredilo iz uzorka uzetog pre početka terapije) i koji su imali visoko virusno opterećenje pre početka lečenja. Drugi negativni prognostički faktori (starost viša 40 godina, muški pol, premoštavajuća fibroza) moraju se uzeti u obzir da bi se lečenje produžilo na 12 meseci. Pacijenti koji tokom kliničkih ispitivanja nisu pokazali virološki odgovor nakon 6 meseci terapije (HCV-RNA ispod donje granice detekcije), nisu razvili trajni virološki odgovor (HCV-RNA ispod donje granice detekcije 6 meseci nakon prestanka terapije).

Str. 6

Intron A kao monoterapija Optimalno trajanje terapije samo lekom Intron A još nije potpuno utvrñeno, ali savetuje se lečenje u trajanju izmeñu 12 i 18 meseci. Preporučuje se lečenje pacijenata samo lekom Intron A u trajanju od najmanje 3 do 4 meseca, nakon čega se mora odrediti status HCV-RNA. Lečenje se nastavlja kod pacijenata kod kojih je HCV-RNA negativan. Deca i adolescenti. Efikasnost i bezbednost leka Intron A u kombinaciji sa ribavirinom ispitivana je kod dece i adolescenata koji prethodno nisu bili lečeni zbog hroničnog hepatitisa C. Genotip 1. Preporučeno trajanje terapije je godinu dana. Pacijenti koji nisu postigli virološki odgovor u 12. nedelji lečenja vrlo verovatno neće imati trajni virološki odgovor (negativna prediktivna vrednost 96 %). Virološki odgovor se definiše kao odsustvo merljive HCV-RNA u 12. nedelji terapije. Lečenje se kod ovih pacijenata mora prekinuti. Genotipovi 2/3. Preporučeno trajanje lečenja je 24 nedelje. Trajni virološki odgovor nakon jedne godine lečenja i 6 meseci praćenja iznosio je 36 % za genotip 1 i 81 % za genotipove 2/3/4. Leukemija vlasastih ćelija Preporučena doza je 2 miliona i.j./m2 primenjena subkutano tri puta nedeljno (svaki drugi dan), i to za splenektomične i nesplenektomične pacijente. Kod većine pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija dolazi do normalizacije jedne ili više hematoloških vrednosti u okviru jednog do dva meseca terapije lekom Intron A. Za poboljšanje sve tri hematološke vrednosti (broj granulocita, trombocita i nivo hemoglobina) može biti potrebno 6 ili više meseci. Ovakav se protokol lečenja mora zadržati, osim u slučaju da bolest počne naglo da napreduje ili se razviju jaki znakovi nepodnošenja leka. Hronična mijeloidna leukemija Preporučena doza leka Intron A je 4 do 5 miliona i.j./m2 dnevno svakog dana. Kod nekih pacijenata je došlo do poboljšanja kada se Intron A primenjivao subkutano svakog dana u dozi od 5 miliona i.j /m2 zajedno sa citarabinom (Ara-C) primenjenim subkutano svakog dana u dozi od 20 mg/m2 tokom 10 dana mesečno (do maksimalne dnevne doze od 40 mg). Kada je broj belih krvnih zrnaca pod kontrolom, mora se primeniti maksimalna tolerisana doza leka Intron A (4 do 5 miliona i.j /m2 dnevno) da bi se održala hematološka remisija. Terapija lekom Intron A mora se prekinuti nakon 8 do 12 nedelja ako se nije postigla barem delimična hematološka remisija ili klinički značajna citoredukcija. Multipli mijelom Terapija održavanja: kod pacijenata koji su u fazi platoa (smanjenje mijelomskih proteina za više od 50 %) nakon početne indukcione hemoterapije, interferon alfa-2b se može primeniti kao monoterapija, subkutano, u dozi od 3 miliona i.j /m2 tri puta nedeljno (svaki drugi dan). Folikularni limfom Interferon alfa-2b može se primenjivati subkutano u dozi od 5 miliona i.j. tri puta nedeljno (svaki drugi dan) tokom 18 meseci kao adjuvantna terapija uz hemoterapiju. Savetuje se primena protokola sličnih CHOP, iako kliničko iskustvo postoji isključivo sa primenom CHVP protokola (kombinacija ciklofosfamida, doksorubicina, tenipozida i prednizolona).

Str. 7

Karcinoid Uobičajena doza je 5 miliona i.j. (3 do 9 miliona i.j.) primenjena subkutano tri puta nedeljno (svaki drugi dan). Pacijentima u uznapredovaloj fazi bolesti može biti potrebna dnevna doza od 5 miliona i.j. Terapija se mora privremeno prekinuti tokom i nakon operacije. Terapija se može nastaviti sve dok pacijent reagije na terapiju interferonom alfa-2b. Maligni melanom Kao indukciona terapija, interferon alfa-2b se primenjuje intravenski u dozi od 20 miliona i.j./m2 dnevno 5 dana nedeljno tokom 4 nedelje; izračunata doza interferona alfa-2b dodaje se u rastvor za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9 %) i daje se u obliku 20-minutne infuzije (vidi poglavlje 6.6.). Kao terapija održavanja, preporučuje se subkutana primena doze od 10 miliona i.j /m2 tri dana nedeljno (svaki drugi dan) tokom 48 nedelja. Ako se tokom terapije interferonom alfa-2b razviju teške neželjene reakcije, naročito ako broj granulocita padne na < 500/mm3 ili se alaninaminotransferaza / aspartataminotransferaza (ALT/AST) povisi na > 5 puta iznad gornje granice normale, treba privremeno prekinuti terapiju dok neželjene reakcije ne prestanu. Lečenje interferonom alfa-2b se ponovno započinje 50 % manjom dozom od prethodne. Ako se nepodnošenje leka zadrži i nakon prilagoñavanja doze ili ako broj granulocita padne ispod 250/mm3 ili ALT/AST poraste na > 10 puta iznad gornje granice normale, lečenje interferonom alfa-2b se mora prekinuti.

Iako optimalna (minimalna) doza za postizanje potpunog kliničkog poboljšanja nije poznata, pacijenti se moraju lečiti preporučenim dozama, uz opisano smanjenje doze zbog toksičnosti.

4.3. Kontraindikacije

- preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neki ekscipijens, - teška srčana bolest u anamnezi, na primer nekontrolisana kongestivna srčana insuficijencija, nedavni infarkt

miokarda, teške aritmije, - teško oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije, uključujući one prouzrokovane metastazama, - epilepsija i/ili poremećaj funkcije centralnog nervnog sistema (CNS) (vidi poglavlje 4.4.), - hronični hepatitis sa dekompenzovanom cirozom jetre, - hronični hepatitis kod pacijenata koji se leče ili su lečeni imunosupresivima, izuzev pacijenata koji su

kratkotrajno lečeni kortikosteroidima, - autoimuni hepatitis; autoimuni poremećaj u anamnezi; imunosuprimirani primaoci transplantata, - postojeći poremećaj tireoideje, osim ako se može kontrolisati konvencionalnom terapijom. Deca i adolescenti: - postojeći ili teški psihijatrijski poremećaj u anamnezi, naročito teška depresija, suicidalne misli ili pokušaj

samoubistva. Kombinovana terapija sa ribavirinom: Ako se pacijentu sa hroničnim hepatitisom C interferon alfa-2b daje u kombinaciji sa ribavirinom, videti Sažetak karakteristika leka ribavirina.

Str. 8

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Za sve pacijente

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS) Kod nekih pacijenata primećeni su teški štetni efekti na centralni nervni sistem, naročito depresija, suicidalne misli i pokušaji samoubistva, i to za vreme terapije lekom Intron A, ali i nakon prekida terapije uglavnom tokom šestomesečnog perioda praćenja. Meñu decom i adolescentima koji su bili lečeni lekom Intron A u kombinaciji sa ribavirinom za vreme terapije, ali i nakon prekida terapije uglavnom tokom šestomesečnog perioda praćenja, češće su prijavljene suicidalne misli i pokušaji samoubistva nego kod odraslih pacijenata (2,4 % prema 1 %). Kako kod odraslih pacijenata tako i meñu decom i adolescentima primećeni su i drugi psihijatrijski poremećaji (npr. depresija, emocionalna nestabilnost i nesanica). Drugi efekti na CNS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmereno protiv drugih), konfuzija i promene mentalnog statusa, primećeni su kod pacijenata lečenih alfa interferonima. Pacijente treba pažljivo pratiti radi mogućnosti pojave znakova ili simptoma psihijatrijskih poremećaja. Ako se takvi simptomi pojave, odgovorni lekar mora imati na umu ozbiljnost ovih neželjenih reakcija i da razmotri potrebu za odgovarajućim lečenjem. Ako simptomi psihijatrijskih poremećaja traju ili se pogoršaju, ili se ustanove suicidalne misli, preporučuje se prekid terapije lekom Intron A i praćenje pacijenata i po potrebi osigurati intervenciju psihijatra. Pacijenti sa postojećim ili u anamnezi zabeženim teškim psihijatrijskim poremećajima: Ako je procenjeno da je lečenje interferonom alfa-2b neophodno kod odraslih pacijenata sa postojećim ili u anamnezi zabeženim teškim psihijatrijskim poremećajima, lečenje se može započeti isključivo nakon što se psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski zbrine. Lečenje interferonom alfa-2b kontraindikovano je kod dece i adolescenata sa postojećim ili u anamnezi zabeženim teškim psihijatrijskim poremećajima (vidi poglavlje 4.3.).

Str. 9

Akutne reakcije preosetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) na interferon alfa-2b retko su bile primećene tokom terapije lekom Intron A. Ako se razvije takva reakcija, treba prekinuti davanje leka i uvesti odgovarajuću terapiju. Prolazni osipi ne zahtevaju prekid terapije. Umerene do teške neželjene reakcije mogu zahtevati modifikaciju doze ili, u nekim slučajevima, prekid terapije lekom Intron A. Svaki pacijent koji razvije poremećaj funkcije jetre tokom terapije lekom Intron A mora se pažljivo pratiti, a lečenje se mora prekinuti u slučaju pogoršanja znakova i simptoma. Tokom terapije lekom Intron A ili u roku od dva dana nakon primanja leka može se javiti hipotenzija, koja može zahtevati suporativno lečenje. Kod pacijenata koji primaju Intron A mora se održavati primerena hidratacija, jer je kod nekih pacijenata primećena hipotenzija zbog nedostatka tečnosti. Nadoknañivanje tečnosti može biti neophodno. Povišena telesna temperatura može biti povezana sa sindromom sličnom gripu koji je često primećen tokom terapije interferonom, ali se moraju isključiti i drugi uzroci trajno povišene telesne temperature. Intron A se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata lošeg zdravstvenog stanja, kao što je bolest pluća (na primer, hronična opstruktivna bolest pluća) ili šećerna bolest sa sklonošću razvoja ketoacidoze. Potreban je oprez i kod pacijenata sa poremećajima koagulacije (na primer, tromboflebitis ili plućna embolija) ili teškom mijelosupresijom.

Str. 10

Plućni infiltrati, pneumonitis i pneumonija, koja ponekad može imati smrtni ishod, retko su primećeni kod pacijenata koji su lečeni interferonom alfa, uključujući i one lečene lekom Intron A. Etiologija tih promena nije utvrñena. Takvi su simptomi češće prijavljeni prilikom uzimanja shosaikotoa, kineskog biljnog leka, istovremeno sa interferonom alfa (vidi poglavlje 4.5.). Svaki pacijent koji razvije groznicu, kašalj, dispneju ili druge respiratorne simptome mora se uraditi rentgenski snimak pluća. Ako rentgenski snimak pluća pokaže plućne infiltrate ili postoji dokaz narušene plućne funkcije, pacijent se mora pažljivo pratiti i, po potrebi, prekinuti lečenje interferonom alfa. Iako su takva stanja bila češće prijavljivana kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su lečeni interferonom alfa, prijavljena su i kod pacijenata s onkološkim bolestima koji su lečenih interferonom alfa. Čini se da brzi prekid primene interferona alfa i uvoñenje terapije kortikosteroida dovodi do povlačenja plućnih neželjenih reakcija.

Očne neželjene reakcije (vidi 4.8.), uključujući retinalna krvarenja, pamučaste eksudate i opstrukciju retinalne arterije ili vene, prijavljene su u retkim slučajevima nakon lečenja alfa interferonima. Svim pacijentima treba uraditi osnovni oftalmološki pregled. Svaki pacijent koji se žali na promene oštrine vida i suženje vidnog polja ili druge oftalmološke simptome tokom terapije lekom Intron A zahteva hitni i kompletni oftalmološki pregled. Povremeni pregledi vida tokom uzimanja leka Intron A naročito se preporučuju kod pacijenata sa poremećajima kod kojih se može razviti retinopatija, kao što su dijabetes melitus i hipertenzija. Prekid davanja leka Intron A mora se razmotriti kod pacijenata kod kojih se razvije novi ili se pogorša već postojeći oftalmološki poremećaj. Kod nekih pacijenata, obično starijih, koji su lečeni većim dozama, primećeno je značajno smanjenje svesti i koma uključujući i slučajeve encefalopatije. Iako su ovi efekti uopšteno reverzibilni, nekoliko pacijenata je za potpuni oporavak bilo potrebno i tri nedelje. U vrlo retkim slučajevima, visoke doze leka Intron A su bile povezane sa epileptičkim napadima. Odrasli pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i infarktom miokarda u anamnezi i/ili prethodnim ili trenutnim aritmijama, koji se moraju lečiti lekom Intron A, moraju se pažljivo pratiti. Pacijenti sa preegzistentnim srčanim poremećajima i/ili u uznapredovalim stadijumima malignog tumora preporučuje se da se uradi elektrokardiogram pre i tokom lečenja. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro reaguju na konvencionalnu terapiju, iako se zbog njih ponekad mora prekinuti terapija lekom Intron A. Nema podataka kod dece ili adolescenata sa srčanim poremećajima u anamnezi. Primećena je pojava hipertrigliceridemije ili pogoršanja hipertrigliceridemije, koja je ponekad bila teška. Stoga se preporučuje praćenje nivoa lipida u krvi. Budući da je prijavljena egzacerbacija preegzistentne psorijaze i sarkoidoze, primena leka Intron A kod pacijenata sa psorijazom ili sarkoidozom preporučuje se samo ako potencijalno korisni efekti nadmašuju potencijalne rizike. Preliminarni podaci ukazuju da lečenje interferonom alfa može biti povezano sa povećanom stopom odbacivanja transplantata bubrega. Prijavljeno je i odbacivanje transplantata jetre. Prijavljen je razvoj autoantitela i autoimunih bolesti tokom lečenja alfa interferonima. Povećan rizik može postojati kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj autoimunih bolesti. Pacijente sa znakovima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim bolestima treba pažljivo proceniti, a korist-rizik nastavka terapije interferonom treba ponovno proceniti (vidi poglavlje 4.4. Hronični hepatitis C, Monoterapija (poremećaj rada štitne žlezde) i poglavlje 4.8.) Prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma (VKH) kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su na terapiji interferonom. Ovaj sindrom predstavlja granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, sistem čula sluha, meninge i kožu. Ukoliko se sumnja na VKH sindrom, treba obustaviti antivirusnu terapiju i razmotriti primenu kortikosteroida (videti 4.8).

Str. 11

Davanje leka Intron A mora se prekinuti kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom kod kojih je došlo do produženja markera koagulacije, što može ukazivati na dekompenzaciju jetre. Hronični hepatitis C Kombinovana terapija sa ribavirinom: Ako se planira davanje leka Intron A u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, videti Sažetak karakteristika leka ribavirina. Svim pacijentima uključenim u ispitivanja hroničnog hepatitisa C urañena je biopsija jetre pre uključenja, iako je u nekim slučajevima (npr. pacijenti sa genotipom 2 ili 3) moguće započeti lečenje bez histološke potvrde. Potrebno je proučiti važeće smernice o lečenju hroničnog hepatitisa C kako bi se procenilo da li je potrebna biopsija jetre pre početka lečenja. Monoterapija: Odrasli pacijenti lečeni od hroničnog hepatitisa C lekom Intron A u retkim slučajevima su razvili poremećaj rada štitne žlezde, i to hipotireozu ili hipertireozu. U kliničkim ispitivanjima u kojima se primenjivao Intron A, ukupno 2,8 % pacijenata je razvilo poremećaje rada štitne žlezde. Poremećaji su kontrolisani konvencionalnom terapijom za poremećaj rada štitne žlezde. Mehanizam kojim Intron A može menjati tiroidni status nije poznat. Pre početka lečenja hroničnog hepatitisa C lekom Intron A, moraju se izmeriti nivoi hormona koji stimuliraju štitnu žlezdu (TSH) u serumu. Svaki utvrñeni poremećaj rada štitne žlezde mora se lečiti konvencionalnom terapijom. Lečenje lekom Intron A može se započeti ako se nivo TSH može lekovima održavati u granicama normale. Ako pacijent tokom uzimanja leka Intron A razvije simptome koji ukazuju na moguću disfunkciju štitne žlezde, mora se odrediti nivo TSH. Ako postoji poremećaj rada štitne žlezde, lečenje lekom Intron A se može nastaviti samo ako se nivo TSH može lekovima održavati u granicama normale. Prekid terapije lekom Intron A nije doveo do poboljšanja funkcije štitne žlezde (vidi Deca i adolescenti, Praćenje rada štitne žlezde). Dodatno praćenje specifično za decu i adolescente Praćenje rada štitne žlezde. Otprilike 12 % dece lečene interferonom alfa-2b i ribavirinom razvilo je povišene vrednosti TSH. Dodatnih 4 % imalo je prolazno sniženje vrednosti TSH ispod donje granice normale. Pre početka lečenja lekom Intron A, mora se odrediti nivo TSH, i bilo koji utvrñeni poremećaji rada štitne žlezde moraju se lečiti konvencionalnom terapijom. Lečenje lekom Intron A se može započeti ako se nivo TSH može lekovima održavati u okviru granica normale. Primećen je poremećaj rada štitne žlezde za vreme lečenja interferonom alfa-2b i ribavirinom. Ako se ustanovi poremećaj funkcije štitne žlezde, potrebno je proceniti pacijentov tiroidni status i dati odgovarajuću terapiju. Decu i adolescente treba pratiti svaka 3 meseca zbog mogućnosti pojave tiroidne disfunkcije (npr. TSH). Rast i razvoj Za vreme lečenja u trajanju od 1 godine zabeleženo je smanjenje brzine linearnog rasta (prosečno smanjenje u procentima od 9 %) i smanjenje brzine dobijanja na telesnoj masi (prosečno smanjenje u procentima od 13 %). Opšti preokret ovih trendova primećen je tokom 6 meseci praćenja nakon završetka terapije. Meñutim, na osnovu privremenih podataka iz studija dugotrajnog praćenja, 12 (14 %) od 84 dece imalo je smanjenje brzine linearnog rasta za > 15 procenata, od kojih je 5 (6 %) dece imalo smanjenje brzine linearnog rasta za > 30 procenata iako su prestali sa lečenjem pre više od 1 godine.Osim toga, rezultati pretkliničkog ispitivanja toksičnosti na mladuncima pacova pokazali su blago smanjenje ukupnog rasta novoroñenih pacova koje je zavisilo od doze primljenog ribavirina (vidi poglavlje 5.3). Stoga se razmera rizika i koristi kombinovane primene interferona alfa-2b i ribavirina treba proceniti pre uvoñenja ove terapije. Doktorima se savetuje da nadziru rast dece koja uzimaju ribavirin u kombinaciji s interferonom alfa-2b.Nema podataka o dugotrajnom uticaju na rast i razvoj i na seksualno sazrevanje.

Str. 12

HCV/HIV koinfekcija Pacijenti koinficirani virusom HIV-a koji primaju visoko aktivnu anti-retroviralnu terapiju (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mogu imati povećan rizik razvoja laktacidoze. Potreban je oprez kod dodavanja leka Intron A i ribavirina visoko aktivnoj anti-retroviralnoj terapiji (vidi Sažetak karakteristika leka ribavirina). Pacijenti lečeni lekom Intron A u kombinaciji sa ribavirinom i zidovudinom mogu imati povećan rizik od razvoja anemije. Koinficirani pacijenti sa uznapredovanom cirozom jetre koji primaju visoko aktivnu anti-retroviralnu terapiju mogu imati povećan rizik od dekompenzacije jetre i smrti. Dodavanje alfa interferona samog ili u kombinaciji sa ribavirinom može povećati rizik u ovoj podskupini bolesnika.

Konkomitantna hemoterapija Primena leka Intron A u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima (npr., Ara-C, ciklofosfamidom, doksorubicinom i tenipozidom) mogu dovesti do povećanog rizika od toksičnih efekata (težina i trajanje), koji mogu ugroziti život pacijenta ili dovesti do smrti kao posledice istovremeno primenjenog leka. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje mogu biti potencijalno opasne po život ili dovesti do smrti uključuju mukozitis, dijareju, neutropeniju, oštećenje bubrega i poremećaj elektrolita. S obzirom na rizik od povećane toksičnosti, doze leka Intron A i hemoterapeutika moraju se pažljivo prilagoditi (vidi poglavlje 4.5.). Kada se Intron A primjenjuje s hidroksiureom, može doći do povećanja učestalosti i težine kožnog vaskulitisa. Poremećaji na nivou zuba i paradentoza Poremećaji na nivou zuba i paradentoza koje mogu dovesti do gubitka zuba prijavljene su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju leka Intron A i ribavirina.Dodatno, i suvoća usta može imati štetan efekat na zube i mukoznu membranu usta tokom dugotrajne kombinovane terapije lekom Intron A i ribavirinom. Pacijenti treba da detaljno čiste zube dvaputa dnevno i obavljaju redovne kontrolne preglede zuba. Neki pacijenti mogu povraćati. U tom slučaju pacijente treba savetovati da temeljno isperu usta nakon svakog povraćanja. Laboratorijski nalazi Standardna hematološka i biohemijska ispitivanja krvi (kompletna i diferencijalna krvna slika, broj trombocita, elektroliti, enzimi jetre, serumski proteini, serumski bilirubin i serumski kreatinin) moraju se uraditi kod svih pacijenata pre i povremeno za vreme sistemskog lečenja lekom Intron A. Tokom lečenja hepatitisa B ili C, preporučeni raspored izvoñenja hematoloških i biohemijskih ispitivanja je u 1., 2., 4., 8., 12. i 16. nedelji, a nakon toga svaka dva meseca dok traje terapija. Ako se nivo ALT tokom lečenja lekom Intron A povisi 2 ili više puta iznad početne vrednosti, lečenje lekom Intron A se može nastaviti samo ako se ne pojave znakovi i simptomi oštećenja jetre. Dok je ALT povišen, jetreni testovi: ALT, protrombinsko vreme, alkalna fosfataza, albumin i bilirubin moraju se pratiti svaka dve nedelje.

Pacijenti koji se leče od malignog melanoma, funkcija jetre, broj leukocita i diferencijalna krvna slika moraju se pratiti svake nedelje tokom indukcione faze lečenja i jednom mesečno tokom faze održavanja. Efekti na fertilitet Interferon može umanjiti fertilnost (vidi poglavlja 4.6. i 5.3.).

Str. 13

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Narkotici, hipnotici ili sedativi moraju se primenjivati sa oprezom kad se koriste istovremeno sa lekom Intron A. Interakcije izmeñu leka Intron A i drugih lekova nisu potpuno poznate. Oprez je neophodan kada se Intron A primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima koji imaju potencijalno mijelosupresivno delovanje.

Narkotici, hipnotici ili sedativi moraju se primenjivati sa oprezom kad se koriste istovremeno sa lekom Intron A. Interakcije izmeñu leka Intron A i drugih lekova nisu potpuno poznate. Oprez je neophodan kada se Intron A primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima koji imaju potencijalno mijelosupresivno delovanje. Interferoni mogu uticati na oksidativne metaboličke procese. To se mora uzeti u obzir tokom istovremenog uzimanja lekova koji se metabolišu tim putem, kao ksantinski derivati, teofilin ili aminofilin. Tokom istovremene terapije ksantinskim lekovima, mora se pratiti nivo serumskog teofilina i po potrebi prilagoditi doza leka. Plućni infiltrati, pneumonitis i pneumonija, koja ponekad ima smrtni ishod, retko su primećeni kod pacijenata koji su lečeni interferonom alfa, uključujući i one lečene lekom Intron A. Etiologija tih stanja nije poznata. Simptomi tih stanja češće su prijavljeni u slučajevima kada se istovremeno sa interferonom alfa uzimao shosaikoto, kineski biljni lek (vidi poglavlje 4.4.). Primena leka Intron A u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima (npr., Ara-C, ciklofosfamid, doksorubicin i teniposid) može dovesti do povećanog rizika od toksičnih efekata (težina i trajanje) (vidi poglavlje 4.4.). (Ako se planira primena leka Intron A u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, vidi Sažetak karakteristika leka ribavirina).

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Str. 14

Žene u generativnom periodu moraju da koriste pouzdanu kontracepciju za vreme lečenja. Intron A se mora primenjivati sa oprezom kod muškaraca u generativnom periodu. Kod žena lečenih humanim leukocitnim interferonom prijavljene su niže koncentracije estradiola i progesterona u serumu. Nema odgovarajućih podataka o primeni interferona alfa-2b kod trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidi poglavlje 5.3.). Mogući rizik za ljude nije poznat. Intron A može se primenjivati za vreme trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za fetus. Nije poznato da li se sastojci ovog leka izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućeg razvoja neželjenih reakcija na Intron A kod odojčadi, dojenje treba prekinuti pre početka lečenja. Kombinovana terapija sa ribavirinom: Ribavirin uzrokuje ozbiljne kongenitalne poremećaje kada se primenjuje u trudnoći. Lečenje ribavirinom kontraindikovano je kod žena koje su trudne. Potreban je krajnji oprez za izbegavanje trudnoće kod žena koje primaju Intron A u kombinaciji sa ribavirinom ili ako je partner muškarac koji prima Intron A u kombinaciji sa ribavirinom. Pacijentkinje u generativnom periodu i njihovi partneri moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vreme lečenja i 4 meseca nakon završetka lečenja. Muški pacijenti i njihove partnerke moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vreme lečenja i 7 meseci nakon završetka lečenja (vidi Sažetak karakteristika leka ribavirina).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Pacijentima treba savetovati da izbegavaju upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama jer za vreme terapije lekom Intron A mogu osetiti malaksalost, somnolenciju ili konfuziju.

4.8. NEŽELJENA DEJSTVA

Ako će se Intron A primenjivati u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, vidi Sažetak karakteristika leka ribavirina radi podataka o neželjenim reakcijama povezanim s uzimanjem ribavirina. U kliničkim ispitivanjima vršenim u velikom broju indikacija i u širokom rasponu doza (od 6 miliona i.j./m2/nedeljno u lečenju leukemije vlasastih ćelija do 100 mil.i.j./m2/nedeljno u lečenju melanoma), najčešće zabeležene neželjene reakcije su bile groznica, malaksalost, glavobolja i mijalgija. Groznica i malaksalost često su bile reverzibilne i nestajale u okviru 72 sata nakon prekida ili završetka lečenja.

Opisani bezbednosni profil leka odreñen je prema rezultatima 4 klinička ispitivanja u kojima su pacijenti sa hepatitisom C bili lečeni monoterapijom leka Intron A ili kombinacijom leka Intron A i ribavirina tokom jedne godine. Svi pacijenti u ovim ispitivanjima primali su 3 MIU leka Intron A tri puta nedeljno. Procenat pacijenata koji su prijavili (vezano za lečenje) neželjene reakcije, prikazan je u tabeli 1, kako bi se obuhvatile incidence neželjenih reakcija prijavljene u pojedinim grupama pacijenata u tim kliničkim ispitivanjima, u kojima su pacijenti koji nisu bili lečeni interferonom lečeni tokom godine dana. Neželjene reakcije su uopšteno bile blage do umerene. Neželjene reakcije koje su prikazane u Tabeli 1, su bazirane na iskustvu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog perioda. Neželjene reakcije su razvrstane prema organskim sistemima i učestalosti pojavljivanja koristeći sledeće kategorije: (veoma česte ≥1/10; česte ≥1/100, <1/10; retka ≥1/10000, <1/1000; veoma retke <1/10000); nepoznate. Unutar svake frekventne grupe neželjeni efekti su prikazani u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Str. 15

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima prilikom upotrebe samog Introna A ili u

kombinaciji sa ribavirinom Klasa organskih sistema Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije Veoma česte Česte Retke

Faringitis, Virusne infekcije Bronhitis, sinusitis, herpes simplex (rezistencija), rinitis Pneumonija§

Poremećaji krvi i limfnog sistema Veoma česte Česte Veoma retke Nepoznate

Leukopenija Trombocitopenija, limfadenopatija, limfopenija Aplastična anemija Aplazija eritrocita, idiopatska trombocitopenijska purpura, trombotička trombocitopenijska purpura

Poremećaj imunog sistema§ Veoma retke Nepoznate

Sarkoidoza ili egzacerbacija sarkoidoze Sistemski lupus eritematozus, vaskulitis, reumatoidni artritis (nastupanje ili pogoršanje bolesti), Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, reakcije akutne preosetljivosti uključujući urtikariju, angioedem, bronhokonstrikciju, anafilaksu§

Poremećaji endokrinog sistema Česte Veoma retke

Hipertiroidizam§, hipotiroidizam§ Dijabetes, pogoršanje dijabetesa

Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma česte Česte Veoma retke

Anoreksija Hiperuricemija, hipokalcemija, žeñ, dehidracija Hiperglikemija, hipertrigliceridemija§, povećanje apetita

Psihijatrijski poreme ćaji§ Veoma česte Česte Retke Veoma retke Nepoznate

Depresija,insomnia,anksioznost,emocionalna nestabilnost,agitacija,nervoza Konfuzija, poremećaj spavanja, smanjenje libida, Suicidalne misli Samoubistvo,pokušaj samoubistva, agresivno ponašanje, psihoza uključujući halucinacije Promena mentalnog statusa§

Poremećaji nervnog sistema§ Veoma česte Česte Veoma retke Nepoznate

vrtoglavica,glavobolja,pad kontcentracije,suva usta Hipoestezija, parestezije, tremor, migrena, crvenilo, somnolencija, poremećaj ukusa Poremećaj svesti, neuropatija, polineuropatija, epileptički napad, encefalopatija,cerebrovaskularna ishemija, cerebrovaskularno krvarenje Mononeuropatije, koma§

Poremećaji funkcije oka Veoma česte Česte Retke

Zamagljen vid Konjunktivitis, bol oka, poremećaj vida, poremećaj rada suznih žlezda Retinalna krvarenja§, retinopatije(uključujući makularni edem),pamučasta retinalna krvarenja§,optički neuritis, papiloedem, opstrukcija retinalne arterije ili vene§, gubitak oštrine vida

Str. 16

Poremećaji uha i centra za ravnotežu Česte Veoma retke

Tinitus, vrtoglavica Poremećaj sluha, gubitak sluha

Kardio poremećaji Česte Retke Veoma retke Nepoznate

Palpitacije, tahikardija kardiomiopatija Ishemija srca, infarkt miokarda Aritmija

Vaskularni poremećaji Česte Veoma retke

Hipertenzija Periferna ishemija, hipotenzija§

Respiratorni,torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma česte Česte Veoma retke

Kašalj, dispneja neproduktivan kašalj,epistaksa,kongestija nosa, respiratorni poremećaj, rinoreja Plućni infiltrati§, pneumonitis§

Gastrointestinalni poremećaji Veoma česte Česte Veoma retke Nepoznate

Mučnina/povrećanje, bol u abdomenu,dijareja, stomatitis,dispepsija Ulcerozni stomatitis,bol ispod desnog rebarnog luka, zapaljenje jezika,gingivitis,opstipacija, retka stolica Pankreatitis,krvarenje gingiva, kolitis ulcerozni i ishemijski Periodontalni i dentalni poremećaj NOS

Hepato-bilijarni poremećaji Česte Veoma retke

Hepatomegalija Hepatotoksičnost, uključujući i fatalnu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma česte Česte Veoma retke

Pojačano znojenje,alopecija,pruritus, osip,suva koža Ekcem, psorijaza (novodijagnostikovana ili pogoršanje postojeće)§, eritematozni osip makulopapularni osip, promene kože, eritem eritema multuforme, Stevens-Johnsonov sindrom,toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva Veoma česte Česte Veoma retke

Mijalgija, artralgija, mišićni-skeletni bolovi Artritis Rabdomioliza,grčevi u nogama, bol u leñima,miozitis

Urinarni i bubrežni poremećaji Česte Veoma retke

Učestalo mokrenje Nefrotski sindrom, renalna insuficijencija, otkazivanje bubrega

Poremećaji reproduktivnog sistema i na dojkama Česte

Amenoreja, bol dojki, dismenoreja, menoragija, poremećaj menstrualnog ciklusa, vaginalne bolesti

Opšti poremećaji i promene na mestu aplikacije Veoma česte Česte Veoma retke

Inflamacija i reakcije na mestu davanja injekcije, slabost, bol u grudima,zamor, groznica§,simptomi gripa§,malaksalost,razdražljivost,bol u grudima, osećanje slabosti Bol na mestu davanja injekcije Edem lica, nekroza na mestu davanja injekcije

Ispitivanja Veoma česte

Smanjenje telesne mase

Str. 17

*Ovi dogañaji su bili česti kada se Intron A primenjivao kao monoterapija

§Vidi 4.4 Ove neželjene reakcije su takoñe prijavljene i kada se Intron A primenjivao kao monoterapija. Ove neželjene reakcije su takoñe prijavljene i kada se Intron A primenjivao kao monoterapija. Neželjene reakcije primećene tokom lečenja hepatitisa C odgovaraju onima koje su se javljale pri primeni leka Intron A u drugim indikacijama, uz očekivano povećanje incidence vezano za dozu. Na primer, u ispitivanju adjuvantnog lečenja pacijenata sa melanomom visokim dozama leka Intron A, incidenca umora, groznice, mijalgije, neutropenije/anemije, anoreksije, mučnine i povraćanja, dijareje, drhtavice, simptoma nalik gripu, depresije, alopecije, promene osećaja ukusa i vrtoglavice bila je veća nego u ispitivanjima lečenja hepatitisa C. Težina neželjenih reakcija takoñe se povećavala pri lečenju visokim dozama (stepen 3 u 66 %, tj. stepen 4 u 14 % pacijenata prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji), u poreñenju sa blagom do umerenom težinom neželjenih reakcija obično povezanim sa lečenjem nižim dozama. Neželjene reakcije su obično kontrolisane prilagoñavanjem doze. Čini se da je razvoj kardiovaskularnih neželjenih reakcija, naročito aritmija, uglavnom povezan sa već postojećim kardiovaskularnim poremećajima i prethodnim lečenjem kardiotoksičnim lekovima (vidi poglavlje 4.4.). Kardiomiopatija, koja može biti reverzibilna nakon prekida primanja interferona alfa, retko je prijavljena kod pacijenata bez prethodno potvrñene srčane bolesti. (vidi poglavlje 4.4.). Veliki broj raznih autoimunih poremećaja i poremećaja posredovanih imunim sistemom bio je prijavljen uz primenu alfa interferona, uključujući poremećaj funkcije štitne žlezde, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis (novonastali ili pogoršanje postojećeg), idiopatska i trombocitna trombocitopenična purpura, vaskulitis, neuropatije uključujući mononeuropatije (vidi poglavlje 4.4.). Klini čki značajni poremećaji laboratorijskih nalaza, najčešće pri dozama većim od 10 miliona i.j. dnevno, uključuju smanjenje broja granulocita i leukocita; sniženje nivoa hemoglobina i broja trombocita; povećanje nivoa alkalne fosfataze, LDH, serumskog kreatinina i uree u serumu. Povećanje nivoa serumske ALT/AST (SGPT/SGOT) zabeleženo je kao abnormalnost kod nekih ispitanika koji nisu imali hepatitis i takoñe kod nekih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B, što se poklapalo sa nestankom virusne DNAp.

Str. 18

Deca i adolescenti – hronični hepatitis C U kliničkim ispitivanjima 118 dece ili adolescenata uzrasta od 3 do 16 godina, u 6 % slučajeva lečenje je bilo prekinuto radi pojave neželjenih reakcija. Uopšteno, profil neželjenih reakcija koje su zabeležene na ograničenoj ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onome koji je zapažen kod odraslih, iako postoji problem specifičan za dečju populaciju koji se odnosi na inhibiciju rasta u smislu smanjenja procenta visine (prosečno smanjenje brzine rasta u procentima od 9 %) i mase (prosečno smanjenje brzine prirasta telesne mase u procentima od 13 %) za vreme lečenja (vidi poglavlje 4.4.). Suicidalne misli ili pokušaji samoubistva prijavljeni su kod dece i adolescenata češće nego kod odraslih (2,4 % u odnosu na 1 %) tokom lečenja i šestomesečnog perioda praćenja nakon završetka lečenja. Kao i odrasli pacijenti, deca i adolescenti takoñe su razvijali i druge psihijatrijske poremećaje (npr. depresiju, emocionalnu nestabilnost i somnolenciju) (vidi poglavlje 4.4.). Dodatno, promene na mestu davanja injekcije, groznica, anoreksija, povraćanje i emocionalna nestabilnost pojavljivani su češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata. Prilagoñenje doze bilo je potrebno kod 30 % pacijenata, najčešće zbog anemije i neutropenije. Neželjene reakcije opisane u Tabeli 2 kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih bolesnika. Neželjene reakcije su razvrstane prema organskim sistemima i učestalosti pojavljivanja koristeći sledeće kategorije: (veoma česte ≥1/10; česte ≥1/100, <1/10). Unutar svake frekventne grupe neželjeni efekti su prikazani u opadajućem nizu prema ozbiljnosti

Str. 19

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene veoma česte i česte u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima

Veoma česte (≥1/10) – Česte (≥1/100, <1/10) Klasa organskih sistema Neželjene reakcije Infekcije i infestacije Veoma česte Česte

Virusna infekcija, faringitis Zubni apsces, bakterijska infekcija, gljivična infekcija, herpes simpleks, otitis media, plućna infekcija, gastroenteritis, infekcija urinarnog trakta, vaginitis

Benigni, maligni i nespecifični tumori (uklju čujući ciste i polipe) Česte

Tumori (nespecifični)

Poremećaji krvotoka i limfnog sistema Veoma česte Česte

Anemija, neutropenija Trombocitopenija, limfadenopatija

Poremećaji endokrinog sistema Veoma česte Česte

Hipertiroidizam§, Hipertiroidizam§, Dlakavost

Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma česte Česte

Anoreksija Hipertrigliceridemija§,hiperuricemija, povećanje apetita

Psihijatrijski poreme ćaji § Veoma česte Česte

Depresija, emocionalna nestabilnost, nesanica Agresivne reakcije, neprijatnost, apatija, poremećaj ponašanja, poremećaj sna, nervoza, poremećaj spavanja, hodanje u snu, suicidalne misli, smetenost

Poremećaji nervnog sistema§ Veoma česte Česte

Glavobolja, vrtoglavica Tremor, somnolencija Hiperkinezija, disfonija, parestezije, hiperestezija, hipoestezija, smanjenje koncentracije

Poremećaji funkcije oka Česte

Konjunktivitis, bol oka, poremećaj vida, poremećaj suznih žlezda

Vaskularni poremećaji Česte

Bledilo, Raynaudova bolest, crvenilo

Respiratorni, torakali i medijastinalni poremećaji Česte

Epistaksa Kašalj, dispneja, kongestija nosa, iritacija nosa, rinoreja, kijanje, tahipneja

Str. 20

Gastrointestinalni poremećaji Veoma česte Česte

Bol u trbuhu, dijareja, mučnina, povraćanje Konstipacija, dispepsija, gastroezofagealni refluks, probavni poremećaji, glositis, retka stolica, ulceracije usne duplje, rektalni poremećaji, stomatitis, ulcerozni stomatitis, zubobolja, bolesti zuba, bol u gornjem desnom kvadrantu

Hepato-bilijarni poremećaji Česte

Poremećaj funkcija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma česte Česte

Alopecija, ospe Akne, ekcem, promene na noktima, suva koža, fotosenzibilnost, makulopapularni osip, promene boje kože, promene na koži,svrab, eritem, pojačano znojenje, modrice

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva Veoma česte

Artralgija, mišićnokoštani bol, mijalgija

Urinarni i bubrežni poremećaji Česte

Enureza, poremećaj mokrenja, urinarna inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sistema i na dojkama Česte

Žene: amenoreja, menoragija, poremećaj menstrualnog ciklusa, vaginalne bolesti Muškarci: bol u testisima

Opšti poremećaji i promene na mestu aplikacije Veoma česte Česte

Reakcija na mestu davanja injekcije, upala na mestu davanja injekcije, umor, groznica§, ukočenost, simptomi slični gripu§, slabost, razdražljivost Bol na mestu davanja leka, astenija, edem, bol u grudima,

Ispitivanja Veoma česte

Usporena stopa rasta (smanjenje visine i/ili težine za uzrast) §

Povreda i trovanje Česte

Laceracije kože

§Vidi 4.4

Str. 21

4.9. Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja lekom Intron A s akutnim kliničkim manifestacijama. Meñutim, kao i za svaki farmakološki aktivni sastojak, indikovano je simptomatsko lečenje uz često praćenje vitalnih znakova i pažljivi nadzor pacijenta.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: imunostimulansi, citokini i imunomodulatori, interferoni, interferon alfa-2b

ATC kod: L03A B05

Str. 22

Intron A je sterilni, postojani preparat visoko pročišćenog interferona alfa-2b proizvedenog rekombinantnim DNA tehnikama. Rekombinantni interferon alfa-2b je protein rastvorljiv u vodi, molekularne mase od oko 19.300 daltona. Dobija se pomoću klona E. coli, koji nosi genetskim inženjeringom stvoren plazmidni hibrid sa genom za interferon alfa-2b iz ljudskih leukocita. Aktivnost leka Intron A izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), s time da 1 mg proteina rekombinantnog interferona alfa-2b odgovara 2,6 x 108 i.j.. Internacionalne jedinice odreñuju se poreñenjem aktivnosti rekombinantnog interferona alfa-2b sa aktivnošću internacionalnog referentnog preparata interferona ljudskih leukocita koji je odredila Svetska zdravstvena organizacija. Interferoni su grupa malih proteinskih molekula molekularne mase od oko 15.000 do 21.000 daltona. Proizvode ih i izlučuju ćelije kao odgovor na virusne infekcije ili razne sintetske i biološke agense koji podstiču njihovo izlučivanje. Utvrñene su tri glavne vrste interferona: alfa, beta i gama. Te tri glavne vrste same po sebi nisu homogene i mogu sadržavati nekoliko različitih molekularnih vrsta interferona. Poznato je više od 14 genetski različitih ljudskih alfa interferona. Intron A je klasifikovan kako rekombinantni interferon alfa-2b. Interferoni iskazuju svoju ćelijsku aktivnost tako što se vežu za specifične membranske receptore na površini ćelije. Čini se da su ljudski interferonski receptori izolovani iz humanih limfoblastoidnih (Daudi) ćelija izrazito asimetrični proteini. Pokazuju selektivnost za humane, ali ne i mišje interferone, što ukazuje na postojanje specifičnosti za vrstu. Istraživanja s drugim interferonima dokazala su da postoji specifičnost za vrstu. Meñutim, odreñene vrste majmuna, npr., Rhesus majmuni, osetljivi su na farmakodinamsku stimulaciju nakon izlaganja humanim interferonima tipa 1. Rezultati nekoliko istraživanja ukazuju da, nakon što se jednom veže za ćelijsku membranu, interferon pokreće složeni niz intraćelijskih dogañaja koji uključuju indukciju odreñenih enzima. Smatra se da je taj proces bar delimično odgovoran za različite ćelijske odgovore na interferon, uključujući inhibiciju replikacije virusa u ćelijama inficiranima virusom, supresiju ćelijske proliferacije i takve imunomodulirajuće aktivnosti kao što je pojačanje fagocitne aktivnosti makrofaga i povećavanje specifične citotoksičnosti limfocita za ciljne ćelije. Pojedine ili sve ove aktivnosti mogu doprineti terapijskim efektima interferona. Rekombinantni interferon alfa-2b pokazao je antiproliferativne efekte u istraživanjima u kojima su se radili kako životinjske, tako i ljudske ćelijske kulture, kao i ksenografti ljudskih tumora kod životinja. Pokazana je značajna imunomodulatorna aktivnost in vitro. Rekombinantni interferon alfa-2b takoñe inhibira virusnu replikaciju in vitro i in vivo. Iako tačan način antivirusnog delovanja rekombninantnog interferona alfa-2b nije poznat, čini se da menja metabolizam ćelije domaćina. Takvo delovanje inhibira replikaciju virusa ili ako do replikacije doñe, sprečava novonastale viruse da napuste ćeliju.

Str. 23

Hronični hepatitis B Postojeće kliničko iskustvo sa bolesnicima koji primaju interferon alfa-2b tokom 4 do 6 meseci ukazuje da lečenje može dovesti do nestanka HBV-DNA iz seruma. Primećeno je poboljšanje histološkog nalaza jetre. Kod odraslih bolesnika kod kojih je došlo do negativizacije HBeAg i HBV-DNA uočeno je značajno smanjenje mortaliteta i morbiditeta. Interferon alfa-2b (6 mil.i.j./m2 3 puta medeljno tokom 6 meseci) davao se deci sa hroničnim aktivnim hepatitisom B. Zbog metodološkog propusta, efikasnost se nije mogla proceniti. Deca lečena interferonom alfa-2b imala su usporen rast, a u nekim slučajevima se javila depresija. Hronični hepatitis C Kod odraslih bolesnika koji primaju interferon u kombinaciji sa ribavirinom, postignuti stepen trajnog terapijskog odgovora iznosi 47 %. Bolja efikasnost pokazala se kod kombinacije pegilovanog interferona i ribavirina (stepen trajnog terapijskog odgovora od 61 % postignut je u ispitivanju kod bolesnika koji prethodno nisu lečeni interferonom, uz primenu ribavirina u dozi od > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

Odrasli pacijenti. Intron A kao monoterapija ili u kombinaciji sa ribavirinom ispitivao se u 4 randomizirana klinička ispitivanja faze III na 2.552 pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji prethodno nisu lečeni interferonom. U ispitivanjima se poredila efikasnost leka Intron A primenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa ribavirinom. Efikasnost se definisala kao trajni virološki odgovor 6 meseci nakon završetka terapije. Ispitanici pogodni za učestvovanje u ovim ispitivanjima imali su hronični hepatitis C potvrñen pozitivnim nalazom na HCV-RNA pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR) (> 100 kopija/ml), biopsijom jetre čiji je nalaz odgovarao histološkoj dijagnozi hroničnog hepatitisa bez drugog uzroka hroničnog hepatitisa i abnormalnim nivoem ALT u serumu.

Intron A primenjivao se u dozi od 3 mil.i.j. 3 puta nedeljno kao monoterapija ili u kombinaciji s ribavirinom. Većina bolesnika u ovim kliničkim ispitivanjima primala je terapiju godinu dana. Svi su bolesnici bili praćeni još 6 mesečno nakon završetka lečenja radi odreñivanja trajnog virološkog odgovora. Stupanj trajnog virološkog odgovora za skupine bolesnika koji su bili lečeni godinu dana Intronom A ili kombinacijom Introna A i ribavirina (iz dva ispitivanja) prikazan je u tablici 4. Istovremena primena leka Intron A i ribavirina u lečenju hroničnog hepatitisa C kod bolesnika koji prethodno nisu primali terapiju, povećala je efikasnost leka Intron A za najmanje dva puta. HCV genotip i početne vrednosti virusnog opterećenja prognostički su faktori za koje se zna da utiču na stepen terapijskog odgovora. Povećan stepen terapijskog odgovora na kombinaciju leka Intron A i ribavirina u poreñenju sa stepenom terapijskog odgovora na monoterapiju leka Intron A, održan je u svim podgrupama ispitanika. Korist od kombinovane terapije lekom Intron A i ribavirinom naročito je značajna u podgrupi bolesnika koji se teško leče (genotip 1 i visoko virusno opterećenje) (tabela 4). Stepen odgovora u ovim ispitivanjima bio je viši kod bolesnika koji su bolje sarañivali. Bez obzira na genotip virusa, bolesnici koji su primali Intron A u kombinaciji sa ribavirinom i koji su primili ≥ 80 % propisane terapije imali su viši stepen trajnog odgovora 6 meseci nakon jednogodišnjeg lečenja od onih koji su primili < 80 % propisane terapije (56 % vs 32 % u ispitivanju C/I98-580).

Str. 24

Tabela 4 Stepen trajnog virološkog odgovora kod lečenja lekom Intron A i ribavirinom

(jedna godina lečenja) po genotipu i virusnom opterećenju HCV genotp I

N=503 C95-132/I95-143

I/R N=505

C95-132/I95-143

I/R N=505

C/I98-580 Svi genotipovi 16 % 41 % 47 %

Genotip 1 9 % 29 % 33 % Genotip 1 ≤ 2 miliona kopija/ml

25 % 33 % 45 %

Genotip 1 >2 miliona kopija/ml

3 % 27 % 29 %

Genotip 2/3 31 % 65 % 79 % I Intron A (3 mil.i.j. 3 puta nedeljno) I/R Intron A (3 mil.i.j. 3 puta nedeljno) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) Pacijenti sa relapsom. Ukupno 345 pacijenata sa relapsom bolesti nakon primene interferona alfa lečeno je u dva klinička ispitivanja lekom Intron A monoterapijom ili u kombinaciji sa ribavirinom. Kod ovih bolesnika je dodatak ribavirina terapiji Intron A povećao efikasnost leka čak 10 puta u odnosu na efikasnost leka Intron A primenjenog samog u lečenju hroničnog hepatitisa C (48,6 % vs 4,7 %). Ovo povećanje efikasnosti uključivalo je nestanak HCV iz seruma (< 100 kopija/ml prema PCR-u), poboljšanje inflamatornih promena u jetri i normalizaciju ALT, a merenja su potvrdila da je bilo održano 6 meseci nakon završetka lečenja. Ispitivanja dugotrajne efikasnosti U velikom ispitivanju, bio je uključen 1.071 bolesnik nakon lečenja ne-pegilovanim interferonom alfa-2b ili ne-pegilovanim interferonom alfa-2b i ribavirinom u prethodnom ispitivanju, kako bi se procenila postojanost trajnog virološkog odgovora i uticaj trajne negativizacije virusa na klinički ishod. 462 bolesnika završilo je barem 5 godina dugotrajnog praćenja, a samo 12 od 492 bolesnika sa trajnim odgovorom razvilo je relaps tokom ispitivanja. Prema Kaplan-Meieru, neprekidni trajni odgovor tokom 5 godina za sve bolesnike iznosi 97% sa 95%-tnim intervalom sigurnosti [95 %, 99 %]. Trajni virološki odgovor nakon lečenja hroničnog hepatitisa C ne-pegilovanim interferonom alfa-2b (sa ili bez ribavirina) dovodi do dugotrajnog uklanjanja virusa omogućujući iščezavanje infekcije jetre i kliničko „izlečenje“ od hroničnog hepatitisa C. Meñutim, time se unapred ne isključuje pojava jetrenih promena kod bolesnika sa cirozom jetre (uključujući karcinom jetre). Klini čka ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika sa hroničnim hepatitisom C Deca i adolescenti uzrasta od 3 do 16 godina sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom C i merljivom HCV-RNA (odreñenom u centralnoj laboratoriji primenom testa lančane reakcije polimerazom sa reverznom transkripcijom, RT-PCR) bili su uključeni u dva multicentrična ispitivanja i primali su Intron A 3 mil.i.j./m2 3 puta nedeljno plus ribavirin 15 mg/kg dnevno tokom 1 godine nakon čega ih se pratilo još 6 meseci po završetku lečenja. Ukupno 118 bolesnika je bilo uključeno: 57 % muškaraca, 80 % belaca, 78 % genotipa 1, 64 % ≤ 12 godina. Populaciju uključenih pretežno su sačinjavala deca sa blagim do umereno teškim hepatitisom C. Stope trajnog terapijskog odgovora kod dece i adolescenata bile su slične kao kod odraslih. Usled nedostatka podataka lpd dece s teškom progresijom bolesti, i mogućnosti razvoja neželjenih reakcija, potrebno je dobro razmotriti korist/rizik primene kombinacije ribavirina i interferona alfa-2b u ovoj populaciji (vidi poglavlja 4.1., 4.4. i 4.8.).

Str. 25

Sažeti rezultati ispitivanja prikazani su u tabeli 5.

Tabela 5 Virološki odgovor kod prethodno nelečenih pedijatrijskih bolesnika Intron A 3 mil.i.j./m 2 3 puta nedeljno

+ Ribavirin 15 mg/kg/dan

Ukupni odgovor1 (n=118) 54 (46 %)* Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)* Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*

* broj bolesnika (%) 1 Definisan kao HCV-RNA ispod nivoa merljivosti primenom testa lančane reakcije polimerazom sa reverznom transkripcijom (RT-PCR) na kraju lečenja i tokom perioda praćenja

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika leka Intron A ispitivana je kod zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne subkutane primene 5 milikona i.j./m2 i 10 miliona i.j., nakon primene 5 miliona i.j./m2 intramuskularno i u obliku 30-minutne intravenske infuzije. Srednje koncentracije interferona u serumu nakon subkutane i intramuskularne injekcije bile su slične. Cmax postignut je 3 do 12 sati nakon primene niže doze i 6 do 8 sati nakon primene više doze. Poluvreme eliminacije interferona primenjenog u injekciji bio je otprilike dva do tri sata nakon subkutane, i šest do sedam sati nakon intramuskularne primene. Nivoi u serumu bili su ispod nivoa merljivosti 16 sati nakon subkutane i 24 sata nakon intramuskularne primene injekcije. Oba načina primene, subkutano i intramuskularno, rezultuju u bioraspoloživosti interferona većoj od 100 %. Nakon intravenske primene, nivo interferona u serumu dostigla je vrhunac (135 do 273 i.j./ml) do kraja infuzije, a zatim je počeo opadati nešto većom brzinom nego nakon subkutane i intramuskularne primene leka, da bi postala nemerljiva 4 sata nakon infuzije. Poluvreme eliminacije bio je otprilike 2 sata. Koncentracije interferona u urinu bile su ispod nivoa merljivosti nakon svakog od tri načina primene. Deca i adolescenti. Farmakokinetička svojstva nakon višestrukih doza Intron A injekcija i ribavirin kapsula kod dece i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C, uzrasta izmeñu 5 i 16 godina, sažeta su u tabeli 6. Farmakokinetika leka Intron A i ribavirina (normalizovane doze) slična je kod odraslih i dece ili adolescenata.

Tabela 6 Srednje vrednosti (% CV*) farmakokinetičkih parametara nakon višestrukih doza leka Intron A i ribavirin kapsula primenjenih kod dece ili adolescenata sa hroničnim hepatitisom C

Parametar Ribavirin 15 mg/kg/dan u 2 podeljene

doze (n=17)

Intron A 3 mil.i.j./m2 3 puta nedeljno

(n=54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3.275 (25) 51 (48) PIK** 29.774 (26) 622 (48) Klirens l/h/kg 0,27 (27) Nije odreñivano

*koeficijent varijacije **Područje ispod krive koncentracija-vreme. PIK12 (ng.h/ml) za ribavirin; PIK0-24 (i.j..h/ml) za Intron A

Str. 26

Merenja faktora koji neutrališe interferon vršena su na uzorcima seruma bolesnika koji su primili Intron A u kliničkim ispitivanjima pod supervizijom kompanije Schering-Plough. Faktori koji neutrališu interferon su antitela koja neutrališu antivirusno delovanje interferona. Klinička incidenca neutrališućih faktora koji se razvijaju kod sistemski lečenih bolesnika sa karcinomom je 2,9 %, a kod bolesnika sa hroničnim hepatitisom 6,2 %. Merljivi titar antitela je nizak u gotovo svim slučajevima i nije uobičajeno povezan sa gubitkom odgovora na terapiju ili nekom drugom autoimunom pojavom. Kod bolesnika sa hepatitisom nije primećen gubitak odgovora na terapiju očigledno usled niskog titra antitela.

5.3. Predklinički podaci o bezbednosti leka

Iako se uopšteno smatra da su interferoni specifični za vrstu, vršena su istraživanja toksičnosti kod životinja. Injekcije humanog rekombinantnog interferona alfa-2b do tri meseca nisu pokazale toksičnost kod miševa, pacova i zečeva. Dnevne doze od 20 x 106 i.j./kg/dan tokom 3 meseca koje su primali cinomolgus majmuni nisu uzrokovale značajnu toksičnost. Toksičnost je utvrñena kod majmuna kojima se davala doza od 100 x 106 i.j./kg/dan. U istraživanjima poreñenja interferona u ne-humanih primata, primećeni su poremećaji menstrualnog ciklusa (vidi poglavlje 4.4.).

Rezultati istraživanja animalne reprodukcije ukazuju da rekombinantni interferona alfa-2b nije bio teratogen kod pacova ili zečeva, niti je nepovoljno uticao na trudnoću, razvoj fetusa ili reproduktivnu sposobnost potomaka pacova koji su primali lek. Pokazalo se da interferon alfa-2b ima abortivno delovanje u Macaca mulatta (rhezus majmuna) u dozi 90 i 180 puta većoj od doze preporučene za subkutanu i intramuskularnu primenu od 2 miliona i.j./m2. Pobačaj se dogodio u svim doznim grupama (7,5 miliona, 15 miliona, i 30 miliona i.j./kg), i bio je statistički značajan u odnosu na kontrolu u grupama koje su primale srednju i veliku dozu (koje su odgovarale 90 i 180 puta većim dozama od preporučenih za intramuskularnu i subkutanu primenu od 2 miliona i.j./m2). Za visoke doze drugih oblika interferona alfa i beta poznato je da dovode do anovulatornih ciklusa i pobačaja kod rhezus majmuna. Istraživanja mutageničnosti interferona alfa-2b nisu pokazala štetne efekte. Nisu vršena istraživanja kod mladih životinja radi utvrñivanja uticaja lečenja interferonom alfa-2b na rast, razvoj, seksualno sazrevanje i ponašanje (vidi poglavlje 4.4 i Sažetak opisa svojstava lijeka za Rebetol, ako će se Intron A primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom). 6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista ekscipijenasa

Natrijum-hidrogenfosfat, bezvodni; natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; natrijum-edetat; natrijum-hlorid; m-krezol; polisorbat 80, voda za injekcije q.s.

6.2. Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih spomenutih u poglavlju 6.6..

Str. 27

6.3. Rok upotrebe

15 meseci. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nakon prve primene u trajanju od 27 dana na temperaturi od 2-8°C. S mikrobiološkog gledišta, nakon što se otvori, proizvod se može čuvati najviše 27 dana na temperaturi od 2-8°C. Prekoračenje navedenog roka i uslova čuvanja nakon prve primene su na odgovornost korisnika.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Rastvor se nalazi u ulošku volumena 1,2 ml koji je od stakla tipa I. Pen je dizajniran da se njegov sadržaj od 18 miliona i.j. može dati u dozama u rasponu od 1,5 do 6 miliona i.j.. Penom se može dati najviše 12 doza od 1,5 miliona i.j. tokom perioda koji ne premašuje 4 nedelje. 1 višedozni pen sa staklenim uloškom sa 1,2 ml rastvora, 12 igala za injekciju i 12 tupfera.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Za neke indikacije nisu primereni svi oblici i jačine doziranja. Molimo budite sigurni da ste odabrali odgovarajući oblik i jačinu doziranja (vidi poglavlje 4.2.). Intron A rastvor za injekcije u višedoznom penu injicira se subkutano nakon pričvršćivanja igle za injekciju i podešavanja propisane doze. Izvadite pen iz frižidera oko 30 minuta pre upotrebe da bi se injekcioni rastvor zagrejao na sobnu temperaturu (ne više od 25 °C). Detaljna uputstva o upotrebi proizvoda date su u Uputstvu za pacijenta. Svaki pen namenjen je za upotrebu u roku od najviše 4 nedelje, nakon čega se mora zbrinuti prema propisima za zbrinjavanje opasnog otpada. Za primenu svake nove doze mora se upotrebiti nova igla za injekciju. Nakon svake upotrebe, igla za injekciju se mora zbrinuti prema propisima za zbrinjavanje opasnog otpada, a pen odmah vratiti u frižider. Tokom 4 nedelje upotrebe, pen može biti izložen temperaturi od 25°C najduže 48 sati (dva dana), zbog mogućnosti slučajnog odlaganja vraćanja pena u frižider. Priložen je dovoljan broj igala za injekciju i tupfera za primenu Intron A pena za davanje najnižih merljivih doza. Objasnite bolesniku da sve suvišne igle i tupferi koji ostanu nakon davanja zadnje doze, moraju biti zbrinuti prema propisima za zbrinjavanje opasnog otpada. Kao i kod drugih lekova za parenteralnu primenu, pre primene proverite izgled Intron A rastvora za injekcije, zbog mogućnosti pojave vidljivih čestica ili promene boje. Rastvor treba biti bistar i bezbojan.

Str. 28

7. NOSILAC DOZVOLE

Schering-Plough Central East AG Predstavništvo Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

3/2-10-9348 993/2008/12

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

26.12.2002. 11.03.2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar 2008.