Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri · Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri Doç. Dr. BaşolCANBAKAN Ankara Numune Eğitim ve

Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri

Doç. Dr. Başol CANBAKAN

Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği

Plan

• Amaç

• Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı?

• Kombinasyon tedavisinde etkinlik, tolerabilite ve tedaviye uyum

• Spesifik ilaç kombinasyonları

• Klinik uygulama prensipleri

• Özet

KB’nın Her 20/10 mm Hg Artışında Kardiyovasküler

Mortalite İki Kat Artar

*Individuals aged 40-70 years, starting at BP 115/75 mm Hg.CV, cardiovascular; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure

Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913. JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572.

KV

mortalite

riski

SKB/DKB (mm Hg)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

115/75 135/85 155/95 175/105

Kan Basıncında 2 mm Hg’lık Düşüş Bile

KV Olayları %10 ‘a Kadar Azaltır

• 61 prospektif, gözlemsel çalışmanın meta-analizi

• 1 milyon erişkin

Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.

Ortalama SKB’nda

2 mm Hg lık

azalma 10% inmeye bağlı

mortalite riskinde

azalma

7% iskemik kalp

hastalığı

mortalite riskinde

azalma

“Amaç: Hedefe Ulaşmak”

Hipertansiyon-ARTI-

Diabet veya Renal Hastalık

< 140/90 mmHg < 130/80 mmHg

Yaşam stili

Farmakolojik Tedavi

Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı?

Kalp

Kalp Hızı

Arterler

SVR

Venler

Atım Volümü

Kan Basıncının Fizyolojik Komponentleri

Kan Basıncı Denklemi

KB = CO x SVR

CO = Kalp hızı x Atım volümü

↓

KB = Kalp hızı x Atım volümü x SVR

Sempatik SS

Kalp hızıPeriferik

vasküler dirençVenöz tonusKontraktil güç

Kalp debisiOrtalama

kan basıncı

Renal kanakımı

Venöz dönüş

Atım volümü

Kan volümü

RENİN Angiotensin

Aldosteron

Baroreseptör

VAZOMOTOR MERKEZLER

ALLHAT: Hastalar

• Ortalama yaş = 67

• Siyah %32

• Kadın %47

• Bazal KB: 146/84 mmHg

• Antihipertansif kullanan hasta oranı %90

• Önceden MI veya inme öyküsü: %23

• Tip 2 Diabet: %36

ALLHAT. JAMA. 2002 288(23):2981-97

ALLHAT Çalışması ve KB Kontrolü

6 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl

1 Drug 2 Drugs 3 Drugs

Ha

sta

lar

(%)

Cushman WC, et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.

Orta

lam

a ila

ç s

ayıs

ı

Kan basıncı kontrolü <140/90 mmHg

%49.8 %55.2 %62.3 %65.6

1.4

1.7

2.0

1.3

LIFE Çalışması Tedavi Dağılımı*

*Sonlanım noktasında ya da

takip sonrasında

Losartan (ortalama doz 82 mg)

Atenolol (ortalama doz 79 mg)

Çalışma dışı ilaçlar

50 mg + ek ilaçlar*

Yalnız 50 mg

100 mg ± ek ilaçlar*

Yalnız HCTZ ile

Yalnız

Yalnız diğer ilaçlarla

HCTZ ve diğer

ilaçlarla

Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003. www.hypertensiononline.org

.

Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.

Antihipertansif İlaç Sayısı

Antihipertansif Tedavi: Kan Basıncı Hedefine Ulaşmak İçin Gerekli Ajan Sayısı

UKPDS (<85 mm Hg, diastolic)

4321

MDRD (92 mm Hg, MAP)

HOT (<80 mm Hg, diastolic)

AASK (<92 mm Hg, MAP)

RENAAL (<140/90 mm Hg)

IDNT (135/85 mm Hg)

Antihipertansif ilaçlar

Diüretikler Sempatik sistemblokörleri

Vazodilatörler RAS Blokörleri

Ganglion

Sinir terminali

a/b

blokörler

Kalsiyum kanal blokörleri

Parenteral vazodilatörler

ACE inhibitörleri ARB

Renin antagonistleri

Antihipertansif İlaçlar (Etki Mekanizmaları)

İlaç Grubu Etki Mekanizması

Diüretik Thiazide diüretikleri distal tübüllerde NaCl reabsorbsiyonunubloke eder

ACE-İ AT II aracılı etkileri (vazokonstriksiyon, aldosteron salınımınınuyarılması) azaltır, kinin aracılı vazodilatasyonu artırır.

ARB AT-1 reseptör blokajı ile AT II’nin vasküler ve myokardialdüzeydeki etkilerini antagonize eder

CCB Vasküler düz kas relaksasyonu ile vasküler direnci azaltır

BB Renin salınımını direk baskılayarak ve beta-adrenerjik sempatik stimülasyonu engelleyerek myokard kontraktilitesi ve kalp hızını azaltır

HT Tedavisinde Farmakolojik Stratejiler

• Basamak tedavisi

• Ardışık monoterapi

• Düşük doz kombinasyonu

STRATHE(STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation)

Düşük Doz Kombinasyonu (n: 180)

Ardışık Monoterapi(n: 176)

Basamak Tedavisi(n: 177)

Düzey 1 Perindopril/İndapamid2/0.625 mg

Atenolol 50 mg Valsartan 40 mg


Losartan 50 mg Valsartan 80 mg


Amlodipin 5 mg Valsartan/HCTZ80/12.5 mg

J Hypertens 22:2379–2386 :2004


J Hypertens 22:2379–2386 :2004


J Hypertens 22:2379–2386 :2004

Sabit Doz Kombinasyonları: Tarihçe

Black H R Hypertension 2009;54:19-22

Düşük Doz Kombinasyonları

• BB, ACEİ, ARB ve CCB’niiçeren 354 randomizeçalışmanın meta analizi

• Kullanılan her bir ajanın dozu standart dozun katı olarak ifade edilmiş

• n=56,000 hasta

• 40.000 tedavi gören hasta

• 16.000 plasebo

• Plaseboya göre düzeltilmiş KB düşüşü

• Doza bağlı yan etki sıklığı

Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427

• Beş grup ilacın tümü kan basıncında benzer oranda düşme sağladı

• Standart dozun yarısı ile sağlanan KB düşüklüğü standart dozdan sadece %20 daha düşük idi

Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427



• Farklı ilaç kategorilerinin KB düşürücü etkileri additif idi

Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427

19.9


• ACE inhibitörleri hariç tüm ilaç kategorilerinde yan etkiler doza bağlı idi

• Kombinasyonda yan etkilerin sıklığı additif etkiden daha az oranda idi

Sonuç:

Tedavide düşük doz kombinasyon kullanımı yan etki sıklığını sınırlarken kan basıncını etkin olarak düşürebilmektedir.

Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427

Kombinasyon Tedavisinden Beklenenler

• Etkinlik

– Farklı mekanizma

– Kontrregulatuar sistemlerin blokajı

– Additif etki

– Farmakokinetik uyum

• Tolerabilite

– Yan etkilerde azalma

• Tedaviye uyum

– İlaç sayısının azaltılması

Diuretikler

AT1-reseptor

blokerleriβ-blokerler

α-blokerlerCCB

ACE inhibitörleri

ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187

Bazı antihipertansif ilaçlar

arasındaki olası kombinasyonlar

RAS İnhibitörü + Diüretik

• Additif etki

• Diüretikler intravasküler volümü azaltıp RAS ı aktive eder.

• Tuz ve su retansiyonuna yol açan RAS sistemi aktive olur.

• Vazokonstriksiyona yol açar

• RAS inhibitörü kontrregülatuar yanıtı azaltır

• Sıklıkla HCTZ kullanılır. Chlorthalidon da kullanılabilir.

RAS İnhibitörü + CCB

• Additif etki

• CCB tolerabilitesini artırır

• Kalp hızı artışını RAS inhibitörü bloke eder

• Periferik ödemi azaltır

• Arterioler dilatasyonun yol açtığı ödem RAS inhibitörlerinin yol açtığı venodilatasyon aracılığı ile artmış basınç gradientini düşürerek bu etki sağlanır.

ACCOMPLISH: Tasarım

Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A

*Beta bloker alfa bloker; clonidine; (lup diüretikleri).

14 Gün 1. Gün 1. Ay 2. Ay 5. Yıl

Tarama

Amlodipin 5 mg +benazepril 20 mg

Ra

nd

om

iza

syo

n

Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg

Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg

Serbest antihipertansijfajanlar*

3. Ay

Serbest antihipertansijfajanlar*

Amlodipin 5 mg +benazepril 40 mg

Amlodipin 10 +benazepril 40 mg

Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg

KB Hedefi <140/90 mmHg; diabet ya da

böbrek yetmezliği varsa <130/80 mmHg

Sistolik Kan Basıncının Seyrim

m H

g

Month

5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045

5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients

ACEI / HCTZN=5733

CCB / ACEIN=5713

*Mean values are taken at 30 months F/U visit

129.3 mmHg

130mmHg

Difference of 0.7 mmHg p<0.05*

DBP: 71.1 DBP: 72.8

Bazal kontrol

oranları37.2 37.9

ACCOMPLISH: Başlangıç kombinasyon tedavisi ile yüksek oranda kontrol

ACEI / HCTZN=5733

Ko

ntr

ol o

ran

ı(%

)

CCB / ACEIN=5713

10

20

30

40

50

60

70

80

90

78.581.7

P<0.001 30 aylık takip sırasında

Kontrol tanımı: <140/90 mmHg

Primer Sonlanım Noktası Kaplan Meier EğrisiK

üm

üla

tif ola

y o

ranı

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)

20% Risk Azalması

İlk KV morbidite/mortalite süresi (gün)

p = 0.0002

ACEI / HCTZ

CCB / ACEI650

526

INTERIM RESULTS Mar 08

Lercadipine Enalapril vs. Monoterapi

Lercadipine Enalapril vs. Monoterapi

Lercadipin enalapril kombinasyon tedavisinin hem ambulatuar hem de ofis kan basıncı

ölçümleri ile yaşlı hastalarda additif olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir

CCB + Diüretik

• Kısmen additif etki

• Her iki ilaç da hem renal sodyum atılımını artırır hem de uzun süreli vazodilatasyon ile birliktedir.

• VALUE çalışmasında amlodipin randomizasyon koluna ikinci adım olarak HCTZ eklenmiştir. ACEİ/CCB veya ARB/CCB kombinasyonunun aksine CCB/Diüretik kombinasyonunun ilaçların yan etki profillerine olumlu bir katkısı olmamıştır.

VALUE: Antihypertensive Medications in the Study

Valsartan

(n = 7649)

Amlodipine

(n = 7596)

Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg 1213 (15.9%) 1583 (20.8%)

Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg 852 (11.1%) 1105 (14.5%)

Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg + HCTZ 159 (2.1%) 329 (4.3%)

Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg + HCTZ 1719 (22.5%) 1481 (19.5%)

Other combinations or add-ons 1758 (23.0%) 1279 (16.8%)

No study therapy 1948 (25.5%) 1819 (23.9%)

Number (%) of patients on study medication at primary endpoint, including stroke or at

final visit for patients without event, (ITT population).

Median dose 151.7 mg 8.5 mg

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

Dose minimum/maximum (0–160 mg) (0–10 mg)

VALUE: Primer Birleşik Kardiyak Son Nokta

14

12

10

8

6

4

2

0

Süre (ay)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

İlk o

lay g

eliş

en h

asta

ora

nı(%

)Valsartan-bazlı rejim

Amlodipin-bazlı rejim

HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49


Risk altındaki hasta

Valsartan

Amlodipin 7596

7649

7469

7459

7424

7407

7267

7250

7117

7085

6772

6732

6955

6906

6576

6536

5959

5911

3725

3765

1474

1474

6391

6349

Risk altındaki hasta

Valsartan

Amlodipin 7596

7649

7520

7527

7484

7496

7385

7383

7276

7267

7025

6994

7155

7136

6874

6843

6312

6273

3961

3981

1582

1563

6729

6682

VALUE: Tüm sebeplere bağlı ölüm

Süre (ay)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

İlk o

lay g

erç

ekle

şen h

asta

ora

nı(%

)

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Valsartan-bazlı rejim

Amlodipin-bazlı rejim

HR = 1.04; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.45


VALUE: Tolerabilite

*Sıklığı >%3 ve tedavi grupları arasındaki fark >%1.† Ciddi olarak bildirilen

P değeri(%)(%)

0.045

<0.0001

<0.0001

<0.0001

2.02.4Atrial Fibrillasyon†

1.01.7Senkop†

6.23.5Hipokalemi*

Önceden bilinen yan etkiler

6.49.3Angina Pectoris*

3.14.4Angina Pectoris†

6.13.2Ödem Diğer*

6.88.8Diyare*

İlave sık görülen yan etkiler

14.513.4

12.915.2Başağrısı

14.316.5Başdönmesi

32.914.9Periferik Ödem

Amlodipin Valsartan

Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi

<0.0001

<0.0001

<0.0001

0.1197

<0.0001

<0.0001

<0.0001

BB+Diüretik

• BB’lerin KV son noktayı azaltma oranı diğer antihipertansiflerden daha azdır

• BB’ler CO’u ve renin salınımını baskılayarak KB’nı düşürmektedir.

• Diüretik kullanımına eşlik eden RAS aktivasyonunu zayıflatır

• Additif etki gösterir.

• Glukoz intoleransı, halsizlik ve seksüel disfonksiyon riskini artırır.

BB ve HT Metaanaliz

Metaanaliz

BB vs. Diğer antihipertansif ilaçlarDiüretik CCB RAS inhibitörleri

Tüm sebeplere bağlı mortalite

1.04 [0.91, 1.19] 1.07 [1.00, 1.14] 1.08 [0.95, 1.23]

Koroner arter hastalığı 1.12 [0.82, 1.54] 1.05 [0.96, 1.15] 0.90 [0.76, 1.06]

İnme 1.17 [0.65, 2.09] 1.24 [1.11, 1.40] 1.30 [1.11, 1.53]

Kardiovaskülermortalite

1.09 [0.90, 1.32] 1.15 [0.92, 1.46] 1.09 [0.92, 1.29]

Total KV olay 1.13 [0.99, 1.28] 1.18 [1.08, 1.29] 1.00 [0.72, 1.38]

Tedavinin kesilmesi 1.86 [1.39, 2.50] 1.20 [0.71, 2.04] 1.41 [1.29, 1.54]

Relatif Risk (%95 CI)

Beta Blokörler ve Hipertansiyon

Thiazide + K tutucu diüretikler

• HCTZ ile K tutucu diüretik kombinasyonu hipokalemi riskini azaltır

• Spironolakton /HCTZ kombinasyonunun özellikle obes hastalarda etkinliği gösterilmiş.

• GFR>50 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda kullanılabilir

CCB (Dihidropiridin) + BB

• Additif etkilidir

• Felodipin ile metoprolol kombinasyonunda ödem sıklığı plasebo ile benzer düzeyde bulunmuştur

• Nondihidropiridin CCB ile kalp hızı ve av iletim sistemi üzerine olan additif etkileri nedeniyle kombine edilmez

ON TARGET Çalışması İlaçların Tamamen Kesilmesini Gerektiren Sebepler

Ram

N=8576

Ram + Tel

N=8502

Ram + Tel vs. Ram

RR P

Hipotansiyon 149 406 2.75 <0.0001

Senkop 15 29 1.95 0.032

Öksürük 360 392 1.10 0.1885

Diyare 12 39 3.28 0.0001

Anjioödem 25 18 0.73 0.30

Renal

Yetmezlik

60 94 1.58 0.0050

Diğer sebepler 2099 2495 1.20 <0.0001

Spesifik Kombinasyonlar

• Tercih edilen kombinasyonlar– RAS inhibitörü + diüretik

– RAS inhibitörü + CCB

• Kabul edilebilir olanlar– BB/Diüretik

– CCB(dihidropiridin)/BB

– CCB/Diüretik

– Thiazide diüretik/K tutucu diüretik

• Az etkin olanlar– ACEİ/ARB

– ACEİ/BB

– ARB/BB

– CCB(nondihidropiridin)/BB

– Santral etkili ajan/BB

Klinik Uygulama

• Tedavi monoterapi ile mi kombinasyon ile mi başlanmalıdır?

• 2 ilaç başlanacak ise ayrı ayrı tabletler halinde mi yoksa sabit doz kombinasyonu şeklinde mi başlanmalıdır?

VALUE (posthoc analiz)

• 6 ay içinde KB kontrolu sağlanmış 5006 valsartan ve amlodipin hastasının sonuçları KB kontrolu sağlanamayan hastalardan daha iyi

• SKB, yaş, cinsiyet, önceden KAH, inme ve diabet varlığı açısından eşdeğer

• KB kontrolünden sonraki 5 yıllık dönemde MI, inme ve mortalite her 2 grupta eşit

• Valsartan grubunda KY ile hastaneye başvuru az

• KB kontrolü ilaç tipinden bağımsız olarak sonlanım noktaları üzerinde önemli oranda yararlı etkiye sahip

INVEST

• 22576 hasta HT + KAH

• Verapamil ve atenolol bazlı rejimlerle tedavi

• Tüm sebeplere bağlı mortalite, non fatal MI ve inme üzerine etkisinin değerlendirilmesi

• DM, KBY veya KY varlığında trandolapril 2mg

• KB kontrolü için ilave antihipertansif

Kan basıncının kontrol altında olduğu vizit oranı ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki

Mancia G et al. Hypertension 2007;50:299-305

INVEST(International Verapamil Trandolapril Study)

Valsartan vs Valsartan + HCTZ

• 9 çift kör, plasebo kontrollü, sabit doz kombinasyonu içeren çalışmanın metaanalizi

• Valsartan 80/160/320 mg

• Valsartan/HCTZ: 80/12.5, 160/12.5, 160/25, 320/12.5, 320/25 mg

• 8 haftalık sonuçlar



Komplike Olmayan Hipertansif Hastalara Basit Yaklaşım

The Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension

STITCH-care algorithm

Feldman R D et al. Hypertension 2009;53:646-653

STITCH-sonuç

• Hedef KB değerine ulaşan hasta oranı

• Kılavuz bazlı tedavi: %53

• Sabit doz kombinasyonu: %65

• Sabit doz kombinasyonu başlanan hastalarda ilave yan etki gözlenmemiş

PatenT 2

Yeni Analiz Sonuçları

Kullanılan antiHT İlaç Sayısı

39,5%

45,3%

2,0%

13,3%

2,5%

17,5%

42,9%

37,2%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

1 2 3 4

İlaç Sayısı

Erkek

Kadın

57,3%51,5% 53,1%

42,7%48,5% 46,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 2 3 ve üzeri

HT İlaç i le Kontrol Altında Değil

HT İlaç İle Kontrol Altında

Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları

Derneği, 2012

PatenT2

Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012

PatenT2

Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012

PatenT2

Tek Tablet Kombinasyonu

• Başlangıçta çoklu ilaç tedavisi gerekli ise,

• Monoterapi ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda,

• En önemli avantajı kullanım kolaylığı,

• Güvenli, etkin ve iyi tolere edilebilen kombinasyonlar KB kontrolünü daha kısa sürede sağlayabilir

• Tercih edilebilir ya da kabul edilebilir kombinasyonlar arasından seçim yapılmalıdır

• Komorbid durumlar, bireysel özellikler ve maliyet gözönünde bulundurulmalıdır

SONUÇ

• Kombinasyon tedavisi rutin kullanılabilir

• Tercih edilen ve kabul edilebilir olan kombinasyonlar kullanılmalıdır

• KB 20/10 mmHg veya daha fazla düşürülmesi gerekiyorsa kombinasyon tedavisi başlanması uygundur

• İlk kullanılan ilacın yan etkisini düzeltecek ikinci ilaç içeren kombinasyonlar tercih edilmelidir.

Documents

Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri · Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri Doç. Dr. BaşolCANBAKAN Ankara Numune Eğitim ve