1

HRVATSKI LIJEČNIČKI ZBOR

HRVATSKO DRUŠTVO ZA PEDIJATRIJSKU GASTROENTEROLOGIJU, HEPATOLOGIJU I PREHRANU

HRVATSKO DRUŠTVO ZA PREVENTIVNU I SOCIJALNU PEDIJATRIJU

S I M P O Z I J

AKUTNI PROLJEV: TRENUTNA SAZNANJA I NEPOZNANICE

NA POČETKU TISUĆLJEĆA

Opatija, 04. i 05. studeni 2005.

2

POKROVITELJSTVO ŽUPANIJA PRIMORSKO GORANSKA

MEDICINSKI FAKULTET U RIJECI

VODITELJI: Prof. dr. Josip Grgurić

Prof. dr. Zvonimir Jurčić Prof. dr. Mladen Peršić

UREDNICI: Dr. sc. Irena Slavić, dr. med.

Dr. sc. Goran Palčevski, dr. med. Prof. dr. Mladen Peršić, dr. med.

Datum održavanja: 4. - 5. studeni 2005.

Mjesto održavanja: Grand Hotel "Palace-Bellevue"

Opatija, Maršala Tita 198

3

UVOD Akutne dijarealne bolesti bile su u prošlosti najvažniji javno zdravstveni problem direktno povezan s niskim higijenskim standardom. Slijedom toga i smrtnost djece je bila visoka. Razumljivo da je zbog tih razloga medicina tražila različite preventivne i terapeutske pristupe kako bi se smanjio taj problem.

Veliku prekretnicu u svijetu i u nas označila je terapija proljeva s oralnom rehidracijskom otopinom (ORS). U pristupu prema akutnom proljevu hrvatska pedijatrija pratila je svjetska saznanja i trendove. Posebno je važno istači simpozij posvećen proljevu i oralnoj rehidracijskoj terapiji koji je održan 1988. godine u Zadru. Taj skup održan je u okviru Hrvatske akademije za medicinske znanosti, a neposredni organizator bio je prof. dr. Slavko Perović koji je uredio i Zbornik radova s tog skupa.

Neposredno iza Domovinskog rata 1996. godine zahvaljujući pomoći UNICEF-a u Hrvatskoj je definiran program i način liječenja akutnog proljeva s odgovarajućim Priručnikom za zdravstvene djelatnike, brošurama o proljevu za roditelje izrađenih u obliku plakata i postupnici o liječenju proljeva. Prije same realizacije programa izvršeno je vrlo veliko i kvalitetno istraživanje o znanju i stavovima roditelja u svezi liječenja proljeva. Studija je pokazala da roditelji nedovoljno poznaju postupke kod proljeva, te da je prisutan tradicionalan obrazac u liječenju proljeva. Nakon takvih priprema pristupilo se širokoj edukaciji liječnika i sestara koji rade s djecom, ali kako bi se preko njih i mijenjali stavovi pučanstva.

Međutim, na području akutnih proljeva prisutna su s jedne strane nova saznanja, a s druge strane dolaze nove generacije zdravstvenih djelatnika, a posebno roditelja, koje je važno upoznati sa suvremenim stavovima u liječenju proljeva.

Nedavna anketa koja je učinjena u okviru ESPGAN-a pokazala je da diljem Europe, uključujući i Hrvatsku, dobar dio zdravstvenih djelatnika još uvijek primjenjuje tradicionalne oblike u liječenju proljeva.

Upravo iz svih tih razloga Hrvatsko društvo za pedijatrijsku

gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu odlučilo je organizirati simpozij o akutnom proljevu. Vrlo značajnu dimenziju ovom simpoziju daje i činjenica da se organizira u zajedništvu s Hrvatskim društvom za preventivnu i socijalnu pedijatriju koje okuplja među ostalim i pretežni dio pedijatara iz primarne zdravstvene zaštite kako bi zajedničkim aktivnostima napravili novi pomak u prevenciji i liječenju još uvijek značajnog problema u našoj sredini - akutnih dijarealnih bolesti.

Voditelji simpozija:

Prof. dr. Josip Grgurić Prof. dr. Zvonimir Jurčić Prof. dr. Mladen Peršić

4

SADRŽAJ: Epidemiologija i etiologija akutnih proljeva u djece 5 Đana Pahor, Marija Pupić-Bakrač, Brigita Tićac, Palmira Gregorović-Kesovija Patofiziologija akutnog proljeva 12 Ana Votava-Raić, Duška Tješić-Drinković, Lana Omerza, Ana Andreis

Klinička procjena stupnja dehidracije 30 Marija Hegeduš-Jungvirth Svrsishodna dijagnostika akutnog proljeva 37 Nevenka Jelić Oralna rehidracijska sol: suglasja i proturiječnosti 46 Zvonimir Jurčić Uloga prehrane u liječenju akutnog proljeva u djece 64 Sanja Kolaček Objektivne i subjektivne zapreke u upotrebi oralne rehidracijske terapije u djece 49 Mirjana Percl Mjesto parenteralne rehidracije u liječenju akutnog proljeva 76 Dušanka Mičetić-Turk Primjena lijekova u akutnom proljevu 81 Margareta Dujšin Probiotici u liječenju akutnog proljeva 86 Mladen Peršić Oralna dehidracija u primarnoj zdravstvenoj zaštiti djece 97 Milivoj Jovančević, Marija Hegeduš - Jungvirth, Nataša Nenadić

Koliko je enteralna rehidracija u nas daleko od preporuka? 109 Duška Tješić-Drinković Postupnik kod akutnih proljeva u djece 113 Josip Grgurić, Zvonimir Jurčić

5

Epidemiologija i etiologija akutnih proljeva u djece Đana Pahor, Marija Pupić-Bakrač, Brigita Tićac, Palmira Gregorović-Kesovija Nastavni zavod za javno zdravstvo Rijeka

Prema Zakonu o zaštiti pučanstva od zaraznih bolesti u Epidemiološkom

odjelu Nastavnog zavoda za javno zdravstvo Primorsko-goranske županije provodi se praćenje prijava zaraznih bolesti za područje naše županije. U kategoriji akutnih crijevnih zaraznih obvezi prijavljivanja podliježu: Dysenteria, Enterocolitis, Enterovirose, trovanje hranom (Toxiinfectio alimentaris), Salmonellosa, virusna žutica, trihineloza, trbušni tifus itd.

Posljednjih godina dominiraju Enterocolitis, Salmonellose i trovanje hranom, od crijevnih zaraznih bolesti s izraženim kliničkim simptomom proljeva. Na osnovu «Prijave oboljenja» provodi se anketiranje oboljeloga, te laboratorijska obrada oboljelih i kontakata.

Na osnovu postojećih pokazatelja, grupa crijevnih zaraznih bolesti kontinuirano zauzima drugo mjesto po broju oboljelih u našoj županiji, nakon kapljičnih zaraznih bolesti. Kao pojedinačna dijagnoza, poslije vodenih kozica na listi najčešćih bolesti uopće jest Enterocolitis nespecificiranog uzročnika. I unutar grupe crijevnih zaraznih bolesti vodeći je Enterocolitis (16,29/1000 st), zatim trovanje hranom (5,5/1000 st) i Salmonellose 4,66/1000 st). U populaciji, do 18 godina života, tijekom 2004. godine od najčešćih crijevnih zaraznih bolesti ukupno je oboljelo 683 djece od čega 239 u dobi do 4 godine života, 254 u dobi od 5 do 9 godina. Starija dječja dob manje pobolijeva. (Tablica 1, 2 i 3.).

Tablica 1. Oboljeli od crijevnih zaraznih bolesti u dobi do 18 godina života u PGŽ tijekom 2004. godine

Dijagnoza M Ž Ukupno

ENTEROCOLITIS 207 131 338

ENTEROVIROSIS 10 4 14

SALMONELLOSIS 158 106 264

TOXIINFECTIO ALLlM. 31 36 67

Ukupno 406 277 683

6

Tablica 2. Oboljeli od crijevnih zaraznih bolesti u dobi do 4 godine života u PGŽ tijekom 2004. godine

Dijagnoza do prve godine

života 1 godina

života 2 godina

života 3 godina

života 4 godina

života Ukupno

ENTEROCOLITIS 9 43 36 21 21 130

ENTEROVIROSIS 0 4 0 1 1 6

SALMONELLOSIS 3 25 24 21 14 87

TOXIINFECTIO ALLIM.

1 4 7 3 1 16

Ukupno 13 76 67 46 37 239

Tablica 3. Oboljeli od crijevnih zaraznih bolesti u dobi do 18 godine života u PGŽ tijekom 2004. godine

Dijagnoza 0 do 4 godine

5 do 9 godina

10 do 14 godina

15 do 18 godina Ukupno

ENTEROCOLITIS 130 97 54 57 338

ENTEROVIROSIS 6 4 2 2 14

SALMONELLOSES 87 131 27 19 264

TOXIINFECTIO ALIM. 16 22 10 19 67

Ukupno 239 254 93 97 683

Raspodjela oboljelih po mjesecima nema značajno izražen sezonski karakter ovih bolesti (Slika 1, 2 i 3) što se može pripisati modernim uvjetima prehrane (dostupnost vehikula kroz čitavu godinu, podgrijavanje hrane i sl.) te klimatskim uvjetima koji se mogu podijeliti na toplije i hladnije mjesece, ali bez izraženih godišnjih doba.

7

Slika 1. Raspodjela oboljelih od crijevnih zaraznih bolesti do 18 godina života, po mjesecima u PGŽ tijekom 2004. godine

0

50

100

150

200

250

I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII

Slika 2. Raspodjela oboljelih s izolacijom Campylobacter spp. u dobi do 18 godina života, po mjesecima u PGŽ tijekom 2004. godine

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII

8

Slika 3. Raspodjela oboljelih s izolacijom Salmonelle spp. u dobi do 18 godina života, po mjesecima u PGŽ tijekom 2004. godine

0

20

40

60

80

100

120

I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII

Izraziti otklon u broju oboljelih za mjesec rujan 2004. godine posljedica je

epidemijskog incidenta. Tijekom ostalih mjeseci u protekloj godini broj oboljelih odnosio se na pojedinačne slučajeve odnosno manje obiteljske epidemije.

Od uzročnika izoliranih u Laboratoriju za dijagnostiku crijevnih infekcija Mikrobiološkog odjela najčešći je Salmonella enteritidis koja je u odnosu na ukupan broj izoliranih Salmonella vodeća sa 94%. (Slika 4. i Tablica 4.) Slika 4. Udio izolacije Salmonelle enteritidis u ukupnom broju izoliranih Salmonella, tijekom 2004. godine u PGŽ

94%

6%

S. ENTERITIDIS

SVE OSTALESALMONELLE

9

Tablica 4. Izolirani uzročnici oboljelih od crijevnih zaraznih bolesti u dobi do 18 godina starosti u PGŽ tijekom 2004. godine

HE I S P O S T A V E

Uzročnik

CR

IKV

EN

ICA

DE

LNIC

E

KR

K

MA

LI L

OŠ

INJ

OP

AT

IJA

RA

B

RIJ

EK

A

Uku

pno

ADENOVIRUS 1 1 3 5

CAMPYLOBACTER COLI 1 1 2 1 4 9

CAMPYLOBACTER JEJUNI 15 2 6 4 14 7 60 108

ESCHERICHIA COLI 2 2 1 10 15

ROTA VIRUS 2 3 2 1 8

SALMONELLA ENTERITIDIS 26 5 25 11 17 17 148 249

SALMONELLA POMONA 1 1

SALMONELLA TYPHIMURIUM 1 7 8

YERSINIA ENTEROCOLITICA 2 1 5 2 5 15

SALMONELLA DERBY 1 1 2

SALMONELLA COELN 1 1

SALMONELLA THOMPSON 3 3

SALMONELLA HEIDELBERG 1 1

SALMONELLA AGONA 1 1

ESCHERICHIA COLI O-157 1 1

Ukupno 44 12 33 17 44 30 247 427

10

Drugi po učestalosti crijevnih zaraznih bolesti je Campylobacter jejuni. Posljednjih godina to je epidemiološki značajan uzročnik s pretpostavkom da bi i zakonska regulativa o zdravstvenom nadzoru nad oboljelima s izolacijom ovog uzročnika trebala biti ista kao i za Salmonellozu što je u prijedlogu za novi Zakon o zaštiti pučanstva od zaraznih bolesti.

Izolacija virusnih uzročnika za navedeno razdoblje je minimalna i to Rota virusa i Adeno virusa. Isto se može pripisati činjenici da se oboljeli sa dijagnozom Enterovirosa manje upućuju na laboratorijsku analizu kao i osjetljivošću virusa te skromnijom paletom dijagnostike u široj primjeni.

Stoga i većina od 63% crijevnih zaraznih bolesti potvrđenih s izolatima odnosi se prvenstveno na bakterijske uzročnike. (Slika 5.)

Slika 5. Udio oboljelih od crijevnih zaraznih bolesti u 2004. godini u odnosu na izolaciju uzročnika

63%

37%

IZOLIRAN

BEZ IZOLACIJE

Zdravstvenim nadzorom nad trajanjem kliconoštva kod oboljelih do pet godina starosti utvrđuje se ne postojanje kroničnog kliconoštva. (Tablica 5.)

11

Tablica 5 . Približno vrijeme trajanja kliconoštva kod oboljelih u dobi do pet godina starosti tijekom 2004. godine u PGŽ

d a n i

15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195

Salmonella Spp. 6 8 10 6 3 2 7 1 2

Campylobacter spp. 1 1 5 7 4 4 3 1

Escherichia coli 1 1 2 1 2

Izvori zaraze za Salmonellu, Campylobacter i E. coli prema literaturi najvjerojatnije su jaja, piletina, svinjetina, izlučevine glodavaca, svježi sir i mlijeko, stolica oboljele osoba ili kliconoše, ribe, školjke itd. Iako se jaja spominju kao prva na listi uzročnika Salmonelle, u našoj praksi to nije potvrđeno, a epidemijski incidenti sa Salmonellom najčešće su posljedica neadekvatnog čuvanja namirnice do uporabe.

Rotavirusi i Norwalk virusi najčešći su uzročnici virusnih enterokolitsa koji se najčešće javljaju u hladnijim mjesecima kroz godinu. Primarni put prijenosa je fekalno-oralni. Izvor zaraze je čovjek, a infekcija se vrlo lako širi u zatvorenim krugovima (bliski kontakt, kontaminirana voda, jedaći pribor, kušanje hrane, druge osobe).

Hidrične epidemije koje su se u našoj županiji posljednjih godina pojavljivale najvjerojatnije su uzrokovane nedokazanim Norwalk virusom. Od infekcije Rotavirusom najčešće klinički obolijevaju djeca do 5 godina starosti, ali inficiraju se i odrasle osobe koje dalje šire infekciju. Od infekcije Norwalk virusom češće obolijevaju starija djeca i odrasli.

U Nastavnom zavodu za javno zdravstvo u Epidemiološkom odjelu obrada oboljelih od crijevnih zaraznih bolesti obavlja se u svrhu sprečavanja širenja infekcije, suzbijanja moguće epidemije, odnosno utvrđivanja izvora zaraze. U Mikrobiološkom odjelu obavlja se dijagnostika crijevnih patogena za potrebe epidemiološke obrade prema indikaciji epidemiologa, kao i za potrebe dijagnostike na osnovu upućivanja od strane odabranog liječnika iz primarne zdravstvene zaštite. LITERATURA

1. Zakon o zaštiti pučanstva od zaraznih bolesti NN 60/92 2. Registar Prijave zaraznih bolesti Nastavnog zavoda za javno zdravstvo PGŽ 3. Doc.dr.sc. Antun Beus: Akutne dijarealne bolesti u Tečaj trajne edukacije: najčešće

infekcije u svakodnevnoj liječničkoj praksi, Zagreb 2005.; str. 1-4

12

Patofiziologija akutnog proljeva Ana Votava-Raić�, Duška Tješić-Drinković�, Lana Omerza�, Ana Andreis�

Zavod za gastroenterologiju i prehranu Klinike za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i Kliničkog bolničkog centra Zagreb�

Katedra za fiziologiju Stomatološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu�

“Održati vlastito zdravlje pomoću stroge dijete, to je najdosadnija od svih bolesti” Jean Coupé

Proljev je nezaobilazan patološko-klinički entitet u morbiditetu i mortalitetu

ljudi, posebno u djece, širom svijeta. U nerazvijenim zemljama i u zemljama u razvoju svake godine umire od posljedica proljeva više od 5 milijuna ljudi, među kojima je najviše dojenčadi i djece. U razvijenim zemljama problem nije tako izražen, ali nipošto nije zanemariv. Tako prema nekim (još uvijek aktualnim) statističkim podacima u SAD-u se zbog proljeva hospitalizira oko 6,5% djece u dobi do 5 godina, što je više od 10% svih hospitalizacija djece te dobne skupine; mortalitet iznosi od 1 : 500 hospitalizirane dojenčadi. Sve su to dovoljni razlozi za opetovana istraživanja patofizioloških mehanizama akutnog proljeva, jer eventualna nova saznanja mogu izravno pridonijeti boljem razumijevanju kliničke slike, uspješnijem liječenju i povoljnijem ishodu bolesti (1, 2, 3, 4).

Podjele proljeva vrlo su raznolike, možda i zbog činjenice što ni jedna ne zadovoljava u cijelosti. Postoji anatomska podjela (gastrogeni, intestinalni, pankreatogeni, neurogeni, uzrokovani bolestima žučnog sustava, konstitucijski). Povremeno se susreće i podjela proljeva prema kliničkim kriterijima, s obzirom na to da li se javljaju kao obligatni simptom (kolera, dizenterija itd.), da li su česta popratna pojava (tifus, paratifus, sepsa itd.) ili se javljaju kod raznih drugih bolesti. Uobičajena je klasifikacija prema etiologiji (npr. infekcijski i neinfekcijski), zatim prema dobi (npr. proljev u novorođenčeta, dojenčeta, malog i većeg djeteta i u odraslih). Podjela po dobi, osobito u pedijatriji, ima određeno značenje zbog specifičnosti dječjeg organizma. U djeteta, naime, simptomi bolesti nisu ustaljeni i oni su uvelike, osobito u dojenčeta, neovisni o uzroku. Različiti uzroci u dojenačkoj i ranoj dječjoj dobi mogu stvarati slične kliničke slike, a isti uzročnici vrlo različite. Čini nam se, međutim, da je didaktički, a i s patofiziološkog i kliničkog gledišta praktična podjela na akutni i kronični proljev (4, 5). AKUTNI PROLJEV

Akutni proljev u kliničkom je smislu iznenadna pojava učestalih i promijenjenih stolica. U početku stolice još sadržavaju formirani dio, a kasnije se sastoje pretežno od vode i sluzi, a u slučaju ulcerativnih procesa na crijevu može biti prisutna i krv. Osobine stolice zavise o raznim faktorima, prvenstveno o sadržaju hrane, o stadiju probavljenosti hrane, o vrsti dominantnog probavnog procesa, te o primjesama koje izlučuje crijevna stjenka (voda, sluz, gnoj, krv). U pravilu je važnija promjena sastava stolica od njihova broja, jer je uobičajeno crijevno pražnjenje i u stanju zdravlja individualno i ovisno kako o dobi, tako i o prehrani: u djeteta s tri do četiri uredne stolice na dan pojava pet stolica ne mora označavati proljev, dok u slučaju opstipacije i dvije stolice mogu upozoravati na patološke promjene. Mogući su opći simptomi: povišena temperatura, opće loše stanje, povraćanje, bolovi u trbuhu. Posljedice su akutnog proljeva metabolički

13

poremećaji čiji intenzitet ovisi o uzroku proljeva, te o dobi i stanju djeteta. U zdrave i dobro uhranjene djece proljev, naročito blagog tijeka, može prestati sam od sebe, ali u većine djece, osobito u dojenačkoj dobi, zahtijeva liječenje (5, 6). Etiopatogenetski, proljev nastaje zbog određenih, međusobno povezanih zbivanja koja dovode do poremećaja staničnih prijenosnih mehanizama uz smanjivanje apsorpcijske površine. Pojačavaju se peristaltika (cijelog crijeva ili pojedinih njegovih dijelova), sekrecija i permeabilnost u probavnoj cijevi, uz popratni gubitak vode i elektrolita. Stanje otežavaju i neapsorbirane, osmotski aktivne tvari. Stoga se može reći da je u patofiziološkom smislu proljev posljedica malapsorpcije vode i elektrolita te pojačana lučenja crijevnog sadržaja (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Funkcijska anatomija crijevne sluznice

Površina tankog crijeva vrlo je velika zahvaljujući kružnim naborima, crijevnim resicama i četkastoj prevlaci. Kružni nabori prostiru se uzduž cijelog crijeva, a osobito su izraženi u duodenumu i jejunumu. Prekrivaju ih crijevne resice, izdanci, visoki oko 1 mm koji su pokriveni epitelnim stanicama. Između resica nalaze se žljezdana udubljenja nazvana Lieberkühnove kripte. One posjeduju tri vrste satnica: a/ obične cilindrične stanice koje su nastavak crijevnog epitela. Najčešće su nešto niže i brzo se množe čime nadomještaju cilindrične stanice koje se nalaze na resicama, a koje zbog trenja s hranom propadaju. Nazivaju se nadomjesnim stanicama, a nalaze se u gornjem dijelu kripte. Te stanice tijekom pet dana sazrijevaju i migriraju prema vršku resice, gdje nadomještaju zrele stanice i tako obnavljaju epitel resice; b/ među cilindričnim stanicama nalazi se i po koja vrčasta stanica; c/ na dnu kripte nalaze se specifične Panethove stanice (obično pet do šest) koje izlučuju “succus entericus” – glavni sekret tankog crijeva. (Lieberkühnove kripte nalaze se i u debelom crijevu, gdje su dva puta dublje i ne sadrže Panethove stanice). Epitelne stanice na vrhu resice su zrele stanice i primarno služe apsorpciji. Prekrivene su četkastom prevlakom koja se sastoji od oko 1000 mikroresica duljine 1 um i promjera 0,1 um. U tom se dijelu nalaze specifični probavni enzimi, transportni kanali i proteini koji sudjeluju u prijenosu hranjivih sastojaka i elektrolita. U proksimalnom dijelu tankog crijeva resice su smještene vrlo blizu i dodiruju se, dok njihov raspored u distalnom dijelu nije tako gust (11).

Smatra se da kružni nabori povećavaju apsorpcijsku površinu trostruko, resice deseterostruko, a četkasta prevlaka još oko dvadeset puta. Za normalne apsorpcijske procese važni su i raspored krvožilnog sustava i središnjeg limfnog voda, pinocitni mjehurići i aktinske niti koje se protežu iz stanica u mikroresice i omogućuju im kretanje i dodir s novim crijevnim sadržajem (10, 11).

U debelom crijevu nema resica; crijevne su stanice na poseban način spojene, tako da između njih nastaju paracelularni prostor, koji omogućavaju apsorpciju i sekreciju vode. Propusnost se duž crijeva mijenja i smanjuje se od proksimalnog prema distalnom dijelu crijeva. Stoga duodenalni sadržaj postaje vrlo brzo izotoničan, dok propusnost u debelom crijevu takva da dozvoljava apsorpciju natrija i vode (formirajući stolicu), dok je kretanje tekućine u lumen debelog crijeva neznatno (10, 11). Fiziologija crijevnog prijenosa vode i elektrolita

Izlučivanje tekućine i elektrolita stolicom rezultat je sekrecijskih i apsorpcijskih procesa u tankom i debelom crijevu. Za urednu crijevnu funkciju probave i apsorpcije hranjivih tvari potrebna je voda, a elektrolitima pripada

14

važna uloga u regulaciji apsorpcije i sekrecije vode.Elektroliti se secerniraju ili apsorbiraju aktivnim prijenosom kroz četkastu prevlaku crijevnih epitelnih stanica dok voda, pasivno prolazi paracelularnim prostorima i tako omogućuje izoosmotičnost crijevnog sadržaja. Dok je količina tekućine koja se u jednom danu apsorbira iz crijeva zdravog odraslog čovjeka uglavnom poznat ( iznosi oko 7.500 ml, a sastoji se od unijete vode, te želučanih, pankreasno-bilijarnih i crijevnih sekreta) u djece je ta količina promjenljiva jer ovisi o dobi djeteta i o drugim čimbenicima. Međutim, u odnosu na djetetovu tjelesnu masu i površinu, tanko i debelo crijevo opterećeni su većom količinom crijevnog sadržaja u usporedbi s odraslom osobom. Vjerojatno je međutim, da je postotak apsorpcije crijevnog sadržaja na raznim razinama crijeva podjednak u djece i u odraslih. U proksimalnom dijelu tankog crijeva regulira se pH i osmotičnost (duodenum), apsorpbira Na+, K+, Cl-, šećeri i aminokiseline (jejunum). U distalnom dijelu tankog crijeva odvija se dodatna apsorpcija Na+ i Cl-, a u debelom crijevu nastavlja se apsorpcija Na+ i vode. U njegovim epitelnim stanicama apsorbiraju se i ugljikohidrati koji su neprobavljeni prošli kroz tanko crijevo, pa ih u debelom crijevu razgrađuju bakterije (3, 7, 8, 11, 12, 13, 14).

Ion koji najvećim dijelom regulira apsorpciju vode u crijevu je natrij. U tankom crijevu prijenos Na+ iz lumena crijeva odvija se zajedno s glukozom ili aminokiselinama aktivnim procesom uz pomoć transportnih medijatora ili zajedno s Cl- uz sudjelovanje izmjenjivača Na+/H+ ili Cl-/HCO3- izmjenjivača. U debelom crijevu Na+ se apsorbira kroz Na-kanale ili zajedno s Cl-. Apsorpcija K+ u tankom se crijevu odvija aktivnim prijenosom. Nakon apsorpcije u gornjim dijelovima crijeva, K+ se u debelom crijevu secernira. To je važno jer se pri dugotrajnim i jakim proljevima može razviti hipokalijemija. Bikarbonati se apsorbiraju u duodenumu i jejunumu, a u ileumu i u debelom crijevu se secerniraju u zamjenu za ione klora. Secernirani su bikarbonati važni, jer neutraliziraju kisele proizvode nastale djelovanjem bakterija u debelom crijevu (12, 13, 14).

Sekreciji tekućine u crijevo prethodi najvećim dijelom aktivna sekrecija kloridnih iona, a manjim dijelom aktivna sekrecija bikarbonata. Sekrecija Na+ Odvija se pri tom pasivno. Zbog osmotskog gradijenta voda zatim prelazi iz paracelularnih prostora u crijevni lumen.

Sekrecija Cl u pravilu se javlja u nediferenciranim stanicama kripta tankog i debelog crijeva. Secernirana tekućina apsorbira se zatim u crijevne resice. Taj protok tekućine od kripta do resica olakšava apsorpciju probavljenih tvari (7, 8, 11, 15, 16, 17). Regulacija prijenosa elektrolita

Tvari koje reguliraju procese prijenosa elektrolita najčešće djeluju preko staničnih receptora. Na bazolateralnoj membrani enterocita i na membrani četkaste prevlake nađene su brojne endogene i egzogene tvari koje mogu reagirati s receptorima. Endogene tvari potječu od imunosnog, endokrinog i crijevnog živčanog sustava, a egzogene tvari najčešće su bakterijski toksini. Regulacijske tvari uključuju peptide, neurotransmitere, bakterijske toksine, upalne nusprodukte i farmakološke agense. U trenutku vezanja tvari za specifične receptore, receptorom aktivirani enzimi pokreću druge glasnike i različite intracelularne medijatore. Nastaje interakcija s transportnim proteinima i kanalima, što uzrokuje apsorpciju ili sekreciju (6, 7, 8, 9, 11).

15

Patofiziološki oblici proljeva Kratko i uopćeno rečeno proljev nastaje zbog smanjenja apsorpcije vode

iz crijevnog lumena u plazmu i povećanja količine tekućine koja dolazi u debelo crijevo čije su reapsorpcijske mogućnosti smanjene. Jedan od mehanizama proljeva je prisutnost osmotski aktivnog sadržaja u crijevu, nastala unosom tvari koje se apsorbiraju u vrlo ograničenoj količini; hipertonična tekućina «navlači» vodu i elektrolite u crijevni lumen. Drugi mehanizam dovodi do povećane sekrecije, koja može biti pasivna zbog povećanog hidrostatskog tlaka ili aktivna zbog sluznične sekrecije iona. Treći mehanizam dovodi do proljeva smanjenjem normalne apsorpcije iona zbog morfološkog ili funkcijskog smanjenja apsorpcijske površine. Konačno, akutni proljev može biti rezultat poremećenog crijevnog motiliteta. Ciklički adenozin monofosfat (cAMP) povećava sekreciju i inhibira apsorpciju NaCl. U tvari koje stimuliraju stvaranje cAMP-a spadaju vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), prostaglandini, dekonjugirane žučne kiseline i hidroksi-masne kiseline. Tvari koje posreduju u procesima sekrecije jesu neki gastrointestinalni hormoni kao gastrin, kolecistokinin, glukagon, sekretin, serotonin i peptid povezan s genom za kalcitonin (CGRP - calcitonin gene-related peptide) koji djeluje kao crijevni neuropeptid.Unos hrane također može djelovati na povećanje crijevne sekrecije (5, 6, 7, 10, 18).

U svakodnevnoj rutinskoj praksi obično se smatra da proljev nastaje zbog smanjene crijevne apsorpcije, povećane crijevne sekrecije ili kombinacijom obaju mehanizama, koji su temelj 4 osnovne vrste proljeva: osmotički proljev, sekrecijski proljev, motorički proljev i proljev zbog nepotpune apsorpcije elektrolita.. Međutim, patofiziološki mehanizmi najčešće su isprepleteni, a proljev se određuje prema dominantnoj komponenti (5, 9).

Osmotski proljev Smanjena apsorpcija vode i elektrolita nastaje zbog crijevnih i

intraluminalnih čimbenika i posljedica je povećanja intraluminalnog osmotskog učinka što dovodi do proljeva. Klinička karakteristika osmotskog proljeva je smanjenje broja stolica i prestanak proljeva nakon prekida unosa hrane. Koncentracija Na+ u stolici niža je od 70 mmol/L. Kod značajne malapsorpcije ugljikohidrata

pH stolice je obično niži od 5, prisutne su reducirajuće tvari a osmolarnost stolica dvostruko ili više je veća od zbroja koncentracija Na+ i K+ u stolici. Te su činjenice potvrda da bakterije u debelom crijevu razgrađuju malapsorbirane ugljikohidrate do organskih kiselina, a to su mliječna i izomaslačna kiselina (2, 5, 6, 8).

Crijevni čimbenici: - Smanjena površina. Nastaje oštećenjem četkaste prevlake, atrofijom

resica i ili smanjenjem duljine crijeva. Oštećenje četkaste prevlake najčešće je o posljedica infekcije bakterijama, virusima ili parazitima. Atrofija može biti mjestimična kao pri infekciji rotavirusima ili znatno rasprostranjenija kao kod celijakije ili kwashiorkora (2, 6, 8).

- Poremećeno obnavljanje epitelnih stanica. Pokusi na životinjama pokazuju da proljev nastaje kad rotavirus ulazi i razara nezrele stanice koje migriraju iz kripta, dok su kliničke posljedice ulaska virusa u zrelu stanicu znatno manje. Nezrele stanice nemaju dovoljno transportnih proteina, hidrolitičkih enzima

16

i smanjena im je aktivnost Na+ -K+ –ATPaze. Nezrela funkcija tih stanica uzrokom je smanjene apsorpcije i osmotskog proljeva (3).

- Prirođena odsutnost probavnih enzima ili crijevnih prijenosnih mehanizama. Primarni ili sekundarni deficit enzima opisan je za laktazu, saharazu-izomaltazu i maltazu-glukoamilazu. Deficit laktaze čest je nakon virusnih infekcija i javlja se u 30% do 50% djece inficirane rota-virusom. Laktaza je vulnerabilan enzim jer je lokalizirana na vrhovima resica i jer joj je aktivnost i u zdravom stanju manja od aktivnosti drugih disaharidaza smještenih u četkastoj prevlaci. Neapsorbirana laktoza uzrokuje osmotski proljev.

Genetski uvjetovan defekt prijenosnog mehanizma za Na+/glukozu koji dovodi do malapsorpcije glukoze-galaktoze i osmotskog proljeva rijedak je poremećaj (2, 3).

Opisan je proljev zbog prirođenog defekta izmjenjivača Cl- / -HCO3- .

Koncentracija klorida u stolici je 120 do 150 mmol/L, a i koncentracija Na+ je visoka. U serumu su niske koncentracije Cl- i Na+ i visoka koncentracija bikarbonata. Također je opisan prirođeni defekt izmjenjivača Na+/H+ s posljedičnim proljevom i ovim nalazima: niska koncentracija Na+ u serumu, acidoza i visoka koncentracija Na+ i HCO3

- u stolici. U oba navedena prirođena defekta (Cl-/HCO3

- i Na+/H+) proljev se javlja intrauterino i traje usprkos gladovanju, možda zbog malapsorpcije gastričnih, pankreatičnih i bilijarnih sokova u kojima je mnogo NaCl. Taj se proljev razlikuje od osmotskog proljeva s obzirom na sastav i koncentraciju elektrolita u stolici i u odgovoru na gladovanje (2, 5, 6, 8, 19).

Intraluminalni čimbenici

- Osmolarnost. Porast koncentracije intraluminalnog sadržaja dovodi do kretanja tekućine u lumen kroz polupropusne spojeve veze što može biti posljedica ingestije većih količina šećera u voćnim sokovima ili sorbitola u hrani.

- Prirođeni ili stečeni deficit pankreasnih enzima ili smanjena količina žučnih soli može dovesti do malapsoprcije masti i steatoreje.

Ovu vrstu proljeva mogu izazvati i laksativi koji predstavljaju osmotski aktivne spojeve koji se ne apsorbiraju iz crijevnog lumena. To su npr. magnezijev klorid (gorka sol) i ugljikohidrati koji se ne razlažu u monosaharide (laktuloza, sorbitol i manitol) (2, 5, 6).

Sekrecijski proljev Sekrecijski proljev karakteriziran je velikom količinom vodenastih stolica s

povećanim sadržajem Na+ (više od 70 mmol/L) i Cl- (više od 95 mmol/L). Za razliku od osmotskog proljeva, sekrecijski se proljev ne popravlja prestankom uzimanja hrane. Posljedice te vrste proljeva su veliki gubitak tekućine i elektrolita. Ako se ne liječi, nastaju ozbiljni metabolički poremećaji: teška dehidracija, acidoza i izraženi manjak Na+, Cl- i K+ (4, 12, 13, 14).

Osnovni mehanizam sekrecijskog proljeva je aktivna sekrecija Cl- u stanicama kripta potaknuta stimulacijom cAMP, CGMP i Ca++. Sekrecijski mehanizam sastavni je dio gotovo svakog proljeva, ali je u nekim oblicima dominantan. To su proljevi uzrokovani nekim infekcijskim toksinima i upalnim medijatorima, a mogući uzroci su i hormonski aktivni tumori te drugi endogeni i egzogeni stimulatori luminalne sekrecije (4, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 21).

17

Motorički proljev Motorički proljev uzrokovan je ubrzanom motoričkom aktivnošću tankog i

debelog crijeva. Ubrzana motorička aktivnost izrazito skraćuje vrijeme zadržavanja crijevnog sadržaja, što dovodi do nepotpune apsorpcije. Tu vrstu proljeva uzrokuju dvije skupine poremećaja:

Povećano lučenje tvari kao što su VIP, serotonin, kalcitonin, tireoidni hormoni i prostaglandini. U prilog isprepletenosti pojedinih patofizioloških mehanizama govori i činjenica da sve te tvari izazivaju i sekrecijski proljev (5).

Poremećena aktivnost autonomnog živčanog sustava (ponajviše parasimpatičkog), npr. zbog podraživanja stražnje motoričke vagalne jezgre, neuropatije intramuralnog crijevnog pleksusa itd. što se pojavljuje bolestima kao što je sindrom iritabilnog kolona, zatim različiti psihogeni poremećaji, dijabetička visceralna neuropatija i sl. (5, 19, 22).

Proljev zbog nepotpune apsorpcije elektrolita Ta se vrsta proljeva u izoliranom obliku susreće vrlo rijetko, a kao primjer

može poslužiti prirođena kloridoreja. Bolest je vjerojatno posljedica manjka mehanizma za izmjenu klorida i bikarbonata u ileumu i kolonu. Koncentracija klorida u stolici velika je i prelazi vrijednost zbroja koncentracija Na+ i K+. Koncentracija bikarbonata u stolici je mala jer nije došlo do njihove zamjene u distalnom ileumu i kolonu. U mokraći klorida gotovo nema. Zamjena vodikovih iona za natrijeve odvija se redovito i na taj se način stolicom gubi dosta kiseline, pa se u bolesnika u pravilu razvija metabolička alkaloza (10, 23). Posljedice proljeva

Glavne su posljedice metabolički poremećaji: gubitak vode, elektrolita i bikarbonata te malapsorpcija. Gubitak neapsorbirane hrane je to veći, što u proksimalnijim dijelovima crijeva ubrzana pasaža počinje. Kod jačih proljeva gube se i sastojci probavnih sokova. U posljedice spadaju i bolovi i “nemir” u trbuhu, tenezmi, eventualni nepovoljan utjecaj hipermotiliteta crijeva na okolne trbušne organe i na psihički status bolesnika (5, 10, 24, 25, 26, 27, 28).

Gubitak vode i elektrolita ovisi o mehanizmu nastanka proljeva i njegovu uzroku (5).

U osmotskom proljevu gubi se razmjerno više vode nego elektrolita, što izaziva dehidraciju i hipernatrijemiju. Osmolarnost izvanstanične tekućine veća je od unutarstanične osmolarnosti. Nastaje “pomak” vode iz stanica u prostore izvan njih i javlja se žeđ (5, 6, 8).

U sekrecijskom proljevu podjednako se gube voda i elektroliti pa nastaje dehidracija izotoničnog tipa. Smanjen je ukupan volumen izvanstanične tekućine uz nepromijenjenu koncentraciju NaCl. Takav proljev uzrokuje hipotenziju i šok, stanja koja mogu biti opasna po život ako se brzo ne intervenira (4, 5).

Proljev uzrokuje poremećaj koncentracije K+ i bikarbonata i poremećaj acidobazne ravnoteže; u blažim slučajevima funkcija bubrega može ih kompenzirati.

Konačan rezultat ovisi o izgubljenom volumenu izvanstanične tekućine i elektrolita, o funkciji bubrega, te o često pridruženom povraćanju. Zbog gubitka K+, bikarbonata i aniona organskih kiselina stolicom obično nastaje hiperkloremična hipokalijemična acidoza. Kada bubreg tijekom gubljenja izvanstanične tekućine u procesu kompenzacije, zbog aktivacije sustava renin-angiotenzin-aldosteron, izluči

18

više H+ i K+ u zamjenu za Na+ nego što je gubitak bikarbonata proljevom, može nastati konstrikcijska alkaloza (5).

Zbog učestalosti i posebnog značenja ukratko ćemo prikazati infekcijski proljev koji je uglavnom sekrecijske prirode, pri čemu, međutim, treba imati u vidu da ovaj patogenetski mehanizam nije uvijek izoliran, već je kombiniran s drugim mehanizmima, kao i činjenicu da pojedini uzroci, iako primarno nisu sekrecijski, mogu ponekad tako djelovati. Zbog sekrecijskog načina djelovanja gastrointestinalnih hormona, u sažetom su obliku prikazani i oni. SEKRECIJSKI PROLJEV

Uzrokovan je prije svega toksinima infekcijskih uzročnika, osobito bakterija (2, 18, 29, 30, 31, 32), i hormonima (33, 34). T o k s i n i

Unatoč stalnoj izloženosti mikroorganizmima probavni sustav uspijeva zadržati zdravo stanje tzv. fiziološke upale zahvaljujući brojnim obrambenim mehanizmima, među kojima su: slina, želučana kiselina, žuč, genski čimbenici i dob, defenzini (kriptidini), peristaltika, normalna (fiziološka) flora probavnog sustava, prehrana, imunosni odgovor. Ako popuste obrambeni mehanizmi nastaje, bolest (5, 10, 18).

Slina, koja je prva crta obrane, po sastavu je kompleksna mješavina vode, elektrolita, enzima, glukoproteina, amilaze, imunoglobulina, lizozima, laktoperoksidaze i laktoferina. Većina ovih tvari ima određena antimikrobna svojstva.

Želučana kiselina snažan je obrambeni mehanizam protiv velike većine patogena. Normalni želučani pH od < 4 baktericidno djeluje u roku od pola sata na 99 % progutanih koliformnih bakterija. Kod pH < 3 opstaju samo Shigella i H. pylori. Želučana kiselina ograničava i kolonizaciju distalnog dijela tankog crijeva orofaringealnom i fekalnom florom. Bolesnici sa smanjenim želučanim aciditetom rizična su skupina za infekcije (2, 5).

Žuč nekonjugiranim kiselinama fragmentira endotoksin E. coli, a in vitro inhibira rast cijelog niza bakterija.

Genski čimbenici odgovorni su za prisutnost ili odsutnost određenih receptora na epitelu sluznice probavnog sustava, što je vjerojatan razlog znatnih razlika u patogenosti mikroorganizama za ljude i životinje. Međutim, genetske razlike u osjetljivosti na mikroorganizme vrlo su važne i unutar ljudske vrste. Kao primjer navode se sekretori ugljikohidratnih antigena krvnih grupa (A, B, AB). Sekretori otpuštaju u slinu, sluz i žuč antigene svojih krvnih grupa koji interferiraju s antigenima bakterija i toksina, odnosno vežu se za intestinalne receptore V. cholerae ili za bakterijske adhezine i inhibiraju adherenciju za enterocit (S. typhi). U nesekretora (krvna grupa O) incidencija obolijevanja od kolere znatno je viša, a klinički oblik bolesti je teži; također je veća i pojavnost monilijaze u usnoj šupljini. U osoba krvne grupe A veća je incidencija infekcije s parazitom Giardia lamblia i teža je klinička slika (5, 10, 30, 31).

Defenzini (kriptidini) su kationski proteini izolirani iz granula neutrofilnih leukocita, koji pokazuju antibakterijski učinak na niz gram-negativnih i gram-

19

pozitivnih bakterija te virusa. U crijevni lumen se izlučuju egzocitozom. Panethove stanice izlučuju niskomolekularne peptide s antimikrobnim učinkom.

Crijevna peristaltika važna je u fiziološkim procesima apsorpcije i kao kontrolni mehanizam rasta normalne flore i odstranjivanja patogenih mikroorganizama. Tanko crijevo zaštićeno je od naseljavanja bakterija iz debelog crijeva peristaltikom i ileocekalnom valvulom. Patološka peristaltika uzrokovana infekcijom rezultat je podražaja infekcijskim agensom i upalom. U posljedice povećanog broja mikroorganizama i dugotrajnijeg dodira s crijevnom sluznicom spadaju: veća mogućnost translokacije mikroorganizma i nastanak sistemskih bolesti i septičkih lezija, malapsorpcija zbog razaranja enterocita, gubitka disaharidaza i dr. i anemija zbog malapsorpcije B12-vitamina i gubitka krvi u crijevu (30, 31).

Normalna crijevna mikroflora zaštićuje crijevo stvaranjem slobodnih masnih kiselina i sniženjem pH (31).

Prehrana je od iznimne važnosti; pothranjenost smanjuje crijevne obrambene mehanizme i razinu serumskih bjelančevina. U pothranjenih osoba u pravilu je snižena i koncentracija želučane kiseline (24, 27).

Imunosni mehanizmi probavnog sustava, humoralni i celularni, vrlo kompleksnim djelovanjem štite crijevo ne samo od patogenih mikroorganizama, već i od fiziološke mikroflore u slučaju oštećenja epitela probavnog sustava (35, 36).

Učinak infekcije mikroorganizmima ovisan je i o čimbenicima njihove virulencije koji su vrlo različiti i nerijetko prijenosni od jednog na drugi mikroorganizam (18).

S infekcijskog stajališta uvriježena je podjela na upalni i neupalni proljev (koji u određenim okolnostima mogu biti i međusobno isprepleteni). Upalni proces rezultat je infekcije lokalizirane u distalnom dijelu tankog crijeva i u kolonu, praćene stolicama koje sadrže sluz, krv i/ili gnoj. Neupalni procesi lokalizirani su u proksimalnom dijelu tankog crijeva, a uzrokuju vodene, obilne stolice bez krvi i gnoja (3, 4, 18). Kao primjer navodimo «klasične» upalne uzročnike: salmonella, shigella, campylobacter jejuni, yersinia enterocolitica, clostridium difficile. Primjeri neupalnih uzročnika bili bi: rotavirus, gardia lamblia, toksikogena E. coli, cryptosporidium, Norwalk virus (30, 31, 37). Bakterije uzrokuju proljev na različite načine :

- Invazija u sluznicu, razmnožavanje u epitelnim stanicama, prodor bakterija u laminu propriju (2, 30, 31, 37);

- Produkcija citotoksina, oštećenje stanične funkcije, inhibicija sinteze proteina – rezultat oštećenje sluznične površine (2, 30, 31, 37, 38);

- Produkcija enterotoksina, poremećaj stanične ravnoteže vode i soli, iako je stanična morfologija neoštećena (37, 38);

- Adherencija uz sluzničnu površinu s oštećenjem mikroresica i normalne stanične funkcije (18, 38, 39).

Pojedine vrste bakterija djeluju u specifičnim područjima crijeva. Npr. enterotoksini primarno oštećuju tanko crijevo, dok se djelovanje citotoksina i izravne invazije epitelnih stanica pretežno nalazi u kolonu. Bakterije s enteroadhezivnim mehanizmima oštećuju tanko i debelo crijevo (5, 29, 37).

20

Toksini koji dovode do proljeva dijele se na dvije osnovne vrste (2, 5, 30, 31): - egzotoksini koji se lako odvajaju od bakterijskih stanica i - endotoksini koji su čvrsto vezani uz stijenku bakterijske stanice E g z o t o k s i n i

Ovi se toksini oslobađaju u fazi rasta bakterija i dijele se u dvije skupine (18, 30, 31):

- Dvokomponentni toksini koji se sastoje od frakcije koja se veže na površinu osjetljive stanice -označene slovom B (“binding”)- i enzimske ili aktivne frakcije -označene slovom A (“active adenosine diphosphate ribosylating”). Vezivanje na površinu preduvjet je za djelovanje aktivne frakcije, kojom se oštećuje stanična funkcija (pojedinačna su djelovanja nepotpuna, biološki inaktivna. Egzotoksini koji djeluju na epitel tankog crijeva nazivaju se enterotoksinima.

- Citolizini uzrokuju različite promjene, npr. hidrolizu fosfolipidne membrane,

vezanje na kolesterolsku membranu uz oštećenje propusnosti i nastanak deterdžentskog učinka na membrane, što uzrokuje lizu.

E n d o t o k s i n i

Ti su toksini glavna komponenta vanjske membrane gram-negativnih bakterija. Po građi su lipopolisaharidi, stabilni na toplinu; toksična im je aktivnost u lipidnom dijelu molekule (18, 30, 31). B a k t e r i j e Vibrio

Iako je u razvijenim zemljama kolera rijetka, ona je i nadalje vrlo važan entitet. Istraživanje kolere dovelo je do razumijevanja mehanizma djelovanja (ne samo) toksina kolere, koji je prototip bakterijskog enterotoksina. Osim toga, kolera je važna i s terapijskog stajališta jer su prvi pokušaji liječenja oralnim rehidracijskim otopinama provođeni upravo u bolesnika s kolerom (3, 4, 20, 29, 37, 40). Vibrio ulazi u organizam domaćina oralnim putem kontaminiranom hranom i vodom. Za nastanak simptoma potreban je relativno velik broj uzročnika, vjerojatno zbog činjenice da je želučani aciditet učinkovita obrambena barijera.

Mikroorganizam proizvodi enterotoksin koji se sastoji od komponente B i A. U prvoj fazi djelovanja, toksin se veže za specifični receptor površine enterocita, Gm1 molekulu. Nakon toga komponenta A prodire u staničnu membranu, što omogućuje aktivaciju staničnog cAMP koji stimulira kloridne kanale u stanicama kripta, pa se poveća sekrecija vode i elektrolita i koči Na/Cl kotransport u stanicama resica. Rezultat je tih aktivnosti toksina kolere na stanice resica i kripta sekrecija tekućine u crijevni lumen, što dovodi do sekrecijskog proljeva. Crijevna sekrecija tekućine u bolesnika s kolerom može iznositi i do 25 l/ dan. Toksin kolere može stimulirati tanko crijevo i aktivacijom metabolita arahidonske kiseline, pojačano stvarajući prostaglandine koji podražuju crijevni živčani sustav (37, 40).

21

Usprkos obilnoj crijevnoj sekreciji, odvija se i apsorpcija tekućine i elektrolita, tako da se bar neki bolesnici mogu rehidrirati isključivom uporabom oralnih rehidracijskih otopina (20, 28, 29, 31).

Osim ovog “klasičnog” tipa (O1) vibrija kolere izoliran je i Vibrio cholerae O139, koji može biti uzrokom epidemija proljeva manjih razmjera od klasičnog (O1) tipa (31, 40).

U inficiranih dobrovoljaca i u pokusnih životinja poništavanjem komponenata B i A toksina kolere postiže se slabljenje, ali ne i potpuno blokiranje crijevnog odgovora proljevom. To je dovelo do spoznaje da V. cholerae raspolaže dodatnim čimbenicima virulencije, koji sudjeluju u nastanku proljeva i koji mogu poslužiti u proizvodnji netoksične vakcine. Neki dodatni toksini su ZOT (“zona occludens toxin”) i ACE (“accessory cholera enterotoxin”) (5, 40). Vibrio parahaemolyticus

Taj vibrio ne uzrokuje koleru, ali dovodi do proljeva. Patofiziološki proces nije poznat, ali je vjerojatno da mikroorganizam proizvodi citotoksin poput Shiga- citotoksina, što objašnjava pojavu vodenih proljeva s krvlju i leukocitima (5). Escherichia

Escherichia coli je stanovnik debelog crijeva . Taj gram-negativni mikroorganizam čini veliku i različitu skupinu koja uključuje nepatogene i patogene sojeve (18, 32, 37, 39).

Patogena E. coli prepoznata je u četrdesetim godinama prošlog stoljeća. Na temelju pomnog proučavanja patogenetskog mehanizma E. coli koja uzrokuje proljev razlikujemo 4 glavne skupine (34, 5):

a/ enteropatogena E. coli (EPEC) – važan uzročnik proljeva u dojenčadi u nerazvijenim zemljama;

b/ enterotoksična E. coli (ETEC) – uzrokuje proljev u dojenčadi u nerazvijenim područjima i uzročnik je “proljeva putnika” u odraslih osoba;

c/ enteroinvazivna E. coli (EIEC) – uzrokuje bolest sličnu dizenteriji; d/ enterohemoragijska E. coli (EHEC) – uzrokuje hemoragijski kolitis. Patogenetski mehanizmi E. coli kompleksni su i variraju. Neki su vezani uz

ljudsku patologiju, dok drugi pretežno uzrokuju bolest u životinja. Mogućnost nastanka enterotoksina ovisi o prisutnosti plazmida. Ciljni je organ tanko crijevo, a rezultat je vodeni proljev uzrokovan sekrecijom vode i elektrolita (5).

Sojevi E. coli koji imaju odgovarajuće plazmide proizvode termolabilan enterotoksin koji je sličan enterotoksinu V. cholerae. Podudarnost aminokiselina u oba toksina iznosi oko 80%. Termolabilni toksin E. coli, kao i toksin kolere stimulira aktivnost adenil-ciklaze u epitelnim stanicama sluznice tankog crijeva, što dovodi do gubitka tekućine i elektrolita. Podjedinice B oba toksina vežu se za receptorski gangliozid Gm1 crijevnih epitelnih stanica. Usprkos brojnim sličnostima, potencijal termolabilnog enterotoksina E. coli u pokusnih je životinja oko 100 puta manji od toksina kolere (31, 37).

E. coli može proizvoditi i dva termostabilna enterotoksina (a i b) koji se razlikuju u nekim aminokiselinama i mogućnostima vezivanja za receptor. Toksin-a čvrsto se veže za specifični crijevni receptor i brzo aktivira guanil-ciklazu u stanicama crijevne sluznice uzrokujući sekrecijski odgovor. Mehanizam djelovanja toksina-b nije razjašnjen (31, 37).

E. coli može stvarati i citotoksine koji se zovu još i verotoksini (VT) zbog njihova ireverzibilnog citotoksičnog učinka na Vero-kulturu tkivnih stanica (nastalu

22

iz bubrega afričkih zelenih majmuna). Zbog sličnosti između verotoksina E.coli i Shiga- toksina koji stvaraju Shigelle, verotoksini označavaju se još i kao toksini slični Shiga-toksinima. Mikroorganizmi koje sadrže verotoksin (VTEC) povezuju se u ljudi s tri sindroma: proljev, hemoragijski kolitis i hemolitičko-uremički sindrom (29, 37). Salmonella

Salmonella može uzrokovati koji od brojnih kliničkih sindroma kao što su npr.: akutni gastroenterokolitis, fokalna infekcija, bakterijemija, asimptomatsko kliconoštvo, enterična groznica, pseudomembranozni kolitis. Svaki od tih entiteta može biti uzrokovan Salmonellom bilo kojeg tipa (18, 20, 32).

Proljev uzrokuje invazija sluznice s popratnom upalom. Određena uloga pripada i enterotoksinu sličnom toksinu kolere i citotoksinu koji inhibira sintezu proteina. Salmonele prodiru u epitel tankog i debelog crijeva nakon čega se premještaju u subepitelno područje. U stanicama se mikroorganizmi razmnažaju, uzrokuju staničnu destrukciju, a mogu se proširiti i u druge dijelove tijela. Točna uloga enterotoksina u nastanku bolesti nije definirana jer je salmonelama glavni ciljni organ debelo crijevo, a enterotoksini, prema svemu, djeluju pretežno u tankom crijevu (18, 32). Shigella

Shigella također uzrokuje nekoliko kliničkih slika kao npr.: asimptomatsko izlučivanje bakterija, dizenteriju, pseudomembranozni kolitis, artritis. Shigella posjeduje invazivne mogućnosti , a može proizvoditi i toksin (Shiga-toksin) koji inhibira sintezu proteina. Zbog nerijetke pojave konvulzija u šigelozi, smatralo se da Shiga-toksin ima i neurotoksični učinak. U novije se vrijeme, međutim, misli da izravna veza s konvulzijama ne postoji, iako o količini toksina ovisi jačina bolesti (31, 32).

Shigelle prodiru u sluznicu debelog crijeva, ali za razliku od Salmonella one tek rijetko dopiru u subepitelno područje. Intracelularno razmnažanje dovodi do invazije susjednih stanica, upale i smrti stanice. Stanična smrt vjerojatno je uzrokovana citotoksičnim efektom Shiga toksina koji ima osim citotoksičnih učinaka i enterotoksične i neurotoksične učinke. Sastoji se od komponenata A (A1 i A2) i B (slično toksinu kolere). Shiga-toksin se veže za enterocitni membranski receptor globotriaosylceramid. Uspostavljanje veze za epitelnu staničnu membranu omogućuje komponenti A ulazak u stanicu, pomak prema Golgijevom aparatu i citosolu, što omogućuje početak proljeva (18, 31, 32, 41). Campylobacter

Postoji mnogo vrsta , među kojima je Campylobacter jejuni pretežno odgovoran za patologiju u ljudi ; u novije se vrijeme spominje i Campylobacter upsaliensis koji također uzrokuje proljev, ali je moguća identifikacija i drugih. Klinička se slika kreće od vrlo blagih do prave dizenterije. U patogenezi proljeva podjednako su važni invazija sluznice bakterijama kao i utjecaj termolabilnog enterotoksina (31, 37). Yersinia

Yersinia enterocolitica proljev uzrokuje invazivnošću i termostabilnim toksinom. Gastroenterokolitis tipična je klinička slika, obično u male djece.

23

Posljedice infekcije kao erythema nodosum i reaktivna artropatija su česte, naročito u djece s histokompatibilnim antigenom HLA-B27 (31, 37). Clostridium

Clostridium difficile uzrokuje kliničke manifestacije bolesti od asimptomatskog kliconoštva do po život opasnog pseudomembranoznog kolitisa. Mikroorganizam proizvodi toksine A i B; oba su citotoksini, ali toksin A posjeduje i enterotoksičnu aktivnost. Za nastanak bolesti nužni su: poremećaj flore u debelom crijevu (važna uloga pripada antibioticima), prisutnost Clostridium difficile u debelom crijevu i produkcija toksina. Receptor za koji se veže toksin nije poznat, ali je moguće da u tankom i debelom crijevu u novorođenčeta nedostaju receptori, pa je ono zaštićeno od proljeva koji uzrokuje toksin. Toksin je vrlo osjetljiv na proteolizu, ali zbog manje količine crijevnih proteaza u djece, može doći do gomilanja toksina što oštećuje tanko crijevo, pa nastaju enteritis i proljev (18, 37). V i r u s i

Virusi su uzročnici akutnog proljeva u oko 30% slučajeva infekcijskog

proljeva u dječjoj dobi. Najvažniji su rotavirus i adenovirus 40 i 41; u dječjim zajednicama (škole, kampovi…) uzročnik epidemijskog proljeva najčešće je Norwalk virus (iako se smatra pretežno uzročnikom proljeva odraslih) (9, 29, 32, 42, 43).

Prenose se fekalno-oralnim putem, zagađenom vodom, a u nekim slučajevima (rotavirus) i zrakom. Ponekad proljev može nastati i hematogenim putem, tako da enterociti budu cilj širenja virusa iz krvi.

Na crijevnoj sluznici virusi uzrokuju patofiziološke promjene od kojih su najvažnije: skraćivanje resica, oštećenje mikroresica, produbljenje kripta, upalna infiltracija lamine proprije i smanjenje enzimske aktivnosti (osobito disaharidaza). U zrelim enterocitima virusi se multipliciraju i unutar 24 sata uzrokuju uništavanje i odbacivanje stanica. U kriptama dolazi do proliferacije i ubrzane migracije stanica koje za približno 42 sata, kao nezreli enterociti, prekriju spljoštene i deformirane resice. U trenutku pojave plazma stanica u lamini propriji nestaju virusi. Uz sniženu aktivnost disaharidaza smanjuju se apsorpcija glukoze i Na+ te aktivnost Na+ -crpke, a povisuje se aktivnost timidin-kinaze. Smanjuju su kapacitet kotransporta glukoza/Na+ i apsorpcija alanina ovisna o gradijentu Na+ . Proljev je posljedica povezanosti malapsorpcije i gubitka tekućine zbog uništenja apsorpcijskih stanica. Za oporavak sluznice i njezine funkcije potrebni su jedan do dva ciklusa obnove zrelih enterocita (5 do 10 dana) (25, 29, 30, 43). Rotavirus

Na temelju gel-elektroforeze razlikuju se najmanje četiri skupine rotavirusa (A, B, C, D), na temelju testa neutralizacije najmanje 5 serotipova, a na temelju testa fiksacije komplementa 2 serogrupe. Za humanu patologiju najvažnija je skupina A rotavirusa.

Patološka zbivanja odvijaju se na sluznici tankog crijeva. Proljevu prethodi ekskrecija virusa; proljev je najjači nakon prestanka replikacije i nestanka virusa. U vodenastim stolicama koncentracija Na+ i Cl- iznosi oko 40 mmol/L, a u akutnoj fazi postoji prolazna enteropatija s gubitkom bjelančevina i povećanim klirensom

24

alfa1 –antitripsina (5, 43). Enteralni adenovirus

Serotip 40 i 41 drugi je važan uzročnik proljeva, osobito u dječjoj dobi. Od drugih adenovirusa razlikuju se po tome što ne rastu na stanicama bubrega humanog zametka i na većini heteroploidnih stanica. Replikacija je moguća na stanicama majmunskog bubrega. Replikacija adenovirusa uzrokuje u enterocitima tankog crijeva specifične promjene, a to su vakuolizacija citoplazme, povećanje jezgre i ruptura stanice. Virusne se čestice izlučuju stolicom u velikom broju. Viremija je moguća (42, 43). Norwalk virus

U izvore zaraze spadaju voda, školjke, ribe i osobe koje su u dodiru s hranom. Virus se ne replicira in vitro, a patogen je za čovjeka i čimpanzu.

Do sada, usprkos svim naporima, nije identificiran u enterocitima, ali se nalazi u stolici i povraćenome sadržaju. Promjene na sluznici tankog crijeva odgovaraju promjenama nađenim kod infekcije drugim virusima (43).

Osim navedenih virusa proljev mogu uzrokovati i astrovirus, koronavirus, calicivirus i torovirus (43). P a r a z i t i

Brojni paraziti mogu uzrokovati ozbiljni akutni proljev; najvažniji među njima jesu: giardia lamblia, cryptosporidium i entamoeba hystolitica (37, 44, 45).

Giardia lamblia, flagelarni protozoon proširen je diljem svijeta, a osobito u nerazvijenim zemljama i u zemljama u razvoju; među djecom prevalencija iznosi i do 30%. Prenosi se inficiranom hranom i vodom, kao i izravnim dodirom. Mehanizam djelovanja koji uzrokuje proljev nije poznat. U nekim je slučajevima sluznica tankog crijeva morfološki posve normalna, dok je u drugim slučajevima djelomično do potpuno izravnana. Oštećenje bi moglo biti i imunološki uzrokovano, čemu u prilog govori čest nalaz upale s ranom pojavom intraepitelno smještenih limfocita. Određena uloga vjerojatno pripada i drugim mehanizmima kao što su npr. prerastanje bakterija, inhibicija pankreatične lipaze, resorpcija žučnih soli od strane parazita itd. (27, 44).

Cryptosporidium je intracelularni ekstracitoplazmatski parazit epitelnih stanica crijevne sluznice koji uzrokuje akutni proljev u životinja i imunokompromitiranih ljudi, danas u prvom redu onih oboljelih od AIDS-a. Prenosi se izravnim dodirom od čovjeka do čovjeka i zagađenom vodom. Mehanizam nastanka proljeva nije jasan; specifični virulentni čimbenici nisu utvrđeni. Razmnožava se spolno i nespolno tankome i debelome crijevu, što se smatra bitnim razlogom trajanja infekcije. Promjene na crijevu mogu biti vrlo različite, od oštećenja, čak nestanka epitela, do djelomične ili potpune atrofije sluznice (27, 45).

Entamoeba hystolitica proširena je po cijelom svijetu, osobito u zemljama u razvoju. Smatra se da je inficirano oko pola milijarde ljudi i da godišnja smrtnost

25

iznosi 75.000. Infekcija odraslih je češća, ali je smrtnost u dječjoj dobi veća. Čovjek se inficira zaraženom vodom i hranom i izravnim dodirom. Virulencija pojedinih sojeva parazita E. hystolitica razlikuje se. Sposobnost parazita da uništi epitelnu stanicu ovisi o prisutnosti citotoksičnih bjelančevina te proteolitičkih i drugih enzima, što objašnjava velike razlike u kliničkoj slici među ljudima. Promjene na sluznici debelog crijeva također variraju od neznatnih upalnih do teških ulcerozno-nekrotičnih promjena. Paraziti mogu prodirati i u krvne žile te hematogeno doći do jetre u kojoj uzrokuju nekroze parenhima (29, 37). H o r m o n i

Pod terminom gastrointestinalni hormoni podrazumijevamo mnoge peptide koji utječu na gastrointestinalne funkcije. Mnogi nisu hormoni u klasičnom smislu (ne prenose se krvlju od mjesta nastanka do udaljenih ciljnih tkiva i stanica sa zadaćom regulacijskog učinka – cirkulirajući regulatori), već djeluju lokalno. Ti lokalni hormoni djeluju na četiri različita mehanizma: endokrina, parakrina, neurokrina i autokrina. Po svojoj su funkciji gastrointestinalni hormoni regulacijski peptidi. Nalaze se ne samo u endokrinim već i u živčanim stanicama. Većina endokrinih peptida smještena je u određenim područjima želuca, gušterače, tankog crijeva ili debelog crijeva. Iznimka je somatostatin koji se nalazi na svim tim mjestima (33, 34, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52).

Hormonska aktivnost odvija se preko tri vrste receptora: G-protein coupled receptora, ligand-triggered enzima i ligand-triggered ionskog kanala – receptora.

Hormoni oslobođeni iz različitih tumora djeluju preko receptora kao stimulatori sekrecije i uzrokuju proljev. Hormoni koji putem sekretagoga bez sumnje dovode do proljeva jesu: VIP-omi (tumori koji izlučuju vazoaktivni intestinalni peptid), karcinoidni tumori, gastrinomi i somatostatinomi. VIP-omi uzrokuju sekrecijski proljev, karcinoidni tumori dovode do proljeva povećanjem crijevne sekrecije i crijevnog motiliteta; gastrinomi uzrokuju proljev povećanjem sekrecije želučane kiseline (51, 52).

Idiopatski sindromi sa sekrecijskim proljevom mogu imati hormonsku etiologiju ili je ona bar jednim dijelom etiološki čimbenik, ali patofiziološki mehanizmi nisu još do kraja razjašnjeni. VIP-omi

Histološki se VIP-omi dijele u dvije skupine: pankreasni endokrini tumori i neurogeni tumori, uključujući ganglioneuroblastome, ganglioneurome i feokromocitome. U djece mlađe od 10 godina (i rijetko u odraslih) VIP-sindrom nastaje zbog ganglioneuroblastoma i ganglioneuroma. Ti su tumori izvanpankreasni i manje su maligni od pankreasnih VIP-oma. U djece se može uz VIP-om susresti i WDAH sindrom (watery diarrhea, achlorhydria, hypokalaemia; pankreasna kolera), koji je češći u odraslih. Dijagnoza se utvrđuje na temelju kliničke slike, u kombinaciji s nalazom povećane koncentracije VIP-a u krvi; od ostalih nalaza važni su hipokalijemična acidoza, prerenalna azotemija i smanjena gastrična sekrecija. Od izuzetne je važnosti lokaliziranje tumora (6, 33, 48, 51, 52).

26

Karcinoidni tumori Ishodište su ovih tumora, nazvanih još argentafilni tumori, argentafilne

stanice u crijevu. Patofiziološki mehanizam proljeva dvostruk je: povećanje crijevnog motiliteta i sekrecije. Najvjerojatniji je posrednik u nastanku proljeva 5-hidroksiindoloctena kiselina, a u djece je apendiks najčešće mjesto nastanka tumora. Ti su tumori potencijalno maligni, ali im je rast izuzetno spor, osobito u bolesnika s kliničkom manifestacijom apendicitisa u dječjoj dobi. Osim proljeva, u česte simptome spadaju iznenadno crvenilo i astma. Za dijagnozu su nužni klinička slika i nalaz povećane koncentracije 5-hidroksiindoloctene kiseline u mokraći, a važno je i lociranje tumora (5, 33). Gastrinomi

Sindrom manifestiran jako izraženom peptičko-ulkusnom bolešću uzrokovan ne-beta-staničnim tumorom pankreasa poznat je kao Zollinger-Ellisonov sindrom. Iz pankreasnog tumora izoliran je gastrin – ulcerogena tvar u tih bolesnika. Bolesnici s tim sindromom imaju visoke vrijednosti gastrina u krvi, koje u znatnoj mjeri premašuju koncentraciju gastrina u krvi bolesnika s peptičkom bolešću. Bolest je vrlo rijetka u djece (5, 33). Somatostatinomi

Od otkrića specifičnih stanica koje sadrže i sintetiziraju taj peptid koji djeluje parakrino i egzokrino na periferni i centralni živčani sustav njegova funkcija nije u potpunosti razjašnjena (46, 50).

Somatostatinomi se uzimaju kao tzv. inhibicijski sindromi jer somatostatin suprimira oslobađanje inzulina, glukagona, gastrina i kolecistokinina. Somatostatinski receptori izraženi su u nekih bolesnika, osobito u djece s neuroblastomom, čime se može objasniti inhibicija proljeva kod tumora koji inače uzrokuju proljev. Pokazano je također da je prisutnost receptora za somatostatin povoljan prognostički znak.

Somatostatin se veže za membranski receptor i olakšava interakciju između inhibicijskog guanin-nucleotid-proteina i adenil-ciklaze kao antagonista učinka VIP-a. Upotreba dugodjelujućih analoga somatostatina smanjuje proljev uzrokovan VIP-om, gastrinomom i dijabetesom.

Tumori s velikom koncentracijom somatostatina uzrokuju klinički sindrom karakteriziran proljevom, gubitkom tjelesne mase, šećernom bolešću i bolešću žučnog mjehura. Radi se o rijetkom pankreasnom endokrinom tumoru koji se u odraslih nerijetko nalazi slučajno, a u djece nije opisan (46, 50). Mastocitomi

Povećana akumulacija mastocita pojavljuje se u mastocitozi. Bolest karakteriziraju povećan broj tkivnih mastocita i povećana koncentracija mastocitnih medijatora. U djece mastocitoza se pretežno javlja kao kožna bolest: urticaria pigmentosa i difuzna kožna mastocitoza. U rjeđoj sistemskoj mastocitozi, akumulacije abnormalnih mastocita nalaze se u probavnom sustavu, jetri, slezeni i koštanoj srži. U neke djece mastociti uzrokuju proljev (47). Multipli endokrini neoplastični sindromi

Ti se sindromi obično dijele u nekoliko vrsta iako se njihove brojne karakteristike preklapaju. Nasljeđuju se autosomno dominantno s različitom

27

izraženošću simptoma. Opisani su i sporadični slučajevi. U nekim slučajevima sindrom nastaje zahvaćenošću pankreasa, paratireoidnih žlijezda, hipofize i nadbubrežnih žlijezda. Može biti prisutna i neurofibromatoza, a poznata je povezanost sa Zollinger-Ellisonovim sindromom. U drugim slučajevima prisutni su feokromocitom i tireoidni karcinom te hiperplazija paratireoidnog tkiva. U djece mogu postojati i koštane abnormalnosti, tipičan izgled lica, neuromi u sluznici jezika i difuzna ganglioneuromatoza. Osim proljeva, u djece, zbog poremećene crijevne peristaltike, može postojati i opstipacija (4, 34, 51). ZAKLJUČAK

Proljev je vrlo česti entitet u svim dobnim skupinama, a posebno u djece, širom svijeta. Karakteriziraju ga različiti čimbenici kao što su npr.: etiologija, patofiziološki mehanizmi, klinička slika i intenzitet simptoma, duljina trajanja, dijagnostički postupak, liječenje itd. Javlja se kao glavni simptom ili mogući sporedni znak najrazličitijih bolesti. Posebnu kategoriju čini akutni proljev, čiji su patofiziološki mehanizmi kompleksni, nerijetko međusobno isprepleteni, a nažalost još uvijek tek djelomično poznati. Mnogi infekcijski proljevi imaju veliko povijesno značenje, ali i veliku znanstvenu i praktičnu ulogu, jer su bili “model” pionirskih proučavanja mnogim profilima liječnika, čime su omogućena i stalno proširivane današnje spoznaje.

U radu je dat kraći prikaz patofizioloških mehanizama akutnog proljeva, s kraćim osvrtom na pojedine poremećaje, ali sa svjesnim izostavljanjem mnogih funkcijskih abnormalnosti, jer bi za sveobuhvatniji prikaz trebalo znatno više prostora. Tekst, makar i ovako skraćen, stanovita je rekapitulacija naših spoznaja, s porukom da su nužna daljnja istraživanja timova liječnika, što će pridonijeti ne samo savladavanju dijarealnog sindroma, već i boljem poznavanju gastrointestinalnih funkcija kao podloge zdravlju i bolestima. LITERATURA

1. Glass RI, Lew JF, Gangarosa RE i sur. Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal diseases in American children. J Pediatr 1991; 118:527-533.

2. Cohen MB. Etiology and mechanisms of acute infectious diarrhea in infants in the United States. J Pediatr 1991; 118 (suppl) 34-39.

3. Sari A Acra, Fayez K Ghishan. Electrolyte fluxes in the gut and oral rehydration solutions. Pediatric Gastroenterology II. U: Pediatric Clinic of North America 1997, vol. 43, No 2; 433-449.

4. Udall Jr JN. Secretory diarrhea in children. Pediatric Gastroenterology Ii U: Pediatric Clinics of North America 1997, vol. 43, No 2; 333-353.

5. Rhoads JM, Powel DW. Diarrhea. U: Walker WA, Dune PR, Hamilton JR i sur. (ur): Pediatric Gastrointestinal Disease. 1991; Philadelphia, BC Decker, 62-78.

6. Perović S. Proljev. U: Raić F, Votava-Raić A (ur). Pedijatrijska gastroenterologija, Ljevak, Zagreb, 2002; 46-51.

7. Perović S (ur). Akutni dijarealni sindrom. Medicinska akademija Hrvatske. Zadar, 1988. 8. Oberiter V, JurčićZ. Patofiziologija proljeva. U: Perović S (ur). Akutni dijarealni sindrom.

Medicinska akademija Hrvatske. Zadar, 1988; 63-7o. 9. Fox R. Acute gastroenteritis in infants under 6 months old. Arch Dis Child 1990; 65:936-

938. 10. Raić F, Votava-Raić A. Bolesti probavnog sustava i jetre. U: Zergollern Lj i sur (ur)

Pedijatrija, Naprijed 2. Knjiga, Zagreb, 1994; 981-991.

28

11. Raić F. Anatomija i fiziologija tankog i debelog crijeva. U: Raić F, Votava-Raić A (ur) Pedijatrijska gastroenterologija, Ljevak, Zagreb, 2002; 123-128.

12. Turnberg LA. Interrelationship of chloride, bicarbonate, sodium and hydrogen transport in the human ileum. J Clin Invest 1970; 49:557-567.

13. Turnberg LA. Potassium transport in the human small bowel. Gut 1971; 12:811-818. 14. Daher M. Chloride transport across rat ileal basolateral membrane vesicles. Proc Soc Exp

Biol Med 1992; 254-260. 15. O’Grady SM, Palfrey AC, Field M. Characteristics and functions of Na-K-Cl cotransport in

epithelial tissues. Am J Physiol 1987; 253:C177-C192. 16. Semrad CE, Chang EB. Calcium mediated cyclic AMP inhibition of Na+/H+ exchange in

small intestine. Am J Physiol 1987; 252: C315-C322. 17. Rask-Madsen J, Bukhave K, Beubler E. Influence on intestinal secretion of eicosanoids. J

Int Med 1990; 228:137-144. 18. Beus A, Breitenfeld V, Desnica B. Gastrointestinalne infekcije i otrovanja hranom. U:

Vucelić B i sur (ur) Gastroenterologija i hepatologija. Medicinska naklada, Zagreb 2002; 619-638.

19. Field M, Mrinalini C, Rao C i sur. Intestinal electrolyte transport and diarrheal disease. N Engl J Med 1989; 321:800-806.

20. Peterson JW, Molina NC, Houston CW, i sur. Elevated cAMP in intestinal epithelial cells during experimental cholera and salmonellosis. Toxicon 1983; 21:761-765.

21. Wright EM. The intestinal Na+/Glucose cotransporter. Ann Rev Physiol 1993; 55:575-589. 22. Womack WA. Quantitative assessment of villous motility. Am J Physiol 1987; 252:G250-

G256, 1987. 23. Holmberg C, Perheentupa J, Launiala K. Congenital chloride diarrhea. Arch Dis Child

1977; 52: 255-267. 24. Votava A, Raić F, Pokrajac D, Goluža I, Richter D. Prirodna i umjetna prehrana – Utjecaj

na hospitalizaciju dojenčadi zbog akutnog proljeva. Acta med iug 1988; 42:373-382. 25. Strocchi A, Levitt MD. Role of villous surface area in absorption: science versus religion.

Dig Dis Sci 1993; 38:385-387. 26. Jackson WD, Grand RJ. The human intestinal response to enteral nutrients: a review. J

Am Coll Nutr 1991; 1:500-509. 27. Votava-Raić A, Raić F. Crijevne promjene u djece s malnutricijom. U: Raić F, Votava-Raić

A (ur). Pedijatrijska gastroenterologija, Ljevak, Zagreb, 2002; 172-173. 28. Grgurić J. Liječenje akutnog proljeva. U: Raić F, Votava-Raić A (ur) Pedijatrijska

gastroenterologija, Ljevak, Zagreb, 2002; 619-625. 29. Guerrant RL, Lohr JA, Williams EK. Acute infectious diarrhea: Epidemiology, etiology and

pathogenesis. Pediatr Infect Dis J 1986; 5:353-357. 30. O’Loughlin EV, Scott RB, Gall DG. Pathophysiology of infectious diarrhea: changes in

intestinal structure and function. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12:5-20. 31. Laney DW, Cohen MB. Infectious diarrhea. U: Wyllie R, Hyams JS (ur.): Pediatric

Gastrointestinal Disease:Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia, WB Saunders, 1993: 612-632.

32. Božinović D. Crijevne infekcije. U: Raić F, Votava-Raić A (ur) Pedijatrijska gastroenterologija, Ljevak, Zagreb, 2002; 237-252.

33. Udall Jr JN. Diarrhea due to hormone-secreting tumors. U: Lebenthal E (ur). Textbook of Gastroenterology and Nutrition in Infancy, izd. 2. New York, Raven Press. 1989; 1193-1205.

34. Walsh JH, Mayer EA. Gastrointestinal hormones. U: Sleisenger MH, Fordtran JS (ur.): Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management, izd. 5. Philadelphia, WB Saunders, 1993:18-44.

35. Tješić-Drinković Du. Invazija tankog crijeva bakterijama. U: Raić F, Votava-Raić A (ur) Pedijatrijska gastroenterologija, Ljevak, Zagreb, 2002; 156-162.

36. Chu SHW, Walker WA. Bacterial toxin interaction with the developing intestine. Gastroenterology 1993; 104:916-925, 1993.

37. Guerrant RL, Bobak DA. Bacterial and protozoal gastroenteritis. N Engl J Med. 1991; 325: 327-331.

38. Acheson DWK. Enterotoxins in acute infective diarrhea. J Infect 1992; 24:225-245. 39. Tesh VL, O’Brien AD. Adherence and colonization mechanisms of enteropathogenic and

enterohemorrhagic Escherichia coli. Microb Pathol 1992; 12:245-254.

29

40. Peterson JW, Ochoa G. Role of prostaglandins and cAMP in the secretory effects of cholera toxin. Science 1989; 245:857-860.

41. O’Brien AD, Holmes RK. Shiga and shiga-like toxins. Microbiol Rev 1987; 51:206-220. 42. Molla AM, Rahaman M, Sarker SA i sur. Stool electrolyte content and purginig rates in

diarrhea caused by rotavirus, enterotoxigenic E. coli and V. cholerae in children. J Pediatr 1981; 98:835-838.

43. Hamilton JR. The pathophysiological basis for viral diarrhea: a progress report. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990; 11:150-154.

44. Katelaris PH, Farthing MJG. Diarrhoea and malabsorption in giardiasis: a multifactorial process? Gut 1992; 33:395-297.

45. Sears CL, Guerrant RL. Cryptosporidiosis: the complexity of intestinal pathophysiology. Gastroenterology 1994; 106:252-254.

46. Brazeau P. Somatostatin: A peptide with unexpected physiologic activities. Am J Med 1986; 81 (Suppl 6B):8-13.

47. Mallory SB. Mastocytosis. U: Schachner LA, Hansen RC (ur). Pediatric Dermatology. New York, Churchill-Livingstone, 1988; 890-897.

48. Keljo DJ. Secretory tumors affecting the gut. U: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR i sur. (ur): Pediatric Gastrointestinal Disease. Philadelphia, BC Dekker, 1991: 804-812.

49. Oberg K. Biology, diagnosis, and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Curr Opin Oncol 1994; 6:441-451.

50. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS. Expression of somatostatin receptors in childhood neuroblastoma. Am J Clin Path 1995; 102:752-756.

51. Kimura N, Yamamoto H, Okamoto H i sur. Multiple-hormone gene expression in ganglioneuroblastoma with watery diarrhea, hypokalemia, andachlorhydria syndrome. Cancer 1993; 71:2841-2846.

52. Mičetić-Turk D.Tumori probavnog sustava, gušterače i jetre. U: Raić F, Votava-Raić A (ur) Pedijatrijska gastroenterologija Ljevak, Zagreb, 2002; 395-406.

30

Klinička procjena stupnja dehidracije Marija Hegeduš-Jungvirth Odjel za pedijatriju, Županijska bolnica Čakovec

Dehidracija je kliničko stanje smanjenog volumena ekstracelularnog prostora, sa ili bez istovremenog smanjenja ili relativnog povećanja volumena intracelularnog prostora (1).

Nagli i intenzivni gubici vode i elektrolita iz ekstrastaničnog prostora mogu izazvati veoma teške poremećaje sve do hipovolemijskog šoka i cirkulatornih smetnji u vitalnim organima.

Stoga klinički znaci dehidracije mogu biti različiti, što uvelike ovisi o dobi djeteta, gubicima vode i elektrolita, koncentraciji elektrolita, posebice natrija u serumu, te da li je gubitak vode i elektrolita proporcionalan ili disproporcionalan. Friedman i suradnici koristili su za procjenu dehidracije 4 kliničke karakteristike – opći izgled, oči, sluznice i suze. Stavljajući ih u korelaciju s tjelesnom težinom prije i poslije rehidracije, uočili su, da gubitak tjelesne težine nije značajno upućivao na težinu dehidracije (2,3).

Temeljem gubitka vode i elektrolita, dehidracije se mogu podijeliti u tri

skupine čiji su simptomi klinički prepoznatljivi (4).Tako će hipertona ili hipernatremijska dehidracija (Na u serumu prelazi vrijednosti od 150 mmol/l), imati najtežu kliničku sliku. Rjeđe se viđa kod dojenčadi koja su na prsima majke. Oddiea je opisao hipernatremijsku dehidraciju kod dojenčadi koja su bila isključivo na prsima (ekskluzivno dojenje) i našao da je incidencija hipernatremijske dehidracije bila 2,5 na 10 000 živorođene djece. Tumačenje, da je i kod ekskluzivnog dojenja nastala hipernatremijska dehidracija je vjerojatnost da se ipak nije radilo o uspješnom dojenju (5,6,7,8).

Klinička procjena nešto je teža kod hipotone ili hiponatremijske (Na ispod 130 mmol/l). Klinička slika razvija se zavisno o intenzitetu i brzini kojom je nastao pad koncentracije Na u krvi. Simptomi i znaci hiponatremijske dehidracije mogu biti nespecifični- anoreksija, povraćanje, somnolencija, apatija, konvulzije i dr. Klinički se brže manifestira u djece mlađeg uzrasta. Vodeći klinički poremećaji mogu biti hipovolemijski šok i poremećaj svijesti (7). Znaci ozbiljnog oštećenja CNS-a javljaju se već pri vrijednostima Na ispod 125 mmol/l, a uvijek ispod 115 mmol/l . Češća je u djece sa cističnom fibrozom što je potrebno imati u vidu kod klinički prepoznatljive, ali i subkliničke forme dehidracije (9).

Kod izonatremijske (Na u serumu od 130-150 mmol/l) mogu biti zastupljena sva tri stupnja dehidracije – od blagog, srednje teškog i teškog. Kad je količina izgubljene tekućine mala, biti će smanjenjen volumen izvanstanične tekućine, a postepeno će se smanjiti i intersticijska tekućina i volumen plazme. Ako je gubitak tekućine veći, može nastupiti cirkulacijski šok, te težak poremećaj metabolizma u samim stanicama. Puno staničnih elektrolita prelazi u zvanstaničnu tekućinu (kalij) što ima ozbiljne posljedice na funkciju srca i podražljivost mišića (10).

Stoga, zbog pristupa rehidraciji (11,12,13), o čemu ovisi i ishod bolesti (14,15), poznavanje i procjena stupnja i kliničkih simptoma dehidracije, neophodne su za svakog liječnika praktičara.

31

Klinička dijagnoza dehidracije mora biti temeljena na prisutnosti najmanje tri klinička znaka. U individualnoj procjeni nedostaje im senzitivnost, te se danas sve više govori o dehidracijskom sindromu(16).

Klinički procjenjivati stupanj dehidracije znači; ocijeniti opći izgled i stanje djeteta, periferni puls, respiracije, veliku fontanelu, sistolički krvni tlak, elasticitet kože, oči, suze, vlažnost sluznica, diurezu, postotak gubitka tjelesne mase i na temelju tih promjena možemo dehidracije podijeliti u tri stupnja: blagu, srednje tešku i tešku dehidraciju (17).

Kod blage dehidracije procijenjeni gubitak tjelesne tekućine je 40-50 ml/kg TT, srednje teške 60-90 i teške 100-110 ml/kg TT.

Kod blage dehidracije žeđ može biti izražena, ali i ne mora. Opće stanje je dobro, mokrenje uredno, plače sa suzama, oči nisu suhe ni upale, jezik i usna šupljina su vlažni, eupnoično je, turgor kože održan, puls palpabilan i uredne frekvencije, fontanela je u razini kostiju.

Kod umjerene dehidracije ili srednje teške bilježi se gubitak tjelesne mase do 10%, dijete mokri manje, pospano je ili razdražljivo, plače bez suza, oči su halonirane i upale, jezik i usna šupljina suhi, tahipnoično je, turgor kože je oslabljen, puls ubrzan, fontanela udubljena.

Kod teške dehidracije gubitak tjelesne mase je veći od 10%, ne mokri posljednjih 6 sati, poremećene je svijesti, česte su konvulzije, plače bez suza, oči suhe i upale, jezik i usna šupljina suhi, tahipnoično je, turgor kože jako oslabljen, puls je ubrzan i slabo palpabilan, fontanela jako udubljena (Tablica 1.).

Laron je kvantitativno mjerio turgor kože i zaključio da turgor varira ovisno od stupnja dehidracije, ali i o tome da li je dominantan gubitak vode ili elektrolita (18).

Sva tri tipa dehidracije – izonatremijska, hiponatremijska i hipernatremijska mogu prema svojim simptomima činiti sva tri stupnja dehidracije. Tako kod izonatremijske dehidracije koja se nalazi u oko 70% slučajeva proljeva, prisutan je brži nastanak vaskularnog kolapsa, upadljivo je loš turgor kože i suhoća sluznica, očne jabučice su meke, upale, VF je uvučena, puls je ubrzan, tlak nizak, dijete pospano (letargično) . Osim stupnja dehidracije, klinički se može procijeniti težina i tip dehidracije.

Tip dehidracije ovisi o odnosu izgubljene tekućine i elektrolita, posebno natrija. Promjena osmolarnosti nije uvijek u skladu s promjenama koncentracije natrija. Kod hiponatremijske dehidracije, uz simptome koji su opisani u izonatremijskoj dehidraciji, mogu biti prisutni teži poremećaji od strane CNS-a, u težim slučajevima konvulzije, koma /hiponatremijska encefalopatija).

Kod hipernatremijske dehidracije uz opće znakove (siva koža, hladna ili topla, očuvani turgor, zadebljana koža, upale oči i upala velika fontanela), a zbog hiperosmolariteta i posljedičnog oštećenja CNS-a (krvarenje, tromboze, subduralne efuzije), upadljivi su neurološki simptomi i znakovi - mogu se javiti konvulzije, paralize, sopor, koma, dok su znaci vaskularnog kolapsa manje izraženi, puls je tek blago ubrzan, tonus je snižen, dijete ima jaki osjećaj žeđi (Tablica 2.) (19).

32

Tablica 1. Klinička slika dehidracije

Opći izgled i stanje: BLAGE SREDNJE TEŠKE TEŠKE Dojenčadi i male djece Žedno, budno, nemirno Žedno, nemirno,pospano, iritabilno

na dodir ili pospano Pospano, mlitavo, hladno, znojno, cijanotični ekstremiteti, može biti

komatozno Veća djeca i odrasli

Žedno, budno, nemirno

Žedno, budno, posturalna hipotenzija

Obično pri svijesti, osjetljivo, hladno, znojavo, cijanotičnih

ekstremiteta, naborane kože prstiju ruku i nogu, muskularni grčevi

Radijalni puls Normalne frekvencije i punjenosti

Brz i slab Brz, slab, nekada nepalpabilan

Respiracije Normalne Duboke, mogu biti ubrzane Duboke i brze

Velika fontanela Normalna Upala Veoma jaka upala Sistolički krvni tlak Normalan Normalan ili nizak Manji od 90mm, može biti

nemjerljiv Elasticitet kože-turgor Odmah se ispravlja Sporo se vraća Vraća se veoma sporo “fenomen

mokrog platna” Oči Normalne Upale Veoma jake upale Suze Prisutne Odsutne Odsutne Sluzokože Vlažne Suhe Veoma suhe Diureza Normalna Reducirana količina, tamni urin Nema diureze nekoliko sati Postotak gubitka TM 4 – 5 % 6 – 9 % 10 % i više Procijenjeni deficit tekućine 40 – 50 ml/kg TT 60 – 90 ml/kg TT 100 – 110 ml/kg TT

33

Tablica 2. Klinički znakovi dehidracije u odnosu na koncentraciju Na u serumu

IZONATREMIJSKA DEHIDRACIJA

(PROPORCIJONALNI GUBITAK VODE I NATRIJA)

HIPONATREMIJSKA DEHIDRACIJA (GUBITAK NATRIJA U ODNOSU NA

VODU)

HIPERNATREMIJSKA DEHIDRACIJA (GUBITAK

VODE U ODNOSU NA NATRIJ)

ECF Volumen § Blaže povećanje Jače povećanje Povećano ICF Volumen § Nepromjenjeno Smanjeno Povećano

Klinički znakovi

Koža:

Boja * Siva Siva Siva

Temperatura Hladna Hladna Hladna ili vruća Turgor † Slab Jako slab Dobar Na dodir Suha Ljepljiva Masna, gnjecava

Sluznica Suha Umjereno vlažna Gruba, ribežasta‡ Oči Isušene i mekane Isušene i mekane Isušene

Fontanela Isušena Isušena Isušena Stanje svijesti Letargija Koma Hiperiritacija

Puls * Ubrzan Ubrzan Blago ubrzan Krvni tlak * Nizak Jako nizak Blago snižen

* ZNAKOVI ŠOKA PRIJE DEHIDRACIJE Modificirano prema “NELSON: Textbook of pediatrics” † ODRAŽAVA KOLIČINU IZGUBLJENE TEKUĆINE IZ ECF. ‡ IZGLED JEZIKA VEZAN UZ GUBITAK STANIČNE TEKUĆINE § ECF = izvanstanična tekućina; ICF = unutarstanična tekućina.

34

Dehidracija je razlogom nastanka i ostalih metaboličkih poremećaja koji su također klinički prepoznatljivi.

Klinički simptomi mogu upućivati i na elektrolitski poremećaj kao što je vidljivo u tablici 3. (19).

Najteži oblik koji je moguće naći kod sva tri tipa dehidracije je toksikoza

(cholera infantum, diarrhoea toxica) koja prema klasičnoj definiciji udružuje trijas simptoma: eksikozu, acidozu, toksikozu s kolapsom. Ovim terminom označava se izuzetno teško opće stanje djeteta kada pored dehidracije postoje teški metabolički, biokemijski poremećaji, hipoksija stanica uz oštećenje visceralnih organa. Prisutni su znaci kolapsa i šoka.

Neurotoksični sindrom uključuje ranije navedene simptome, no najupadljivije su smetnje od strane CNS-a (letargija, somnolencija, iritabilnost, konvulzije, sopor ili koma).

Uz klinički prepoznate simptome dehidracije postoje i subkliničke forme dehidracije ili subkliničke faze dehidracije čiji simptomi mogu biti: bol, povišena koncentracija urina, postepeno otpuštanje histamina u dehidraciji, dispepsija, reumatska bol (suhoća hrskavice), pogoršanje ankilozantnog artritisa, pogoršanje kod astmatičnih bolesnika, te visoki krvni tlak.

Na te subkliničke forme dehidracije treba misliti kod sportaša, ali i kod kronično bolesne djece (npr. djece s mukoviscidozom, astmom, juvenilnim reumatoidnim artritisom i dr.)(20,21).

35

Tablica 3. Klinički simptomi elektrolitskih poremećaja

ACIDOZA Respiracije: produbljene i ubrzane

ALKALOZA Respiracije: plitke i usporene Latentna ili manifestna tetanija

HIPOKALIJEMIJA Srce: akcija brza ili spora, loša kvaliteta srčanih tonova Skeletna muskulatura: slabost ili paraliza, oslabljeni refleksi Glatka muskulatura: distenzija abdomena, ileus

HIPERKALIJEMIJA Srce: akcija brza ili spora, loša kvaliteta srčanih tonova Skeletna muskulatura: fibrilacija, paraliza

HIPOKALCEMIJA

Latentna tetanija

Manifestna tetanija

HIPERKALCEMIJA Gastrointestinalni sustav: tvrde fekalne mase Hipotonija

HIPOMAGNEZIJEMIJA

Latentna ili manifestna tetanija

Mišićni grčevi

HIPERMAGNEZIJEMIJA Oslabljeni duboki tetivni refleksi

Depresija centralnog živčanog sustava

Modificirano prema “NELSON: Textbook of pediatrics”

36

LITERATURA

1. Ellsbury DL, George CS. Dehydration. eMedicine. 2004; www.emedicine.com/PED/topic556.htm

2. Friedman JN, Goldman RD, Rajendu MD, Parkin PC. Development of a clinical dehydration scale for use in children between 1 and 36 months of age. Pediatrics 2004; 145 : 201-207.

3. Duggan C, Refat M, Hashem M, Wolff M, Fayad I, Santosham M. How valid are clinical sings of dehydration in infants?. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 22 : 56-61.

4. Darrow DC, Pratt EL, Flett J, Gamble AH, Weiss HA. Disturbances of water and electrolytes in infantile diarrhea. Pediatrics. 1949; 1: 129-156.

5. Oddiea S, Richmond S, Coulthardb M. Hipernatraemic dehydration and breast feeding: a population study. Neonatal unit, Royal Victoria Infirmary. 2001;.

6. Fortin J, Parent MA. Dehydration scoring system for infants. Trop Pediatr Environ Child Health. 1978; 24: 110-114.

7. Brown KH, Peerson JM, Fontaine O. Use of nonhuman milks in the dietary management of young children with acute diarrhoea: a meta-analysis of clinical trials. Pediatrics. 1994; 93:17-27.

8. Richmond S. Hypernatremic dehydration: excess sodium is not the cause. Arch Dis Child Fetal Neonatol. 2003; 88: 349-350.

9. Kriemler S, Wilk B, Schurer W, Wilson WM, Bar-Or O. Preventing dehydration in children with cystic fibroses who exercise in the heat. Med Sci in Sports Exerc. 1999; 31:774-779.

10. Mackenzie A, Barnes G, Shann F. Clinical signs of dehydration in children. Lancet. 1989; 2:605-607.

11. Nager AL, Wang VJ. Comparison of nasogastric and intravenous methods of rehydration in pediatric patients with acute dehydration. Pediatrics. 2002; 109:566-572.

12. Santhosham M, Keenan EM, Tulloch J, Broun D, Glass R. Oral rehydration therapy for diarrhea: An example of reverse transfer of technology. Pediatrics. 1997; 100.

13. Walker-Smith JA, Sandhu BK, Isolauri E, & others.Guidelines prepared by the ESPGAN Working Group on Acute Diarrhoea. Recommendations for feeding in childhood gastroenteritis. European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 619-20.

14. Gorelick MH, Shaw KN, Murphy KO. Validity and Reliability of Clinical Signs in the Diagnosis of Dehydration in Children. Pediatrics. 1997; 99.

15. Whitehead FJ, Couper RTL, Moore L, Bourne AJ, Byard RW. Dehydration Deaths in Infants and Young Children. Am J of Forensic Med & Pathology. 1996; 17: 73-78.

16. Grisanti KA, Jaffe DM. Dehidration syndromes. Oral rehydration and fluid replacment. Emerg Med Clin North Am. 1991; 3:565-88.

17. AMDA. Dehydration and fluid maintnance, Clinical Practice Guideline. 2001. 18. Laron Z. Skin turgor as a quantitative index of dehydration in children. Pediatrics.

1957; 19: 816-822. 19. Vaughan VC, McKay RJ jr, Behrman RE. NELSON: Textbook of pediatrics. W.B.

Saunders comp. 1979; 20. Batmanghelid F. Neurotransmitter histamine: an alternative view point. Sci Med

Simpl. 1990; 1:8-39. 21. Backer HD, Shopes E, Collins SL. Hyponatremia in recreational hikers in Grand

Canyon National Park. J. Wilderness Med. 1993; 4:391-406.

37

Svrsishodna dijagnostika akutnog proljeva Nevenka Jelić Odjel za zaštitu zdravlja djece, Opća bolnica «Dr. Josip Benčević», Slavonski Brod UVOD

U današnje vrijeme proljev je vodeći uzrok pedijatrijskog morbiditeta i mortaliteta sa više od 1,5 milijardi epizoda proljeva na godinu i 1,5 do 2,5 milijuna umrle djece mlađe od 5 godina (1-3). S obzirom na visoku stopu pobolijevanja i smrtnosti,dijarealne bolesti predstavljaju važan javnozdravstveni problem i u razvijenim i u zemljama u razvoju. Premda je ukupni mortalitet uzrokovan proljevom još uvijek neprihvatljivo visok, broj umrlih je značajno smanjen u razdoblju između 1980-ih i 1990-ih godina (4). Veliku zaslugu u tome ima oralna rehidracijska terapija (ORT) kao okosnica u liječenju proljeva. Akutni je proljev jedan od najčešćih simptoma u djece,a golema većina proljeva s kojima se liječnik susreće u svakodnevnoj praksi uzrokovana je akutnom crijevnom infekcijom (5). Težina akutnog proljeva u djece ocjenjuje se manje prema broju, volumenu i gustoći stolice, a više prema posljedicama na stanje hidracije o kojem ovisi daljnji postupak s bolesnikom. DIJAGNOSTIKA AKUTNOG PROLJEVA

Prvi korak u dijagnostici je anamneza i fizikalni pregled. Anamnezom ispitujemo:

• Kada je proljev počeo, je li početak bio nagao ili postupan, smanjuje li se ili povećava broj stolica?

• Kakve su stolice (vodene, neobičnog zadaha)? Ima li primjesa krvi, sluzi ili gnoja? Jesu li stolice masne, pjenušave, blijede, obilne?

• Kakva je prehrana djeteta (vrsta hrane, broj obroka, količina hrane)? • Jesu li se isti simptomi javili u drugih članova obitelji,odnosno u druge djece

u školi, dječjoj ustanovi? Epidemijska pojava proljeva tipična je za bacilarnu dizenteriju i virusni enteritis. Iznenadna i istodobna pojava proljeva u više osoba koje su jele istu hranu upućuje na alimentarnu intoksikaciju.

• Ima li drugih simptoma bolesti, povraćanja, boli u trbuhu, povišene temperature i slično? Boluje li dijete od neke druge bolesti koja bi mogla zahvatiti i probavni trakt

(tuberkuloza, kolagenoza, endokrine bolesti)?

Fizikalnim pregledom treba utvrditi: • Opće stanje svijesti, pokretnost, tjelesnu temperaturu, uhranjenost, tjelesnu

težinu. • Ima li znakova dehidracije, kao što su suhe sluznice, oslabljen turgor,

pepeljastosiva koža, upale oči, uvučena fontanela, prestrašen izgled lica, uvučen trbuh, periferna cirkulacija oslabljena ?

• Ima li znakova acidoze? Je li disanje ubrzano i duboko (Kussmaulovo disanje)? Jesu li usnice zagasito crvene ?

• Je li trbuh osjetljiv na palpaciju ?

38

• Kakav je digitorektalni nalaz ? Slijedi li nakon izvlačenja prsta iz rektuma eksplozivno pražnjenje stolice ili se na prstu nađe sluzava krv ? Palpira li se patološka tvorba ?

Nakon anamneze i fizikalnog pregleda procjenjujemo deficit tekućine i

stupanj dehidracije. U tablici 1. prikazani su stupnjevi dehidracije (6). Daljnji postupak s bolesnikom ovisi o procijenjenom stupnju dehidracije.

Tablica 1. Procjena stupnja dehidracije

Znakovi i simptomi

Opće stanje Oči Suze Usta/ jezik Žeđ Koža

% gubitka

TT

Procjena deficita tekućine

Nema znakova dehidracije

dobro,budno, nemir, razdražljivost

normalne

prisutne

vlažni

pije normalno nije žedno

trenutna retrakcija nabora

<5

50

Blaga, umjerena dehidracija

nemir, razdražljivost

upale odsutne

suhi

žedno,pije žudno

retrakcija usporena

5-10 50-100

Teška dehidracija

letargija ili bez svjesnosti, mlohavost

jako upale suhe

odsutne jako suhi

pije slabo ili ne može piti

retrakcija jako usporena

>10 >100

U razvijenim zemljama mnoga djeca s akutnim proljevom bez znakova dehidracije, elektrolitnih i acidobaznih poremećaja primaju se u bolnicu i nepotrebno dobivaju tekućinu venoznim putem. Takvi postupci dodatno traumatiziraju dijete, povećavaju troškove liječenja, a neodgovarajući sastav i volumen tekućine mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava kao što je jatrogena hiponatremija sa posljedičnim oštećenjem mozga i smrću (7-9). Stoga je osnova liječenja dehidrirane djece oralna rehidracijska terapija koja se pokazala jednako uspješnom u liječenju hipernatremijske, hiponatremijske kao i izonatremijske dehidracije (10). Nažalost, i u razvijenim i u zemljama u razvoju usprkos jasnim uputama o oralnoj rehidracijskoj terapiji, ona se koristi u manje od 50 % epizoda akutnog proljeva (11).

Da bi se izbjegli nepotrebni dijagnostički i terapijski postupci važno je držati se određenih smjernica (12) :

1. Djecu bez dehidracije treba liječiti kod kuće. 2. Djecu sa blagom do umjerenom dehidracijom treba opservirati 4 do 6

sati kako bi se utvrdilo je li oralni unos dovoljan te da li je potrebno vensko davanje tekućine i/ili prijem u bolnicu.

3. Djecu s teškom dehidracijom i šokom treba primiti u bolnicu zbog venoznog davanja tekućine.

Za djecu iz visokorizičnih grupa kao što su djeca mlađa od 6 mjeseci sa

velikim brojem vodenastih stolica ili povraćanjem, nedovoljnim oralnim unosom tekućine; djeca sa značajnim komorbiditetom, visokom temperaturom ili slabo uhranjena; djeca u koje dijagnoza nije jasna (npr. apendicitis, intususcepcija), i djeca za koju se njihovi roditelji ne mogu brinuti na odgovarajući način kriteriji za prijem u bolnicu trebaju biti blaži.

U razvijenim zemljama većina epizoda akutnog proljeva u prethodno zdrave dojenčadi i djece je samoograničavajuća i povezena samo sa blagim stupnjem

39

dehidracije. U tom slučaju, na početne postupke liječenja rijetko se nadovezuju biokemijske ili mikrobiološke pretrage.

U djece sa težim stupnjem dehidracije ili šokom potrebno je učiniti KKS, ureu, elektrolite (kod prijema i nakon inicijalne rehidracije), acidobazni status jer će procjena tih parametara pomoći u vođenju rehidracijske terapije. U slučaju sumnje na septično stanje potrebno je učiniti hemokulture. UZROČNICI AKUTNOG PROLJEVA

Iako postoje mnogi uzročnici proljeva, infekcija je vodeći uzrok. Infektivni proljev se klinički manifestira kao jedan od tri glavna klinička sindroma:

• Akutni vodeni proljev koji obično prolazi unutar 5 do 10 dana. • Krvavi proljev (dizenterija). • Perzistentni proljev sa ili bez dokaza postojanja crijevne malapsorpcije;

perzistencija se definira kao proljev koji traje duže od 14 dana. U tablici 2. prikazani su patogeni i kliničke slike koje oni uzrokuju (13).

Tablica 2. Uzročnici infektivnog proljeva Enteropatogen Akutni vodeni

proljev Dizenterija Perzistentni

proljev Virusi

Rotavirus Enterični adenovirus (tip 40, 41) Calicivirus Astrovirus Cytomegalovirus

Bakterije

Vibrio cholerae i drugi vibriji Enterotoksična E.coli (ETEC) Enteropatogena E.co1i (EPEC) Enteroagregacijska E.coli (EAggEC) Enteroinvazivna E.co1i (EIEC) Enterohemoragična E.coli (EHEC) Shigella spp Salmonella spp Campylobacter spp Yersinia spp Clostridium difficile Mycobacterium tuberculosis

Protozoa

Giardia lamblia Cryptosporidium parvum Microsporidia Isospora belli Cyclospora cayetanensis Entamoeba histolytica Balantidium coli

Helminti

Strongyloides stercoralis Schistosoma spp

+ + + + +

+ + + + + + + + + + + -

+ + + + + + + - -

- - - - + - - - - + + + + + + + + - - - - - + + - +

- - - - + - - + + - - + + + + + +

+ + + + + + +

+ +

40

Virusi Rotavirus je najčešći virusni patogen koji uzrokuje proljev u djece. Njegova

prisutnost je endemična širom svijeta s vrhom pobolijevanja u hladnim mjesecima umjerene klime. Odgovoran je za 20-30% proljeva u djece mlađe od 5 godina i 30-50% hospitaliziranih bolesnika u Europi (14). Gotovo sva djeca budu inficirana u prvih 3-5 godina života, teške dehidracije i proljevi primarno se javljaju u djece od 3.- 35. mjeseca života (15). Prisutnost virusnih antigena u stolici dokazuje se lateks aglutinacijom te ELISA testom.

Enterični adenovirusi (tip 40, 41) su na drugom mjestu po učestalosti. Oba tipa mogu se otkriti u stolici komercijalno dostupnim monoklonskim protutijelima.

Ostali uzročnici virusnog proljeva, uključujući astroviruse i caliciviruse, mogu se otkriti imunoesejima koji zasad nisu komercijalno dostupni.

Epidemična izbijanja virusnog enteritisa koja su često povezana s ingestijom kontaminiranih školjaka, hrane ili vode uzrokovana su grupom malih okruglih virusnih formacija poznatih kao Norwalk ili Norwalk-like virusi. Otkrivaju se elektronskom mikroskopijom i serologijom te epidemiološkim metodama dostupnim samo u istraživačkim laboratorijima.

Dokazivanje virusnog uzročnika važno je iz epidemioloških razloga, a pozitivan nalaz često će poštediti dijete daljnjih nepotrebnih pretraga. Bakterije

Osnovna pretraga u bakteriologiji je kultivacija i identifikacija uzročnika. Uobičajeni bakterijski patogeni su Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, Yersinia, Aeromonas te različiti tipovi E. coli. Od 1982.godine identificirano je nekoliko sojeva enterohemoragične E.coli (EHEC) koja uzrokuje teški hemoragični kolitis koji može biti kompliciran hemolitičko-uremičnim sindromom (HUS). Unutar 7-10 dana od razvoja krvavog proljeva oko 10-15 % djece s proljevom uzrokovanim EHEC razvije HUS koji je karakteriziran mikroangiopatskom hemolitičnom anemijom, trombocitopenijom i akutnim bubrežnim zatajenjem (16). Hemolitičko-uremični sindrom je vodeći uzrok akutnog bubrežnog zatajenja u djece mlađe od 6 godina. E. coli 0157:H7, rjeđe drugi sojevi, stvaraju verotoksin poznat i kao Shiga-like toksin koji uzrokuje oštećenja vežući se na vaskularni epitel. U područjima gdje je veća učestalost infekcije E. coli koja stvara verotoksin i sekundarno HUS, potrebne su dodatne laboratorijske pretrage uključujući kompletnu krvnu sliku, trombocite, razmaz periferne krvi, elektrolite, kreatinin i urin. Paraziti

Najčešći paraziti koji uzrokuju akutni proljev su Giardia lamblia i Cryptosporidium. Oba se najbolje otkrivaju u fekalnom razmazu ili histološkim pregledom u uzorku tkiva. Dijagnoza ovih patogena ovisi o iskustvu kliničkih laboratorija. Postotak otkrivanja G.lamblije varira od 50-85 %. Kada je nalaz stolice negativan, a postoji sumnja na lamblijazu, analiza duodenalnog soka ili histološka analiza bioptata tankog crijeva povećava točnost dijagnoze.

Metoda izbora za otkrivanje Cryptosporidija je brzo bojanje kiselim bojama koje oocite oboje crveno.

41

MIKROBIOLOŠKE PRETRAGE

Preko 90 % bolesnika s akutnim proljevom ima srednje tešku bolest koja prolazi sama od sebe. Većina bolesnika se oporavi unutar 5 do 10 dana. Kod tih se bolesnika laboratorijska obrada u cilju otkrivanja uzročnika ne savjetuje iz sljedećih razloga:

• Laboratorijske pretrage su skupe. • Rezultat testova često ne otkriva uzročnika. • Pretrage ne utječu na liječenje. • Pretrage ne utječu na ishod bolesti.

Pretrage stolice u inače zdrave djece i odraslih s akutnim proljevom imaju

nisku stopu pozitivnosti što ih čini ekonomski neopravdanim, posebno stoga što se većina terapijskih odluka donosi prije rezultata kulture. Stopa pozitivnih kultura u tim slučajevima iznosi manje od 2 %, a cijena po pozitivnoj kulturi je 950-1200 $ čineći tako kulturu stolice najskupljim i najmanje vrijednim mikrobiološkim testom u bolnici. (17-20). U bolesnika sa proljevom mikrobiološke analize treba učiniti jedino ako će dobiveni rezultati koristiti u liječenju samog bolesnika, osoba u kontaktu ili drugih hospitaliziranih bolesnika. Faktori koji povećavaju vjerojatnost pozitivne kulture stolice su trajanje proljeva duže od 24 sata, povišena temperatura, krv u stolici te bol u trbuhu sa mučninom i povraćanjem.

U racionalnom pristupu određivanja koprokultura koristi «pravilo 3 dana» (21-24). Ono se odnosi na bolesnike koji nakon hospitalizacije duže od 3 dana razviju proljev. Vjerojatnost da je stolica pozitivna na standardne bakterijske patogene (Campylobacter, Shigella, Salmonella itd.) te jaja i parazite u dosad je provedenim studijama vrlo mala. Na ovakve, u većini slučajeva nepotrebne kulture, otpada 15-50% od ukupnog broja učinjenih testiranja stolice (21,23,25). Naravno, odgovarajuće koprokulture treba učiniti kod svakog bolesnika primljenog zbog dijarealne bolesti, bez obzira na datum prijema u bolnicu ako prethodno uzeti uzorci stolice nisu testirani na sve indicirane patogene ili ako se čini da je bolesnik uključen u epidemijsko izbijanje proljeva u bolnici.

Uzorci stolice bolesnika koji su hospitalizirani duže od 3 dana su pozitivni na C.difficile u 15-20% slučajeva upućujući na to da bolesnicima koji razviju proljev u bolnici (ili su uzimali antibiotik u skorije vrijeme) treba testirati stolicu na C. difficile. Ovo se posebno odnosi na bolesnike koji su ozbiljno bolesni ili imaju infektivni proljev ( 26).

Uzorke za mikrobiološku analizu treba uzeti što ranije u tijeku bolesti i prije bilo kakve antibiotske terapije. Tad je uzročnik prisutan u velikom broju. Kako bolest napreduje u vremenu, broj uzročnika je sve manji pa se i dijagnostika komplicira i postaje težom. Svježi uzorak stolice ima prednost pred brisom rektuma. Rektalni se bris češće koristi u tijeku epidemije, kada je potrebno uzeti veći broj uzoraka ili kod proljeva u male djece. Tada se uzorak uzima brisanjem debelog crijeva iza rektalnog sfinktera. Uzorak stolice se na bakteriološke podloge treba nasaditi u roku od 1-2 sata od kolekcije. Ukoliko to nije moguće, koristi se transportna podloga ili se uzorak transportira na temperaturi od 4 0C.

Je li dovoljna jedna, dvije ili više koprokultura u dijagnostici infekcija probavnog trakta? U ranoj fazi bolesti broj bakterija kao što su Campylobacter, Salmonella, Shigella i V. cholerae izlučuju se u velikom broju. Dosadašnji rezultati studija pokazali su da uzimanje 2 ili više uzoraka stolice nasuprot jednom uzorku uzetom u ranoj fazi bolesti ne povećava vjerojatnost pozitivnog nalaza patogena u

42

stolici (19,27). Okolnosti u kojima će broj bakterija biti nizak i povezan sa niskom osjetljivošću pretrage su prethodno liječenje antibioticima ili drugim antibakterijskim agensima, tijekom oporavka ili kasnijeg stadija bolesti (3-7 dan od početka bolesti), kod kroničnog ili asimptomatskog nosioca, salmonela vrućice, neadekvatnog uzorka ili nepovoljnih uvjeta transporta.

Nadalje, važno je biti u kontaktu sa mikrobiologom i dostaviti mu podatke o bolesniku koji uključuju kliničke simptome, vrijeme u bolesti kada je uzet materijal, antimikrobno liječenje u vrijeme uzimanja uzorka, klinički odgovor na empirijsko liječenje, trenutno stanje imunokompetencije i epidemiološke podatke. KOJEM BOLESNIKU TREBA UČINITI MIKROBIOLOŠKE PRETRAGE?

Na osnovi trajanja bolesti i ozbiljnosti kliničkog stanja (opće stanje, temperatura, krvave stolice, gubitak težine) te epidemioloških podataka, procjenjujemo je li bolesniku potrebna daljnja obrada. Analizu uzorka stolice nije moguće izvršiti u svakog djeteta a akutnim proljevom. Međutim, postoje smjernice koje navode da u vrlo male djece, djece koja su imunokompromitirana, djece sa visokom temperaturom i lošim općim stanjem, djece s obilnim krvavim stolicama te djece koja u anamnezi imaju podatak o boravku u području endemične dijarealne bolesti, djece koja su članovi zajednice (vrtić, škola, dom, bolnica) u kojoj je izbio proljev te djece koja ne odgovaraju na početne mjere liječenja bi trebalo učiniti koprokulturu jer rezultati mogu pomoći u liječenju bolesti (28).

U tablici 3. prikazan je algoritam dijagnostike i liječenja proljeva.

Prvi korak u mikrobiološkoj analizi stolice je test na fekalne leukocite. Nalaz leukocita u stolici koristan je u razlučivanju upalne od neupalne dijareje. Njihova prisutnost upućuje na upalnu etiologiju i na uzročnike kao što su Shigella, Salmonella, Campylobacter jejuni ili C.difficile (29-32). Pozitivan nalaz također govori u prilog ozbiljne bolesti koja zahtijeva daljnju evaluaciju, kulturu stolice i ako je indicirana, antibiotsku terapiju. Upotrebom ovog testa raste pozitivna prediktivna vrijednost koprokulture za više od pet puta, a cijena po pozitivnoj kulturi se smanjuje sa 1000$ na 150$ (20). Za valjanost testa na leukocite uzorak stolice mora biti svjež, a mikroskopičar iskusan.

U razlikovanju upalnog od neupalnog proljeva puno pouzdaniji je test određivanja laktoferina u stolici u odnosu na određivanje leukocita u uzorku stolice (33-34).Laktoferin je glikoprotein koji veže željezo, a nalazi se u sekundarnim granulama leukocita. Prednost testa je što ne zahtijeva posebno uvježbano osoblje, a može se izvoditi u uzorcima gdje su leukociti lizirani usred produženog skladištenja ili transporta stolice. Nedostatak testa je taj što pokazuje lažno pozitivne rezultate u djece na prirodnoj prehrani radi laktoferina iz majčinog mlijeka. Važno je naglasiti da odsutnost leukocita ili laktoferina u stolici ne isključuje uzročnike upalnog proljeva. ZAKLJUČAK

Većina epizoda akutnog proljeva u prethodno zdrave dojenčadi i djece je samoograničavajuća i povezana s blagim stupnjem dehidracije. U tom slučaju, na

43

početne mjere liječenja rijetko se nadovezuju i biokemijske ili mikrobiološke pretrage.

U djece kod koje je potrebna dijagnostička obrada treba uraditi samo one pretrage o čijim nalazima će ovisiti daljnji terapijski postupak. Tablica 3. Algoritam dijagnostike i liječenje proljeva (17, 34)

Proljev, mučnina ilipovraćanje

SIMPTOMATSKA TERAPIJAORALNA REHIDRACIJSKA TERAPIJA

ProcjenaTrajanje Težina

(>1 dan)(dehidracija, temperatura, krv,

gubitak težine)

Ne

Da

Ozdravljenje

Nastavak ili rekurencija

bolesti

Anamnestički podaci:Temperatura, tenezmi Krv Morska hrana Uzimanje antibiotika Gubitak težine

ANALIZA STOLICENA LEUKOCITEiliFekalni laktoferin

(ako traje >10 dana, sumnja na parazite)

Putovanje Epidemija Bol u trbuhu Imunosupresija

PLUS

NEUPALNI(nema fekalnih leukocita)

Vibrio (cholerae et al) E. coliC.perfringensS.aureusB.cereusGiardia, CryptosporidiumRotavirus, Norwalk virus

UPALNI(fekalni leukociti ili laktoferin ili nastavak bolesti)ShigellaSalmonellaC. jejuniE.coli (EIEC)Cytotoxic C. difficileE.hstolytica

1 2

Paraziti:G. lambliaE. histolytica

Strongyloides

CryptosporidiumIsospora belliCyclospora

Microsporidium

Nastaviti simptomatsku terapiju;ponovna procjena ako nema poboljšanja

Kultura na:ShigellaSalmonellaC. jejuni

Razmotri:

Citotoksin C.difficile

Razmotri:Empirijskuantimikrobnuterapiju

Specifičnaantiparazitna

terapija

2

1

34

56

78

910

1111

1. Oralna rehidracijska terapija 2. Temperatura ili tenezmi upućuju na

upalni proktokolitis. 3. Krvavi proljev, naročito bez

fekalnih leukocita, ukazuje na enterohemoragičnu (koja stvara Shiga-like toksin) E.coli 0157 ili amebijazu (u kojoj paraziti liziraju leukocite).

4. Ingestija nedostatno termički obrađene morske hrane trebala bi ubrzati razmišljanje o infekciji V. colerae ili Norwalk-like virusima.

5. Treba prestati davati antibiotik ako je to moguće i pomišljati na citotoksični C. difficile.Antibiotici mogu pogodovati razvoju infekcije kao što je salmoneloza.

6. Trajanje proljeva >10 dana udruženo sa gubitkom težine upućuje na giardijazu ili kriptosporidiozu.

7. Putovanje u tropske krajeve povećava mogućnost razvoja enterotoksične E.coli kao i virusne (Norwalk-like ili rotavirus), parazitarne (Giardia, Entamoeba, Strongyloides, Cryptosporidium) i, ako su prisutni leukociti u stolici, invazivne infekcije kao što je navedeno u algoritmu.

8. Izbijanje epidemije upućuje na S.aureus, B. cereus, C. perfringens, ETEC, Vibrio, Salmonellu, Campylobacter, Shigellu ili EIEC infekciju.

9. Ako nejasni bolovi u abdomenu i temperatura perzistiraju ili sugeriraju na apendicitis, treba učiniti kulturu na Y. enterocoliticu.

10. U imunokompromitiranog domaćina široki raspon virusnih (CMV, HSV, coxackie, rotavirus), bakterijskih (Salmonella, Mycobacterium avium intracellulare) i parazitarnih (Cryptosporidium, Isospora, Strongyloides, Entamoeba, Giardia) uzročnika može uzrokovati bolest.

11. Neki upalni patogeni kolona kao npr. citotoksični C. difficile ili E.histolytica mogu uništiti morfologiju fekalnih leukocita tako da bi pouzdani leukocitni marker (fekalni laktoferin) pružio bolji screening test.

44

LITERATURA

1. Kosek M, Bern C, Guerrant RL. The global burden of diarrhoeal disease, as estimated from studies published between 1992 and 2000.Bull World Health Organ 2003;81:197-204.

2. Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children dying every year? Lancet 2003;361:2226-34.

3. Parashar U, Hummelman E, Bresee J, Miller M, Glass R. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children.Emerg Infect Dis 2003;9:565-72.

4. Bern C, Martines J, de Zoysa I,Glass RI.The magnitude of the global problem of diarrhoeal disease: a ten year update.Bull World Health Organ 1992;70:705-14.

5. Kačić M, Mardešić D. Bolesti probavnog sustava. U: Mardešić D. i sur. Pedijatrija. 6. izd. Školska knjiga, Zagreb, 2000:815-847.

6. Sandhu BK. Practical guidelines for the management of gastroenteritis in children. J Ped Gastroenterol Nutr 2001;33:36-39.

7. Elliot EJ, Backhouse JA, Leach JW. Pre-admission management of acute gastroenteritis. J Paediatr Child Health 1996;32:18-21.

8. O'Loughlin EV, Notaras E, McCullogh C, et al. Home-based management of children hospitalized with acute gastroenteritis. J Paediatr Child Health 1995;31:189-191.

9. Mackenzie A, Barnes G, Shann F. Clinical signs of dehydration in children. Lancet 1989;2:605-607.

10. American Academy of Pediatrics.Provisional committee on quality improvement, sub-committee on acute gastroenteritis. Practise parameter: the management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics 1996;97:424-35.

11. Davidson G, et al. Infectious diarrhea in children: Working group report of the First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Ped Gastroenterol Nutr 2002;35:143-150.

12. Armon K, Stephenson T, MacFaul R, et al. An evidence and consensus based guideline for acute diarrhoea management. Arch Dis Child 2001;85:132-142.

13. Cashburn-Jones AC, Farthing MJG.Management of infectious diarrhoea. Gut 2004;53:296-305.

14. Pickering LK. Approach to diagnosis and management of gastrointestinal tract infections. In: Long S, Pickering LK, editors, Principle and Practise of Pediatric Infectious Diseases. New York, Churchill Livingstone,1997:410-418.

15. Dennehy PH. Rotavirus vaccines:an update.Current Opinion in Pediatrics 2005;17:88-92. 16. Karmali MA, Steele BT, Petric M, Lim C. Sporadic cases of haemolytic-uraemic syndrome

asociated with faecal cytotoxin and cytotoxin-producing Escehrichia coli in stools.Lancet 1983;1:619-20.

17. Guerrant R, Bobak D. Bacterial and protozoal gastroenteritis. N Engl J Med 1991;325:327-340.

18. Richards L, Claesnon M, Pierce NF. Management of acute diarrhea in children: lessons learned. Pediatr Infect Dis J 1993;12:5-9.

19. Koplan J, Fineberg H, Ferraro M, Rosenberg M.Value of stool cultures. Lancet 1980;2:413-416.

20. Guerrant R, Shields D, Thorson S, Schorling J, Groschel D. Evaluation and diagnosis of acute infectious diarrhea. Am J Med 1985;78:91-98.

21. Hines J, Nachamkin I. Effective use of the clinical microbiology laboratory for diagnosing diarrheal disease. Clin Infect Dis 1996;23:1292-301.

22. Nachamkin I. Laboratory diagnosis of bacterial gastroenteritis. In: Weinstein R, Graham AR, eds. Adv Pathol Lab Med. St. louis: Mosby Year-Book, 1994;7:259-79.

23. Morris AJ, Murray PR, Reller LB. Contemporary testing for enteric pathogens: the potential

for cost, time, and health care savings. J Clin Microbiol 1996;34:1776-8. 24. Morris AJ, Wilson ML, Reller LB. Application of rejection criteria for stool ovum and parasite

examinations. J Clin Microbiol 1992;30:3213-6. 25. Siegel DL, Edelstein PH, Nachamkin I. Inappropriate testing for diarrheal diseases in the

hospital. JAMA 1990;263:979-82. 26. Guerrant RL, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect

Dis 2001;32:331-50. 27. Church DL, et al. Practise guidelines for ordering stool cultures in a pediatric population. Am

J Clin Pathol 1995;103:149-153.

45

28. Elliot EJ, Dalby-Payne JR. Acute infectious diarrhoea and dehydration in children. MJA 2004;181:565-570.

29. Alvarado T. Faecal leukocytes in patients with infectious diarrhoea.Trans R Soc Trop Med Hyg 1983;77:316-320.

30. Ascher DP, Edusada-Corpus R. Clinical and laboratory predictors of bacterial diarrhea in a tropical environment. Mil Med 1991;156:74-76.

31. Huicho L, Sanchez D, Contreras M, Paredes M, Murga H, Chinchay L, Guevara G. Occult blood and fecal leukocytes as screening tests in childhood infectious diarrhea; an old problem revised. Pediatr Infect Dis J 1993;12:474-477.

32. Korzeniowski OM, Barada FA, Rouse JD, Guerrant RL.Value of examination for fecal leukocytes in the early diagnosing of shigellosis. Am J Trop Med Hyg 1979;28:1031- 1035.

33. Guerrant RL, et al. Measurement of fecal lactoferrin as a marker of fecal leukocytes. J Clin Microbiol 1992;30:1238-1242.

34. Choi SW, Park CH, Silva TMJ, Zaenker EI, Guerrant RL. To culture or not to culture: Fecal lactoferrin screening for inflamatory bacterial diarrhea. J Clin Microbiol 1996;928-932.

46

Oralna rehidracijska sol: suglasja i proturiječnosti Zvonimir Jurčić Odjel za dječju gastroenterologiju, Klinika za pedijatriju, Klinička bolnica „Sestre milosrdnice“, Zagreb UVOD

Davanje tekućine na usta oboljelom od akutnog proljeva ima dugu tradiciju, i moguće da su je koristili još Neandertalci. Prije tri tisuće godina indijski liječnik Sushruta preporučao je svojim pacijentima s proljevom da piju velike količine vode sa malo soli i melase, što se danas uzima najstarijom zabilježenom referencom oralne terapije (1). Njezina je povijest, dakle, daleka koliko i proljev kao bolest sam po sebi, Ali, i danas svjedočimo kako svaka kultura u svom nasljeđu ima «bakine recepte» pripravaka poput rižine sluzi, juhice od mrkvice, rogača, soka od kokosa ili kaše od banane (2,3). Na žalost ovo empirijsko znanje nije uvijek bilo dovoljno da se izbjegnu smrti u akutnom proljevu.

Prve oralne rehidracijske otopine, prepoznatljive sličnosti suvremenim, dugujemo Danielu Darrowu (4) s Yallea i Haroldu Harrissonu (5) iz gradske bolnice u Baltimoreu, koje su obje bile kombinacija elektrolita, glukoze i baza. Nije dugo trebalo čekati do pojave prve komercijalne glukoza-elektrolitne otopine (Lytren, Mead Johanson) u Sjevernoj Americi, po današnjim shvaćanjima s pretjeranom koncentracijom glukoze (10%) (6,7). Tijekom kasnih 60-ih i 70-ih godina postupno se ostvaruje san kliničara o formuliranju ORS koja bi umjesto na iskustvu počivala na znanstvenim spoznajama (8). Otkrićem laboratorijskih znanstvenika da glukoza stimulira apsorpciju natrija (9), a time i vode iz lumena crijeva, doveo je uskoro do neposrednog odgovora i praktične realizacije tog fiziološkog potencijala glukoze, formuliranjem oralne rehidracijske soli (ORS), koji je u nepotpisanom uvodniku u Lancetu 1978. predstavljena kao jedno od najvažnijih medicinskih napredaka u prošlom stoljeću (10). Novoformulirana ORS pokazala se kao najbolji primjer primjene znanosti u jednom globalnom javno zdravstvenom problemu kao što je akutni proljev, i po Desjeuxu (11) predstavlja završnu točku medicinskih istraživanja koja su omogućila da bolje razumijemo vezu između života i vode. No, po svemu sudeći, izgleda da zadnja riječ u ovoj priči nije napisana.

U ovom tekstu osvijetliti ću povijesni pogled na ORS u kontekstu WHO/UNICEF-ORS te podijeljenost kako u pogledu sastava, tako i prikladnosti primjene ORT u razvijenom svijetu, u odnosu na intravenoznu terapiju. Slijedi kratki pregled na važeće preporuke u Americi i Europi, te završno, razvoj ORS u našoj Republici. DEFINICIJA POJMOVA

Akutni proljev definira se patofiziološki kao prekid enterosistemne cirkulacije vode i elektrolita, zbog akutne insuficijencije crijeva (11,12). Klinički se poremećaj očituje većim ili manjim stupnjem dehidracije, gubitkom na težini, uz pojavu proljeva što podrazumijeva učestale stolice (>3 dnevno), povećanje njihove fluidnosti i ukupnog dnevnog volumena (13,14). Klinički znaci dehidracije obično

47

su vidljivi već nakon što je dijete izgubilo 3-5% tjelesne mase (13). Ona je progresivno stanje, a može se usporiti ili sasvim korigirati ako se na vrijeme osiguraju odgovarajuće količine vode i elektrolita. U tom slučaju govorimo o prevenciji dehidracije, i treba ju u pravilu provoditi kod kuće. Postupak rehidracije jest protuteža dehidraciji, koja je rezultat tjelesnog gubitka vode i elektrolita. Potrebni volumen ORS za nadoknadu klinički ocijenjenog deficita, u funkciji je stupnja dehidracije i tjelesne težine. Rehidracija se može postići intravenskim putem, ili enteralnom rehidracijom, bilo pijenjem kod očuvane svijesti ili nazogastrično.

Održavanje hidracije (engl. maintenance; fr. entertien) podrazumijeva održavanje bazalnih potreba vode i elektrolita, ali i nadoknade gubitaka koji se odvijaju unatoč već postignute rehidracije. Uspješno održavanje hidracije prevenira eventualnu ponovnu dehidrataciju.

Svaki proljev zbog infekcije ima i nutricijskih indikacija, posebno kada su u pitanju mlađa dojenčad u kojih su tjelesne energetske rezerve male, a kalorijske potrebe velike (15). Zbog toga kliničke posljedice, kao što su gubitak u težini, ne treba interpretirati samo u funkciji gubitka tjelesne vode i elektrolita, već i stvarnog gubitka u tjelesnoj masi, pa je održavanje adekvatne uhranjenosti tijekom proljeva jedan od imperativa (8,14,16). Po definiciji, simultana rehidracija i kontinuirano hranjenje ako je dijete na prsima, te rano uvođenje mliječnih pripravaka i namirnica koje dijete može tolerirati u onih na umjetnoj prehrani, integralni su dio oralne rehidracijske terapije (ORT) (14,16). Važno je istaći da pojam ORT može u striktnom smislu riječi implicirati samo nadoknadu izgubljene tekućine (rehidracija), no sukladno sa aktualnim znanjem i praksom ona podrazumijeva i hidraciju i hranjenje (14,17). FIZIOLOŠKA OSNOVA DJELOTVORNOSTI ORS

Svako narušavanje ravnoteže trajne izmjene tjelesne vode i okoliša, dovesti će do dehidracije. Akutni je proljev eklatantan primjer neravnoteže procesa sekrecije i apsorpcije vode u crijevu, bez obzira da li se radi o pretjeranoj sekreciji, koja nadmašuje sposobnost apsorpcije ili je u pitanju umanjena mogućnost apsorpcije (8,11,12). Ova dva osnovna procesa anatomski su odijeljeni, onaj sekrecije smješten je u kriptama, a apsorpcije u zrelim epitelnim stanicama resica (11). Zbog kompenzatornih mehanizama (bubreg, respiratorni trakt ali i sam gastrointestinalni trakt), znaci dehidracije ne moraju biti klinički vidljivi, unatoč postupnom pražnjenju tjelesne vode. Ako se oboljelom djetetu uskrati voda, pražnjenje tjelesnih rezervi najčešće je izotonično. Pri enteralnoj ili intravenoznoj rehidraciji, sastav tjelesne vode ovisit će o razlici onoga što se gubi i onoga što je ponuđeno u terapeutske svrhe. Ako se daje samo voda, a gubici stolicom se nastavljaju, koncentracija serumskog natrija se razrjeđuje (hiponatremija) s rizikom razvoja konvulzija zbog otrovanja vodom. Obrnuto, ako se daju koncentrirane otopine elektrolita i/ili glukoze, prijeći će se prag mogućnosti apsorpcije sa pogoršanjem proljeva zbog hiperosmolalnosti crijevnog sadržaja, uz razvoj hipernatremije sa svim njenim posljedicama (7,8,18).

Pioniri enteralne rehidracije dodavali su u otopinu glukozu zbog nutritivnih razloga kako bi se spriječila ketoza zbog gladovanja, sačuvali proteini ali i poboljšao tek otopine (7). Još sredinom 50-ih godina prošlog stoljeća, Fisher (19) je pokazao kako dodavanje glukoze u otopinu natrijeva klorida ima stimulativni

48

učinak na kretanje vode i iona kroz sluznicu crijeva. Objašnjenje za ovu pojavu pruženo je ranih 60-ih godina, otkrićem zajedničkog transporta glukoze i natrija (9). U tim klasičnim istraživanjima, nedvojbeno je dokazano kako svaku apsorbiranu molekulu glukoze, obavezno prati ion natrija aktivnim kotransportnim procesom, a kretanje ovog dueta molekula pasivno prati voda (9,11,20,21). Kotransport osigurava lokalni stanični izvor energije Na+, K+– ATP-aza održavajući niske koncentracije Na njihovim aktivnim izbacivanjem u cirkulaciju. Kotransporter Na+/glukoza prisutan je na luminalnoj strani enterocita, nedavno je kloniran, a sastoji se od 664 aminokiseline, i nazvan je SGLT1. Ovaj kotransportni protein veže glukozu i natrij u stehiometrijskom odnosu 2:1 (22). Za svaku apsorbiranu molekulu glukoze prenese se 260 molekula vode ili čak 5 l iz crijeva odrasle osobe dnevno (11). U stvarnom životu to znači da primjena izotone otopine ekvimolarnih otopina natrija i glukoze, elektroliti i voda ulaze u krv na način koji je ekvivalentan intravenskom putu, ali sasvim bezbolan (8). Sustav naravno neće funkcionirati, bilo bez glukoze bilo bez natrija u odgovarajućim koncentracijama. Ubrzo je otkriveno da i neke druge molekule jednostavnih šećera (galaktoza) te aminokiseline ili dipeptidi, stimuliraju apsorpciju vode i natrija, mimo kotransporta s glukozom, te da je ovaj zajednički prijenos natrija i glukoze uglavnom očuvan, bez obzira na uzročnika i težinu proljeva (1,9,21). Ostala tri poznata mehanizma transepitelijalnog transporta elektrolita kroz crijevo, više ili manje su oštećena u akutnom proljevu (11). Dakle, u temeljima učinkovitosti ORT nalazi se biofizički princip organskim molekulama poticane apsorpcije natrija i vode. Za punu učinkovitost ORS, važna je i koncentracija drugih kationa i aniona, njihove kompleksne interreakcije, te prije svega osmolalnost otopine (23). U izotoničkim uvjetima nađena je linearna povezanost između apsorpcije Na+ i njegovog sadržaja u ORS, idealno pri 60, odnosno 90 mmol/l (24). Eksperimentalne perfuzijske otopine s manjim sadržajem natrija imaju suprotan učinak, sekreciju ovog kationa u crijevo (25). U hipotonim uvjetima apsorpcija natrija učinkovitija je pri koncentracijama od 60 mmol/l i 75 mmol/l nego pri koncentracijama od 45 mmol/l, uz optimalnu apsorpciju vode pri koncentracijama natrija od 60 mmol/l (26). Optimalne koncentracije glukoze potrebne za maksimalnu apsorpciju natrija i vode kreću se između 111 i 140 mmol/l (2-2,5 g/l), dok se pri višim koncentracijama najprije usporava, a zatim smanjuje apsorpcija vode (27,28). Pri koncentracijama glukoze iznad 278 mmol/l, čak i u izotonim uvjetima, dolazi do zaostajanja glukoze u crijevu uz pojavu osmotskog proljeva. Omjeri glukoze i natrija koji su viši od 3:1 izazivaju sekreciju natrija. Pitanje bikarbonata u stimuliranju apsorpcije natrija neovisno o glukozi, u najmanju je ruku dvojbeno (27). U svakom slučaju citrati su učinkovitiji u odnosu na bikarbonate i u odnosu na ORS bez citrata (27,29). Za puni učinak kotransporta glukoze i natrija nužno je također prisustvo klorida, ali optimalne koncentracije nisu jasno definirane (23). Na koncu, u više je eksperimenata ustanovljena negativna korelacija između apsorpcije vode i osmolalnosti eksperimentalnih ORS. Najbolji se učinak postiže pri osmolalnosti <240 mOsm/kg uz natrij od 60 mmol/l, što se klinički očituje bržom korekcijom dehidracije i potrebom manjeg unosa ORS (25,26). Očekivano, davanje čiste vode u eksperimentu ne dovodi do apsorpcije natrija jer u lumenu nedostaju kotransportne molekule (25).

Nije dugo trebalo čekati da se iskuša učinkovitost kotransporta molekula u stvarnom životu. Još 1964. Philips (30) je prvi dokazao kako glukoza posreduje u apsorpciji natrija u odraslih bolesnika s kolerom, uz jasno sročenu ideju da bi

49

oralne otopine glukoze i elektrolita u skoroj budućnosti mogli uvelike zamijeniti intravenoznu rehidraciju.

Kliničari iz Dhake i Calcutte ubrzo su, krajem 60-ih, potvrdili ovaj biofizički princip u prvim kontroliranim kliničkim pokusima kod odraslih bolesnika s kolerom, djece s kolerom, a uskoro i u proljevu razne bakterijske etiologije. Prvi stvaran dokaz pune snage ORT dolazi iz terenskih uvjeta, u vrijeme oslobodilačkog rata u Bangladešu 1971. godine, kada je preko 2 milijuna izbjeglica smješteno u kampovima duž indijske granice. Zbog nedostatka tekućine i igala, desetine tisuća oboljelih od kolere, najvećim dijelom djece, nije bilo moguće liječiti intravenoznom terapijom, što je u to vrijeme bio prevladavajući tretman uz visoku smrtnost od 30%. U jednom od kampova, Dilip Mahalanabis, sa kolegama iz Calcutte, davali su žrtvama rehidracijsku tekućinu na usta, štoviše, najčešće su to radile needucirane osobe poput majki ili rođaka bolesne djece. Paketići ORS koji su upotrebljavani za pripremu OR otopine spremani su u Calcutti i u litri su sadržavali (mmol): 90 Na+, 60 Cl-, 30 HCO3- i 121 (2%) glukoze. Konačni je rezultat bio smanjenje smrtnosti na 3% ili čak 1% u koliko je kod najtežih bolesnika volumni deficit prethodno nadoknađen intravenoznim putem. U nestašici kalija deficit je nadoknađivan pijenjem kokosove vode. S druge strane, u djelu izbjegličkog kampa gdje su pacijenti rehidrirani intravenozno, smrtnost je još uvijek iznosila 20-30%. Bio je to briljantan dokaz da OR nije samo zamjena za intravenoznu rehidraciju u bolničkim uvjetima, već i način preživljavanja. Ove nevjerojatne rezultate odbilo je objaviti više urednika medicinskih časopisa, sumnjajući u njihovu vjerodostojnost. U Americi je prvi puta «moderna ORS» primijenjena od Hirschhorna i sur. u indijanskom rezervatu kod djece s proljevom različite etiologije, i popratnom jasnom dehidracijom. Taj je povijesni korak, 25 godina kasnije (1996.), obilježen u Baltimoru prigodnim simpozijem, ove po svemu velike obljetnice. Tada su i posljednji skeptici uvjereni kako je ORS jednostavno rješenje tako devastirajućeg problema kao što je akutni proljev, ne samo u Trećem svijetu (1,7,8,11,14,16). STANDARDNA WHO/UNICEF-ORS

Potaknuti prvim uspjesima glukoza elektrolitnih otopina WHO je stimulirao i poticao farmaceutsku industriju da počne produkciju paketića ORS pod imenom Choloral (1970), ali je ubrzo ime promijenjeno u Bucohydral, nakon što su potrebe povećane zbog primjene i u drugim oblicima proljeva, uključujući i one virusne etiologije (38). Od sredine 70-ih paketići su poznati pod imenom Oralyt odnosno Oresol, a od kraja 70-ih pod jedinstvenim jednostavnim imenom ORS a distribuirani su po UNICEF-u (39). U nepotpisanom uvodniku iz 1975. (40) prvi se put iznosi sastav ORS sa preporukom za univerzalnu primjenu, i, od tada se smatra standardnom terapijom za dehidrirano (<10%) dijete s proljevom čiji cirkulatorni sustav nije kompromitiran i koje može piti (7,41) (tablica 1). Na ovom mjestu treba još jednom istaći da i najnovija istraživanja upućuju kako intravenozna rehidracija ne samo da nije superiorna ORT već nosi tri puta više rizika za zdravlje (komplikacije) uz dužu hospitalizaciju djece sa umjerenom do srednje teškom dehidratacijom (42). Neuspjeh ORT u zemljama Zapada procjenjuje se na 3,6% (43).

50

Tablica 1. Sastav WHO/UNICEF ORS - grama na litru natrijev klorid …………………… …3,5 natrijev hidrogen-karbonat…………2,5∗∗∗∗ kalijev klorid………… ……………. 1,5 glukoza………………………………20 - mmol/l natrij………………………………..90 kloridi………………………………80 bikarbonati…………………………30 kalij………………………………...20 glukoza…………………………….111 ukupna osmolalnost (mOsm/kg )….331 ∗∗∗∗od l984. zamjena bikarbonata s 2,9 g/l trinatrijevog citrata dihidrata

Mimo eksperimentalnih i WHO-ORS postoje brojni komercijalni pripravci, koji se sastoje od jeftinih, lako dostupnih supstanci, u načelu, glukoze i tri soli, u odnosima koji bi teoretski trebali optimalno poticati apsorpciju vode i elektrolita u crijevu (7,44,45,46). Pod pritiskom farmaceutske industrije došlo je 80-ih godina do istovremene pojave brojnih ORS na tržištu i Amerike i Europe koje nisu uvijek bile eksperimentalno i klinički ispitane. Ukratko, ORS sa koncentracijama Na+ između 75-90 mmol/l smatraju se rehidracijskim otopinama u užem smislu, i namijenjene su, idealno, za korekciju već postojećeg volumnog deficita. One sa sadržajem Na+ između 45-60 mmol/l, mogu se koristiti bez rizika u svim fazama ORT, uključujući i prevenciju. Hipotone otopine sa nižim koncentracijama Na+ 30-35 mmol/l povećavaju rizik razvoja hiponatrijemije i nije ih preporučljivo koristiti kao rehidracijsko oružje (41,45,46,47). Natrij je uključen u OR otopinu kako bi se nadoknadio gubitak stolicom i povraćanjem, korigirao eventualni deficit, a kao član dueta s glukozom poticao apsorpciju vode (1,11,17). Kako optimalno ispuniti ta dva cilja već je od samih početaka izgledao Sizifov posao, obzirom da gubici elektrolita stolicom ovise o uzročniku proljeva, podneblju i stanju uhranjenosti djece (14,16,17,44). Rane eksperimentalne otopine sadržavale su 100-130 mmol/l natrija zrcaleći prosječne gubitke stolicom u odraslih bolesnika s kolerom (48). Koncentracija Na+ od 90 mmol/l otopine nije odabrana slučajno, plod je dogovora utemeljenog na znanosti i iskustvu, a predstavlja stanoviti kompromis između onog što odraslim sa proljevom treba, a djeca mogu sigurno tolerirati u svim fazama ORT, ako se provodi po važećim preporukama (11,14,17,22,35).

Sastav standardne WHO-ORS planiran je na način da može uspješno suzbiti gubitke elektrolita i baza stolicom, bez obzira na uzročnika i geografsko područje (44,45). Ali, od samih početaka koncentracije natrija u WHO-ORS bile su uzrokom dihotomije i svojevrsne podijeljenosti svijeta, i kritički su ocjenjene u brojnim istraživanjima (1,8,11,16,17,41). Objektivno uzevši, odabrana koncentracija natrija u ORS namijenjena je prvenstveno djeci s jasnom dehidracijom u Trećem svijetu i daje se na usta sve do postignuća rehidracije (49,

51

50). Nakon toga, u fazi održavanja otopina se daje izmjenično bilo sa vodom, majčinim mlijekom ili drugim napicima niskog sadržaja natrija i osmolalnosti, u omjeru 2:1. To dovodi do razrjeđivanja tjelesnih tekućina, uspostavljanja diureze, i time otklanjanja rizika od pretovara natrijem (7,18). Pod tim uvjetima, dakle u skladu s preporukama, ORS se pokazala učinkovitom i sigurnom kako za rehidraciju i održavanje tako i za korekciju eventualne hiponatrijemije ili hipernatrijemije. Manji postotak djece koja mogu razviti prolaznu asimptomatsku hipernatrijemiju statistički se ne razlikuje od rizika hipernatrijemije od djece koja se rehidriraju s ORS manjeg sadržaja natrija (17,39,46,47,50).

Bikarbonati ili prekurzori baza (laktat, citrat, acetat) i danas su osnovni sastojci ORS. Odabrana koncentracija od 30 mmol/l u WHO-ORS uzimala se dovoljnom za suzbijanje acidoze i kao molekule za dodatni kotransport natrija (7,17,18,23). Do manje izmjene WHO-ORS došlo je 1984. godine, nakon što se uvidjelo da u uvjetima visoke vlažnosti i topline bikarbonati stvaraju s glukozom furfuralne komponente, koje osim što tekućinu oboje smeđom imaju slabiju palatabilnost. Stoga su zamijenjeni trinatrijskim citratom dihidratom (2,9 g/l; 10 mmol/l) što je ujedno od izvorne hiperosmolalnosti (331 mOsm/kg), smanjilo osmolalnost na prihvatljivih 311 mOsm/kg (51). Preporučenu koncentraciju kalija dobro podnose osobe svih dobnih skupina bez rizika hiper ili hipokalemije. Idealan odnos prema natriju glede apsorpcije iznosi 1:3 (44). Klor u otopini može olakšati apsorpciju glukoze, a odabrane koncentracije (80 mmol/l) neki kao i u slučaju natrija smatraju pretjeranim (44,45).

Nakon što su dakle riješeni temeljni znanstveni principi i prihvaćen osnovni sastav ORS, bilo je moguće započeti s razvojem globalnih programa za kontrolu dijarealnih bolesti, zalaganjem prije svih dužnosnika WHO Dhimana Barue (38,52). Ona se smatra najvažnijom pojedinačnom stepenicom u programima i ključ je za smanjenje morbiditeta i mortaliteta u dojenčadi i djece s proljevom. U slijedeća tri desetljeća entuzijazam nije ostavljao nikakvu sumnju u novu terapiju koja se smatra čudom moderne medicine i oazom nade u liječenju i preživljavanju od proljeva (54). Najnoviji podaci govore tome u prilog, padom smrtnosti sa 4,6 milijuna 80-tih godina na 1,5 milijun u krajem prošlog tisućljeća u djece ispod 5-te godine života (55). ZAMJENE ZA GLUKOZU I OBOGAĆENE ILI «SUPER» ORS

Svi možemo posvjedočiti kako je ORS iznimka od uobičajenog pravila da su novi vidovi liječenja skupi, složeni i najčešće većini nedostupni. Ona se sastoji od jeftinih i lako dostupnih ingredijenata, pa je u nuždi priprema ORS moguća i u svakoj obitelji. Pripremljenu otopinu treba ponuditi pacijentu da pije, kako bi utažio žeđ i time nadoknadio izgubljenu tekućinu, te održao normalnu hidraciju nakon korekcije dehidracije (17,18,41,56).

Ipak, ORS ne treba pridavati svojstva i epitete koje niti istraživači niti kliničari nisu očekivali (18,41,52). Od početka je bilo jasno kako glukoza-elektrolitne otopine nisu impresivan lijek protiv akutnog proljeva, jer ne smanjuju niti njegovo trajanje, žestinu niti učestalost stolica. Stoga je i u roditelja a i liječnika uvijek prisutan rizik od prekida procesa oralne rehidracije i pribjegavanju intravenskom putu ili davanju nepotrebnih lijekova (57,58).

Krajem 70-ih najavljena je mogućnost poboljšanja učinkovitosti ORS obogaćivanjem standardne ORS dodatnim kotransportnim molekulama (59). To

52

svakako nije bilo moguće postići povišenim koncentracijama glukoze zbog rizika osmotskog proljeva (23), dok se zamjena glukoze sa 40 g/l saharoze nije pokazala superiornijom u odnosu na standardnu ORS (59). Naprijed je spomenuto da se dva tipa organskih molekula učinkovito resorbiraju odvojenom transportnom dinamikom, stimulirajući neovisno apsorpciju natrija i vode (21,22,24). Prvi je strateški korak bio obogaćivanje standardne WHO/ORS bilo monomerima (aminokiseline) ili dimerima (dipeptidi) prirodna ili sintetska porijekla, vodeći računa da se osmolalnost ORS održi u prihvatljivim i sigurnim granicama (59). Drugi je pristup zamjena tradicionalnog monomera glukoze sa prirodnim polimerima iz škroba žitarica ili gomolja (tzv. ORS temeljene na hrani), odnosno kratkim polimerima ili maltodekstrinima koji se dobiju kontroliranom hidrolizom alfa-amilazom iz različitih vrsta škroba (60,61,62). Treći je pristup kombinacija ove dvije strategije. Teoretski gledano ovakve ORS imale bi kombinirani učinak rehidracije, antidijarealnih svojstava, povećan kalorijski unos, sve uz niži osmolalitet, pogotovo kada su u pitanju ORS bazirane na polimerima glukoze (60,62). Naime, jedna molekula glukoze osmotski je ekvivalentna molekuli škroba sa stotinama molekula glukoze koje se postupno opuštaju na mjestu apsorpcije (62). Bez obzira da li se radi o kućnim pripravcima ili onim spremljenim komercijalno, polimeri se mogu davati u znatno većim koncentracijama, čak do 80 mmol/l, što je granica pitkosti ORS. Važno je naglasiti da industrijski dobiveni kratki polimeri glukoze tzv. sirupi (2-6 molekula) ne sadrže proteine koji se inače nalaze u prirodnim žitaricama, tako da izostaje učinak stimuliranja apsorpcije natrija aminokiselinama i pretpostavljena antisekretorna svojstva riže (58,59). Ovu drugu generaciju ORS imenovao je Mahalanabis super ORS (61), i shodno tome samu terapiju super ORT. Tijekom više od desetljeća kliničkih istraživanja i uspjeha ORS koje se baziraju na polimerima glukoze, najčešće iz riže, proteklih je godina u nekoliko navrata ocjenjivana mogućnost zamjene glukoze sa polimerima u univerzalnoj WHO-ORS. Glede učinkovitosti ORS s polimerima, na svijetlost dana izneseni su slijedeći nedvojbeni zaključci (56,61,63,64,65,66): ORS bazirane na riži (R-ORS; 50 g/l) superiorne su WHO-ORS u odraslih i djece s kolerom i preporučuju se u svim okolnostima kada je njihova priprema moguća ili su dostupni komercijalni pripravci R-ORS. U djece sa proljevom koji je uzrokovan sa rota virusom ili E. coli, R-ORS jednako su učinkovite kao standardna WHO-ORS, posebice ako se štuje pravilo ranog hranjenja nakon rehidracije. Kako priprema R-ORS zahtijeva nekoliko koraka i može biti tehnološki komplicirana danas se ne smatra ozbiljnim kandidatom za univerzalnu ORS. Zamjena 20 g/l glukoze sa 50 g/l maltodekstrina ne postiže se značajnije poboljšanje proljeva u odnosu na standardnu WHO-ORS. Obogaćivanje ORS aminokiselinama ili dipeptidima, nisu dala rezultate koji su očekivani na osnovu eksperimentalnih istraživanja (59,61,63,65). Stanovitu prednost ima WHO-ORS u koju su dodane bilo glicin, alanin ili glutamin, ali samo u pacijenata s kolerom (61,63). U djece s proljevom koji nije uzrokovan kolerom obogaćene ORS nemaju nikakve prednosti u odnosu na WHO-ORS ili R-ORS (61,65,66). Temeljem jednog aktualnog istraživanja koje se bazira na antisekretornom potencijalu histidina, dodavanje ove aminokiseline u ORS značajno povećava uspjeh rehidracije u odraslih bolesnika s kolerom (67). Sažeto uzevši, zbog nestabilnosti pojedinih pripravaka, visoke cijene, ponekad kompliciranog tehnološkog procesa zauzet je stav da nema razloga za zamjenu glukoze u standardnoj WHO-ORS (56,66).

Na koncu, ostaje danas pitanje ima li još kandidata za poboljšanje učinkovitosti ORS i koji su to stvarni i potencijalni ingredijenti koji imaju budućnost

53

u liječenju proljeva (57). Pažnja istraživača je posljednjih godina usmjerena na supstrate koji izbjegnu apsorpciju u crijevu i podliježu razgradnji u kolonu (57,58,65). Bilo da se radi o komercijalnim, kemijski definiranim vlaknima, vlaknima iz hrane, uključujući škrob iz namirnica koji je rezistentan na amilazu, anaerobnom fermentacijom u kolonu generiraju se kratkolančane masne kiseline: acetat (C2), propionat (C3) i butirat (C4) (11). Iako se radi o molekulama koje su prvenstveno metaboličko gorivo za kolonocite, njihova apsorpcija stimulira istovremeno transport NaCl i vode, na način kako to glukoza čini u tankom crijevu (11,68). Ovo atraktivno, proapsorpcijsko djelovanje masnih kiselina, ubrzo je eksperimentalno potvrđeno na animalnim modelima proljeva dodavanjem u ORS bilo komercijalnog škroba iz tapioke, celuloze ili gumiarabike (65,69).

Prvo kliničko istraživanje u pedijatrijskoj dobi koje se odnosi na ocjenu učinka dodavanja neprobavljivih ugljikohidrata (vlakna) u ORS, provedeno je nedavno u djece (4-18 mjeseci) s akutnim proljevom koji nije uzrokovan kolerom. U eksperimentalnu WHO-ORS dodano je 20 g/l Benefibera (djelomično hidrolizirani, komercijalni, vodotopivi guar gum), nerazgradivog polimera galaktoze i manoze, koji nakon fermentacije u kolonu oslobađa kratkolančane masne kiseline (70). Pacijenti koji su rehidrirani ovako obogaćenom otopinom imali su znatno kraće trajanje proljeva i manji ukupni volumen stolice, u odnosu na one rehidrirane standardnom WHO-ORS. Sa sličnom idejom kapitaliziranja apsorptivne sposobnosti masnih kiselina, Ramakrishna i sur. (71) izvijestili su o superiornosti WHO- ORS obogaćene rezistentnim kukuruznim škrobom u adolescenata i odraslih s kolerom, u odnosu na nesuplementiranu ORS. Taj se uspjeh nije ponovio u europske djece (1-36 mjeseci), o čemu su nedavno u ime ESPGHAN-a izvijestili Hoekstra i sur. (72). U istraživanju su korištene dvije hipotone otopine ORS (osmolalnost 250 mOsm/kg), a ona eksperimentalna s dodanih 10 g/l neprobavljivih vlakana (Multi fibre Mix, Nutricia), nije se pokazala superiornom ORS koja se bazira na glukozi. Svakako nije lako objasniti razlike uspjeha ove dvije randomizirane, kontrolirane studije, ali odgovore treba tražiti u različitim vlaknastim pripravcima, njihovoj koncentraciji, dobi i etiologiji proljeva (68).

O uspješnosti ORS osnažene cinkom ili smektitom premalo je za sada podataka za donošenje valjanih preporuka (56,57,58). Činjenica da dodavanje cinka u dijeti skraćuje trajanje akutnog proljeva (65,66), potakla je istraživače na obogaćivanje ORS ovim oligoelementom. Tako su Bahl i sur. (73) izvijestili da u ambulantno liječene djece s proljevom, cinkom osnažena ORS povoljno utječe na evoluciju bolesti skraćivanjem trajanja. O djelotvornosti smektita, glinastog proapsorpcijskog sastojka, sa sposobnošću obnavljanja integriteta sluznice crijeva, doznajemo iz rezultata nedavne nacionalne talijanske studije (74). Smektitom obogaćena hipotona ORS pokazala se, u ambulantnim uvjetima, uspješnijom u odnosu na uobičajenu ORS u pogledu trajanja proljeva, i s podjednakim rezultatima u pogledu ublažavanja povraćanja i potrebe za parenteralnom rehidracijom.

Na koncu, mnogo je pažnje posljednjih godina posvećeno probioticima i njihovom povoljnom učinku na evoluciju proljeva. U inovativnom, eksperimentalnom pristupu, Lactobacillus GG (LGG; AT 53103) dodan je u ORS, a ne kako je bilo uobičajeno ranije, nakon faze rehidracije (75). U multicentričnom europskom istraživanju, koja je uključila i Hrvatsku, nedvosmisleno su utvrđene prednosti obogaćivanja ORS LLG-om, te je predloženo da se u važeće europske preporuke o ORT integrira upotreba ORS obogaćena s LGG (75,76). Ta je preporuka utemeljena na dokazano kraćoj hospitalizaciji zbog kraćeg trajanja

54

proljeva, a time i smanjenog rizika za širenje infekcije, što je slučaj u oboljelih koji su rehidrirani standardnom ORS (Dicodral 60, Dicofarm, Spa, Italia) (75). Međutim, jedna meta-analiza nije podržala rutinsku upotrebu probiotika u liječenju akutnog proljeva (77). NOVOFORMULIRANA HIPOTONA WHO-ORS

Činjenica da pokušaji poboljšanja uspješnosti WHO-ORS, nisu dali očekivane rezultate, bio je motiv za traženje drugih rješenja, oslanjajući se pritom prvenstveno na pitanje osmolalnosti otopine i sadržaja natrija (56,58,63,65). I izvorna i preporučena WHO-ORS blago su hiperosmolarne, čime se objašnjava rizik osmotskog proljeva i hipernatrijemije u dojenčadi i male djece (66). Presudna uloga osmolalnosti u učinkovitosti ORS, iako dokazana u laboratorijskih životinja i ljudskom biću, začudno je na izvjestan način bila dugo zanemarivana (23,27). Slijedom nedavnog kritičkog pregleda, očito je kako je hipotonost otopine, uključujući i one hipoosmolarne R-ORS presudan činilac u apsorpciji vode i elektrolita, a time i superiornosti u odnosu na izo i hiperosmolarne otopine (78). U brojnim kliničkim istraživanjima početkom 90-ih, dokazana je superiornost hipotonih ORS kako u rehidraciji, tako i u smanjenju rizika od razvoja hipernatrijemije, koja je bila stalan izvor rezervi za opću primjenu (66,79,80). Temeljem novih znanstvenih spoznaja, te više od dva desetljeća uspjeha, WHO i UNICEF prihvatili su izazov promjena, pa je na ekspertnom sastanku 1994. u Dhaki sugerirano srazmjerno sniženje natrija i glukoze na 75 mmol/l (81). Istovremeno je u svoje ime pokrenula daljnja istraživanja učinkovitosti novoformulirane eksperimentalne ORS u djece i odraslih s kolerom, ali i one druge bakterijske i virusne etiologije (82,83,84). Nakon završetka projekta i meta-analize drugih istraživanja (85), na ponovnom savjetodavnom sastanku 2001 prihvaćena je nova hipotona formula za koju se smatra potpuno kvalificiranom, jedinstvenom ORS za opću upotrebu (tablica 2) (66,86,87). Preporuka je utemeljena na jasnim dokazima superiornosti hipotonih u odnosu na standardnu WHO-ORS i u djece i u odraslih s proljevom najrazličitije etiologije (86,87). Djeca s proljevom bakterijske i virusne etiologije, rehidrirana hipotonom ORS manje povraćaju, uz manji ukupni volumen stolice, uz rjeđu potrebu za dodatnom parenteralnom rehidracijom (82,84). U djece s kolerom nedostaje više podataka, ali se pokazalo da je hipotona otopina učinkovita i sigurna, bez dodatnih rizika za eventualnu hiponatrijemiju (85,86,87). U odraslih bolesnika s kolerom, hipotona je otopina jednako učinkovita kao i standardna WHO-ORS, ali uz rizik tranzitorne asimptomatske hiponatrijemije (83,87). Uzimajući u obzir kako programske tako i logističke prednosti jedne ORS, WHO i UNICEF zadržali su, dakle, politiku univerzalne otopine, koja je svijetlost dana ugledala 2002. godine (88). Očekivano, nije dugo trebalo čekati da neki autoriteti na tom području izraze zabrinutost i nevjericu zbog razvrgnuća originalnog kompromisa o 90 mmol Na+/l, smatrajući da će niže koncentracije natrija svakako biti rizične za najteže pacijente s kolerom, zbog kojih je ORS i pokrenuta (89,90). No, treba pričekati blisku budućnost za odgovor na ova pitanja, uz napomenu da je tijekom desetljeća WHO-ORS nadmašila svoje izvorne horizonte koje s početka ni sami istraživači nisu mogli predvidjeti (35,41). Na koncu, za pothranjene pacijente s proljevom, WHO je preporučila ORS sa još nižom koncentracijom natrija i nešto višom koncentracijom glukoze (ReSoMal) i biranih minerala (91).

55

Tablica 2. Težinski i molarni sastav hipotone WHO ORS Sastojak gram/litra Natrijev klorid 2,6 Glukoza (bezvodna) 13,5 Kalijev klorid 1,5 Trinatrijev citrat dihidrat 2,9 Ukupna težina 20,5 Sastojak

mmol/l

Natrij 75 Kloridi 65 Glukoza (bezvodna) 75 Kalij 20 Citrat 10 Ukupna osmolalnost (mOsm/kg) 245 ORS U AMERICI

Zbog globalnog problema proljeva, koji ipak najviše pogađa djecu u Trećem svijetu, WHO i UNICEF opravdano su insistirali na jedinstvenoj, sveopćoj, višenamjenskoj ORS, namijenjene žrtvama proljeva koje ne mogu uvijek koristiti blagodati neposredne medicinske pomoći (6,39,40,41,92). Ideja univerzalnosti ne isključuje mogućnost individualnog pristupa djeci u razvijenim zemljama, sastavom ORS prilagođenih pojedinim fazama ORT, i veličini gubitaka elektrolita stolicom (7). No jaz koji je od početka stvoren između Trećeg svijeta i Zapada, kako u izboru oružja za suzbijanja dehidracije kao metode, tako i optimalne formulacije ORS kao sredstva za enteralnu rehidraciju, reflektira se i danas (7,11,17,41,58). Ta podijeljenost je na neki način razumljiva, jer strateški pravci u pristupu dehidriranom djetetu izviru iz različitih geografskih, epidemioloških i kulturnih podneblja. Povijesni strahovi u Americi prema sadržaju natrija u WHO-ORS, ali i neprihvaćanja ORT i preferiranje parenteralne rehidracije, imaju korijene u epidemijama hipernatrijemije 50-ih godina, kod primjene komercijalnih otopina sa 50 mmol/l natrija (Lytren) (7,93). Danas se ti strahovi mogu činiti iracionalnim kao i zalaganje priznatih autoriteta da u liječenju tipične slike proljeva u Americi, ORS ne bi trebale sadržavati >17 mmol/l natrija (93). 80-ih godina prošlog stoljeća, postalo je očito kako je sadržaj natrija neopravdano stavljen na optuženičku klupu, a pravi su uzroci bili hiperosmolalnost otopine (8% glukoze) i visok sadržaj natrija u mliječnim pripravcima koji su korišteni u to vrijeme (94,95). Uz to nije bilo rijetko da se u praksi brkaju pojmovi rehidracije i održavanja, pa Finberg insistira na jasnom razgraničenju pojedinih koraka ORT (7,95). Sam se zalagao za dvije otopine, onu rehidracijsku (75 mmol/l Na+) i ORS za održavanje hidracije (40-50 mmol/l Na+), uz reduciran sadržaj glukoze u obje otopine (110-175 mmol/l). Za slučaj hipernatrijemije u djeteta s proljevom predvidio je i treću otopinu (20-25 mmol Na+) (95). Sa današnjeg aspekta mada fiziološki opravdano, tri ORS unijele su dodatnu zbrku u pristupu liječenju akutnog proljeva (16,45,46). Naravno, sam Finberg (7,18,95) ne odbacuje mogućnost primjene jedinstvene WHO-ORS, ali

56

insistira na striktnom poštivanju preporuka. Početkom 80-ih, grupa eksperata predložila je ORS sa 50-60 mmol/l Na+, uz preporuku da se WHO-ORS koristi isključivo kao rehidracijska otopina (96). Konačno, sredinom 80-ih, Američka akademija za pedijatriju (AAP) preporučila je dvije otopine, onu rehidracijsku sa 75-90 mmol/l Na+, a za održavanje hidracije ORS koje sadrže 40-60 mmol/l i koncentracije glukoze od 2-2,5% (97). Nakon brojnih istraživanja, najvećim dijelom usklađenih ovim preporukama, 10 godina kasnije došlo je do revizije preporuka. Analizom znanstvene literature i ekspertnog konsenzusa u nekim pitanjima, a oslanjajući se i na, u međuvremenu publicirane preporuke CDC-ea (1992) (16), podkomitet za akutni proljev AAP sugerirao je i danas aktualne preporuke za liječenje akutnog proljeva (98). Osim što je nedvosmisleno istaknuto da su ORS prvi izbor u liječenju dehidracije zbog proljeva (<10%), navode se najviše upotrebljavane ORS u Americi: one bazirane na glukozi, hipoosmolarne R-ORS i WHO-ORS. Za razliku od ranijih preporuka ne pravi se formalna razlika između rehidracijskih otopina u užem smislu i onih za održavanje hidracije, obzirom da ORS koje sadrže između 40-50 mmol/l Na+ uspješno rehidriraju >90% oboljelih (42,43). Na koncu AAP u potpunosti je potkrijepila nedavno (2003.) osuvremenjene CDC preporuke, koje su podržane kao standard u liječenju akutnog proljeva u Americi (86). PREPORUKE ZA SASTAV ORS U EUROPI

Iako su se tradicionalne navike u liječenju proljeva postupno promijenile u posljednja dva desetljeća, u Europi je 80-ih godina tek manji dio djece s proljevom rehidriran glukoza-elektrolitnim solucijama (17,44,99). Očito je strah od hipernatremije, zrcaleći sliku u Americi, rezultirao komercijalnim otopinama s manjim sadržajem natrija, ali s pretjeranom koncentracijom glukoze i nefiziološkom osmolalnošću (99,100).

Nakon što je AAP 1985. (97) objavila svoje preporuke, prilike u Europi očito su bile zrele za promjene. Ma koliko je sama Europa geografski, kulturološki i klimatski različita, napori za jedinstvenom ORS urodili su plodom, nakon «ateliera» organiziranog od ESPGHAN-a 1988. u Kopenhagenu, i publiciranog godinu dana kasnije (101). Nakon daljnja dva sastanka radne grupe (Amsterdam, London), preporuke za sastav ORS namijenjene djeci Europe publicirane su 1992. (76)

(tablica 3). Obzirom da su prevladavajući uzročnici proljeva u to vrijeme bili rota virus i kampilobakter, odabrana koncentracija natrija od 60 mmol/l prilagođena je prosječnim gubicima natrija stolicom kod ovih uzročnika, minimizirajući rizik eventualne hipernatremije. I prije (46,47) i poslije (102,103), ORS sa 60 mmol Na

+/l pokazala se uspješnom u svim fazama ORT i danas se smatra zlatnim standardom u komercijalnoj ponudi raznih ORT na tržištu Europe (58). Preporučene koncentracije glukoze između 74-111 mmol/l odabrane su sukladno spoznajama o maksimalnom transportu natrija i vode pri spomenutim koncentracijama, izbjegavajući istovremeno rizik osmotskog proljeva (23,25-28,78). Ako se u ORS koristi monomerna glukoza, prihvatljivije su koncentracije u donjoj polovici sugeriranog raspona (23,76), dok se više koncentracije dozvoljavaju ako se koriste definirani polimeri glukoze ili rižino brašno (23,62). Molarni odnos koncentracija Na+ i glukoze kreće se u preporučenim odnosima 1:1 do 1:2, čime se postiže optimalna apsorpcija natrija (18,23).

57

Tablica 3. Preporuka za sastav ORS u Europi (ESPGHAN, 1992) Natrij: 60 mmol/l Kalij: 20 mmol/l Kloridi: >25 mmol/l Baze (citrat): 10 mmol/l Glukoza: 74-111 mmol/l (13-20 g/l)* Osmolalnost: 200-250 mOsm/kg *glukoza se može zamijeniti polimerima (rižina sluz, kratki polimeri, dekstrin-maltoza)

Preporučene koncentracije citrata od 10 mmol/l (2,94 g/l) odgovaraju onima u WHO-ORS, i ostati će do daljnjega takvim dok se u budućim istraživanjima ne dokaže suprotno (76). Iako se gubici kalija stolicom kreću u širokom rasponu (18-42 mmol/l), uobičajena akutna epizoda akutnog proljeva kod inače zdravog djeteta, rijetko će dovesti od težih poremećaja ravnoteže kalija u serumu (7,12,17,23). Preporučene koncentracije od 20 mmol/l smatraju se dovoljnim da se spriječi hiopkalemija. Ovisno o odabranim koncentracijama NaCl i KCl za pripremu ORS, kloridni anion kreće se u rasponu od 30-90 mmol/l (23), te svakako treba još pričekati da se vidi koje su koncentracije optimalne. Po preporuci kloridni ioni ne bi trebali biti niži od 25 mmol/l (76). Ovisno o koncentraciji elektrolita i upotrijebljenih ugljikohidrata, a temeljem istraživanja na animalnim i humanim modelima, preporučena osmolalnost koja osigurava maksimalnu učinkovitost ORS trebala bi se kretati u rasponu od 200-250 mOsm/kg (23,26,78). ORS U HRVATSKOJ

Tradicionalna dijetetika proljeva, pod utjecajem Srednje europske pedijatrijske škole duboko je ukorijenjena u svijesti i laika i medicinskog osoblja u Hrvatskoj (2,3), a sve do nedavno i u nastavnom štivu (22,104). Osluškujući neumorno i znatiželjno uspjehe WHO-ORS krajem 70-ih godina prošlog stoljeća, u Klinici smo razmatrali mogućnost promjena, smatrajući potrebnim učiniti prvi korak u napuštanju tradicionalnog liječenja proljeva i postupke oralne rehidracije postaviti na fiziološke osnove (17). Uzimajući u obzir prve ali i kasnije kritike u pogledu sadržaja natrija u WHO-ORS (16,37,105), odlučili smo se na modifikaciju posebice u pogledu sadržaja natrija koji bi bio prilagođen gubicima elektrolita u stolici kod proljeva u djece u europskim zemljama (44,46,99,100). Ne manje važno, iz praktičnih i fizioloških razloga nastojali smo u primjeni buduće otopine izbjeći izmjenično davanje s nekom drugom tekućinom kao što je to pri rehidraciji s WHO-ORS (17,45,46,49). Naša izvorna otopina nazvana po Hirschhornu općim imenom GE-SOL (glukoza elektrolitska solucija) (36), dobivena je miješanjem odgovarajućih količina fiziološke otopine, 5%-tne glukoze, kalijeva klorida i

58

natrijeva hidrogenkarbonata u jednoj je litri sadržavala (mmol/)l: glukoza 208, Na 49, Cl 49, K 15, NaHCO3 15 uz osmolalnost 336 mOsm/kg. U prvim rezultatima uspjeha rehidracije u kliničkim uvjetima izvijestili smo početkom 80-ih (106,107). Tijekom nekoliko slijedećih godina, učeći na vlastitim dobrim i lošim iskustvima svakodnevne primjene GE-SOL u klinici, te novim znanstvenim spoznajama o «idealnom» sastavu ORS, posebice sadržaja glukoze i natrija, došlo je do manjih promjena u sastavu otopine (46). Poput WHO- ORS ali i brojnih komercijalnih ORS u to vrijeme, i naša je otopina bila hiperosmolarna, tako da je koncentracija glukoze smanjena na sugeriranih 111 mmol/l (2%) (17,25), a na osnovu provedenih vlastitih istraživanja (108,109), tek su nešto povišene koncentracije kalija i bikarbonata u novoj formulaciji. Nakon daljnjih stečenih iskustava, spomenute modifikacije bile su temelj za komercijalizaciju otopine u suradnji s Plivom, te se od 1988. godine izvorno modificirana GE-SOL pojavila na tržištu pod komercijalnim imenom Rehidromiks (46,110). Otapanjem u litri vode, Rehidromiks sadrži (mmol/l): Na 50, Cl 50, K 20, NaHCO3 19 uz nisku osmolalnost od 249 mOsm/kg. U jednom kasnijem istraživanju na odjelu, izvijestili smo da se Rehidromiks bez opasnosti može davati u svim fazama ORT, sa uspjehom rehidracije od 92,3% (111). Nekako istovremeno s našim počecima, profesor Perović je u Zadru u polikliničkim uvjetima, a kasnije i na odjelu upotrebljavao nešto modificiranu Hirschhornovu GE-SOL s koncentracijom natrija oko 80 mmol/l, ustrajno se zalažući u svakoj prilici za popularizaciju ORT, usmenom ili pisanom riječi (3,112,113,114). S ne manje energije i uspjeha, izazove ORT prihvatio je i profesor Grgurić, posebice kada su bili u pitanju programi UNICEF-a u Hrvatskoj u ratnim godinama (115).

Pojava surogata WHO-ORS (Nelit, Lek) početkom 80-ih na tržištu bivše Jugoslavije (116), a kasnije i Hrvatske unijela je očekivanu zbrku i podijeljenost među liječnicima o izboru adekvatne ORS, na što je utrošeno dosta energije, i nepovratno izgubljeno dragocjeno vrijeme (17,46). Rasprave su na neki način i bile razumljive, jer je Nelit štitio autoritet WHO, a Rehidromiks je tek trebao opravdati svoju vrijednost i steći popularnost kako među liječnicima tako i među roditeljima. Ustrajno sam se zalagao za izbjegavanje polemika kojima bi trebalo riješiti suprotnosti u izboru ORS, koje su već riješene, bar kada su u pitanju razvijene zemlje (46). Nažalost, trebalo je tek pričekati na početak 90-ih i objavu preporuka ESPHGAN-a o sastavu ORS za djecu s proljevom u Europi (76), da se riješe i posljednje dileme i razuvjere skeptici o Rehidromiksu kao prikladnoj ORS za djecu u Hrvatskoj. Kako bi zadovoljili i formalne razloge, a sukladno preporukama ESPGHAN-a, predložili smo na I. Kongresu hrvatskih pedijatara 1993. manje izmjene originalnog Rehidromiksa povećanjem natrija sa 50 na 60 mmol/l, i zamjene bikarbonata citratom (117). Nekoliko godina kasnije, i dalje u suradnji s Plivom, pripravak se pojavio na tržištu pod imenom Rehidromiks-60 (tablica 4). Vjerovali smo kako će pojava Rehidromiksa-60 na našem tržištu, jedinstvene ORS za sve faze ORT olakšati izbor liječniku, a provođenje liječenja učiniti jednostavnim, sigurnim i učinkovitim. Očiti je slučaj da se to nije dogodilo, bar u mjeri koju smo očekivali, a o razlozima bez adekvatnih istraživanja možemo samo nagađati.

59

Tablica 4. Sastav reprezentativnih ORS (mmol/l) Sastojak WHO (l975) WHO(2002)

(hipotona ORS) ESPGHAN (preporuke 1992)

Rehidromiks-60

Natrij 90 75 60 60 Kalij 20 20 20 20 Kloridi 80 65 >25 50 Citrat 10 10 10 10 Glukoza 111 75 74-111 111 Osmolalnost (mOsm/kg)

331 245 200-250 251

Osim Rehidromiksa-60 na tržištu u Hrvatskoj već je više godina prisutan Hipp-ov pripravak ORS-200 (111,118). Njegov elektrolitski sastav usklađen je s preporukama ESPGHAN-a, glukoza je zamijenjena oligosaharidima i polisaharidima iz mrkvice i rižina brašna, pa se referira kao super-ORS. Na samom kraju, mogu samo poželjeti i potaknuti istraživanja učinkovitosti ORS-200 u našoj sredini, posebice u usporedbi s Rehidromiksom-60, što do danas nije bio slučaj. LITERATURA 1. Greenough III WB. Oral rehidration therapy: an epitelial transport succes story. Arch Dis

Child 1989;64:419-22. 2. Najman E. Suvremeni pogledi na problem liječenja dječjih proljeva. Lij Vjesn 1950;72:73-74. 3. Perović S. Dijetalno liječenje akutnih proljeva. U: Perović S, Zorić I ur. Akutni dijarealni

sindrom, 1988:115-122. 4. Darrow DC, Pratt EL, Flett J, Gamble AH, Weise HF. Disturbance of water and electrolytes in

infantile diarrhoea. Pediatrics 1949;3:129-56. 5. Harrison HE. The treatment of diarrhea in infancy. Pediatr Clin North Amer 1954;1:335-48. 6. Hirschhorn N. Single solution for oral therapy of diarrhoea. Lancet 1975;ii:275. 7. Finberg L. The role of oral-electrolyte-glucose solutions in hydration for children-international

and domestic aspects. J Pediatr 1980;96:51-54. 8. Hirshhorn N, Greenough III B. Progress in oral rehydration therapy. Scientific Amer

1991;264:16-22. 9. Wright EM. The intestinal Na/glucose cotransporter. Ann Rev Physiol 1993;55:579-89. 10. Water with sugar and salt (Editorial). Lancet 1978;ii:300-01. 11. Desjeux JF, Briend A, Butzner JD. Oral rehydration solution in the year 2000:patophysiology,

efficacy and effectivenes. Bailliere's Clin Gastroenterol 1997;11:509-27. 12. Desjeux JF, Grasset E, Lestradet H. Physiophathologie des diarrhées aigues infectieuses.

Arch Fr Pediat 1979;36:69-79. 13. Steiner MJ, DeWalt DA, Byerley JS. Is this child dehydrated? JAMA 2004:291:2746-54. 14. Rivin B, Santosham M. Rehydration and nutritional management. Bailliere's Clin

Gastroenterol 1993;7:451-76. 15. Desjeux JF. Physiologie et etiologie des diarrhées aigues infectieuses. Med Hyg

1983;41:2406-7. 16. Duggan C, Santosham M, Glass RI. The management of acute diarrhea in children: oral

rehydration, maintenance and nutritional therapy. MMWR 1992;41:1-20. 17. Jurčić Z, Oberiter V. Glukoza-elektrolitska solucija u liječenju akutnog proljeva. U: Perović S,

Zorić I. ur. Akutni dijarealni sindrom, 1988;105-114. 18. Finberg L. Oral eletrolyte–glucosae solution: 1984. J Pediatr 1984;105:939-40. 19. Fisher RB, Parson DS. Glucosae movement across the wall of the rat small intestine. J

Physiol 1953;119:210-23. 20. Crane RK. Hypothesis for mechanism of intestinal active transport of sugars. Fed Proc

1962;21:891-95.

60

21. Shultz SG. Sodium coupled solute transport by small intestine: a status rapport. J Gen Physiol 1977;233:249-54.

22. Lebenthal Y, Lebenthal E. Therapy of acute diarrhea in children: re-evaluation. Acta Pediatr 2001;90:1096-97.

23. Cuhna Ferreira RMC. Optimizing oral rehydration solution composition for the children of Europe: clinical trial. Acta Pediatr Scand 1989;(Suppl 364):40-50.

24. Elliot EJ, Watson AJM, Walker-Smith JA, Farthing MJG. Search for the ideal oral rehydration solution: studies in a model of secretory diarrhoea. Gut 1991;32:1314-20.

25. Wapnir RA, Lifshitz F. Osmolality and solute concentration-their relation ship with oral hydration solution effectiveness: an experimental assessment. Pediatr Res 1985;19:894-98.

26. Hunt JB, Elliot JT, Fairclough PD, Clark ML, Farthing MJG. Water and solute absorption from hypotonic glucose-electrolyte solution in human jejunum. Gut 1992;33:479-83.

27. Elliot JT. The role of human perfusion techniques in the assessment of or al rehydration solutions. Acta Pediatr Scand 1989;(Suppl 363):31¸-39.

28. Lifshitz F, Wapnir RA. Oral rehydration solutions: experimental optimization of water and sodium absorption. J Pediatr 1985;106:383-89.

29. Patra FC, Rahman H, Wahed MA, Al-Mahmud KA. Enhanced sodium absorption by citrate: an in vivo perfusion study of rat small intestine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990;11:385-88.

30. Philips RA. Water and electrolytes losses in cholera. Fed Proc 1964;23:705-12. 31. Nalin D, Cash RA, Islam R, Molla M, Philips RA. Oral maintenance therapy for cholera in

adults. Lancet 1968;ii:370-73. 32. Nalin DR, Cash RA. Oral or nasogastric maintenance therapy in pediatric cholera. J Pediatr

1971;355-58. 33. Nalin DR, Levine MM, Mata J et al. Oral rehydration and maintenance of children with

rotavirus and bacterial diarrhoeas. Bull WHO 1979;57:453-59. 34. Mahalanabis D, Choudri A, Bagchi N et al. Oral fluid therapy of cholera among Bangladesh

refugees. J Hopkins med J 1973;132:197-205. 35. Fontaine O, Newton C. A revolution in the management of diarrhoea. Bull WHO

2001;79:471-2. 36. Hirschhorn N, Cash RA, Woodward WE, Spivey GH. Oral fluid therapy of Apache children

with acute infectious diarrhea. Lancet 1972;ii:15-18. 37. Santosham M, Keenan EM, Tulloch J, Brown D, Glass R. Oral rehydration therapy for

diarrhea: an example of reverse transfer of technology. Pediatrics 1997;100:e10. 38. Barua D. Introduction to session two. ICORT, Washington, June 13. 1983.15-16. 39. Oral rehydration therapy (ORT) for childhood diarrhea. Population reports 1982;8:L41-L75. 40. Oral-glucose-electrolyte therapy for acute diarrhea. (Editorial). Lancet 1975;ii;79-80. 41. Santosham M, Greenough III WB. Oral rehydration therapy: A global perspective. J Pediatr

1991;118:S44-S51. 42. Spandorfer PR, Alessandrini EA, Joffe MD, Localio R, Shaw KN. Oral versus intravenous

rehydration of moderately dehydrated children: A randomized controlled trial. Pediatrics 2001;115:295-301.

43. Gavin N, Merrick N, Davidson B. Efficacy of glucose-based oral rehydration therapy. Pediatrics 1996;98:45-51.

44. Deschildre A, Dufour S, Martinot A, Leclerc F. Les solution hydro-électrolytiques sucrées en pediatrie. Med Infant 1988;95:463-76.

45. Farthing MJG. History and rationale of oral rehydration and recent developments in formulating an optimal solution. Drugs 1988;36 (Suppl 4):80-90.

46. Jurčić Z, Oberiter V. Oralna rehidracija 90-ih. U: Odabrana poglavlja iz pedijatrije. Narodne Novine 1990;182-90.

47. Elliot EJ, Cuhna-Fereira R, Walker Smith JA, Farthing MJG. Sodium content of oral rehydration solutions: a reappraisal. Gut 1989;30:1610-21.

48. Hirschhorn N. Treatment of diarrheal dehydration. Amer J Clin Nutr 1977;30:1967-68. 49. WHO. Treatment and prevention of dehydration in diarrheal disease. Geneve: WHO, 1976. 50. Pizarro D. Oral rehydration in infants in developing countries. Drugs 1988;36(suppl 4):39-47. 51. New from WHO's diarrheal control programme. WHO Chronicle 1984;38:212-16. 52. Sack RB. Global view of ORT. J Diarrheal Dis Res 1987;5:262-64. 53. WHO. Control of diarrheal disease: WHO programme take shape. WHO Chronicle.

1978;32:369-72. 54. Mull JD. Oral rehydration therapy: an oasis of hope in the developing world. J Fam Pract

1984;18:485-87.

61

55. Victoria CG, Bryce J, Fontaine O, Monasch R. Reducing death from diarrhea thorough oral rehydration therapy. Bull WHO. 2000;78:1246-55.

56. Dean JL. Evolution in the recommendation for oral rehydration therapy according WHO guidelines: where to go from here? Ind J Med Assoc 2003;101:366-68.

57. Guandalani S. Treatment of acute diarrhea in the new millennium. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:486-89.

58. Guarino A, Albano F, Guandalani S and the Working group on acute gastroenteritis. Oral rehydration: toward a real solution. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:S2-S12.

59. Field M. New strategies for treating watery diarrhea. New Engl J Med 1977;297:11-21-22. 60. Carpenter CCJ, Greenough WB, Pierce NF. Oral rehydration therapy-the role of polymeric

substrates. New Engl J Med 1988;319:1346-48. 61. Mahalanabis D. Improved ORS formulation. J Diarrheal Dis Res 1990;8:1-11. 62. Jurčić Z. Polimeri glukoze u oralnoj rehidracijskoj terapiji. Pediatr Croat 1993;37:23-30. 63. Bhan MK, Mahalanabis D, Pierce NF. Clinical trial of improved oral rehydration salt

formulation: a review. Bull WHO 1994;72:945-55. 64. Fontaine O, Gore SM, Pierce NF. Rice based oral rehydration solutions for treating diarrhea.

In: The Cohrane Library, Issue I, 2003. 65. Wapnir RA. Recent progress and future aims in the formulation and use of oral rehydration

solutions. Int Pediatr 2000;15:205-14. 66. WHO/UNICEF. Expert consultation on oral rehydration salts (ORS) formulation

WHO/FCH/CAH/01.22.18 july 2001. 67. Rabbani GH, Sack DA, Ahmed S et al. Antidiarrheal effects of 1-histidine-supplemented oral

rehydration solution in the treatment of male adults with severe cholera in Bangladesh: a double-blind randomized trial. J Infect Dis 2005;191:1507-62.

68. Binder HJ, Ramakrishna BS. Resistant starch-An adjunct to oral rehydration solution: not ready for prime time. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:325-27.

69. Wapnir RA, Wingertzahn MA, Teichhberg S, Moyse J. Proapsorptive effects of modified tapioca starch as an additive of oral rehydration solutions. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000:27:17-22.

70. Alam NH, Meier R, Schneider et al. Partially hydrolyzed guar-gum supplemented oral rehydration solution in the treatment of acute diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:503-07.

71. Ramakrishna BS, Venkataraman S, Srinivasan P et al. Amylase-resistant starch plus oral rehydration solution for cholera. New Engl J Med 2000;342:308-13.

72. Hoekstra JH, Szajevska H, Zikri A et al. Oral rehidration solution containing a mixture of non-digestible carbohydrates in the treatment of acute diarrhea: a multicenter randomized placebo controlled study on behalf of the ESPGHAN working group on intestinal infections. 2004;39:239-245.

73. Bahl R, Bhandari N, Saksena M et al. Efficacy of zinc-fortified oral rehydration solution in 6-to 36 month old children with acute diarrhea. J Pediatr 2002;141:677-82.

74. Guarino A, Bisceglia M, Castellucci G et al. Smectite in the treatment of acute diarrhoea: a nationwide randomized controlled study of the Italian society of pediatric gastroenterology and hepatology in collaboration with primary care pediatricians. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:71-5.

75. Guandalani S, Pensabene L, Zikri MA et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhoea: A multicentre trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:54-60.

76. ESPGHAN Working group. Recommendation for composition of oral rehydration solutions for children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:113-15.

77. Sandhu BK. Practical guidelines for the management of gastroenteritis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:s36-s39.

78. Thillainayagam AV, Hunt JB, Farthing JG. Enhancing clinical efficacy of oral rehydration therapy: is low osmolality the key? Gastroenterology 1998;114:197-210.

79. Mahalanabis D. Faruque ASG, Hoque SS, Faruque SM. Hypotonic oral rehydration solution in acute diarrhoea: a controlled clinical trial. Acta Pediatr 1995;84:289-93.

80. International study group on reduced osmolarity oral rehidration salts solution. Multicentre evaluation of reduced-osmolarity oral rehydration salts solutions. Lancet 1995;345:282-85.

81. 25 years of ORS-Joint WHO/ICCDRB consultative meeting of ORS formulation, WHO 1995. CDR/CDD/95.2

82. Santosham M, Fayad I, Abu Zikri M. et al. A double-blind clinical trial comparing WHO oral

62

rehydration solution with reduced osmolarity solution contain equal amounts of sodium and glucose. J Pediatr 1996;128:45-51.

83. Alam NH, Majumder RN, Fuchs GJ. and the COICE study group. Efficacy and safety of oral rehydration solution with reduced osmolarity in adults with cholera: a randomized double-blind clinical trial. Lancet 1999;354:296-99.

84. CHOICE study group. Multicenter, randomized, double-blind clinical trial to evaluate the efficacy and safety of a reduced osmolarity oral rehydration salts solution in children with acute watery diarrhea. Pediatrics 2001;107:613-18.

85. Hahn S, Kim Y, Garner P. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydration due to diarrhea in children: systemic review. Brit Med J 2001;323:81-85.

86. King CK, Glass R, Bresee JS, Duggan C. Managing acute gastroenteritis among children-oral rehydration, maintenance and nutritional therapy. MMWR 2003;52:1-16.

87. Duggan C, Fontaine O, Pierce NF et al. Scientific rationale for a change in the composition of oral rehydration solution. JAMA;2004:291:2628-31.

88. WHO. New formula for oral rehydration salts save millions of lives: number of deaths and severity of illness will be reduced. http://www.who.int/inf/pr-2oo2-.35.html

89. Fuchs GJ. A better oral rehydration solution? An important step, but not a leap forward. Brit Med J 2001;323:59-60.

90. Hirschhorn N, Nalin DR, Cash RA, Greenough B III. Formulation of oral rehydration solution. Lancet 2002;II:340-41.

91. Alam NH, Hamadani JD, Dwan N, Fuchs GJ. Efficacy and safety of a modified oral rehydration solution (ReSoMal) in the treatment of severely malnourished children. J Pediatr 2003;143:614-49.

92. Lifshitz F. Solutions for oral rehydration. J Pediatr 1987;111:476-77. 93. Walker SH. Hypernatremia from oral electrolyte solutions in infantile diarrhea. New Engl J

Med 1981;304:1238. 94. Meeuwisse GW. High sugar worse than high sodium in oral rehydration solution. Acta Ped

Scand 1980;72:161-63. 95. Finberg L. Oral solution for rehydration of patients with diarrhea (reply) J Pediatr

1983;102:803-04. 96. Finberg L, Harper PS, Harrison HE et al. Oral rehydration for diarrhea. J Pediatr

1982;101:497-99. 97. American Academy of pediatrics, Committee on nutrition. Use of oral fluid therapy and

posttretment feeding following enteritis in children in a developed country. Pediatrics 1985;75:358-61.

98. Provisional Committee on quality improvement, Subcommittee on acute gastroenteritis. Practice parameter: The management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics 1996;97:424-33.

99. Guandalani S. Overview of childhood diarrhea in Europe: implication for oral rehydration therapy. Acta Pediatr Scand 1989; suppl. 364:5-12.

100. Walker-Smith JA. The role of oral rehydration solutions in the children in Europe: continuing controversies. Acta Pediatr Scand 1989; suppl. 364:13-16.

101. Farthing MJG, Walker-Smith JA. Oral rehydration solution for the children of Europe. Acta Pediatr Scand 1989;suppl. 364:1-50.

102. Isolauri E. Evaluation of an oral rehydration solution with Na+ 60 mmol/l in infants hospitalized for acute diarrhea or treated as outpatients. Acta Pediatr Scand 1985;74:643-49.

103. Rautanen T, El Radhi S, Vesikari T. Clinical experiences with a hypotonic oral rehydration solution in acute diarrhea. Acta Pediatr 1993;82:52-54.

104. Mardešić D. Suvremeni pogled na liječenje akutnog proljeva. Ur: Gjurić G, Sabol Z, Pedijatrija danas. 1988;44-43.

105. Nichols BL, Soriano SS. A critique of oral therapy of dehydration due to diarrheal syndromes. Amer J Clin Nutr 1977;30:1457-63.

106. Jurčić Z, Oberiter V, Rudar D. A treatment of acute diarrhea in infants administering glucose and electrolytes orally. U: Balabriga A, Agallart M. eds. Abstracts of free papers, XVI International Congress of Pediatrics, Barcelona 1980, DH20, str. 93.

107. Jurčić Z, Oberiter V. Oralna rehidracija dojenčadi s proljevom: vrijednost modificirane otopine WHO s manjim sadržajem natrija. Lij Vjesn 1984:106:16-20.

108. Jurčić Z. Oralna rehidracija dojenčadi s proljevom (vlastita iskustva). Okrugli stol o oralnoj rehidraciji i dijetetici proljeva. Split, 1985.

109. Jurčić Z, Oberiter V, Mužina M. Promjene koncentracije kalija i bikarbonata u toku rehidracije

63

vlastitom modifikacijom glukozno-elektrolitske solucije (GE-SOL). U: Zbornik sažetaka, XIII Kongres pedijatara Jugoslavije 1987;130.

110. Jurčić Z, Oberiter V. Rehidromiks u oralnoj hidracijskoj terapiji dojenačkih proljeva. V. Plivin sastanak, Umag, 1988 (brošura, Pliva).

111. Jurčić Z, Cvitanović-Šojat Lj, Hajnžić TF, Anušić J, Banek V, Oberiter V. Oralna rehidracijska terapija Rehidromiksom i biljnom hranom kod dojenačkog proljeva tijekom prva 24 sata. Pediatr Croat 1995;39:229-35.

112. Perović S. Liječenje akutnog proljeva u praksi. Lij Vjesn 1985;107:141-45. 113. Perović S, Grgurić J, Jurčić Z, Kapetanović T, Mardešić D, Raić F. Suvremeno dijetalno

liječenje akutnog infektivnog proljeva uz osvrt na peroralnu rehidraciju. XIII Stručno-znanstveni sastanak pedijatara SRH. Split, 1987, str. 111.

114. Perović S, Mardešić D, Raić F, Grgurić J, Kapetanović T, Jurčić Z. Liječenje akutnog proljeva s posebnim osvrtom na peroralnu rehidraciju. XIII Kongres pedijatara Jugoslavije. Priština, 1987;127.

115. Grgurić J, Reiner-Banovac Ž, Jurčić Z. Priručnik za liječenje akutnih respiracijskih i dijarealnih bolesti u djece na razini primarne zdravstvene zaštite. Zagreb, 1977.

116. Čižmek M. Kliničko testiranje oralne rehidracijske solucije Nelit. INDOK, Lek, 1984. 117. Jurčić Z, Kulier I, Banek V. Rehidromiks u svjetlu preporuka ESPGHAN-a. Pediatr Croat

1993;37(supl. 1.):26. 118. Storr U, Uberall M, Aydin I, Renner C, Gugenbichler JP. Zur therapie bei akuten

durchfallenkrankungen. Socialpödiatrie 1993;15:294-9

64

Uloga prehrane u liječenju akutnog proljeva u djece Sanja Kolaček Referentni centar za dječju gastroenterologiju i prehranu, Klinika za dječje bolesti Zagreb 10000 Zagreb, Klaićeva 16, e-mail: sanja.kolacek©kdb.hr SAŽETAK

Akutni proljev i nadalje je vodeći uzrok pobola te jedna od najčešćih indikacija za hospitalizaciju djece do 5. godine starosti. Terapijski pristup akutnom proljevu u djece sastoji se od brze rehidracije oralnom rehidracijskom otopinom, započinjanju prehrane odmah po završetku nadoknade vode i elektrolita te u izbjegavanju nepotrebnog medikamentnog liječenja. Smjernice na temu, premda tiskane od različitih organizacija poput Svjetske zdravstvene ili Američke pedijatrijske ili pak Europskog društva za dječju gastroenterologiju i prehranu, ne razlikuju se gotovo niti u jednom detalju. Ipak, istraživanja pokazuju da preporuke nisu zaživjele u praksi, pogotovo one koje se odnose na prehranu djece s akutnim proljevom. Stoga je namjena ovog preglednog teksta još jednom razložiti ulogu prehrane u liječenju djece sa akutnim proljevom, posebno u odnosu na započinjanje hranjenja te na vrstu prehranu koju djetetu dajemo. UVOD

U pedijatriji, akutni je proljev još uvijek jedan od glavnih zdravstvenih problema, i to ne samo u nerazvijenim zemljama gdje ga mala djeca godišnje prebole i do 5 puta (1), već je i u razvijenim podnebljima, s prosječno dvije epizode u djece do 5 godina, akutni gastroenteritis vodeći uzrok morbiditeta te jedan od najčešćih razloga za hospitalizaciju (2).

Uvedena u kliničku praksu u posljednjih 50 godina (3, 4), oralna je rehidacijska otopina promijenila prognozu akutnog proljeva u svijetu u toj mjeri da je mnogi smatraju najvećim postignućem medicine druge polovine 20. stoljeća. Čak i ako joj oduzmemo taj pridjev, predstavlja fascinantni primjer prevođenja najnovijih spoznaja iz fiziologije apsorpcije vode i elektrolita u kliničku praksu liječenja akutnog proljeva. Rehidracija oralnom rehidracijskom otopinom prva je stepenica u liječenju akutnog proljeva. Nakon uspješne rehidracije slijedeći je korak realimentacija, koja je poput one prve stepenice, jasno definirana u nekoliko postupnika tiskanih na temu liječenja akutnog proljeva i to od vodećih svjetskih organizacija poput Američke akademije za pedijatriju - AAP (5), Svjetske zdravstvene organizacije - WHO (6) te Europskog društva za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu - ESPGAN (7,8). Navedeni postupnici jednoznačno definiraju način realimentacije, kako u odnosu na vrijeme uvođenja hrane, tako i glede vrste namirnica prikladnih za prehranu djeteta s akutnim proljevom. Ipak, opisani se doktrinarni stavovi vrlo sporo probijaju u praktičnoj primjeni (9,10), pa i najnovija ispitivanja ESPGHAN-a pokazuju da dvije trećine liječnika primarne zdravstvene zaštite ne primjenjuje u praksi preporuke koje se odnose na nutritivni tretman akutnog gastroenteritisa u djece (23).

Stoga je namjena ovog preglednog članka još jednom prikazati suvremene stavove glede prehrane djece tijekom akutnog proljeva i to u odnosu na: a.

65

provedbu dojenja; b. vrijeme započinjanja hranjenja djece koja nisu na prsima c. potrebu razrjeđivanja dojenačkih mliječnih pripravaka; d. primjenu bezmliječnih pripravaka; e. davanje krutih namirnica.

Dojenje u akutnom proljevu

Mnogobrojne su studije uspoređivale učinkovitost dojenja u odnosu na primjenu drugih mliječnih i nemliječnih namirnica, skraćenog podoja te prekida dojenja tijekom prvih 24 sata. Rezultati su studija, onih nekadašnjih (11,12) i ovih današnjih (13), konzistentno dokazivali da je korisno dojiti tijekom cijele epizode akutnog proljeva budući da tako hranjena djeca imaju manji broj stolica, kraće trajanje proljeva i trebaju manje oralne rehidracijske otopine tijekom liječenja. Štoviše, dojenje umanjuje rizik nastanka proljeva (14,15), a mogućnost je prelaska akutnog u kronični gastroenteritis također značajno manja u djece koja su cijelo vrijeme tijekom akutnog proljeva bila na majčinom mlijeku (16).

Kada započeti s prehranom

I dok je relativno brzo utvrđeno da dojenje nije potrebno odgađati, a niti skraćivati tijekom akutnog proljeva, puno je teže bilo utvrditi i usuglasiti kada i čime započeti prehranu djeteta koje nije bilo na prsima. Naime, od početka 20. stoljeća prevladavala je doktrina da hranu treba uskratiti djetetu s akutnim proljevom tijekom prvih 24 do 48 sati, pogotovo ako se radilo o dojenčetu (17,18). Razlozi tomu bili su slijedeći:

A. Budući da je sluznica oštećena, a peristaltika ubrzana hranjenje može samo pridonijeti osmotskom proljevu, pa stoga crijevo valja odmoriti tj. provesti “bowel rest”.

B. Oštećenje crijevne sluznice pridonosi i nedostatku laktaze, koji će se, bude li dijete nastavilo konzumirati mliječne pripravke, klinički očitovati pogoršanjem osmotskog proljeva. Sekundarni nedostatak laktaze tijekom akutnog proljeva verificiran je 70-tih godina 20. stoljeća u 50% - 70% djece s akutnim proljevom (19).

C. Prerano započinjanje s mliječnom prehranom može pridonijeti senzibilizaciji na proteine kravljeg mlijeka (20), budući da je oštećena crijevna sluznica propusnija za nedovoljno probavljene bjelančevine (21), pogotovo u djece mlađe od 3 mjeseca (22).

Gore navedene postavke rukovodile su liječnike, počevši od Powers-a još

davne 1926. (17), da uvedu “terapeutsko gladovanje” i postupno uvođenje mliječnih namirnica kao standardni način liječenja proljeva, koji se održao sve do kraja 20. stoljeća, a i danas ga primjenjuje zabrinjavajuće mnogo liječnika (23).

“Bowel rest” zvuči vrlo logičnim postupkom kod oštećenja crijeva, no, niti jedna klinička studija nije potvrdila njegovu djelotvornost, počevši od istraživanja iz davne 1948. (24,25), pa sve do recentne multicentrične studije ESPGHAN-a (26). To se prospektivno, randomizirano istraživanje provodilo u 12 europskih bolnica, između kojih je bila i Klinika za dječje bolesti Zagreb, a ustvrdilo je da uvođenje mliječne formule u punoj koncentraciji odmah nakon rehidracije - tj. 4 sata od početka liječenja - ne pogoršava niti ne produljuje proljev, nije povezano s većom učestalošću povraćanja ili sekundarnom intolerancijom laktoze, a djeca su više dobila na težini u usporedbi s bolesnicima kojima je prehrana započeta 24 sata od početka rehidracije (26). Istodobno, znanstvena su ispitivanja pokazala da gladovanje pogoršava, a nazočnost hrane u crijevu smanjuje njezinu propusnost

66

(27), te da rano uvođenje prehrane u djece s akutnim proljevom rezultira smanjenjem, a ne povećanjem učestalosti senzibilizacije na proteine kravljeg mlijeka (28), dok je intolerancija laktoze u hranjene djece postala relativno rijetkom komplikacijom akutnog proljeva (26, 29). Stoga se u svim relevantnim postupnicima, tiskanim u proteklih 15 godina, konzistentno naglašava da dijete s akutnim proljevom treba započeti hraniti odmah po završetku rehidracije, tj. 4 sata od početka liječenja proljeva (5-8). Iznimku jedino čine vitalno ugrožena djeca s teškom dehidracijom, pogotovo ako su istodobno i jače pothranjena. Ti bolesnici zahtijevaju hospitalizaciju i oprezniji pristup prilagođenim dijetnim pripravcima, čije opisivanje prelazi okvire ovog teksta.

Prehrana s laktozom versus prehrana bez laktoze

Pitanje koje još uvijek izaziva prijepore, a iz razloga navedenih u gornjem odjeljku jest, je li potrebno izostaviti laktozu iz prehrane tijekom akutnog proljeva. Brojne studije koje su na to pitanje pokušale odgovoriti teško su usporedive, budući da su ispitivale različite mliječne pripravke, ili različite dobne skupine, ili se nisu podudarale u “timing-u”. Onih 13 randomiziranih ispitivanja koja se jesu podudarala sažeo je Brown u meta-analizi čiji je ukupni rezultat pokazao da djeca na prehrani bez laktoze imaju značajno kraće trajanje proljeva. To bi upućivalo na djelotvornost pripravka bez laktoze (30). Međutim, detaljnija je analiza utvrdila da je to točno samo za ispitivanja provedena prije 1985. godine, tj. ona ispitivanja u kojima su djeca liječena na “stari” način s gladovanjem i vrlo postupnim povratkom na normalnu prehranu. Djeca brzo rehidrirana oralnom rehidracijskom otopinom, koja su prehranu započela odmah nakon isteka prvih 4 sata rehidracije, ponašala su se potpuno drugačije i davanje laktoze nije uzrokovalo nikakvo pogoršanje, štoviše, liječenje je te djece bilo uspješnije (30). Mogući razlozi tomu već su navedeni (26-29). Stoga, davanje hrane bez laktoze, uključujući i dojenačke pripravke bez laktoze, nije indicirano i ne preporuča se u rutinskom liječenju proljeva djece s blagom do srednje teškom dehidracijom (5-8). Još jednom, međutim, valja istaknuti da pothranjena djeca s teškom dehidracijom zahtijevaju oprezniji pristup, što potvrđuju i recentnija istraživanja (31). Također, pogorša li se proljev nakon uvođenja laktoze, a istodobno pH stolice bude nizak ili reducirajuće tvari više od 0.5%, indicirano je izostaviti laktozu iz prehrane. U razvijenim zemljama, i u normalno uhranjene, pravilno rehidrirane dojenčadi to se može očekivati u svega nekoliko postotaka (0%-5%) oboljele djece (26,27,28).

Razrijeđeno versus nerazrijeđeno mlijeko

Preporuke o postupnom povišenju koncentracije mliječnih pripravaka tijekom 24 do čak 72 sata, još uvijek je moguće pronaći u pojedinim postupnicima, između kojih je i naš hrvatski (32). Za takav postupak, međutim, nema opravdanja. Ni Brown u već spomenutoj meta-analizi (30), a niti novija ispitivanja (33) nisu potvrdila učinkovitost davanja razrijeđenog mlijeka, pa čak i dojenčad u dobi od 3 do 6 mjeseci nije imala češće komplikacije (dulje trajanje proljeva, potreba infuzije, sekundarna intolerancija laktoze..) ako su primala nerazrijeđeno dojenačko mlijeko odmah po završetku 4-satne rehidracije (34).

Prehrana krutim namirnicama

Ako je riječ o djetetu koje u prehrani već prima raznovrsne krute namirnice, tj. postupak je dohrane već započeo, s tom se prehranom može nastaviti odmah

67

po završetku rehidracije. Raznovrsna mješovita prehrana ne produljuje proljev (35,36), štoviše, pridonosi boljoj toleranciji mliječnih pripravaka (30, 37). ZAKLJUČNE PREPORUKE

Trenutno važeće preporuke Europskog udruženja za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN) o liječenju akutnog proljeva u djece tiskane su 1997. godine (7), i sažete su u 9 stupova pravilnog liječenja akutnog gastroenteritisa (“The nine pillars of good treatment of acute gastroenteritis” (23)). Umjesto posebnog zaključka navodim onih 4 stupova dobre kliničke prakse liječenja akutnog proljeva u djece koji se odnose na postupak realimentacije:

- Preporuča se brzo započinjanje s normalnom prehranom (uključujući i krutu hranu) odmah nakon rehidracije, tj. nakon 3-4 sata od početka liječenja.

- Uporaba posebnih pripravaka (bez laktoze ili hidrolizata) nema opravdanja.

- Uporaba razrijeđenih mliječnih pripravaka nema opravdanja. - Djecu na prsima valja nastaviti dojiti tijekom cijelog trajanja proljeva

(23).

LITERATURA

1. Booth IW. Dietary management of acute diarrhoea in childhood. Lancet 1993;341:996-7. 2. Santosham M, Keenan EM, Tulloch J, et al. Oral rehydration therapy for diarrhoea: an

example of reverse transfer of technology. Pediatrics 1997;100:10. 3. Darrow DC, Pratt EL, Flett J, et al. Disturbances of water and electrolytes in infantile

diarrhoea. Pediatrics 1949;3:129-56. 4. Harrison HE. The treatment of diarrhoea in infancy. Ped Clin North Am 1954;1:335-48. 5. American Academy of Pediatrics. Practice parameter: the management of acute

gastroenteritis in young children. Pediatrics 1996;97:424-35. 6. World Health Organization. A Manual for the Treatment of Diarrhoea. Rev.2.Geneva:

WHO/CDD/SER/80;1990. 7. Walker-Smith J, Sandhu BK, Isolauri E, et al. Recommendations for feeding in childhood

gastroenteritis. Medical position paper on behalf of ESPGAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:619-20.

8. Sandhu BK for the ESPGHAN Working Group on Acute Diarrhoea. Practical Guidelines for the Management o Gastroenteritis in Children. J Pediatr Gastroenterolog Nutr 2001;33:S36-S39.

9. Hoekstra JH, et al. Acute Gastroenteritis in Industrialized Countries: Compliance with Guidelines for Treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:S31-S53.

10. Bezera JA, Stathos TH, Duncan B, et al. Treatment of infants with acute diarrhoea: What is recommended and what is practiced. Pediatrics 1992;90:1-4.

11. Lembcke JL, Brown KH. Effect of milk-containing diets on the severity and duration of childhood diarrhoea. Acta Paediatr Scand 1992;381:87-92.

12. Khin MU, Nyunt-Nyunt W, Myokhin AJ, et al. Effect of clinical outcome of breast feeding during acute diarrhoea. BMJ 1985;290:587-89.

13. Bhandari N, Bahl R, Mazumdar S , et al. Effect of community-based promotion of breast feeding on diarrhoeal illness and growth: a cluster randomized controlled trial. Lancet 2003;361:1418-23.

14. Morrow AL, Guerrero MI, Shults J, et al. Efficacy of home-based peer counseling to promote exclusive breastfeeding: a randomized controlled trial. Lancet 1999;353:1226-1231.

68

15. Kramer MS, Chalmers B, Hodnett ED et al. Promotion of breastfeeding intervention trial (PROBIT): a randomized trial in the Republic of Belarus. JAMA 2001;285:413-20.

16. Szawal S, Bhan MK, Bhandari T. Type of milk feeding during acute diarrhoea and the risk of persistent diarrhoea: a case control study. Acta Paediatr Suppl 1992;381:93-7.

17. Powers GF. A comprehensive plan of treatment for the so-called intestinal intoxication of infants. J Dis Child 1926;32:232-57.

18. Goodburn E, Mattosinho S, Mongi P et al. Management of childhood diarrhoea by pharmacists and parents. BMJ 1991;302:440-43.

19. Editorial. What has happened to carbohydrate intolerance following gastroenteritis ? Lancet 1987;5:23-24.

20. Snyder JD. Dietary protein sensitivity: is it an important risk factor for persistent diarrhoea? Acta Pediatr Scand 1992;381:78-81.

21. Gruskay FL, Cook RE. The gastrointestinal absorption of unaltered proteins in normal infants and in infants recovering from diarrhoea. Pediatrics 1995;16:763-70.

22. Walker WA, Bloch KJ. Gastrointestinal transport of macromolecules in the pathogenesis of food allergy. Ann Allergy 1983;51:240-43.

23. Szajewska H, Hoekstra JH, Sandhu BK, e al. Management of acute gastroenteritis in Europe and the impact of new recommendations. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:522-7.

24. Chung AW. The effect of oral feeding at different levels on the absorption of food stuffs in infantile diarrhoea. J Pediatr 1948;33:1-13

25. Chung AW, Viscorova B. The effect of oral feeding versus oral starvation on the course of infantile diarrhoea. 1948;33:14-22.

26. Sandhu BK, Isolauri E, Walker-Smith JA, et al. Early feeding in childhood gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:522-27.

27. Isolauri E, Juntunen M, Wiren S, et al. Intestinal permeability changes in acute gastroenteritis: effects of clinical factors and nutritional management. J Pediatr Gastroenteol Nutr 1989;8:466-73.

28. Levine GM, Deren JJ, Steiger E, et al. Role of oral intake in maintenance of gut mass and disaccharide activity. Gastroenterology 1977;67:975-82.

29. Amitstead J, Kelly D, Walker-Smith JA. Evaluation of infant feeding in acute gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;8:240-44.

30. Brown KH, Peerson MS, Fontaine O. Use of non-human milks in the dietary management of young children with acute diarrhea: A meta-analysis of clinical trials. Pediatrics 1994;93:17-27.

31. Kukuruzović RH, Brewster DR. Milk formulas in acute gastroenteritis and malnutrition. A randomized trial. J Paediatr Child Health 2002;38:571-77.

32. Grgurić J, Jurčić Z, Kolaček S, Percl M, Votava-Raić A, eds. Postupak s djetetom oboljelim od akutnog proljeva. Zagreb:HIS, 1997.

33. Wan C, Phillips MR, Dibley MJ, et al. Randomized trial of different rates of feeding in acute diarrhoea. Arch Dis Child 1999;81:487-91.

34. Chew F, Penna FJ, Peret Filho LA, et al. Is dilution of cows’ milk formula necessary for dietary management of acute infants aged less than 6 months? Lancet 1993;341:194-97.

35. Brown KH. Dietary management of acute childhood diarrhoea: Optimal timing of feeding and appropriate use of milk and mixed diets. J Pediatr 1991;118:S92-S98.

36. Maulen-Radovan I, Brown KH, Acosta MA, et al. Comparison of a rice-based mixed diet versus a lactose-free, soy-protein isolate formula for young children with acute diarrhoea. J Pediatr 1994;125:669-706.

37. Brown KH, Perez F, Gastandaduy A. Clinical trial of modified whole milk, lactose-hydrolyzed whole milk, or cereal-milk mixtures for the dietary management of acute childhood diarrhoea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12:340-50

69

Objektivne i subjektivne zapreke u upotrebi oralne rehidracijske terapije u djece Mirjana Percl Vinogradska 17, 10000 Zagreb

SAŽETAK Oralna rehidracijska terapija predstavlja revolucionarni napredak u liječenju

blago do srednje dehidriranog djeteta oboljelog od akutnog gastroenterokolitisa. Jednako je učinkovita kao i intravenozna rehidracijska terapija za ove stupnjeve dehidracije, široko je pristupačna, mogu je provoditi roditelji i drugi staratelji, kod kuće ili u uvjetima kad je zdravstvena ustanova udaljena, a i jeftina je. Unatoč tome, nedovoljno se koristi kao terapija izbora za rehidraciju djece oboljele od akutnog gastroenterokolitisa. Razlozi tome su samo dijelom objektivne, a češće su subjektivne naravi. Cilj je ovog pregleda upozoriti na subjektivne zapreke u upotrebi oralne rehidracijske terapije akutnog proljeva u djece, s preporukama kako ih otkloniti. UVOD

Akutni gastroenterokolitis (AG) s posljedičnom više ili manje prisutnom dehidracijom i danas predstavlja jedan od najčešćih uzroka obolijevanja djece do 5 godina i u razvijenim zemljama i u zemljama u razvoju. U razvijenim zemljama proljev se javlja u 1-5 epizoda godišnje, a u nerazvijenim zemljama i do 12 epizoda proljeva godišnje (1, 2). To je razlogom brojnih odlazaka liječniku. Oboljela se djeca često moraju hospitalizirati, a moguć je i smrtni ishod. Sve to uzrokuje i veliki trošak za socijalno osiguranje (2, 3). Tijek bolesti teži je i češće završava smrtno u oboljele djece u nerazvijenim zemljama, dok u razvijenim zemljama bolest ima blaži tijek, lakše se tretira i rjeđe ima letalni ishod. Zbog svega toga se praktički stoljećima traga za optimalnom terapijom AG. Ključnu ulogu u tretmanu AG imalo je saznanje da se tijekom AG gubi ne samo voda, nego i natrij, kalij, kloridi i baze, te da je u terapiji dehidracije nužno nadoknaditi sve to. Već se sredinom XIX. stoljeća intravenozno nadoknađivala tekućina, što je bio jedini način rehidracije sve do sredine XX stoljeća kad počinju prvi pokušaji nadoknade vode i elektrolita oralnim putem (4). Tek 70-ih godina prošloga stoljeća pojavljuju se prve studije koje pokazuju efikasnost oralne rehidracijske terapije (ORT) (5). Oralna rehidracijska solucija (ORS) nastala je na temelju rezultata bazičnih i kliničkih istraživanja, koja su pokazala da se na četkastoj prevlaci enterocita odvija aktivni kotransport natrija i glukoze (ili malih, organskih molekula), a slijede je pasivni transport vode i drugih elektrolita. Tako ORS u promjenjivim količinama i međusobnom odnosu sadrži: natrij, kalij, kloride, glukozu, baze kao što su bikarbonat, citrat, acetat ili laktat, a u novije vrijeme kao zamjenu za pojedine sastojke ili kao dodatak može sadržavati polimere glukoze, fruktozu, saharozu, male proteine, hidrolizate proteina, aminokiseline, korigense i sl. Tempo istraživanja i nastanak prvih komercijalnih oralnih rehidracijskih pripravaka diktirale su epidemije kolere u nerazvijenim zemljama, te je SZO utemeljila pripravak ORS koji je predstavljao bazu za programe kontrole dijarealnih

70

bolesti u svijetu. Primjenom ORT smrtnost djece oboljele od AG drastično je smanjena s 50% na manje od 5%. Ovaj bazični pripravak ORS ujedno predstavlja i osnovicu za izradu svih ostalih komercijalnih pripravaka ORS širom svijeta (5, 6, 7). Primjena ORT široko se razgranala, a proširena je i indikacija za njenu primjenu. ORS se danas koristi: u sprečavanju dehidracije kod još uredno hidriranog djeteta koje ima proljev, u terapiji blago do umjereno dehidriranog djeteta - rehidraciji, te u održavanju već postignute hidracije. Tijekom ovog perioda uspješne primjene ORT sastav ORS se mijenjao i unapređivao, tako da danas postoje brojni komercijalni pripravci, kako na američkom, tako i na europskom tržištu (Tablica 1.). Tablica 1. Najčešći komercijalni pripravci ORS Osmolalnost

(mOsm/kg) Glukoza (mmol/l)

Natrij (mmol/l)

Kalij (mmol/l)

Bikarb.i/ili Citr. (mmol/l)

Kloridi (mmol/l)

WHO ORS 331 111 90 20 30 80 WHO ORS,smanjena osmolarnost

245 75 75 20 10 65

ESPGAN 200-250 74-111 60 20 10 >25 Rehidromiks 60 (Pliva)

231 111 60 20 10 30

Orisel (Nutricia)

310 110 90 20 80

Orisel jun. (Nutricia)

261 111 60 25 55

GES-45 (Milupa)

298 110 49 25 25

GES-60 (Milupa)

270 110 60 20 30 50

ORS-200 (HIPP)

240 67 (gluk., polisah.)

55 25 7 40

Frisomed ORS (Samenwerkende Netherland)

281 110 (frukt.)

70 23 59

Pedialyte (Ross)

250 140 45 20 30 35

Infalyte (M. Johnson)

200 70 (polisah.)

50 25 30 45

Rehidralyte (Ross)

310 140 75 20 30

Oralpedon (Fresenius)

327 227 30 20 20 30

Nelit (Lek)

203 90 60 20 20 40

(Prilagođeno prema više različitih izvora)

Prve promjene u sastavu ORS nastale su kao posljedica saznanja da su proljevi u razvijenim zemljama najčešće uzrokovani virusima koji su lakšeg tijeka, s manjim gubicima elektrolita, nego što je to u proljevima poput kolere (Bangladeš, Calcutta), tako da je potrebna manja nadoknada soli. Stoga je smanjen udio natrija u otopinama za razvijene zemlje i zemlje u razvoju prema otopini SZO, koja je sadržavala 90 mmol/l natrija, na 30-60 mmol/l. Istraživanja su pokazala da je taj

71

sadržaj natrija dovoljan za sve vrste dehidracije i da ne prijeti opasnost od hipotone dehidracije, te da predstavlja optimalnu sol za rehidraciju djece oboljele od proljeva u Europi i Americi (1, 8, 9). Međutim, pregledom literaturnih podataka o ishodu rehidracije s ORS različitih sadržaja natrija, Norma Gavin (10) ne nalazi podatak da visoke ili niske koncentracije natrija uzrokuju jatrogene hipernatremije ili hiponatremije pri rehidraciji dehidrirane, a prethodno zdrave djece. Naime, samo u dvije od trinaest studija pokazalo se da je taj rizik moguć.

Pokušaji daljnjeg fiziološkog poboljšanja sastava ORS slijedili su saznanja da organski sastojci poput polimera glukoze, oligopeptida, jednostavnih proteina, odnosno aminokiselina poboljšavaju apsorpciju natrija, smanjuju količinu stolica, a da pritom ne povećavaju osmotski tlak otopine. Dodaju se u obliku riže, kukuruza i drugih polisaharida umjesto glukoze ili je dijelom zamjenjuju. Od proteina se koriste proteini iz kazeina, riže i sl., i to kao mali proteini ili hidrolizati proteina (11, 12, 13, 14, 15). Međutim, takve formule ORS nisu pokazale značajnu prednost prema standardnim ORS, osim što smanjuju volumen stolice (11, 12, 13, 14, 15). S druge strane, budući da poskupljuju tehnološki proces njihove priprave, postali bi skuplji i slabije dostupni u ekonomski nerazvijenim zemljama.

Mnogi liječnici koji se bave liječenjem djece oboljele od AG te njihovom rehidracijom tuže se na slabu suradnju pacijenata pri uzimanju ORT, zbog slanog okusa otopina. Stoga se pokušalo poboljšati okus ORS, na način da je glukoza zamijenjena saharozom ili drugim polisaharidima, te da se dio klorida zamijenio citratom (11, 13, 16). Rezultati Diasa (16) pokazali su da upravo ta promjena u sastavu, tj. smanjenje klorida, značajno smanjuje apsorpciju vode i elektrolita.

Za poboljšanje okusa ORS mnogi roditelji aromatiziraju ORS sokom koji je djetetu drag i blizak, želeći mu time poboljšati okus pripravka kako bi povećali unos tekućine i time spriječili potrebu za intravenskom terapijom (IVT). Međutim, istraživanje D. Maroeska (17) pokazalo je da dodavanje jabučnog ili narančinog soka smanjuje udio natrija i klorida u rehidracijskoj otopini, a istodobno značajno povećava osmolalnost same tekućine. Takvi kućni pripravci ne zadovoljavaju ESPGAN-ove kriterije, niti kriterije Američke akademije za pedijatriju (AAP) za ORS. Njihov konačni učinak na proces rehidracije je manji.

Postoje i pokušaji da se ORT približi djetetu na način da se ORS pripravi u obliku sladoleda. Pokazalo se da blago do umjereno dehidrirana djeca radije uzimaju ledene rehidracijske pripravke, u obliku sladoleda, nego standardne solucije (4). No, logičan komentar i primjedba na ovakve pripravke je da su oni u nerazvijenom svijetu nedostupni.

Imajući u vidu brojne studije, rezultate i iskustva na terenu, AAP (1) i ESPGAN (8) daju jasne, striktne i nedvojbene preporuke za rehidraciju blago i umjereno dehidrirane djece ORT, kako glede sastava otopina, tako i glede načina njihove primjene. Kod blago do srednje dehidriranog djeteta rehidracija oralnim putem jednako je učinkovita kao parenteralna rehidracija u 85-95% slučajeva (7).

Prednosti ORT prema IVT (10) su: - može se primjenjivati kod kuće, u okrilju obitelji, gdje se dijete osjeća

ugodnije,

72

- mogu je provoditi dobro educirani roditelji ili njegovatelji djece, - može se primjenjivati i u hospitalizirane djece, na odjelu, umjesto IVT, - primjenjiva je i u područjima gdje nema bolnice i mogućnosti

hospitalizacije, - može se započeti promptnije nego IVT, - koristi se prirodni put rehidracije, - izbjegavaju se moguće komplikacije i bolnosti aplikacije IVT, - jeftinija je, - roditelji poučeni učinkom ORT preferirat će je tijekom slijedećih epizoda proljeva svog djeteta.

ZAPREKE U UPOTREBI ORALNE REHIDRACIJSKE TERAPIJE

Na osnovu svih saznanja o koristi i prednosti ORT, očekivalo bi se da se ona uvijek i isključivo koristi kod blago do umjereno dehidriranog djeteta, kao i za prevenciju dehidracije djeteta oboljelog od AG . Međutim, tome nije tako na terenu i u stvarnom životu. Prema podacima SZO, ORT se još uvijek koristi u svega 25-30% mogućih slučajeva kad bi se mogla koristiti i biti učinkovita terapija AG (18, 19, 20). Zapreka za upotrebu ORT ima puno, kako objektivne, tako i subjektivne naravi. OBJEKTIVNE ZAPREKE ZA PRIMJENU ORT:

1. JAKA DEHIDRACIJA je jedna od najvažnijih zapreka za ORT. U tim slučajevima gubitak tekućine je veći od 10% s odgovarajućim simptomima jake dehidracije: velik broj stolica, povraćanje, suha koža i vidljive sluznice, upale oči, upala fontanela (kod dojenčeta), smanjeno mokrenje, duboko (acidotično) disanje, ubrzan i slabiji puls, te manje ili više prisutno suženje svijesti. Tada se nadoknada tekućine mora provoditi intravenoznim putem, sve dok se ne korigiraju poremećaji opasni po život, sa simptomima poput tlaka, pulsa, stanja svijesti, ketonurije i slično. Nakon što se gornji simptomi korigiraju i dijete djelomično rehidrira, ORT se može nastaviti kao terapija za daljnju rehidraciju, a potom i za održavanje hidracije AG. To posebno vrijedi kod ambulantnog tretmana dehidriranog djeteta, jer nakon djelomične rehidracije i.v. dijete može ići kući na daljnju ORT.

2. POVRAĆANJE. Uporno povraćanje svakog bolusa unesene tekućine jedan

je od mogućih simptoma AG, posebno kad upalni proces bolesti zahvaća gornji dio probavnog sustava. U tim je slučajevima unos tekućine najčešće nemoguć. Međutim, nije svako povraćanje zapreka za ORT. Treba pokušati davati djetetu male boluse ORS, često, svakih par minuta, gutljaj po gutljaj, s razmacima od desetak minuta nakon povraćanja, i tako ponavljati. Jedna od mogućnosti da se nastavi ORT je putem nazogastrične sonde, bilo u bolusima, ili trajno - kap po kap. Međutim, ukoliko se povraćanje nastavi, tada je potrebno rehidraciju provoditi parenteralnim putem, sve dok povraćanje ne prestane. U malom broju slučajeva, oko 5% (7), ORT se, zbog upornog povraćanja, ne može primijeniti u slučajevima blaže do umjerene dehidracije.

73

3. UČESTALE I OBILNE STOLICE mogu biti jedan od objektivnih uzroka nemogućnosti primjene ORT. U slučajevima kad je gubitak tekućine putem stolica veći od 10 ml/kg po satu, tada se peroralnim putem ne može podmiriti gubitak vode i elektrolita, te je potrebna njena nadoknada IVT, sve dok broj stolica i njihov volumen ne postanu manji. Manji gubici, bez povraćanja, mogu se sa sigurnošću nadoknaditi peroralnim putem.

4. INTOLERANCIJA GLUKOZE je iznimno rijedak, ali moguć uzrok zapreke

za ORT, jer se unošenjem glukoze javlja sekretorni proljev, javlja se velik broj stolica i ORT se mora prekinuti, a daljnja rehidracija mora se provoditi intravenoznim putem.

5. ODBIJANJE ORALNE REHIDRACIJSKE TERAPIJE OD STRANE

DJETETA. Ova je zapreka, kao objektivni uzrok nemogućnosti primjene ORT, rijetka, ali je moguća. Dijete uporno odbija svaki pokušaj unosa tekućine peroralnim putem. Razlozi tome su vjerojatno mučnina koju dijete osjeća kao jedan od simptoma bolesti, te slani okus ORS, pa dijete uporno odbija jesti i piti. U tim je slučajevima moguća primjena ORS putem nazogastrične sonde, ako za to postoje uvjeti, ili u konačnici IVT. Odbijanje unosa ORS može se ubrojiti u subjektivne zapreke za ORT, jer je poznato da dehidrirano dijete iznimno rijetko odbija ORS. Ponekad može pomoći to da se djetetu na početku dade vrlo mala količina ORS kako bi se priviknulo na njegov okus.

SUBJEKTIVNE ZAPREKE ZA PRIMJENU ORT

1. SLABA SURADNJA S RODITELJIMA I DJECOM. Svi koji kao zdravstveni radnici rade s djecom imaju iskustva da roditelji često odbijaju ORT, motivirani time što djeca odbijaju ORS zbog slanog okusa. Prema jednom našem istraživanju, veliki postotak roditelja niti ne zna za ORS i njene prednosti u rehidraciji djece (2). Također je poznato da svako dehidrirano dijete zbog jače žeđi hoće piti ORS, jer pije sve što mu se ponudi. Odbijanje ORS može se očekivati kod uredno hidrirane djece upravo zbog njenog slano-slatkog okusa (1, 20). Osim toga, prethodno već spomenuta tehnika - da se u početku daju mali gutljaji kako bi se dijete naviklo na slano-slatki okus tekućine - može pridonijeti boljem prihvaćanju ORS. Tome može pridonijeti i aromatizacija tekućine, npr. čajem koji dijete inače pije i voli. To znači da se rehidracijski prašak, umjesto u prokuhanoj i ohlađenoj vodi, otopi u istoj količini nezašećerenog čaja koji inače dijete pije i koji će zbog poznatog okusa radije piti. To svakako ne znači da se taj čaj dodaje već pripravljenoj ORS, jer se time remeti koncentracija pojedinih sastojaka otopine. Svako uputstvo roditeljima treba biti jasno i zdravstveni radnik mora biti siguran da je roditelj sve dobro razumio. Jedna je od mogućnosti zalediti pripremljenu otopinu i dati je u obliku sladoleda (4). Roditeljima treba dati jasne upute o koristi ORT, njenim prednostima, količini potrebnog unosa tekućine, razmacima između bolusa, itd.

2. SLABA PRIHVAĆENOST ORT OD STRANE PEDIJATARA I LIJEČNIKA IZ

HITNE MEDICINE. Svi pedijatri koji poznaju prednosti ORT, koji su upoznati s preporukama AAP, te ESPGAN (1, 8) koriste ju u rehidraciji

74

blago i umjereno dehidriranog djeteta, te u prevenciji dehidracije i održanju hidracije, i to u gotovo 98% slučajeva (20). Liječnici opće prakse i oni koji rade u hitnoj službi znaju manje o prednostima ORT, a što manje o tome znaju, manje je koriste u terapiji AG kod svojih bolesnika (20). Liječnici često sumnjaju u sposobnost roditelja da provode ORT (1, 20). Ovi subjektivni razlozi za slabu primjenu ORT mogu se premostiti trajnom edukacijom svih zdravstvenih radnika koji brinu o zdravlju djece te koriste prednosti ORT. Ova edukacija bit će učinkovitija ukoliko se provodi u obliku tečajeva, tijekom specijalizacije, te putem medija.

3. NEMOGUĆNOST EVALUACIJE PROVEDENE ORT. Jedan od uvjeta za

uspješno provođenje ORT je potreba za evaluacijom rehidracije kroz najviše12-24 sata, a češće i prije toga. To znači da liječnik mora vidjeti dijete u tom roku kako bi procijenio uspješnost terapije, te procijenio da li će nastaviti ORT ili će u slučaju pogoršanja preći na IVT. Čini se da tu presudnu ulogu igra nemogućnost provjere i kontrole bolesnika u danom roku, te strah od neučinkovitosti preporučene terapije i njenog ishoda. Preporuke u savladavanju ovih barijera su: stalna edukacija liječnika i njihovog osoblja o liječenju AG, i to ne samo distribucijom pisanih materijala, jer oni imaju kratkoročan efekt, već i u vidu trajnih edukacija zdravstvenih radnika.

4. SLABA PRIHVAĆENOST ORT OD STRANE ZDRAVSTVENIH RADNIKA,

TE OSOBLJA KOJE NJEGUJE BOLESNO DIJETE. Mnogi liječnici smatraju da im njihovo osoblje ne daje dovoljnu potporu u ORT, jer ona za njih predstavlja dodatni napor: potrebno je stalno davati ORS djetetu, gutljaj po gutljaj, svakih par minuta, što uz njegu više bolesnika istovremeno predstavlja dodatni napor za medicinsko osoblje; nadalje, ako dijete dobiva ORS putem nazogastrične sonde, potrebna je stalna kontrola pravilnog tijeka tekućine, postoji opasnost od aspiracije tekućine, posebno ako dijete povraća. Prema mišljenju liječnika, medicinsko osoblje tada preferira IVT. To su također razlozi za dodatnu edukaciju zdravstvenog osoblja o prednostima i načinu primjene ORT. Ukoliko se ORT primjenjuje u zdravstvenim ustanovama –ambulantama – neki navode nedostatak prostora kao zapreku za primjenu ORT (20). Neki liječnici u istom istraživanju u Americi navode da im se financijski više isplati primjena IVT, nego ORT, zbog boljeg plaćanja IVT od strane socijalnog osiguranja. Nadalje, navode da je nekim njihovim bolesnicima kupovanje ORS pripravaka nemoguće zbog skupoće, te je upitno da li će preporučenu terapiju provoditi (20). Pomoć bi ovdje svakako bila u financijskoj stimulaciji ORT, te dijeljenju besplatnih paketića oralnih rehidracijskih pripravaka prilikom redovnih dolazaka liječniku ili u ljekarnama.

Temeljem svih ovih iskustava čini se da su mnogo češće subjektivne, nego objektivne zapreke za primjenu ORT kod blago i umjereno dehidriranog djeteta oboljelog od AG. Stoga bi se za popularizaciju ove vrlo učinkovite, a jednostavne terapije trebali poduzeti slijedeći koraci: redovna edukacija liječnika o ORT, njenoj prednosti prema IVT kod blago do srednje dehidriranog djeteta, te edukacija zdravstvenog osoblja koje sudjeluje u primjeni ORT. Ova edukacija je bolja i

75

učinkovitija ukoliko se provodi u vidu seminara, trajnih tečajeva negoli pisanim materijalima, jer je ovaj drugi način edukacije kratkoročan. Liječnici bi trebali kod primjene ove terapije davati roditeljima jasne preporuke o količini, načinu primjene ORS i vremenu u kojem se treba provesti. Edukacija roditelja i odgajatelja, te obitelji djeteta trebala bi biti kontinuirana, široko primjenjivana, preko medija, pisanim materijalima, a trebala bi biti i sastavnim dijelom knjiga i časopisa koje čitaju mlade majke. Komercijalni pripravci morali bi biti jeftini, čak besplatni, kako bi bili dostupni svakom bolesniku. LITERATURA

1. American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Acute Gastroenteritis. Practice Parameter: The management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics1996;97:424-436.

2. Grgurić J, i sur. Istraživanje znanja i stavova roditelja o prehrani i najčešćim zdravstvenim problemima djece u Republici Hrvatskoj. UNICEF - Ured za Republiku Hrvatsku, Klinika za dječje bolesti Zagreb, Klaićeva 16, Zagreb,1997:65-81.

3. Ozuah PhP, Avner JR, Stein REK. Oral rehydration, emergency physicians, and practice parameters: a national survey. Pediatrics 2002;109:259-261.

4. Karen A, et al. Frozen oral hydration as alternative to conventional enteral fluids. Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:142-146.

5. Mahalanbais D, et al. Water and electrolyte losses due cholera in infants and small children: a recovery balance study. Pediatrics 1970;45:374-385.

6. Programme for Control Diarrheal Diseases: Sixth Programme Report, 1986-1987. Geneva, Switzerland: WHO. Publication WHO/CDD;1988:26-27.

7. Santosham M, Greenough WB. Oral rehydration therapy: a global perspective. Pediatrics 1991;118 (Suppl 10):S44-S51.

8. Booth I, et al. Recommendations for composition of oral rehydration solutions for the children of Europe. Report of an ESPGAN working group. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:113-115.

9. International Study Group on reduced-osmolarity ORS solutions. Multicentre evaluation of reduced-osmolarity oral rehydration salts solution. Lancet 1995;4:34;282-285.

10. Gavin N, Merrick N, Davidson B. Efficacy of glucose-based oral rehydration therapy. Pediatrics 1996;98:45-51.

11. Gore SM, Fontaine O, Pierce NF. Impact of rice-based oral rehydration solution on stool output and duration of diarrhoea: meta-analysis of 13 clinical trials. Br Med J 1992;304:287-291.

12. Wapnir RA, et al. Improved water and sodium absorption from oral rehydration solutions based on rice syrup in rat model of osmotic diarrhea. Pediatrics 1991;118 (Suppl 10):S53-S61.

13. Lebenthal E, Rong-Bao L. Glucose polymers as alternative to glucose in oral rehydration solutions. Pediatrics 1991;118 (Suppl 10):S62-S69.

14. Khin-Maung U, Grenough WB. Cereal-based oral rehydration solution therapy. I. clinical study. Pediatrics 1991;118 (Suppl 10):S72-S79.

15. Da Costa H, Lifshitz F, Bahia S. Alanine-based oral rehydration therapy for infants with acute diarrhea. Pediatrics 1991;118 (Suppl 10):S86-S90.

16. Dias AV, et al. Improving the palatability of oral rehydration solutions has implications for salt and water transport: a study in animal models. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;23:275-279.

17. Maroeska te Loo D, Van der Graaf F, Tjon A. Ten W. The effect of flavoring oral rehydration solution on its composition and palatability. J Pediatr Gastronetrol Nutr 2004;39:545-548.

18. Avery ME, Snyder JD. Oral therapy for acute diarrhea: the underused simple solution. N Engl J Med 1990;323:891-894.

19. Spandorfer PhR, et al. Oral versus intravenous rehydration of moderately dehydrated children: a randomized, control trial. Pediatrics 2005;115:295-301.

20. Cohen Reis E, et al. Barriers to use oral rehydration therapy. Pediatrics 1994;93:708-711.

76

Mjesto parenteralne rehidracije u liječenju akutnog proljeva Dušanka Mičetić-Turk Klinični oddelek za pediatrijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor, Slovenija, e-mail: dm.turk@sb-mb.si SAŽETAK

Usprkos jasnim i uspješnim smjernicama o liječenju akutnog proljeva, koja su promovirala internacionalne i nacionalne pedijatrijske udruge, akutni proljev je još uvijek najvažniji uzrok smrtnosti djece u nerazvijenim državama i najvažniji uzrok pobola i hospitalizacije djece u razvijenim državama. Uporaba oralne rehidracijske terapije je još uvijek nedovoljna. U članku je prikazano mjesto intravenske terapije u liječenju dehidracije pri akutnom proljevu u djece. UVOD

Riječ dijareja potječe iz grčkih riječi „dia“ (kroz) i „rhein“ (teći). Još uvijek je vrlo aktualna Hipokratova definicija dijareje stara više od 2000 godina koja kaže da je dijareja »učestalo defeciranje tekućeg fekalnog sadržaja« (1).

Akutni proljev jest iznenadno defeciranje tekuće stolice u količini većoj od 10 ml/kg na dan. S tim je povezana i učestalost stolica od 4 - 20 puta dnevno. Povećan sadržaj vode u stolici posljedica je poremećenog transporta vode i elektrolita odnosno poremećenog procesa apsorpcije i sekrecije elektrolita u tankom i debelom crijevu. Od Hipokratovih vremena pa do danas su akutno povraćanje i proljev glavni uzrok pobola i smrtnosti dojenčadi te male djece u cijelom svijetu. Prevalencija i težina bolesti je doduše u razvijenim državama u stalnom opadanju, međutim akutni proljev još uvijek ostaje globalni svjetski problem. (2,3,4).

Oralnu rehidracijsku terapiju (ORT) je urednički odbor Lanceta godine 1978. (5) proglasio za »vjerojatno najvažnije medicinsko otkriće 20. stoljeća«. Za liječenje akutnog proljeva preporuča se oralno rehidracijsko sredstvo (ORS) koja predstavlja prvi od devet stupova liječenja akutnog proljeva (Tablica 1.) Tabela 1: Devet stupova liječenja akutnog proljeva (4) I. Upotreba ORS za rehidraciju II. Hipotonična otopina (Na 60mmol/l, glukoza 74-

111mmol/L)* III. Brza oralna rehidracija, 3-4 sata IV. Brza realimentacija normalnom hranom V. Upotreba specijalnih formula nije opravdana VI. Upotreba razrijeđene formule nije opravdana VII. Nastavak dojenja VIII. Dodatak ORS za nastavak hidracije IX. Lijekovi nisu potrebni * hipotonična solucija (drugi stup) se preporučuje za djecu u razvijenim državama

Uzroci akutnog proljeva su različiti, a mogu biti infekcijski ili neinfekcijski (6). U multicentričnoj europskoj studiji (7) autori su identificirali uzročnika u 65.6 % oboljelih, i to većinom rotavirus (35,1%).

77

LIJEČENJE

Danas smatramo da je akutni proljev prirodni zaštitni odgovor probavnog trakta koji omogućuje odstranjivanje štetnih mikroorganizama i toksina iz probavne cijevi. Dijareja je »per se« ljekovita budući da odstranjivanje patogenih organizama onemogućuje njihovo razmnožavanje i invaziju te oštećenje crijevne sluznice. Taj očišćujući tj. purgativni učinak dijareje minimalizira apsorpciju toksina. Na žalost, upravo ta zaštitna djelatnost proljeva ima za posljedicu akutnu dehidraciju - gubitak vode i elektrolita (1).

Suvremeno liječenje akutnog proljeva temelji na fiziološkim, a ne i na farmakološkim načelima i ima dva osnovna cilja:

- rehidraciju i održavanje primjerene hidracije i elektrolitske ravnoteže, - primjerenu prehranu, tj. prekid gladovanja i produženog proljeva.

Rehidracija i održavanje hidracije je temelj liječenja akutnog proljeva.

Razumijevanje fiziologije crijevnog transporta vode i elektrolita raste od 1960. godine dalje. Dokazi da enterotoksične bakterije, kao što su Vibrio cholerae i ETEC ne oštećuju sluznicu tankog crijeva i apsorptivnu funkciju enterocita, te da vezana apsorpcija Na i glukoze ostaje potpuno intaktna, kako u koleri kao i u drugima cAMP i cGMP induciranim sekretornim proljevima (8,9,10) patofiziološka je podloga vrlo uspješnog programa oralne rehidracijske terapije (ORT) koju podupiru World Health Organization (WHO), United Nations Children's Fund (UNICEF) , European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) i American Academy of Pediatrics (AAP).

Svjetska zdravstvena organizacija je sedamdesetih godina razvila oralnu rehidracijsku otopinu (WHO ORS) za opću uporabu. WHO ORS sadrži 90 mmol/L Na, 20mmol/L K, 80mmol/L Cl, 30mmol/L bikarbonata i 111mmol/L glukoze. Otopina je vrlo uspješna u liječenju djece i odraslih s kolerom. Do sada je liječenje ORS-om spasilo više života nego bilo koji drugi oblik liječenja.

Radna grupa ESPGHAN-a je 1992. godine izdala preporuke za sastav oralne rehidracijske tekućine za djecu u Europi (11). Za ORS koji se upotrebljava za djecu u Europi značajna je niska osmolarnost (200-250 mOsm/kg, a koncentracija Na 60 mmol/L i glukoze 74-111 mmol/L). U kliničkim istraživanjima na starom kontinentu je dokazana veća učinkovitost takve oralne otopine. U Europi djeca tokom proljeva gube malo elektrolita, pa zato hiperosmolarne otopine sa sadržajem natrija i glukoze većim od propisanog, nisu potrebne.

Mnoge »in vitro« in »in vivo« studije tijekom osamdesetih i devedesetih su nedvojbeno potvrdile da niže koncentracije natrija i glukoze u oralnoj soluciji utječu na bolju apsorpciju vode i da su učinkovitije od otopina sa visokom osmolarnošću (12).

Hipoosmolarne otopine osim toga dodatno reduciraju »out put« stolice obzirom da vrlo efikasno dosežu i održavaju hidraciju i da se mogu davati bez bilo kakve opasnosti tijekom cjelokupnog trajanja bolesti, što je dokazano u kliničkoj praksi i u razvijenim i u nerazvijenim zemljama.

Hahn i suradnici su 2002. godine (13) u vrlo širokoj meta-analizi svih objavljenih kontroliranih kliničkih studija uspoređivali učinak otopina sa standardnom WHO otopinom. Zaključak te meta-analize je slijedeći: »U djece koja su hospitalizirana zbog akutnog proljeva je uporaba ORS-a sa nižom osmolarnošću u usporedbi sa standardnom WHO otopinom povezana sa znatno

78

manjim brojem dodatnih intravenskih rehidracija, manjim brojem stolica i manjim pojavom povraćanja. Nije opažen veći rizik razvoja hiponatrijemije u odnosu na standardnu WHO otopinu.« Dakle oralna rehidracijska terapija je najsigurnija, najfiziološkija i najefikasnija terapija u postizanju rehidracije i njenom održavanju u djece sa akutnim proljevom i blagom i umjerenom dehidracijom. Kada upotrijebiti intravensku terapiju?

Dehidracija zbog akutnog proljeva je čest razlog hospitalizacije djece i intravenska terapija se u mnogim bolnicama odmah primjenjuje. Međutim ukoliko se poštuju preporuke ESPGHAN- a i AAP-a kao i rezultati mnogih multicentričnih studija koji svi postavljaju oralnu rehidracijsku terapiju kao terapiju »prve linije« (14, 15, 16), (Tablica 2.), onda ostaje i/v terapija rezervirana samo za mali broj bolesnika u kojih su prisutni slijedeći znaci: dehidracija 10 % i više, šok, neuspješna oralna rehidracijska terapija, stanje nesvijesti (17). Tabela 2: Nadoknada tekućine u djece sa akutnim proljevom (14,15,16) % dehidracije ORT i/v Blaga (3-5) 50 ml/kg

u 3-4 sata

ne preporuča se

Umjerena (5-9) 100 ml/kg u 3-4 sata

ne preporuča se

Teška (10 i >10) 100-150 ml/kg * u 3-4 sata

20 ml/kg bolus u roku 1 sat ** ili 20-40 ml/kg do normalizacije pulsa i svijesti, zatim ORT

Održavanje hidracije 10 ml/kg na svaku tekuću stolicu

Prehrana po zaključenoj rehidraciji uobičajena, normalna, dobi primjerena prehrana

* ukoliko je klinički sposoban piti ** normalna fiziološka otopina ili Ringer laktat

Meta-analiza (18) internacionalnih studija koje su uspoređivale učinak ORT

u odnosu na i/v terapiju u djece s blagom do teškom dehidracijom pokazala je da uporaba ORT skraćuje dužinu hospitalizacije za 29 sati. Među skupinama nije dokazana statistički značajna razlika u napredovanju na tjelesnoj masi ili trajanju proljeva. Razlika je u znatno manjem broju komplikacija odnosno štetnih učinaka terapije u oralno rehidriranoj skupini.

Rezultati Gavina i sur. (19) potvrđuju da su djeca na oralnoj rehidraciji kraće vrijeme hospitalizirana i ukazuju na veću učinkovitost ORT obzirom na napredovanje na tjelesnoj masi i kraće trajanje proljeva u odnosu na djecu koja su intravenski rehidrirana.

Rezultati nekih studija (14,20) pokazuju malu razliku između ORT i intravenske terapije glede dobivanja na težini, trajanja bolesti i dužine

79

hospitalizacije, ali je zato iskazana veća superiornost ORT u reduciranju rizika za razvoj konvulzija tokom korekcije hipernatrijemijske dehidracije.

Rezultati studije Armona i sur. (21) pokazuju da ORT znatno brže korigira dehidraciju i acidozu nego i/v terapija. Stupanj dehidracije u ovoj studiji nije bio jasno definiran. Spandorfer i sur. (22) dokazali su u svojoj velikoj kliničkoj studiji da je ORT jednako uspješna kao i i/v terapija u liječenju umjerene dehidracije u djece s akutnim proljevom, ali da je trajanje dehidracije u grupi ORT kraće. Potreba za hospitalizacijom u grupi djece na ORT je bila manja. Zbog toga zaključuju da liječenje umjerene dehidracije u djece do 3. godine treba izvoditi sa ORT.

Intravenska terapija se još uvijek prečesto upotrebljava na mnogim dječjim odjelima zbog pogrešnog mišljenja da je taj oblik rehidracije brži i da skraćuje dužinu boravka djeteta u bolnici. Bender i sur. (23) u svojoj studiji su dokazali da tvrdnja liječnika na pedijatrijskim urgentnim odjelima da su djeca na intravenskoj terapiji brže rehidrirana u odnosu na djecu koja piju ORS, nije točna te da djeca dobivaju intravensku hidraciju duže od 4 sata (prosječno 5,4 sata) što premašuje 4- satni period za ORT. ZAKLJUČAK

Suvremeno liječenje akutnog proljeva temelji na fiziološkim, a ne i na farmakološkim načelima. Djecu je potrebno liječiti na najbolji, najlakši i najneinvazivni način. Upotreba ORT omogućuje mnogo prijazniji, a uz to siguran, učinkovit i neinvazivan način liječenja koji se može primijeniti u ustanovi (dnevna bolnica) i na domu.

Samo djeca sa teškom dehidracijom i djeca čija socijalna situacija ne omogućuje izvođenje i monitoriranje ORT kod kuće moraju biti hospitalizirana. I/v terapija ostaje rezervirana za vrlo mali broj djece sa akutnim proljevom u kojih su prisutni teška dehidracija, šok, stanje nesvijesti ili je ORT bila neuspješna. LITERATURA

1. Mičetić-Turk D. Sodobni pogledi na akutno bruhanje in drisko v otroštvu. Lekova domača lekarna, 1997; 1-6.

2. Baqui A et al: Cell – mediated immune deficiency and malnutrition are independent risk factors for persistent diarrhoea in Bandladesgi children, Am J Clin Nutr 1993; 58:453-8.

3. World Health Organization: The state of the world's children, 1995, Genova:1995, WHO. 4. Working group on infectious diarrhea in children. Report of the working groups 2000, World

Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Boston, USA, August 5-9, 2000; 129-40.

5. Editorial. Water with sugar and salt. Lancet 1978; 2 (8084); 300-1. 6. Guandalini S. Acute diarrhoea, in Pediatric In: Walker A, Durie P, Hamilton JR, Walker-

Smith JA, Watkins J, eds. Gastrointestinal disease. BC Decker Inc, Ontario, Canada, 2000; 28-38.

7. Guandalini S. et al. Lactobacillus GG administrated in oral rehydration solution to children with acute diarrhoea: a multicenter European trial. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 200; 30;54-60.

8. Wright E, Hirsch J, loo D, Zamprighi E. Regulation of Na+/glucose cotransporters. J Exp Bio, 1997; 200; 287-93.

9. Hirschorn N et al. Decrease in net stool output in cholera during intestinal perfusion with glucose* containing solutions. N Engl J Med 1968; 279: 176-181.

80

10. Cash RA, Forrest JN, Nalin DR, Abrutyn E: Rapid correction of acidosis and dehydration of cholera with oral electrolyte and glucose solution. Lancet 1970;2:549-50.

11. Booth I et al. Recommendations for composition of oral solutions for the children of Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1992; 14: 113-5.

12. International Study Group on Reduced Osmolality ORS; Multicenter evaluation of reduced osmolality oral rehydration salt solution. Lancet 1995;345:282-5.

13. Hahn S, Kim S, Garner P. Reduced osmolality oral rehydration solution for treating dehydration caused by acute diarrhea in children. Cochrane Database Syst Rev CD 002847, 2002.

14. Murphy MS. Guidelines for managing acute gastroenteritis based on a systemic review of published research. Arch Dis Child 1998, 79: 279-84.

15. American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on acute gastroenteritis. Practice parameter: The management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics. 1996;97:424-35.

16. http://www.aafp.org/afp/2005101/fpin.html 17. Guandalini S. Acute diarrhoea in Essential pediatric gastroenterology, Hepatology and

Nutrition. Mc Grow-Hill, Medical Publishing Division. 2005;15-23. 18. Fonseca BK, Holdgate A, Craig JC. Enteral vs intravenous rehydration therapy for children

with gastroenteritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158:483-90.

19. Gavin N, Merrick N, Davidson B. Efficacy of glucose-based oral rehydration therapy. Pediatrics 1996;98:45-51.

20. Dalby – Payne J, Elliot E. Gastroenteritis in children. Accessed online december 1, 2004, at: http://www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/chd/0314/0314.jsp

21. Armon K, Stephenson T, MacFaul R, Eccleston P, Werneke U. An evidence and consensus based guideline for acute diarrhoea management. Arch Dic Child 2001; 85:132-42.

22. Spandorfer PR, Alessandrini EA, Joffei MD, Localio R, Shaw KN. Oral versus Intravenous rehydration of moderately dehydrated children: A randomized Controlled trial, Pediatrics, 2005;115:295-301.

23. Bender BJ, Ozuah PO. Intravenous rehydration for gastroenteritis: how long does it really take? Pediatr Emerg Care 2004; 20:215-8.

81

Primjena lijekova u akutnom proljevu Margareta Dujšin Klinika za pedijatriju, KBC Rebro, 10000 Zagreb, Kišpatićeva 12 SAŽETAK

Akutni proljev predstavlja značajan uzrok pobolijevanja u dječjoj dobi. Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije i Europskog društva za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu, središnju ulogu u liječenju akutnog proljeva igraju oralne otopine za rehidraciju. Samo je nekoliko lijekova prikladno za liječenje proljeva. Ako dijete nije imunokompromitirano, antimikrobna sredstva su korisna samo za neke infekcije. Važno je imati na umu preporuku za liječenje akutnog proljeva «ne davati nepotrebne lijekove». UVOD

Akutni proljev je jedan od najvažnijih uzroka pobolijevanja među djecom, a ostaje i značajan uzrok smrti djece i to ne samo u zemljama u razvoju (1).

Ključnu ulogu u liječenju akutnog proljeva u djece igra održavanje normalne hidratacije organizma, odnosno rehidracija kada je potrebna. Kad god je to moguće, rehidracija se postiže primjenom oralnih rehidracijskih otopina. Pokazalo se važnim i što ranije uvođenje normalne prehrane. Uz dokazanu učinkovitost probiotika i prebiotika, primjena lijekova u djece s akutnim proljevom ostaje samo za strogo probrane slučajeve.

Unatoč dobro osmišljenim preporukama za liječenje akutnog proljeva, pokazalo se kako velik broj liječnika ne provodi potpuno preporuke prema kojima je oralna rehidracija na prvom mjestu, već propisuje lijekove upitne učinkovitosti (2, 3, 4). Rezultati velikog istraživanja provedenog u 29 zemalja Europe pokazuje kako samo 56 % od gotovo 3000 anketiranih liječnika ne bi primijenilo antibiotik u šest- mjesečnog dojenčeta s blagim do umjerenim proljevom koji traje 3 dana, bez vrućice i povraćanja, a s dehidracijom od 5%. Smectit bi dalo 22 % anketiranih liječnika, a njih 3 % primijenilo bi homeopatska sredstva. Samo bi pojedini primijenili opijate, loperamid, klorpromazin ili bizmutov subsalicilat (4).

Zato je važno točno definirati indikacije za primjenu lijekova u akutnom proljevu. Razmatrajući mogućnosti liječenja proljeva važno je uzeti u obzir patofiziološka zbivanja koja dovode do naglog povećanja sadržaja tekućine u stolici. U podlozi proljeva patofiziološki mogu dominirati osmotska ili sekretorna zbivanja.

Bolje razumijevanje transporta u crijevu i spoznaje o sekretornom proljevu dovode u prvi plan rehidraciju i bile su podloga globalnom programu primjene oralnih rehidracijskih otopina Svjetske zdravstvene organizacije, UNICEF-a, te preporuka za liječenje akutnog proljeva ESPGHAN-a (3, 4).

82

SREDSTVA KOJA SE DODAJU ORALNIM REHIDRACIJSKIM OTOPINAMA

Pri propisivanju oralnih rehidracijskih otopina postoji poteškoća psihološke naravi, budući da roditelji često ne doživljavaju takvu otopinu kao lijek. Osim toga, unatoč sprječavanju dehidracije, simptomi ostaju i uz primjenu otopine, a roditelji brinu zbog velikog broja vodenih stolica. Zato su se istraživanja usmjerila prema poboljšanju apsorpcijske uloge kolona koja bi rezultirala gušćom konzistencijom stolica. Ako se u otopinu za rehidraciju dodaju ugljikohidrati otporni na djelovanje amilaze ili djelomično hidrolizirana guma, bakterije u kolonu fermentacijom oslobađaju masne kiseline kratkog lanca. One poboljšavanju apsorpciju soli i vode u kolonu, te povećavaju konzistenciju stolice i skraćuju trajanje akutnog proljeva u djece. Slična je uloga biljne hrane bogate pektinom koja se koristi u tradicionalnim načinima liječenja proljeva (5, 6). Neka istraživanja pokazuju kako dodavanje glutamina otopinama za rehidraciju, ili zamjena glukoze glutaminom, ubrzava oporavak sluznice, a tumači se pojavom da se glutamin, iako nije esencijalna aminokiselina, u nekim okolnostima ne stvara u organizmu u dovoljnim količinama (7, 8). Proapsorpcijsku ulogu gumiarabike tumači se sposobnošću tog prirodnog polisaharida velike molekulske težine da odstranjuje dušikov (II) oksid kad difundira u lumen. Smanjena koncentracija dušikovog (II) oksida u crijevnoj stanici normalizira apsorpciju (9).

Osim probiotika i spomenutih sredstava koja se mogu dodati oralnoj rehidracijskoj otopini kako bi se pokušalo poboljšati njezino djelovanje, u liječenju proljeva primjenjuju se antibiotici, mikronutrienti te imunoglobulini. Istraživanja su dovela do razumijevanja apsorpcije u crijevu te spoznaja da ju pojačavaju somatostatin, noradrenalin, neuropeptidi, adrenalin i kortikosteroidi, a da sekreciju stimuliraju serotonin, dušikov (II) oksid, metaboliti arahidonske kiseline, acetilkolin, serotonin, vazoaktivni intestinalni peptid, tvar P, purinergični agonisti, kalcitonin, prostaglandini i druge tvari, no te spoznaje nisu dovoljne da bi se te tvari mogle i primijeniti u liječenju proljeva (10). Antibiotici u liječenju akutnog proljeva izazvanog bakterijama

Prema većini autora, indikacija za primjenu antibiotika može se svesti na proljeve koje uzrokuju Vibrio cholerae, Shigella, Clostridium difficile i Giardia (2). Široka primjena antibiotika dovela je do značajne rezistencije bakterija na standardne antibiotike, koji osim toga mogu produžiti razdoblje kliconoštva. S druge strane, s novijim antibioticima kao što su fluorokinoloni, nema mnogo iskustava u pedijatriji.

Proljev kojeg izaziva Vibrio cholerae liječi se tetraciklinima, furazolidinom, trimetoprimom/sulfametoksazolom, ili eritromicinom. Primjena antibiotika u bolesnika s kolerom smanjuje volumen stolice, trajanje proljeva skraćuje na polovicu te svodi razdoblje izlučivanja uzročnika na jedan dan (10).

Kad je riječ o infekciji salmonelom potreban je oprez jer antibiotici mogu produljiti ekskreciju bakterije ili inducirati relaps. Zato je u kliničkoj praksi uobičajeno liječiti dokazanu ili sumnjivu infekciju salmonelom u onih bolesnika, koji imaju velik rizik za nastanak komplikacija. To su dojenčad mlađa od 3 mjeseca, bolesnici koji boluju od hemolitičke anemije, zloćudne bolesti, imunodeficijencije ili kroničnog kolitisa, odnosno bolesnici koji djeluju toksično, imaju dokazanu bakterijemiju ili ekstraintestinalno žarište infekcije. Korisno je ispitati osjetljivost bakterije prije primjene antibiotika. U obzir dolaze trimetoprim/sulfametoksazol, ampicillin, cefotaksim, ceftriakson ili kloramfenikol. Lijekove treba primijeniti

83

parenteralno u dojenčadi mlađe od 3 mjeseca, djece s velikim rizikom od invazivne infekcije, te u djece koja imaju dokazanu ili suspektnu sepsu (10).

Proljev kojeg izaziva Shigella sonnei obično prolazi spontano, dok se onaj izazvan S. flexneri i S. dysenteriae može liječiti ampicilinom (ali ne i amoksicilinom) ili sulfametoksazol / trimetoprimom. Mnoge kontrolirane kliničke studije pokazale su kako antibiotici značajno skraćuju trajanje proljeva s vrućicom, gubitak bjelančevina crijevom te izlučivanje uzročnika (10, 11).

Za proljev kojeg izaziva Campylobacter jejuni, eritromicin ostaje lijek izbora, no prema nekim istraživanjima primjena antibiotika ne mijenja tijek bolesti (10, 12). Yersinia enterocolitica proizvodi beta-laktamazu, tako da za liječenje ostaju na raspolaganju cefalosporini treće generacije, često u kombinaciji s aminoglikozidima, aztreonam i imipenem. Oni se primjenjuju u djeteta s težom kliničkom slikom, imunokompromitiranih bolesnika, te ako postoji ekstraintestinalna infekcija (10).

Escherichia coli predstavlja veoma heterogenu skupinu bakterija s različitim mogućnostima interakcije s domaćinom, tako da se infekciju može pratiti klinička slika različite težine. Enteropatogena E. coli uzrokuje nozokomijalni proljev u novorođenčadi, koji se liječi oralnom primjenom antibiotika koji se ne resorbira- kolistin, gentamicin ili neomicin. Infekcija enterotoksigenom E. coli u pravilu spontano prolazi. Antibiotici se primjenjuju ako je proljev jak usprkos rehidraciji, a učinkoviti su doksiciklin, trimetoprim/ sulfametoksazol, ciprofloksacin, kinoloni ili furazolidin. Za proljev izazvan enteroinvazivnom E. coli primjenjuju se antibiotici prikladni za liječenje infekcije Shigellom. Enterohemoragijska E. coli izaziva hemoragijski kolitis, ali se može razviti i hemolitičko-uremijski sindrom, i to pogotovo u bolesnika koji se primali lijekove za supresiju motiliteta. (10, 13).

Clostridium difficile ugrožava obično bolesnike kojima je mikroflora modificirana antibiotskom terapijom. Većina proljeva prolazi spontano, čim se ukine antibiotik, ali u težim slučajevima, pogotovo ako se razvije pseudomembranozni kolitis, davno je već uočeno korisno djelovanje vankomicina, a može se dati i metronidazol (10,14). Liječenje virusnih proljeva

Za najčešći virusni proljev, onaj izazvan Rota virusom, lijekovi su kontraindicirani, iako se opisuje dobar učinak imunoglobulina u strogo probranim slučajevima (15, 16). Lijekovi koju djeluju antiperistaltički mogu čak dovesti do ileusa.

U imunokompromitiranih bolesnika s proljevom izazvanim Adeno virusom može se primijeniti ribavirin.

Nakon transplantacije solidnih organa pojava proljeva s vrućicom izazvanog Ebstein - Barr virusom indicira smanjivanje imunosupresije i uvođenje ganciklovira. I citomegalovirus može u imunosuprimiranih bolesnika izazvati enterokolitis koji endoskopski nalikuje Crohnovoj bolesti. Liječenje se provodi ganciklovirom ili imunoglobulinom protiv citomegalovirusa (15, 17). Liječenje proljeva izazvanih parazitima i gljivama

Iako infestacija lamblijom nekad prolazi neopaženo, ili izaziva sliku poremećaja apsorpcije, ponekad se može manifestirati akutnim proljevom. Liječi se davanjem metronidazola, tinidazola, furazolidina ili albendazola (18, 19).

84

Cryptosporidium parvum može izazvati akutni proljev kod imunosuprimiranog bolesnika. Makrolidi ne eradiciraju uzročnika, ali smanjuju broj parazita. Čini se da je učinkovit antihelmintik širokog spektra nitazoksanid (20).

Entamoeba histolytica samo rijetko izaziva kliničku sliku akutne dizenterije, u tom slučaju potrebno je primijeniti metronidazol (20).

Od gljivičnih infekcija Candida se može manifestirati proljevom u novorođenčadi i u terminalno bolesne veće djece. Proljev izazvan Candidom liječi se nistatinom, ketokonazolom ili flukonazolom (3, 20). Mikronutrienti i druge tvari u liječenju akutnih proljeva

U Indiji i Bangladešu je opaženo kako dodavanje cinka pothranjenoj djeci s akutnim proljevom skraćuje trajanje proljeva, broj stolica se smanjuje a djeca bolje dobivaju na težini. Dodavanje cinka bilo je posebno učinkovito u djece s niskom razinom cinka u serumu. Zato su postojali prijedlozi da se cink dodaje u prehranu svoj pothranjenoj djeci s proljevom radi liječenja, a čak i svoj pothranjenoj djeci radi prevencije proljeva (3).

Smectite, tvar poput gline, koja se u crijevu ne apsorbira, a ima mogućnost da povećava konzistenciju stolice, iako ne smanjuje izlučivanje vode, popularna je u Francuskoj i zemljama istočne Europe (4).

Novija sredstva poput oktreoida, ili loperamid i klorpromazin, samo se povremeno primjenjuju, no nipošto ih se ne može preporučiti za liječenje akutnog proljeva zbog mogućih neželjenih djelovanja (2). ZAKLJUČAK

Iako lijekove u djece s akutnim proljevom treba primjenjivati što opreznije, postoje probrani slučajevi kad je njihova primjena neophodna. Uz otopinu za rehidraciju, odgovarajuću prehranu i probiotike, dobro poznavanje indikacija spriječit će njihovu neopravdanu primjenu. LITERATURA 1. Glass R, Lew J, Gangarosa R, Le Baron C, Ho M. Estimates of morbidity and mortality rates

for diarrheal diseases in American children. J Pediatr 1991;118:S27-33. 2. Guandalini S. Treatment of acute diarrhea in the new millennium. J Pediatr Gastroenterol Nutr

2000;30:486-489. 3. Guandalini S. Acute diarrhea. U: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA,

Watkins JB. Pediatric gastrointestinal disease. 3. izd. Hamilton: BC Decker; 2000, str. 28-38. 4. Szajewska H, Hoekstra JH, Sandhu B. Management of acute gastroenteritis in Europe and the

impact of the new recommendations: a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:522-7.

5. Desjeux JF. Can malabsorbed carbohydrates be useful in the treatment of acute diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:499-502.

6. Alam NH, Meier R, Schneider H, Sarker SA, Bardhan PK, Mahalanabis D, Fuchs GJ, Gyr N. Partially hydrolyzed guar gum- supplemented oral rehydration solution in the treatment of acute diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:503-7.

7. Silva AC, Santon-Neto MS, Soares AM, Fonteles MC, Guerrant RL, Lima AM. Efficacy of a glutamine- based oral rehydration solution on the electrolyte and water absorption in a rabbit model of secretory diarrhea induced by cholera toxin. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:513-519.

85

8. Duggan C. Glutamine- based oral rehydration solutions: the magic bullet revisited? J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:533-5.

9. Rehman K, Wingertzahn MA, Harper RG, Wapnir RA. Proabsorptive action of gum arabic: regulation of nitric oxyde metabolism in the basolateral potassium channel of the small intestine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:529-533.

10. Fasano A. Intestinal infections. U: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA, Watkins JB. Pediatric gastrointestinal disease. 3. izd. Hamilton: BC Decker; 2000, str. 463-483.

11. Tauze RV. Antimicrobial resistance of Shigella isolates in the USA. The importance of international travellers. J Infect Dis 1990;162:1107-1111.

12. Wood RC, Macdonald KL, Osterholm MT. Campylobacter enteritis outbreaks associated with drinking raw milk during youth activities: a 10 year review of outbreaks in the united states. JAMA 1992;268:3228-3230.

13. Boyce TG, Swerdlow DL, Griffin PH. Escherichia coli O157:H7 and the haemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1995;333:364-8.

14. Batts DH, Martin D, Holmes R, Silva J jr., Fekety FR. Treatment of antibiotic-associated Clostridium difficile diarrhea with oral Vancomycin. J Pediatr 1980;97:151-153.

15. Barnes GL, Bass DM. Gastrointestinal infections- viral. U: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA, Watkins JB. Pediatric gastrointestinal disease. 3. izd. Hamilton: BC Decker; 2000, str. 501-511.

16. Sarker SA. Successful treatment of rotavirus diarrhea in children with immunoglobulin from immunized bovine colostrum. Pediatr Infect Dis J 1998;17:1149-54.

17. Losonsky GA, Johnson JP, Winkelstein JA, Yolken RH. Oral administration of human serum immunoglobulin in immunodeficient patients with viral gastroenteritis. A pharmacokinetic and functional analysis. J Clin Invest 1985;76:2362-7.

18. Acheson DWK. Gastrointestinal infections- Foodborne. U: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA, Watkins JB. Pediatric gastrointestinal disease. 3. izd. Hamilton: BC Decker; 2000, str. 485-501.

19. Farthring MJG. Giardia lamblia. U: Blaser MJ, Smith PD, Ravdin JI, Greenberg HB, Guerrant RL. Ur. Infections of the gastrointestinal tract. New York: Raven Press; 1995, str.1081-1105.

20. Farthing MJG. Parasitic and fungal infections. U: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA, Watkins JB. Pediatric gastrointestinal disease. 3. izd. Hamilton: BC Decker; 2000, str. 512-524.

86

Probiotici u liječenju akutnog proljeva Mladen Peršić Odjel za gastroenterologiju i nefrologiju, Klinika za dječje bolesti, KBC Rijeka SAŽETAK

Probiotici su živi mikroorganizmi koji djeluju povoljno na domaćina

mijenjajući u pozitivnom smislu crijevnu floru. Uloga probiotika ispitivana je u nizu bolesti, a posebice u akutnim proljevima u djece. Uočen je pozitivan učinak u liječenju akutnih proljeva, u prvom redu izazvanih virusima. Preventivni učinak dokazan je u proljevima izazvanim s Clostridium difficile, kao i u proljevima izazvanim antibioticima i u putničkih proljeva. Manji, ali značajan efekt probiotici imaju i u liječenju ovih stanja. Prikazan je mogući patofiziološki mehanizam djelovanja probiotika, kao i smjernice budućih ispitivanja u smislu genetskog inženjeringa. UVOD Od prvih pisanih zapisa «Klasična medicina» poznaje niz bolesti probavnog trakta, od kojih su neke, naizgled bezazlene – na primjer proljev, i danas najčešći uzrok smrti posebice u dječjoj populaciji. Unatoč tome nerijetko se akutne poremećaje probave u smislu proljeva ne uzima dovoljno ozbiljno, a njihova terapija je u i u «razvijenijim» zemljama vrlo često parenteralna rehidracija , a nerijetko i davanje antibiotika, ne bi li se «uništio» mogući uzrok smetnjama iako je poznato da više od 70% ovih poremećaja imaju u svojoj etiologiji virusnu infekciju.

Osim ovih, «klasičnih gastroenteroloških bolesti», sve češće imamo bolesti probavnog sustava još nedovoljno poznate etiologije u koje ubrajamo kroničnu upalnu bolest crijeva, a sve su češći uzrok pobola i posljedične smrtnosti i u djece maligne bolesti probavnog sustava. Da li je to posljedica drugačijeg načina života, prehrane, stresa ili nešto četvrto pitanje je koje se postavlja praktički na svakom pedijatrijskom i /ili internističkom gastroenterološkom sastanku.

Posljednjih se 10-tak godina, iako je ideja o tome daleko starija, pojavljuje ideja da se borba protiv ovih bolesti počinje voditi ne izvana putem niza lijekova što je današnja stvarnost, već iz organizma samog, odnosno poboljšanjem njegovog osnovnog obrambenog mehanizma djelujući na floru i faunu ( ekologiju) crijeva.

Pretpostavljajući da patogene bakterije dovode do bolesti isključivo svojim patološkim aktivnostima terapija tih bolesti okrenuta je ka uništenju tih bakterija čemu tada služe antibiotici. U posljednje vrijeme, međutim, pokušava se djelovati «iznutra», dakle dodajući u «kritičnim» situacijama u kojima dolazi do neravnoteže bakterija u crijevu one bakterije koje «štite» organizam od djelovanja patogenih bakterija. Na osnovi ovih pretpostavki razvija se model optimalne prehrane koja pojačavanjem fizioloških funkcija pojedinca osigurava stanje maksimalnog zdravlja i značajno smanjuje rizike od nastanka bolesti tijekom života, te je pojam funkcionalne hrane danas vrlo popularan, kako u znanstvenim krugovima tako i u općoj populaciji.(1) Po definiciji Europske komisije za funkcionalnu hranu ( European Commission's Concerted Action on Funcional Food Science in Europe )

87

iz 1998.god : «Funkcionalna hrana pokazuje povoljno djelovanje na jednu ili više funkcija organizma, uz adekvatno nutritivno djelovanje i to tako da značajno utječe na poboljšanje općeg stanja organizma i zdravlja i značajno utječe na smanjenje rizika od nastanka bolesti.». Dio te funkcionalne hrane mogu biti i probiotici i prebiotici o čemu će biti više govora u ovom članku. POVIJESNI PREGLED

Ideja da bakterija može koristiti i zdravlju nije nova. Tako su pred više od 100 godina i Pasteur i Joubert postavili tezu da o antagonističkim interakcijama različitih bakterija i čak dali sugestiju da bi se nepatogene bakterije mogle koristiti u borbi protiv patogenih ( 2.). 1907. godine Metchnichof (3) ukazuje da prehrana fermentiranim mliječnim proizvodima ima pozitivnu ulogu na zdravlje i dužinu života. Glede funkcionalne hrane, probiotika, prebiotika i simbiotika danas postoji izuzetno puno studija kao i znanstvenih ispitivanja, među kojima je studija pod naslovom PROEUHEALTH sa svojim vrlo širokim programom jedna od najširih ( 4). DEFINICIJA

Iako se postojanje «dobrih bakterija» i njihova potencijalna ili stvarna uloga znala puno ranije postojale su za njih različite definicije. 2001.god. Schrezenmeir i de Vrese daju definicije kojih se danas pridržavamo (5).

Naziv PROBIOTICI koristi se za prehrambeni dodatak koji sadrži jednu ili više kultura živih mikroorganizama koji djeluju povoljno na domaćina mijenjajući svojstva mikroflore probavnog sustava i unutarnjeg ekosustava.

PREBIOTICI su po definiciji neprobavljeni sastojci hrane koji nakon interakcije s probioticima stimuliraju njihov rast i aktivnost,a razgrađuju se do kratkolančanih masnih kiselina. Tu spadaju inulin, oligosaharidi ( frukto-oligosaharidi i galakto-oligosaharidi ) To su nerazgrađeni ugljikohidrati koje nalazimo u uobičajenoj hrani poput rajčice, pšenice ili banane. Galakto-oligosaharidi su normalni sastojak mlijeka dojilja.

Naziv SINBIOTICI koristi se za kombinaciju probiotika i prebiotika.

GASTROINTESTINALNI EKOSUSTAV

Za razumijevanje uloge probiotika potrebno je poznavati normalnu građu probavnog trakta i njegov fiziološki ekosustav. Radi se o vrlo složenom procesu sazrijevanja i razvoja koji prelazi okvire ovog rada, ali je potrebno podsjetiti na osnovne karakteristike na osnovi kojih će razumijevanje uloge probiotika i prebiotika biti jasnije.

Gastrointestinalni trakt svakog pojedinca ima svoj, individualni ekosustav (6,7). On se počinje «izgrađivati» odmah s porodom s obzirom da je crijevo neonatusa sterilno. Doticaj sa bakterijama događa se već kod poroda i ovisi da li se dijete rodi vaginalnim putem ili carskim rezom. Dijete rođeno vaginalnim putem dolazi u kontakt s mikroorganizmima prolazeći porodnim kanalom, te ubrzo s nizom različitih mikroorganizama i tvari iz okoline. Nakon poroda mnogi faktori utječu na kvalitetu i kvantitetu crijevne mikroflore. To su vanjski faktori (da li je

88

majka prije trudnoće uzimala probiotike, način poroda, gestacijska dob i način prehrane – majčino ili adaptirano mlijeko) te imunološki status djeteta, bolesti u neonatalnom periodu, gastrointestinalni motilitet, pH probavnog sustava kao i niz stresnih situacija utječu na proces kolonizacije crijeva i predstavljaju buduće temelje ekosustava probavne cijevi. (1,5,6,7,8,9). U dojenčeta na majčinom mlijeku dominiraju u prvim tjednima života bifidobakterije, a onih hranjenih adaptiranim mlijekom enterobakter, da bi u dobi do 6 mjeseci i u njih dominirale bifidobakterije. Do druge godine života ekosustav probavne cijevi postaje više manje konstantan i odgovara odrasloj osobi ( 8). U tom se periodu u crijevu naseli oko 500 različitih vrsta bakterija, međutim, izgleda da je 10 do 20 vrsta dominira i da imaju praktički značaj. Apsolutni se broj mikroorganizama u crijevu čovjeka kreće oko 10 na 13-u što je oko 10 puta više nego što cijeli organizam ima stanica.(6)

Prostor probavne cijevi je ogroman rezervoar s površinom od oko 200 m kvadratnih i 100 puta je veća od površine kože !!. U tom prostoru stalno dolazi do interakcija između endogene flore i potencijalnih patogenih mikroorganizama, pa je logično da poremećaj ove simbioze bakterija može voditi k različitim bolestima. (4,7,8)

Značajno je da ekosustav probavne cijevi koji je definiran u dobi od 1 do 2 godine života ostaje praktički istih karakteristika tijekom života. Do njegovog poremećaja dolazi povremeno utjecajem patogenih bakterija, virusa, gljiva ili djelovanjem antibiotika ili imunosupresiva. Nakon smirivanja poremećaja izazvanih gore navedenim uzrocima ponovno se «konsolidira» prvobitni ekosistem probavne cijevi. ( 1,7,8). Iz tog je razloga izuzetno važan period do druge godine života u stvaranju tog ekosistema pa se upotreba probiotika u formulama ili u hrani predviđa kao mogući način modificiranja crijevne flore i eventualne prevencije kasnijih bolesti uključujući i maligne bolesti crijeva. (4,7,8, 9.10,11).

Ispitivana je probiotska uloga kod bakterija i gljiva. Tako su najčešće spominjane:Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus sporogenes, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarium 299V, Bifidobacteria bifidum i longum, Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium SF68, Saccharomyces boulardii, … Danas se, međutim, zna da je svaki probiotik ipak specifičan za određeno patološko stanje te novija ispitivanja idu ka određivanju specifičnih probiotika za određenu bolest ili stanje organizma. MEHANIZAM DJELOVANJA PROBIOTIKA Na osnovi niza funkcija probavne cijevi (u prethodnom su poglavlju prikazane samo neke karakteristike i uloga probavnog sustava) jasno je da i mogućnost djelovanja probiotika može biti raznolika, što ovisi o uzroku koji je doveo do poremećaja integriteta ekosustava probavne cijevi, do načina na koji se to desilo. Probiotici mogu stimulirati stvaranje niza elemenata koji inhibiraju ili uništavaju patogene mikroorganizme. Također mogu djelovati na razinu pH u crijevu stimulirajući mliječnu kiselinu, stvarajući tvari koje potiču i rast i razvoj niza «pozitivnih» mikroorganizama. Imaju mogućnost kompetitivne inhibicije adhezije bakterija na sluznicu crijeva odnosno upotreba i korištenje nutrijenata neophodnih za rast tih bakterija te pozitivni utjecaj na imunološki sustav, što je uočeno u prevenciji i liječenju alergijskih bolesti u djece. Zaštita sluznice očituje se i u smanjenju crijevne propusnosti u sluznici tankog crijeva, odnosno smanjuje

89

produkciju štetnih metabolita u debelom crijevu istina još nedovoljno poznatim mehanizmima.( 1,4,7,8,9,10,12,13). U tablici 1. (7) i grafikonu 1. ( 4) prikazani su mogući mehanizmi djelovanja probiotika. Sve učestalija uloga probiotika u svakodnevnoj praksi, te kao «dodatak hrani» koji se može kupiti u slobodnoj prodaji, zahtijeva i jasni odgovor da li njihova upotreba može dovesti do neželjenih posljedica. Niz velikih i multicentričnih ispitivanja ukazuju da se radi o izuzetno sigurnom pripravku te da su moguće komplikacije izuzetno rijetke. Ipak treba spomenuti mogućnost nastanka bakterijemije i/ili sepse, kao i prilikom uzimanja probiotika u vidu gljiva (Saccharomyces), te je opisano par slučajeva tih nuspojava ali u bolesnika koji su bili ili u jedinci intenzivne terapije, odnosno u bolesnika koji su imunokompromitirani (6). Postoji mogućnost imunomodulacije, posebice u imunoinkomponentnih pacijenata ili onih s autoimunom bolesti, te je opisano i nekoliko «probiotic related» bolesti, kao i poremećaji metabolizma odnosno genski poremećaji te probiotici mogu biti, iako izuzetno rijetko i to posebice u rizičnim grupama bolesnika potencijalno opasni. (1,8) . Tablica 1. Mehanizmi djelovanja probiotika Inhibiraju rast patogenih bakterija u crijevu Blokiraju pristupa patogenim mikroorganizmima na površinu crijevne sluznice

Pojačavaju funkciju epitelijalne i sluzničke barijere

Mijenjaju imunološki odgovor domaćina

Genetski inženjering (budućnost)

Modificirano po Sartor BR ( Cur Opin Gastroenterol 2004 – ref. 4) Probiotici se mogu davati ili zasebno u vidu kapsula, sirupa ili se može

pomiješati bilo s nekim prehrambenim artiklom ili sa rehidracijskom otopinom. On se može davati i parenteralno (subkutano) iako se, za sada, radi samo o eksperimentalnim radovima na životinjama (14). Budućnost možda leži u genetski modificiranim i specifično definiranim probioticima za specifične situacije odnosno bolesti

90

Pretpostavljena zdravstvena korist probiotika. Saarela M. 2002.

PROBIOTICI

supresija endogenih patogena

kontrola SIC kontrola KUBC

rezistencija kolonizacije

supresija vanjskih patogena, npr.

“putnički” proljev

normalna crijevna mikroflora imunomodulacija

balansiranje imunosnog odgovor

ublažuje simptome alergije na hranu u

dojenčadi

Razvoj novorođenačke

imunosti

metabolički učinciizvor vitamina (folata) u epitelu kolona

smanjenje rizika za razvoj

Ca kolona

niža razina toksičnih/mutagenihreakcija u crijevu

niži serumski kolesterol

pospješuje toleranciju laktoze

hidroliza laktoze

dekonjugacija i sekrecija žučnih soli

Pretpostavljena zdravstvena korist probiotika. Saarela M. 2002.

PROBIOTICI

supresija endogenih patogena

kontrola SIC kontrola KUBC

rezistencija kolonizacije

supresija vanjskih patogena, npr.

“putnički” proljev

normalna crijevna mikroflora imunomodulacija

balansiranje imunosnog odgovor

ublažuje simptome alergije na hranu u

dojenčadi

Razvoj novorođenačke

imunosti

metabolički učinciizvor vitamina (folata) u epitelu kolona

smanjenje rizika za razvoj

Ca kolona

niža razina toksičnih/mutagenihreakcija u crijevu

niži serumski kolesterol

pospješuje toleranciju laktoze

hidroliza laktoze

dekonjugacija i sekrecija žučnih soli

91

U zaključku bi naglasili da uloga probiotika u liječenju i prevenciji zdravlja čovjeka ima veliku ulogu, ali moramo naglasiti :1. da je niz probiotika i u istoj bolesti korisna, ali da svaki probiotik ima svoju jedinstvenu aktivnost, 2. da kombinacija probiotika i prebiotika (simbiotik) može imati dodatni poželjni učinak, 3. davanje probiotika ne mora biti isključivo peroralno, te da je mogućnost parenteralnog davanja pitanje skore budućnosti, 4. pitanje genetski specifično modificiranih probiotika pitanje je također skore budućnosti, te konačno 5. mogućnost nuspojava, posebice u specifičnim visokorizičnim grupama, ukazuje na oprez kod davanja ovih «bezopasnih dodataka hrani!». ULOGA PROBIOTIKA U AKUTNOM PROLJEVU

Iako osnovne preporuke ESPGHAN-ovih kriterija u liječenju akutnog proljeva ne spominju probiotik kao obavezan lijek odnosno dodatak dehidracijskoj otopini ( 15), zanimanje za ulogu probiotika u liječenju i/ili prevenciji akutnih proljeva ima već i svoju povijesnu vrijednost. Prva zapažanja o ulozi probiotika ( Lactobacillus GG) iznosi 1990 god Isolauri i sur. Naglašavajući pozitivnu vrijednost davanja probiotika u akutnih proljevima izazvanih rotavirusom. (16). Od tada učinjeno je više multicentričnih studija koje analiziraju ulogu probiotika u liječenju proljeva izazvanih rotavirusom, ali i bakterijskim uzročnicima, proljeve izazvane antibioticima, proljeve izazvane sa Clostridium difficile kao i u prevenciji proljeva u novorođenčadi i manje djece. (17,18,19,20,21,22) Ispitivani probiotici koji su doveli do prevencije, poboljšanja ili liječenja akutnog proljeva bili su bakterijski: Lactobacilus GG, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus, Bififobacterium bifidus i longum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium te gljive Saccharomyces boulardii (8).

Jedna od najvećih je multicentrična studija Guandalinija i sur. koji su ispitujući ulogu Lactobacillus GG u oralnoj rehidracijskoj soluciji u djece dobi od 1 mjesec do 3 godine zaključili da je uzimanje ovakve otopine sa probiotikom sigurna i dovodi do kraćeg trajanja proljeva, manje mogućnosti produženog trajanja proljeva i bržeg otpusta iz bolnice. (20) Isti autori ističu da je efikasnost statistički značajna u djece čiji je uzrok proljeva rotavirus. Srednja vrijednost trajanja proljeva je u grupi sa probiotikom bilo 51 sat, dok je u kontrolnoj skupini bio 61,5 sati, a što je još važnije značajnije je veći broj djece u kojih je proljev trajao duže od 132 sata u kontrolnoj skupini. Relativni je rizik da proljev traje duže od tjedan dana je 3.94 puta viši u placebo f grupi nego u onih koji su u rehidracijskoj otopini dobivali Lactobacillus GG. Dužina hospitalizacije u istoj je studiji bio je statistički kraći u grupi sa probioticima u odnosu na placebo grupu. Međutim u bolesnika u kojih su izolirani bakterijski uzročnici ( Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia ili entamoeba) nije nađena statistički značajna razlika u grupi koji su dobivali Lactobacillus GG u odnosu na placebo grupu. Objašnjenje je u mogućoj ulozi bakterijskih probiotika koji imaju ulogu u induciranju stvaranja sluzi (MUC2 i MUC3) koji imaju protektivnu ulogu prema virusima, ali u slučajevima bakterija koji stvaraju mucinazu efekt izostaje. Drugi razlog je moguća mala doza probiotika koju pacijenti tijekom primarne rehidracije dobiju (20). Ovi se rezultati podudaraju sa drugim istraživanjima djelovanja probiotika na proljev izazvan rotavirusima. (22,23). Rautanen i sur naglašavaju važnost ranog davanja Lactobacillus GG kada je dovoljna i jedna doza dovoljna za postizanje rezultata. Na osnovi toga Guandalini i suradnici preporučuju u rehidracijsku otopinu uvesti

92

Lactobacillus GG s ciljem poboljšanja učinka ranog liječenja ( rehidracije) u djece s akutno nastalim proljevom. (20). Ograničavajuću ulogu probiotika naglašavaju i Costa-Ribeiro i sur.u terapiji akutne, teške dehidracije (24). Isti autori naglašavaju potrebu daljnjeg ispitivanja, i potvrđuju ulogu probiotika Lactobacillus GG u prevenciji akutnih proljeva u rizičnih grupa djece. Uz Kurugol¨ u svojoj studiji o učinku Saccharomyces boulardii u djece s akutnim proljevom također dokazuje i u ove vrste probiotika kraće trajanje proljeva i smanjenje hospitalizacije u odnosu na placebo grupu. Međutim, naglašava da se efekt terapije uočava tek od drugog dana terapije, a da ova terapija nema značajnu ulogu u skraćivanju vremena povraćanja i febriliteta u odnosu na placebo grupu.(21) Ispitujući ulogu Saccharomyces boulardi u prevenciji putničkog proljeva Kollaritsch i suradnici ukazuju na pozitivan učinak ovog probiotika na nastanak proljeva.(25) Ono što je značajno je saznanje da S. Boulardii ima snažniji efekt na bakterijski proljev za razliku od Lacobacillus GG koji ima višestruko dokazani efekt u akutnom proljevu uzrokovanim virusom. To može biti posljedica različitih mehanizama djelovanja probiotika s gljivama ili bakterijskog probiotika. (6) Posebna je uloga probiotika u prevenciji akutnih proljeva u rizičnoj populaciji – djeca u lošim higijenskim uvjetima života, slabije uhranjena, koja boluju od kroničnih bolesti, imunodeficijentna primarno ili sekundarno (6,8,18,26). Protektivna uloga prebiotika (fruktooligosaharida) u novorođenčadi na fekalnu floru i Clostridium difficile toxin nije dokazana (27). PROBIOTICI I PROLJEV IZAZVAN ANTIBIOTICIMA

Proljev je najčešća nuspojava antibiotske terapije, te se čak u 40% djece koja dobivaju antibiotik očekuje da dobiju proljev. Na osnovi toga, a poznavajući učestalost davanja antibiotika u dječjoj dobi ovaj problem dobiva na značenju ( 6). Uzrok proljeva u ovim je situacijama nejasan, a specifični patogen se ne nalazi. Postoji opravdano razmišljanje da je mehanizam nastanka proljeva promjena crijevne mikrobiološke flore kao posljedica poremećenog metabolizma ugljikohidrata ili drugih osmotski aktivnih tvari ( 28). Postoji više studija koje ukazuju na pozitivan i preventivni i terapeutski efekt probiotika u situacijama proljeva izazvanog antibioticima. Poseban je značaj eradikacijska terapija Helicobacter pylori s obzirom da se radi o dvostrukoj antibiotskoj terapiji. Radovi koji ukazuju na pozitivan preventivni učinak probiotika u tim situacijama opravdava davanje probiotika kao preventivne mjere. (17,29) U tu su svrhu ispitivani probiotici bazirani na gljivama ( S. Boulardii) (6), kao i oni na bakterijskoj osnovi (Lactobacillus GG) (29) i u oba slučaja imao se pozitivan učinak u skraćivanju dužine proljeva, odnosno prevenciju nuspojave trojne Helicobacter pylori eradikacijske terapije. Ove studije pokazuju da probiotici mogu prevenirati proljev vezan uz antibiotsku terapiju, te unatoč tome što se radi o proljevu koji je samoograničavajući, u pravilu ne dovodi do jače dehidracije niti potrebe za hospitalizacijom ne bi smjeli zaboraviti da promjene ekosistema probavne cijevi koja se u tim situacijama javlja može imati i dalekosežnih posljedica. Studije «cost-benefit» glede davanja probiotika u prevenciji proljeva izazvanog antibioticima još nisu učinjene.

93

PROBIOTICI I CLOSTRIDIUM DIFFCILE UZROKOVANI PROLJEV Iako u nas rijetko izolirani uzročnik proljeva Clostridium difficile se po

učestalosti bakterija u etiologiji proljeva nalazi odmah iza Campylobacter jejuni i uzrokom je četvrtine uzroka bakterijskog proljeva ( 30). Upravo je infekcija ovom bakterijom česta uz upotrebu antibiotika koji dovode do poremećaja ekoflore. Simptomi su najčešće blagi, ali mogu imati raspon do teškog pseudomembranoznog kolitisa i perforacije. Terapija je antibiotska (metronidazol ili vankomicin) ali su recidivi česti i teško se liječe. S obzirom da se pretpostavlja da je poremećaj ekoflore osnovi razlog ove infekcije probiotici su u prevenciji i liječenju proljeva izazvanih C. Difficile našli i opravdali svoju ulogu. (6,7,8) Više je radova koji ukazuju na pozitivnu ulogu i u prevenciji i u liječenju bilo da se radi o probiotiku s bakterijama (Lactobacillus GG) ili gljivama (Saccharomyces boulardii). Interesantno je da uloga probiotika sa S. Boulardii ne dovodi do smanjenje kolonizacija sa C. Difficile već se vjeruje da djeluje na produkciju toksina. Međutim, iako prethodne studije imaju optimistički prizvuk, predstoji još niz studija glede uloge i načina djelovanja probiotika u proljevu izazvanim s C. Difficile. (6) . ULOGA PROBIOTIKA U DRUGIM BOLESTIMA

Postoji čitav niz stanja ili bolesti u kojima se pokušava poboljšanjem

crijevne mikroflore putem probiotika, prebiotika i/ili simbioticima utjecati u smislu prevencije ili liječenja. S obzirom da se radi o problematici koja nije tema ovog rada samo ćemo nabrojati potencijalna uloga probiotika kod (1, 6, 8, 31,32,33): (Tablica 2). Tablica 2. Potencijalna uporaba probiotika 1. nekrotizirajući enterokolitis 2. kontrole upalnih bolesti crijeva ( i kod pouchitisa) 3. kolageni kolitis 4. sindrom iritabilnog crijeva 5. Helicobacter pylori infekcija 6. liječenje i prevencija alergije 7. prevencija karcinoma 8. juvenilni reumatoid artritis 9. prevencija recidivnih urinarnih infekcija 10. terapija upale rodnice 11. smanjenje respiratornih bolesti 12. prevencija hiperkolesterolemija 13. cistična fibroza ZAKLJUČAK

Probiotici, na osnovi niza radova sigurno imaju značajno mjesto u prevenciji i/ili liječenju nekih bolesti koje dovode do akutnog proljeva, dok se u nizu drugih bolesti ili stanja treba provesti još niz istraživanja da bi se postavilo probiotike na njihovo pravo mjesto. U tablici 3, a na osnovi referentnih saznanja prikazana je dokazana uloga probiotika u liječenju crijevnih infekcija, posebice izazvanih Rota

94

virusom, u prevenciji proljeva izazvanog antibioticima, kao i u prevenciji recidiva C. difficile infekcije. Isto tako glede kronične upalne bolesti crijeva ima jasnu ulogu u prevenciji recidiva kod ulceroznog kolitisa i pouchitisa, dok je vjerojatna uloga i u liječenju i u prevenciji putničkog proljeva. Potencijalna je uloga liječenja kronične upalne bolesti crijeva.(7) Bolesti koje se potencijalno mogu liječiti ili prevenirati davanjem probiotika iznesene su u tablici 2., a u kojih predstoji još niz ispitivanja da bi se odredila njihova prava vrijednost i mjesto u liječenju i/ili prevenciji.

U zaključku možemo reći da vrijeme funkcionalne prehrane definitivno dolazi, pa tako i široke upotrebe probiotika, prebiotika ili simbiotika, ali pravo mjesto u prevenciji i liječenju niza bolesti još zahtjeva dodatna istraživanja. Ono što se potvrđuje kao osnovno pravilo: brinuti se treba o pravilnoj prehrani u najranijoj dječjoj dobi osnova je kvalitete života u odrasloj, odnosno koliko se brinemo o djeci i njihovom zdravlju toliko se brinemo o zdravlju cijele nacije . Tablica 3. Dokazana i potencijalna vrijednost upotrebe probiotika kod upale i/ili infekcije crijeva Dokazana vrijednost Vjerojatna vrijednost Potencijalna vrijednost

Crijevne infekcije Akutni infekciozni proljev Putnički proljev Alergijski kolitis (liječenje) (prevencija i liječenje) (prevencija i liječenje) Recidiv C.difficile infekcija Nekrotizirajući enterokolitis (prevencija) (prevencija i liječenje) Proljevi vezani uz uzimanje antibiotika (prevencija)

Kronična upalna bolest crijeva Pouchitis Ulcerozni kolitis Ulcerozni kolitis (postoperativna prevencija) (liječenje) (prevencija) Morbus Crohn Kronični pouchitis ( liječenje) (prevencija)

Modificirano po: Sartor RB. Curr Opin Gastroenterol 2004. Vanderhoof i sur. JPGN 1988

95

LITERATURA

1. Young RJ, Huffman S. Probiotic use in children. J Pediatr Health Care 2003;17:277-283. 2. Pasteur L, Joubert J: Charbon et septicemie. CR Soc Biol 1877, 85:101 3. Metchnikoff E: The prolongation of Life: Optimistic Studies, London 1907. 4. Saarela M, Laheennmaki L, Crittenden R, Salminen S, Mattila- Sandholm T. Gut bacteria

and health foods- the European perspective. Int J Food Microbiology 2002; 78:99-117. 5. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics and synbiotics – approaching a

definition. Amer J Clin Nutr 2001, 73 (suppl 2); 361-364. 6. Markowitz JE, Bengmark SB. Probiotics in health and disease in the pediatric patient. Ped

Clin North A 2002; 49:127-141 7. Sartor RB. Probiotic therapy of intestinal inflammation and infections. Curr Opin

Gastroenrterol 2005; 21:44-50. 8. Davidson GP, Butler RN. Probiotics in pediatric gastrointestinal disorders. Curr Opin

Pediatr 2000; 12:477-481 9. Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health. Am J Gastroenterol 2000, 95 (suppl 1);

1-4. 10. Guarner F, Malagelada J-R. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361:512-519. 11. Euler AR, Mitchell DK, Kline R, Pickering LK. Prebiotic effect of fructo-oligosaccharide

supplemented term formula at two concentrations compared with unsupplemented formula and human milk. JPGN 2005; 40: 157-164.

12. Fooks LJ, Gibson GR. Probiotics as modulators of the gut flora. Brit J Nutr 2002; 88 (suppl 1): 39-49

13. De Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics and intestinal health effects: a clinical perspective. Brit J Nutr 2002; 88 ( suppl 1): 59-66.

14. Sheil B, McCarthy J, O'Mahony L et al. Is the mucosal route of administrations essential for probiotic function? Subcutaneous administrations associated with attenuation of murine colitis and arthritis. Gut 2004; 53: 694-700.

15. Szajewska H, Hoekstra JH, Sandhu BK et al. Management of acute gastroenteritis in Europe and the impact of the new recommendations: a multicentre study. JPGN 2000; 30: 522-527.

16. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Silanaukee P, Korvula TM. A human Lactobacillus strain ( Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery of acute diarrhea in children. Pediatrics 1991, 88:90-97.

17. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt C. Probiotics un prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324;1361-1364.

18. Saaverda J. Probiotics and infectious diarrhea. Am J Gastroenterol 2000, 95 (suppl 1.); 16-18.

19. Sullivan A, Nord CE. The place of probiotics in human intestinal infections. In J Antimicrobial Agents 2002; 20:313-319.

20. Gundalini S, Pensabene L, Mona Abu Z et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial. JPGN 2000; 30: 54-60.

21. Kurugol Z, Korturoglu G. Effects of Saccharomyces boulardii in children with acute diarrhoea. Acta Paediatrica 2005; 94: 44-47.

22. Chandra RK. Effect of Lactobacillus on the incidence and severity of acute rotavirus diarrhoea in infants. A prospective placebo – controlled double – blind study. Nutr Research 2002; 22: 65-69.

23. Rautanen T, Isolauri E, Saxelin M, Arvilommi H, Vesikari T. Viable versus inactivated lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhoea. Arc Dis Child 1995; 20:333-338.

24. Costa Ribeiro H, Ribeiro TCM, Mayttos AP et al. Limitations of probiotic therapy in acute, severe dehydrating diarrhea. JPGN 2003; 36: 112-115.

25. Kollaritch H, Holst H, Grobara O i sur. Prevention of traveler’s diarrhea with Saccharomyces boulardii: Results of a placebo controlled double blind study. Forth Med 1993; 111: 152-156..

26. Martial P, Seasick P, Jean R. Probiotics and intestinal health effects: a clinical perspective. Brit J Nutr 2002, 88 ( suppl 1): 51-57

27. Euler AR, Mitchell DK, Kline R, Pickering LK. Prebiotic effect of fructo-oligosaccharide supplemented term formula at two concentrations compared with unsupplemented formula and human milk. JPGN 2005; 40: 157-164.

96

28. Rio SS, Edwards CA, Austin CJ et al. Impaired colonic fermentation of carbohydrates after ampicillin. Gastroenterology 1988; 86:174-193.

29. Armuzzi A, Cremonini F, Bartolozzi F et all. The effect of oral administration of Lactobacillus GG on antibiotic associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 163-269.

30. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: Its disease and toxins. Clin Microbiol Rev 1988; 1:1-18.

31. Lin H-C, Su B-H, Lin T-W, Tsai C-H, Yeh T-F, Oh W. Oral probiotics reduces the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005; 115: 1-4.

32. Madden JAJ, Hunter JO. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effects of probiotics. Brit J Nutr 2002; 88 ( suppl 1); 67-72.

33. Kirjavainen PV, Salminen SJ, Isolauri E. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability. JPGN 2003; 36: 223-227.

97

Oralna dehidracija u primarnoj zdravstvenoj zaštiti djece Milivoj Jovančević1, Marija Hegeduš - Jungvirth2, Nataša Nenadić1

1 Pedijatrijska ordinacija Prim.dr.sc. Milivoj Jovančević, Zvonigradska bb, 10000 Zagreb 2 Županijska bolnica Čakovec, I.G. Kovačića 1E, 40000 Čakovec SAŽETAK

Rad donosi pregled temeljnih spoznaja o oralnoj rehidracijskoj terapiji djece i praktične naputke za rad u pedijatrijskoj primarnoj zdravstvenoj zaštiti – kako za liječnike praktičare, tako i za roditelje. UVOD

Specifičnost postupaka u liječenju dehidracije djece uzrokovane proljevom temelji se na dobi djeteta, težini i duljini trajanja proljeva, prisustvu ili odsutnosti povraćanja i febriliteta, stupnju i vrsti dehidracije, općem stanju djeteta te lokalnim specifičnostima organizacije pedijatrijske primarne zdravstvene zaštite. Podrobna anamneza i klinički status određuju daljnje dijagnostičke postupke, tijek liječenja i savjetovanje roditelja. U nerijetko ograničenim laboratorijsko – dijagnostičkim i terapijskim uvjetima rada ordinacija primarne zdravstvene zaštite potrebno je izraditi primjereni postupnik za liječnike i roditelje sa zadaćom pravovremenog prepoznavanja po život opasnih stanja te odrediti kako djelovati i na kojoj razini zdravstvene skrbi (kućno, ambulantno ili bolničko liječenje). Roditelji, a i liječnici koji su uspješno davali i preporučivali oralnu rehidracijsku terapiju (ORT) svojoj djeci i gledali kako se njihovo stanje naočigled poboljšava, stavljaju terapiju oralnim rehidracijskim solima (ORS-om) ispred intravenozne rehidracije. U ovom obliku liječenja roditelj postaje aktivni partner te ga stoga treba podrobno educirati o principima kućnog liječenja. Psihološki učinak je nedvojben iz dva razloga: 1.dijete ostaje kod kuće i ne odvaja se od roditelja (izbjegava se duševna ozljeda djeteta i roditelja) i 2. roditelj nema ulogu pasivnog promatrača i osjećaj nemoći kako pomoći vlastitom djetetu. Svakako treba napomenuti da postoji i ekonomska korist zbog manjeg opterećivanja bolničkog sustava.

Temelj planiranja daljnjih postupanja treba počivati na općem stanju djeteta

i mogućim pridruženim bolestima u sklopu kojih se javlja proljev i dehidracija (npr. upalne bolesti središnjeg živčanog sustava, uha ili pluća te akutni abdomen ili se ako se radi o kronično bolesnom djetetu) koji zbog svoje težine zahtijevaju prioritetno drugačiji pristup.

Klinička procjena stupnja i vrste dehidracije temelji se na podrobnoj

anamnezi i fizikalnom statusu. Proljev je jedan od najčešćih uzroka dehidracije djeteta kojeg roditelj uobičajeno opisuje kao stolice smanjene gustoće ili povećanog volumena i učestalosti. Gledano patofiziološki, proljev je pojava prekomjernog gubitka vode i elektrolita stolicom. Oznaka za patološku veličinu stolice stoji ukoliko dojenče ili malo dijete ima dnevno stolicu veću od 15g/kg, a starija djeca od 3 godine veću od 200g/kg. (2)

98

ORALNA REHIDRACIJSKA TERAPIJA IZ PERSPEKTIVE PRIMARNE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE

Oralna rehidracija u djece jedan je od najvećih iskoraka u medicini 20.stoljeća. Temelji se na saznanju da se i u tijeku akutnog proljeva dobro resorbiraju šećeri tipa glukoze i galaktoze te kalij i natrijev-hidrogenkarbonat i citrat.

Tri su temeljna aspekta pristupu liječenja djeteta s dehidracijom uzrokovanom proljevom: 1. prema stupnju dehidracije 2. prema dobi djeteta 3. prema mjestu liječenja (ambulantno/kućno ili bolničko) Oralna rehidracijska terapija prema stupnju dehidracije

Uzroci dehidracije u djece su različiti i brojni. O uzrocima dehidracije i o putovima kojima se gubi tekućina ovisi da li će deficiti vode i elektrolita biti proporcionalni ili ne. Prema koncentraciji natrija u serumu dehidracija može biti (3):

a) izoosmolarna (izonatremijska): koncentracija natrija je od 130-150 mmol/L (najčešća)

b) hiperosmolarna (hipernatremijska): koncentracija natrija u serumu je iznad 150 mmol/L, njoj su sklona dojenčad u prvim mjesecima života, česti su uzrok visoke vrućice uz hiperventilaciju, a bubreg još nije u potpunosti sposoban koncentrirati mokraću, javljaju se klinički simptomi dehidracije stanica središnjeg živčanog sustava (pomućenje svijesti, sopor, koma te mogući trajni neurološki poremećaji)

c) hipoosmolarna (hiponatremijska): koncentracija natrija u serumu je manja od 130 mmola /L, najrjeđi je oblik, uzroci: adrenogenitalni sindrom, adrenalna insuficijencija, davanje tekućine bez soli djetetu s povećanim gubicima iz bilo kojeg razloga, pothranjena djeca

U procjeni vrste i stupnja dehidracije potrebno je imati uvid u odnose

gubitaka vode i elektrolita zbog raznih uzroka (3):

1. Gubitak vode bez popratnog gubitka elektrolita nevidljivim gubitkom zbog vrućice ili hiperventilacije bilo kojeg uzroka

2. Gubitak vode veći od gubitka elektrolita znojenjem ili poliurijom hipotoničnog urina zbog vrućice, visoke temperature okoline ili dijabetes insipidusa

3. Gubici vode proporcionalni gubicima elektrolita povraćanjem, proljevima ili poliurijom (renalna insuficijencija)

4. Gubici elektrolita veći od gubitaka vode poliurijom i znojenjem s visokom koncentracijom natrija zbog adrenalne insuficijencije, adrenogenitalnog sindroma s gubitkom soli ili kod jakog znojenja djeteta s cističnom fibrozom

99

Klinički simptomi dehidracije ovise o stupnju dehidracije koja može biti blaga, umjerena i teška:

1. Blaga dehidracija: gubitak tjelesne mase je manji od 5%, ili do 25 g/kg, do 4 stolice na dan, povraćanje nije izraženo, žeđ može i ne mora biti izražena, mokrenje normalno, dobro opće stanje, plače sa suzama, oči nisu suhe i upale, jezik i usna šupljina vlažni, eupnoično disanje, turgor kože održan, puls palpabilan i normalne frekvencije, fontanela u razini kostiju.

2. Umjerena dehidracija: gubitak tjelesne mase manji od 10% ili 25-100 g/kg, 4-10 stolica na dan, povraća, pije uobičajeno, mokrenje oslabljeno, dijete je pospano i/ili razdražljivo, plače bez suza, halonirane i upale oči, jezik i usna šupljina suhi, tahipneja, oslabljeni turgor kože, ubrzan puls, fontanela udubljena

3. Teška dehidracija: gubitak tjelesne mase je veći od 10% ili više od 100 g/kg, više od 10 stolica na dan, često povraćanje, slabo pije, ne mokri posljednjih 6 sati, dijete je poremećene svijesti, česte su konvulzije, plače bez suza, oči suhe i upale, jezik i usna šupljina suhi, tahipneja, turgor kože jako oslabljen, puls ubrzan i slabo palpabilan, fontanela jako udubljena

Za praktičnu svakodnevnu uporabu, podaci su razvrstani u tablici 1. Tablica 1. Klinički znaci dehidracije

Blaga dehidracija ili «nema znakova dehidracije»

Umjerena dehidracija ili «blaža dehidracija»

Teška dehidracija ili «teža dehidracija»

povraćanje nema ili malo malo često žeđ izražena pije uobičajeno pije malo ili ne

može piti mokrenje normalno malo, urin

tamnije boje ne mokri 6 sati

opće stanje živahno pospano ili razdražljivo

poremećena svijest, konvulzije

jezik i usna šupljina

vlažni suhi suhi

disanje eupnoično tahipnoično tahipnoično i duboko

koža održan turgor oslabljen turgor blijeda, hladna, jako oslabljen turgor

puls normalan palpabilan, ubrzan

teško palpabilan, ubrzan

gubitak u tjelesnoj masi

manje od 5% ili do 25 g/kg

5-10% ili 25-100 g/kg

više od 10% ili više od 100 g/kg

100

TERAPIJA DEHIDRACIJE

Oralna rehidracijska terapija je najvažnija mjera liječenja akutnog gastroenteralnog poremećaja koja se danas provodi davanjem oralnih rehidracijskih soli tj. uravnoteženim mješavinama glukoze i elektrolita da bi se spriječila ili liječila dehidracija, nedostatak kalija i drugih elektrolita te poremećaj acidobaznog statusa. Temeljne prednosti oralne rehidracijske terapije su:

• moguća primjena u kući • može se primijeniti kod djece svih uzrasta sa blagom i umjerenom

dehidracijom • pravovremeno započeta i adekvatno provedena sprečava pojavnost težih

oblika dehidracije, elektrolitiskih i acidobaznih poremećaja, smanjuje potrebu za hospitalizacijom i smanjuje troškove liječenja djece s akutnim proljevom

• u oko 95% slučajeva akutne dijareje može se spriječiti ili ublažiti dehidracija

Oralna rehidracija je moguća kod: • blago do srednje dehidriranog djeteta • ukoliko dijete hoće piti ORS • ukoliko dijete ne povraća • ukoliko je moguće kontrolirati dijete 12-24 h

Tri su osnovna pravila u liječenju dehidracije:

1. Spriječiti razvoj dehidracije ukoliko se ona još nije pojavila, liječiti dehidraciju ukoliko je prisutna te uspostaviti poremećenu elektrolitsku i acidobaznu ravnoteže.

2. Poštediti crijeva od unosa hrane samo za vrijeme trajanja peroralne rehidracije te što prije osigurati puni unos hrane i time izbjeći gladovanje. Dojenčadi koja se hrani majčinim mlijekom ne treba prekidati dojenje.

3. Samo se u iznimnim slučajevima antimikrobnom terapijom treba suzbiti infektivni uzrok proljeva.

Princip liječenja oralnim rehidracijskim solima je nadoknaditi natrij koji se

gubi proljevom te pospješiti apsorpciju vode kotransportom glukoze i natrija. Koncentracija glukoze između 111-139 mmol/L (2-2.5%) osigurava maksimalni kotransport natrija, a preko tih nivoa transportni mehanizam je zasićen pa sva dodatna glukoza ostaje u crijevu i izaziva osmotsku dijareju. Istraživanja su pokazala da maksimalni kotransport favoriziraju koncentracije natrija oko 60 mmol/L te da se idealna apsorpcija kalija postiže kod omjera Na:K= 3:1. Za potpuno djelovanje oralne rehidracijske otopine potrebna je prisutnost klorida i bikarbonata. Oporavak enterocita je brži ako postoji optimalna koncentracija elektrolita čime se smanjuje vrijeme trajanja proljeva i povećanih gubitaka soli i tekućine. (4-9)

101

U borbi protiv proljeva u nerazvijenim zemljama Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je napravila oralnu rehidracijsku otopinu s 90 mmol/L natrija. Takve se otopine smatraju neadekvatnim u zapadnim zemljama zbog toga što gubitak natrija proljevom rijetko kada prelazi 60 mmol/L. Od 2001. godine na sastanku ekspertne skupine SZO i UNICEF-a preporučena ORS sa sniženom koncentracijom natrija (1). Mlađa dojenčad slabije tolerira visok sadržaj natrija u ORS zbog slabije sposobnosti bubrega da koncentrira urin te velikog tzv. nevidljivog gubitka vode.

Oralne rehidracijske otopine koje sadrže 45-60 mmol/L natrija smatraju se najprihvatljivijima za prevenciju dehidracije, rehidraciju, održavanje hidracije te korekciju elektrolitskih poremećaja jer postoji najmanja mogućnost za izazivanje jatrogene hipo- ili hipernatrijemije.

Kućni pripravci za rehidraciju npr. rižina sluz, juha od mrkvice ili rogača, smatraju se neprikladnim za korekciju i održavanje ravnoteže vode i elektrolita i ne mogu biti zamjena za rehidraciju sa ORS. Roditelji moraju biti posebno podučeni da ne daju samo te pripravke, a naročito ne čistu vodu zbog rizika nastanka hiponatrijemije

Danas se rižina sluz upotrebljava kao zamjena glukoze u ORS s koncentracijama između 20-50 g/L, čime se postiže učinkovitiji transport natrija i vode za 40%. Sastav komercijalno dostupnih pripravaka prikazuje tablica 2. Tablica 2. Sastav oralnih rehidracijskih otopina Naziv preparata ORS

Rehidromix HIPP ORS 200 Otopina SZO („stara“ formula)

Natrij (mmol/L)

60 57.4 90

Kalij (mmol/L)

20 21.8 20

Kloridi (mmol/L)

50 44.8 80

Citrati (mmol/L)

10 9.4 10

Glukoza (mmol/L)

111 111

Osmolalnost (mOsm/kg)

251 240 331

ostalo mrkva, rižina sluz, 3 g/l bjelančevina, 42 g/l ugljikohidrata, 1g/l masti

Oralna rehidracijska terapija nije izbor liječenja kod:

102

1. teških oblika dehidracije sa znakovima šoka gdje se izgubljena tekućina i elektroliti moraju nadoknaditi vrlo brzo

2. bolesnika s paralitičkim ileusom i izrazitim meteorizmom abdomena 3. bolesnika koji ne mogu piti 4. bolesnika koji gube velike količine tekućine stolicom (više od 15 mL/kg/h) 5. bolesnika koji ne mogu apsorbirati glukozu

Ne preporuča se prekidati dojenje za vrijeme trajanja proljeva bez obzira na veću količinu laktoze u majčinom mlijeku nego u sintetskim pripravcima i kravljem mlijeku jer majčino mlijeko ima nižu osmolalnost i sadrži protutijela koja mogu smanjiti težinu infekcije. Osim toga, majke koje prekinu dojenje djeteta za vrijeme trajanja proljeva mogu smanjiti proizvodnju i dotok svog mlijeka pa se zna dogoditi da te majke na kraju u potpunosti prestanu dojiti svoje dijete. Za dojenčad koja se hrane majčinim mlijekom preporuča se nastavak dojenja uz pijenje ORS između obroka. LIJEČENJE DEHIDRACIJE OBZIROM NA DOB DJETETA

Plan dnevnog unosa tekućine treba sadržavati slijedeće parametre: 1. Volumen tekućine za nadoknadu Kako bi pravilno procijenili količinu potrebne tekućine koristi se slijedeća formula: Nadoknada (mL)= gubici stolicom/povraćanjem(mL)+dnevne potrebe(mL)+gubici febrilitetom(mL)

U normalnim uvjetima minimalne dnevne potrebe za vodom izračunavaju se isto kao i kalorijske potrebe: za svaki kg tjelesne težine < ili = 10 kg dodaje se 100 ml/kg, od 11-20 kg još dodatnih 50 ml/kg i za svaki kg > 20 kg dodaje se još 20 ml/kg 2. Dinamika nadoknade 3. Kombiniranje rehidracije s prehranom – planiranje unosa tekućine i hrane u formi jelovnika Dojenče i malo dijete

Blagi proljev (gubitak težine manji od 5%) kratkog trajanja (1-2 dana) treba liječiti samo povećanim unosom tekućine. Elektrolitski sastav tekućine kod blagog proljeva nije važan. Dijete ne treba prestati s uobičajenom prehranom. Moguće je djetetu dati komercijalni pripravak oralne rehidracijske soli sa 40-60 mmol/L natrija. Djeca iznad godinu dana nastavljaju s prehranom kojom će zadovoljiti energetske potrebe, a da se ne preopereti probava: kuhana riža, mrkva, kuhano meso, kuhani krumpir, kaša banane, pasirane jabuke, suhi keksi, svježi kravlji sir, jogurt, dvopek - prva tri dana uz ORS između obroka, a potom se prelazi na normalnu prehranu.

Za dojenčad se preporučuje oralna rehidracija (2):

a) 0-6 h: 50-100 ml ORS-a/kg tjelesne mase u kombinaciji sa rižinom sluzi

103

b) ako je postignuta zadovoljavajuća hidracija nastaviti u periodu od 6-24 h samo dojenje (češći podoji – svaka 2 sata) ili ako je dijete na adaptiranom mliječnom pripravku kombinaciju biljnog obroka i adaptiranog mliječnog pripravka u omjeru 2:1; ORS-om nadoknađivati tekuće gubitke stolicom (mjerenje volumena stolice)

c) ako je postignuta zadovoljavajuća hidracija nastaviti u periodu od 24-48 h samo dojenje (uobičajenim režimom) ili ako je dijete na adaptiranom mliječnom pripravku kombinaciju biljnog obroka i adaptiranog mliječnog pripravka u omjeru 1:2; ORS-om nadoknađivati tekuće gubitke stolicom (mjerenje volumena stolice)

d) ako je postignuta zadovoljavajuća hidracija nastaviti u periodu od 48 - 72 h samo dojenje (uobičajenim režimom) ili ako je dijete na adaptiranom mliječnom pripravku, u volumenu i broju obroka prije bolesti; ORS-om nadoknađivati tekuće gubitke stolicom (mjerenje volumena stolice)

Idealna kombinacija ORS-a i rižine sluzi je pripravak ORS 200 koji sadrži i

mrkvu (8).

Djeca s teškom dehidracijom i prijetećim šokom trebaju dobiti početni bolus infuzije 0.9% NaCl 40 mL/kg/h dok se ne povuku znakovi šoka. Dok se traži parenteralni put, ORS se može davati putem nazogastrične sonde 40 mL/kg/h. Nakon svakog sata rehidracije, moraju se izračunati i nadomjestiti gubici stolicom i povraćanjem. Starije dijete Za djecu od 12- 23 mj (unutar 6 sati) oko 700-900 ml ORS-a Za djecu od 2-4 god. 900-1300 ml ORS-a

Starija djeca predstavljaju poseban izazov za oralnu rehidracijsku terapiju jer često odbijaju piti ORS zbog slanog okusa. Na sreću, starija djeca imaju manji omjer površine tijela i volumena, tako da imaju manji rizik za tešku dehidraciju. U slučaju lakše dehidracije, djeca trebaju nastaviti s uobičajenom prehranom, no trabaju izbjegavati nerazrijeđene voćne sokove. Gubitak tekućine treba nadomjestiti unutar prvih 6 sati davanjem ORS:

- 5-14 god. 1300-2500 ml - > 15 god. oko 2500 ml

Daljnja nadoknada se planira prema dnevnim potrebama tekućine i povećanim gubicima stolicom, povraćanjem, znojenjem i disanjem. (tablica 3.) Terapija sa ORS kod djeteta koje povraća

Povraćanje često pogoršava sistemska acidoza, hipokalemija i distenzija želuca. Roditeljima treba reći da djetetu koje povraća trebaju dati male količine ORS u kratkim razmacima tj. 1 čajnu žličicu ORS-a svake 2 minute i treba se toga držati bez obzira na daljnje povraćanje koje može trajati u početnoj fazi rehidracije. Kada se korigira acidoza, u pravilu povraćanje prestaje i količina tekućine koja se daje na usta se može povećati.

Ukoliko dijete nezaustavljivo povraća (negativna bilanca tekućine 4 sata od početka terapije) mora se liječiti parenteralno po napucima terapije za teško dehidrirano dijete.

104

Nastavak oralne rehidracijske terapije može započeti kad dijete prestane povraćati. Antiemetici su kontraindicirani kod djece s proljevom.

Ukoliko se kod djeteta javi povraćanje dužeg trajanja bez proljeva, može se umjesto metaboličke alkaloze očekivati metabolička acidoza zbog nakupljanja ketona u tijelu koji nastaju razgradnjom masnih kiselina. Ketoni izazivaju mučninu čime se još više produbljuje negativna energetska bilanca. Unošenjem glukoze spriječit će se daljnje stvaranje ketona, a hidracijom povećati njihova eliminacija urinom. Obzirom na mučnine, želudac tolerira vrlo mali volumen unesenog sadržaja stoga se preporuča davanje koncentriranog slatkog sadržaja (kockice šećera ili čokolade) i kontinuirano male volumene ORS (jedna čajna žličica svake 2 minute). Dijete treba mirovati jer svako gibanje može potaknuti refleks povraćanja.

Faza održavanja Ciljevi faze održavanja su sljedeći: nadoknaditi gubitke tekućine i održavati

trenutne fiziološke potrebe organizma za vodom i elektrolitima. Kada dijete prestane povraćati, može početi normalno jesti.

Preventivno, kako bi spriječili nastanak dehidracije, ili nakon korigiranja manjka tekućine i elektrolita, potrebno je povećati dnevni unos tekućine (Tablica 3.) Količina i sastav tekućine ovisi o uzroku povećanog gubitka tekućine i elektrolita. Tablica 3. Uzroci povećanog gubitka tekućine i volumeni za dnevnu nadoknadu Uzrok povećanog gubitka tekućine Volumen tekućine koja se mora

nadoknaditi u jednom danu Vrućica Za svaki stupanj povišenja tjelesne

temperature preko 37 stupnjeva povećati za 12% unos tekućine za održavanje tjelesnih potreba

Hiperventilacija Povećati za 20-50% unos tekućine za održavanje fizioloških potreba

Znojenje Za svaki stupanj povišenja temperature okoline preko 30 stupnjeva dodati 30mL/kg/dan za održavanje fizioloških potreba

Povraćanje ORS u količini procijenjenog volumena povraćenog sadržaja ili 2 mL/kg za svako povraćanje

Proljev ORS u količini procijenjenog volumena stolice ili: Za blagi proljev dodati 10-25 mL/kg ORS Za jači proljev dodati 25-50 mL/kg ORS Za teški proljev dodati 50-75 mL/kg ORS

105

REHIDRACIJSKA TERAPIJA PREMA MJESTU LIJEČENJA (ambulantno/kućno ili bolničko)

Neobično je važna ispravna procjena načina i mjesta liječenja djece s proljevom. Čimbenici koji određuju daljnje postupanje su opće stanje djeteta, procjena gubitaka vode i elektrolita, moguće pridružene bolesti, bakterijska etiologija proljeva, dob djeteta, povraćanje i mogućnost nadoknade tekućine i liječenja obzirom na suradljivost djeteta i roditelja. Nužno je da se svaka procjena stvara individualno, prema uvjetima rada liječnika i specifičnostima djeteta i njegove obitelji. Navedeno se ne odnosi na apsolutne indikacije za liječenje djeteta u bolnici, nego na veći broj slučajeva gdje donošenje odluke o mjestu liječenja ovisi o npr. dostupnosti bolničke zaštite, udaljenosti mjesta stanovanja od ordinacije primarne zdravstvene zaštite, stručnoj i tehničkoj osposobljenosti liječničkog tima, broju dnevno pregledanih pacijenata, mogućnost učestalog nadzora nad kućnim liječenjem i sl. Stoga se predloženi postupovnik u tablici 4. treba uzeti kao orjentacijski. Tablica 4. Indikacije za ambulantno i bolničko liječenje dehidracije Liječenje u ambulantnim

uvjetima

Liječenje u bolnici

Stupanj dehidracije

gubitak do 10% tjelesne mase gubitak iznad 10% tjelesne mase

Opće stanje dobro (dijete je živahno, dobro raspoloženo, dobrog teka), umjereno loše (dijete je mirnije, vidljivi znaci bolesti, tek slabiji), loše (dijete je većinom mirno, neraspoloženo, slabog je teka)

vrlo loše (dijete je potpuno mirno, neraspoloženo, odbija hranu)

Vrućica -vrućica kod dojenčeta <12 tjedana -vrućica traje duže od 72 sata -ako se uz vrućicu javi osip, tresavica, konvulzije - vrućica >40°C (bakterijska etiologija?)

Povraćanje ovisno o stupnju dehidracije i općem stanju Krv u stolici pojava krvi u stolici

(isključene analne fisure) CRP normalan ili blago povišen značajno povišen Dijete treba uputiti u bolnicu u sljedećem slučaju:

• djetetu nije bolje poslije 24 sata, loše opće stanje • brojne vodenaste stolice • često povraćanje

106

• vrućica (iznad 40oC)- bakterijska etiologija? • tresavice • krv u stolici • poremećaji svijesti i konvulzije • kožni osip uz vrućicu

LIJEČENJE PROLJEVA I ORALNA REHIDRACIJSKA TERAPIJA KOD KUĆE

Liječenje proljeva kod kuće je moguće kod djece koja su pregledana u ambulanti i nisu pokazivala kliničke znakove dehidracije, kod djece koja su liječena u ambulanti dok se nije korigirala dehidracija i kod djece koja su nedavno dobila proljev i nisu došla u ambulantu. Osim anamnestičkih i kliničkih podataka, za donošenje odluke o kućnom liječenju odlučujuća je procjena stupnja suradljivosti roditelja. Ona je ovisna o razini edukacije (potrebno je roditelje detaljno informirati o temeljnim principima liječenja i znacima mogućih komplikacija), socijalnim uvjetima življenja i psihološkim karakteristikama djeteta i roditelja. Kućno provođenje oralne rehidracijske terapije i liječenje proljeva uključuje roditelja u proces liječenja, on ne samo da postaje aktivni sudionik nego i temeljni nosioc ovog procesa. Stoga treba brižno pripremiti roditelja za ovu ulogu i osigurati mu potporu.

Neobično je važno već prigodom prvih sistematskih pregleda savjetovati roditeljima da u kućnoj ljekarni, osim lijekova za snižavanje temperature, trebaju imati pripravak ORS, te da ORS predstavlja neizostavni dio liječenja proljeva, a ne samo dehidracije. Time bi se dijete i postupno prilagodilo neobičnom okusu rehidracijske otopine te bi kućno (ambulantno) liječenje težih proljeva i povraćanja praćenih dehidracijom bilo učinkovitije i popraćeno manjim postotkom neuspjeha zbog djetetovog odbijanja!

Principi liječenja proljeva kod kuće ujedno su i temeljni sadržaj naputaka za roditelje bolesnog djeteta:

SAVJETI ZA KUĆNU NJEGU I LIJEČENJE DJETETA OBOLJELOG OD PROLJEVA:

1. dati djetetu više tekućine nego obično: - ne prekidati dojenje - voda (prokuhati pa ohladiti), dati vodu s hranom koja sadrži sol - vodenasta hrana: kašice, juhe - ORS prema uputama liječnika - dati djetetu onoliko tekućine koliko želi i nastaviti s davanjem ORS prema uputama liječnika dok proljev ne prestane:

a) za djecu mlađu od 2 godine: 50-100 mL za svaku proljevastu stolicu (davati tekućinu malom žličicom svake 2 minute

b) za djecu 2-10 godina: 100-200 mL za svaku proljevastu stolicu (piti tekućinu iz šalice malim gutljajima)

c) za djecu stariju od 10 godina: koliko žele

107

ORS je potrebno nastaviti davati i nakon korekcije dehidracije sve do prestanka proljeva čime se ubrzava oporavak sluznice crijeva i skraćuje trajanje proljeva!

U slučaju povraćanja, treba prekinuti davanje tekućine na 10 minuta, a zatim nastaviti, ali sporije

2. davati djetetu dosta hrane kako bi se spriječila pothranjenost i dehidracija

- odabir hrane ovisi o njegovom uzrastu, o tome koju hranu više voli i o navikama u prehrani prije oboljenja - u djece koja sišu nastaviti davati majčino mlijeko, podoji trebaju biti češći (podoji se skraćuju samo kod djece koja povraćaju) - dijete starije od 6 mjeseci: uz mlijeko dati žitarice, povrće, meso, ribu, hrana koja sadrži kalij (banane, rajčica, sokovi od svježeg voća), hrana treba biti dobro skuhana, ispasirana, samljevena, svakom obroku dodati 5-10 mL biljnog ulja, dati djetetu hrane koliko želi, ponuditi mu hranu najmanje svaka 3-4 sata - kada se proljev zaustavi, davati minimalno jedan obrok dnevno više od uobičajenog, svakog dana tijekom dva tjedna - ako je dijete pothranjeno, nastaviti s davanjem dodatnih obroka sve dok dijete ne vrati težinu koja mu pripada uzrastom

KADA NAZVATI VAŠEG LIJEČNIKA ZBOG PROLJEVA? (10) Nazovite stanicu za hitnu medicinsku pomoć neodložno ako:

• dijete leži nepomično ili je preslabo da bi stajalo Nazovite Vašeg liječnika neodložno ako

• Vaše dijete izgleda teško bolesno. • Ako ima izražene znake dehidracije (npr. ne mokri više od 8 sati, nema

suza dok plače i ima vrlo suha usta • Ima krv u stolici • Ima vrućicu iznad 40° C. • Ako je mlađe od 12 tjedana i ima vrućicu iznad 38° C rektalno • Ima bolove u trbuhu dulje od 2 sata. • Ako povrati više od 3 puta. • Ako je dijete mlađe od mjesec dan i ima više od 3 obilne proljevaste stolice. • Ako je dijete imalo više od 8 stolica u proteklih 8 sati. • Ako ima jaki proljev koji bi mogao biti uzrokovan uzimanjem lijekova (npr.

antibiotika). Nazovite Vašeg liječnika u radno vrijeme (unutar 24 sata)

• Ako smatrate da dijete treba liječnički pregled. • Ako se u stolici nalazi sluz i gnoj dulje od 2 dana. • Ako dijete koje je već naučilo kontrolirati stolicu više od 3 puta

nekontrolirano ispusti stolicu. • Ako vrućica traje dulje od 3 dana. • Ako postoji bliski kontakt s osobom koja ima bakterijski proljev.

108

Nazovite Vašeg liječnika u radno vrijeme

• Ako imate drugih pitanja. • Ako proljev traje dulje od 2 tjedna ili se učestalo javlja.

Liječenje i roditeljska njega kod kuće bez konzultacije s liječnikom • Ako je riječ o blagom proljevu, vjerojatno virusnom gastroenteritisu, i ne

smatrate da je potreban liječnički pregled. ZAKLJUČAK

Liječenje dehidracije uzrokovane proljevom najčešće se provodi kod kuće prema savjetima pedijatra primarne zdravstvene zaštite. U dijelu prevencije i prosvjećivanja nužno je upoznati roditelje sa značajem oralne rehidracijske terapije (sprečavanje i liječenje dehidracije, brži oporavak sluznice crijeva) te pružiti im podrobne naputke kako primijeniti ORS. Partnerska uloga roditelja, razumijevanje temeljnih principa liječenja i široko prihvaćanje primjene preparata za oralne rehidraciju (češća primjena, ranije privikavanje djeteta na neobični okus) povećava suradljivost djece smanjuje postotak komplikacija i povećava uspješnost terapije. LITERATURA 1. Reduced osmolarity oral rehydration salts (ORS) formulation, Report from a meeting of experts

jointly organized by UNICEF and WHO; UNICEF House, New York, USA, 18th July 2001. 2. Mardešić D i suradnici: Pedijatrija. Akutni proljev 838-848, Školska knjiga, Zagreb, 2000. 3. Mardešić D i suradnici: Pedijatrija. Poremećaji metabolizma vode i elektrolita 194-214. Školska

knjiga, Zagreb, 2000. 4. Isolauri E, Juntunen M, Wiren S, et al. Intestinal permeability changes in acute gastroenteritis:

effects of clinical factors and nutritional management. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;8:466-73.

5. Levine GM, Deren JJ, Steiger E, Zinn R. Role of oral intake in maintenance of gut mass and disaccharidase activity. Gastroenterology 1974;67:972-82.

6. Walker-Smith A, Sandhu BK, Isolauri E, Banchini G and others: Guidelines Prepared by the ESPGAN Working Group on Acute Diarrhoea. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24:619,620.

7. Santosham M. Oral rehydration therapy: reverse transfer of technology. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(12):1177-1179.

8. Practice parameter: the management of acute gastroenteritis in young children. American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Acute Gastroenteritis. Pediatrics. 1996;97(3):424-435.

9. Guarino A, Albano F, Guandalini S: Working Group on Acute Gastroenteritis. Oral rehydration: toward a real solution. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33(suppl 2):S2-S12.

10. Lucile Packard Children's Hospital at Stanford (online upute za roditelje)

109

Koliko je enteralna rehidracija u nas daleko od preporuka? Duška Tješić-Drinković Klinika za pedijatriju KBC Zagreb, Šalata 4, 10000 Zagreb e-mail: duska.tjesic-drinkovic@zg.htnet.hr SAŽETAK

Oralna rehidracijska terapija koja je početni korak i temelj uspješnog

liječenja akutnog proljeva deklarativno je prihvaćena u cijelom svijetu, no u praksi nije dosljedno i dovoljno primjenjivana. To je točno i za Hrvatsku. Tradicionalni pristup djetetu s proljevom, napajanje nefiziološkim tekućinama i uskraćivanje hrane i dalje su raširena metoda liječenja, ne samo među laicima, nego u pojedinim segmentima i među zdravstvenim osobljem. Za promjene je potrebno mnogo vremena i ciljanih aktivnosti sa svrhom podizanja svijesti o uspješnosti enteralne rehidracije i ispravnim postupcima njenog provođenja. Ciljne grupe na koje treba djelovati su pučanstvo, medicinsko osoblje, te farmaceuti, a oralne rehidracijske otopine morale bi biti dio kućnih apoteka poput antipiretika. PRIHVAĆENOST PREPORUKA U SVAKODNEVNOM ŽIVOTU

Općeprihvaćeni medicinski stav optimalnog pristupa djetetu s akutnim

proljevom uključuje: (1) brzu rehidraciju (i održavanje stanja hidracije) uporabom prikladne oralne hidracijske otopine, (2) neprekinuto dojenje i rani nastavak mješovite prehrane, (3) upotrebu hrane s laktozom, osim ako postoje klinički znaci slabije podnošljivosti mliječnog šećera, i (4) mudri odabir laboratorijske dijagnostike i upotreba antimikrobnih lijekova za probrane bolesnike (1, 2, 3). Temelj terapije je adekvatna nadoknada tekućine i elektrolita, o čemu ovisi uspješnost liječenja akutnog proljeva. Rehidracija je uspješna ako je satni unos otopine jednak ili nešto veći od gubitaka. Iako su ove preporuke uglavnom nepromijenjene niz godina i objavljene više puta u obliku smjernica, a njihova učinkovitost dokazana u zbrinjavanju bolesnika u svim krajevima svijeta, one nisu u dovoljnoj mjeri zaživjele u praksi. Primjerice, prema istraživanju iz Bostona, SAD, prije petnaestak godina liječnici su jednako često savjetovali oralne rehidracijske otopine kao i nefiziološke otopine visokog osmolariteta s malim sadržajem soli, poput sokova (4). Novije istraživanje (2002.g.) dokumentira bolju primjenu smjernica, no ne i zadovoljavajuću: u američkim pedijatrijskim hitnim službama nešto manje od dvije trećine liječnika liječi blažu dehidraciju oralnom rehidracijskom otopinom, no samo petnaestak posto će se odlučiti za rehidraciju na usta ako je dijete srednje teško dehidrirano (5). I u drugim sredinama, uključujući i manje razvijene, slično se provode preporuke Svjetske zdravstvene organizacije i Američke pedijatrijske akademije, mada je među stanovništvom koje je prošlo neki oblik zdravstvenog prosvjećivanja poznavanje oralne rehidracije bolje, ali primjena ne zadovoljava (3, 5, 7, 8).

Nema sustavnog istraživanja koje bi dokumentiralo koliko se u Hrvatskoj slijede preporuke o liječenu akutnog proljeva. Sasvim orijentacijski, na temelju malog uzorka od 78 djece pregledanih zbog akutnog proljeva tijekom prvih 6 mjeseci 2005.g. Klinici za pedijatriju KBC Zagreb na Šalati, rehidracija adekvatnim

110

oralnim otopinama u kućnom liječenju rijeko se provodi. Svega je deset roditelja dalo djeci rehidracijsku otopinu (pet samoinicijativno, a pet po uputi liječnika kojeg su prethodno kontaktirali), iako je znatno više djece bila u tijeku bolesti već kod liječnika. Navedeno bi govorilo ne samo o nedostatnoj znanju roditelja, nego i o manjkavoj primjeni preporuka među liječnicima. Ovi su podaci sukladni dojmu na temelju višegodišnjeg iskustva i kontakata s roditeljima, kolegama i drugim medicinskim osobljem da oralna rehidracija nije s entuzijazmom prihvaćena u našoj sredini, iako na početku ovog tisućljeća nema dvojbe da je to siguran i učinkovit način terapije u djeteta s akutnim proljevom. RAZLOZI ZBOG KOJIH SE NE PRIMJENJUJE ENTERALNA HIDRACIJA

Najčešće se kao prepreka oralnoj rehidraciji spominju slijedeći razlozi: odbijanje bolesnika da pije, bljutav okus rehidracijske otopine, povraćanje kao simptom bolesti, uvjerenje da je parenteralna rehidracija brži i sigurniji način liječenja, acidoza, procjena dehidracije kao srednje teške (5-9% tjelesne mase), dojenačka dob, ali i očekivanja obitelji koja oralnu rehidraciju ne doživljava kao «ozbiljnu terapiju» (5, 6, 9, 10).

Niz istraživanja obara ove «argumente» za intravensku rehidraciju. Povraćanje, najčešće spominjana prepreka, zahtijeva prilagodbu načina provedbe rehidracije, odnosno uporabu štrcaljke i žlice, za što se odlučuje tek malen broj liječnika (9). Rehidracija putem nazogastrične sonde, iako priznat i učinkovit način liječenja, slabo je prihvaćen i u svijetu, a kod nas se zapravo ne provodi, nego se u tim okolnostima pribjegava intravenskoj terapiji (5, 6, 11).

Prospektivne studije u jedincima hitne službe potvrđuju jednaku učinkovitost enteralne i parenteralne terapije, a također pobijaju i vjerovanje da je vrijeme koje troši osoblje na oralnu rehidraciju dulje nego na vensku (12-14). Nakon jedne uspješne oralne rehidracije, roditelji po pravilu traže istu terapiju u slijedećim epizodama proljeva, no valja istaći da su oni u kojih se dehidracija uspješno prekine intravenski skloni ponovo parenteralnoj rehidraciji (5, 14). Ovo indirektno govori o utjecaju medicinskog osoblja na formiranje stavova o bolesti i liječenju među pacijentima, odnosno o potrebi da se s roditeljima razgovara, da se obrazloži razlog odabira neke terapije i ispravan način njenog provođenja. Žalosno je da mnogi pacijenti napuste ordinacije a da ne znaju što je uzrokovalo bolest i kako mogu prepoznati, spriječiti i liječiti dehidraciju, iako je to medicinska intervencija koja se, poput antipireze, započinje samoinicijativno kod kuće (15). IMPLEMENTACIJA ORALNE REHIDRACIJE

Aktualno pitanje u vezi enteralne hidracije danas nije je li ona učinkovit i

primjeren način liječenja, nego kako implementirati ovu «staru» spoznaju u svakodnevnu praksu i pružiti djeci bezbolno, efikasno i jeftino liječenje.

Budućnost prihvaćanja oralne rehidracije adekvatnom otopinom kao terapije izbora u liječenju djeteta s proljevom ovisi o razini znanja i usvajanju vještina u trima kategorijama društva: jedna su roditelji, druga je zdravstveno osoblje – prvenstveno pedijatri, ali i sve drugo osoblje koje povremeno skrbi o djeci (hitne službe, liječnici obiteljske medicine), a treća su ljekarnici.

Valja istaći da samo znanje liječnika nije jedini ni dovoljni preduvjet da se masovno i uspješno prihvati oralna rehidracija i ostale smjernice o liječenju

111

akutnog proljeva, ali liječnici koji su dobro upoznati s preporukama i s patofiziološkom podlogom oralne rehidracije gotovo tri puta češće primjenjuju oralnu rehidracijsku otopinu u primjerenim indikacijama (5). Također, liječnici sa iskustvom rada u zemljama u razvoju gdje je proljev velik javnozdravstveni problem češće koriste oralnu rehidraciju, vjerojatno jer su se u praksi osvjedočili o njenoj uspješnosti i jednostavnosti (5).

Osim liječnika, važno je i da ostalo osoblje prihvati i razumije važnost i opravdanost ove terapije, jer se oni nerijetko opiru uvođenju enteralne hidracije kao metode izbora u blago i umjereno dehidriranog djeteta (9).

U našoj sredini u sklopu redovite medicinske edukacije tijekom fakulteta studenti bi trebali steći osnovna znanja o oralnoj rehidraciji, i teorijska i praktična. Na temelju osobnog iskustva, usvajanje ovih znanja je vrlo manjkavo: tek je pokoji student 5. godine koji dolazi na nastavu iz pedijatrije čuo za oralne rehidracijske solucije, a praktički nijedan ne pozna indikacije, kontraindikacije i ispravnu primijeniti tih otopina, iako su svi već položili ispit iz interne medicine, a mnogi su i prisustvovali nastavi iz infektologije. Usvajanje ovih znanja kasnije, tijekom staža i u samostalnom radu, ovisi uglavnom o tome koliko se u praksi enteralna rehidracija provodi. S obzirom da je to nedostatno, zatvara se nevidljivi krug u kojem se povodimo za običajima a ne utemeljenim preporukama u terapiji proljeva.

Mnogi se roditelji rukovode u terapiji savjetima iz ljekarni. Relativno je velik broj potencijalnih «ljekovitih sredstava» koji se reklamiraju u svrhu kontrole proljeva, a mnogi se prodaju bez recepta. U praksi većina ljekarnika preporuči povećani unos tekućine u bilo kojem obliku, no jedva polovica savjetuje primjenu orane hidracijske otopine, a još manje zna objasniti koju količinu treba dati i kada prekinuti terapiju (16). Čak 12-40% osoblja savjetuje antidiaroike i lijekove koji su, osobito za dojenčad, potencijalno štetni (16, 17). Zato je opravdano pretpostaviti da bi se edukacijskim programom za zaposlenike u ljekarnama mogla povećati primjena oralnih rehidracijskih otopina. Međutim, u očekivanjima pozitivnih pomaka nakon ovakvih intervencija treba računati da znanje farmaceuta ne jamči da se ono i dosljedno primjenjuje. Naime, nakon provedbe stručnih tečajeva postoji nerazmjer između odgovora u anketama farmaceutskih radnika o optimalnom liječenju i onoga što u svakodnevnom radu savjetuju (17). Uzroci tome nesumnjivo su još prisutni duboko ukorijenjeni tradicionalni stavovi o terapiji proljeva, poglavito o dijetalnim ograničenjima, popularnost alternativnih i prirodnih ljekovitih sredstava, a ne treba zanemariti niti financijski razlog, jer od svih «ljekovitih» pripravaka i antidaroika, oralne rehidracijske otopine su najjeftinije.

Slično vrijedi i za ponašanje roditelja, jer čak i oni koji znaju da postoji oralna rehidracijska otopina, ne primjene je uvijek u indiciranom slučaju. Okolnosti su kojima se ljudi spremnije odlučuju na oralnu rehidraciju su veći broj simptoma bolesti i prijašnja povoljna iskustva s takvim liječenjem, a najviše na tu odluku utječe posjedovanje oralne rehidracijske tekućine kod kuće (18). Prema tome, značenje zdravstvenog prosvjećivanja i poticanje dobro osmišljenih kućnih apoteka neobično je važno, želimo li napredak na ovom polju. Edukacija o proljevu kao jednom od najčešćih zdravstvenih problema može započeti vrlo rano, u školsko doba pa i prije. Djeca danas u nižim razredima osmoljetke doduše uče o važnosti osnovnih higijenskih navika u sprečavanju širenja zaraznih bolesti pa i proljeva, ali ne i o adekvatnom liječenju proljeva. S druge strane, uče relativno opsežno o ospicama, bolesti koja zbog aktivne imunizacije nije više zdravstveni problem u nas.

112

Edukacijski programi kojih je i dosad bilo u Hrvatskoj, putem tečajeva, u poslijediplomskoj nastavi i javnozdravstvenim intervencijama očito nisu dostatno podigli svijest medicinara niti pučanstva o važnosti i opravdanosti primjene oralnih hidracijskih otopina. LITERATURA 1. Meyers A. Modern management of acute diarrhea and dehydration in children. Am Fam

Physician 1995; 5:1103-18. 2. American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement,

Subcommittee on Acute Gastroenteritis. Practice parameter: the management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics 1996; 97:424-36.

3. King CK, Glass R, Bresce JS, Duggan C. Managing acute gastroenteritis in children. MMWR Recomm Rep 2003; 52(RR-16):1-16.

4. Snyder JD. Use and misuse of oral therapy for diarrhea: comparison of US practices with American Academy of Pediatrics recommendations. Pediatrics 1991; 87:28-33.

5. Ozuah PO, Avner JR, Stein REK. Oral rehydration emergency physicians and practice parameters: a national survey. Pediatrics 2002; 109:259-261.

6. Sociedad Espanola de Urgencias de Pediatria. Oral rehydration in pediatric emergencies. A Spanish survey. An Pediatr (Barc) 2004; 60:243-8.

7. Okeke TA, Okatour HU, Amah AC et al. Knowledge, attitude, practice and prescribing pattern of oral rehydration therapy among private practitioners in Nigeria. J Diarrhoeal Dis Res 1996; 14:33-6.

8. Shamir R, Zahavi I, Abramovich T, Poraz I, et al. Management of acute gastroenteritis in children in Israel. Pediatrics 1988; 101:892-4.

9. Reis EC, Goepp JG, Katz S, Santhosham M. Barriers to use of oral rehydration therapy. Pediatrics 1994; 93:708-11.

10. Conners GP, Barker WH, Mushlin AI, Geop JGK. Oral versus intravenous: Rehydration preferences of pediatric emergency fellowship directors. Pediatric Emergency Care 2000; 16:335-8.

11. Gremse DA. Effectiveness of nasogastric rehydration in hospitalized children with acute diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21:145-8.

12. Bellemare S, Hartling I, Werbe N et al. Oral rehidration versus intravenous therapy for treating dehydration due to gastroenteritis in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Med 2004;2:11.

13. Atherly-John YC, Cunningham SJ, Crain EF. A randomized trial of oral vs intravenous rehydration in a pediatric emergency department, Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156:1240-3.

14. Spandorfer PR, Alessandrini EA, Joffe MD, Localio R, Shaw KN. Oral versus intravenous rehydration of moderately dehydrated children: a randomized, controlled trial. Pediatrics 2005; 115:295-301.

15. Mawela MPB, De Villiares FPR. The effect of admission on oral rehydration-related knowledge. Ann TRp Paediatr 1999; 19:75-81.

16. Lapeyre-Mestre M, Pin M. Management of acute infantile diarrhoea: a study on community pharmacy counseling in the Midi-Pyrenees region. Arch Pediatr 2004; 11:898-902.

17. Oshiro Mde L, Castro LL. Evaluating the potential of an intervention aimed at promoting oral rehydration therapy (ORT) by education pharmacy employees. Cad Saude Publica 2002; 18:287-97.

18. Sodemann M, Jakobson MS, Molbak K, Martins C, Aaby P. Management of childhood diarrhea and use of oral rehydration salts in a suburban West African community. Am J Trop Med Hyg 1999; 60:167-71.

113

Postupnik kod akutnih proljeva u djece Josip Grgurić1, Zvonimir Jurčić2

1 Klinika za dječje bolesti Zagreb 2 Odjel za dječju gastroenterologiju, Klinika za pedijatriju, Klinička bolnica „Sestre milosrdnice“, Zagreb SAŽETAK ORT (oralna rehidracijska terapija) današnje je civilizacijsko postignuće kojim se na jedinstveni način rješavaju lakši i srednje teški proljevi. Slijedom toga međunarodne organizacije (SZO i UNICEF) kao i međunarodne stručne organizacije donijele su postupnike o primjeni ORT-a. U našoj zemlji do sada je bio u primjeni postupnik SZO/ UNICEF-a. U međuvremenu ESPGAN je publicirao 2001. godine postupnik za tretman proljeva u djece. Na temelju tih postupnika predložen je ovaj postupnik s prijedlogom za primjenu u našoj zemlji. Autori su prilikom izrade ovog postupnika imali u vidu i preporuke za izradu postupnika kojeg je donio posebni komitet Europske zajednice, očekujući da će se tek nakon njegove primjene na terenu i odgovarajuće evaluacije moći donijeti definitivni postupnik. UVOD

Poznato je da su mnoge međunarodne organizacije kao što su Svjetska zdravstvena organizacija (1), UNICEF (2), te profesionalne organizacije: Američka akademija za pedijatriju (3,4) i Europsko udruženje za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN) (5) praktički postigle konsenzus o postupcima kod djece s akutnim proljevom. Međutim, u praksi je prisutan paradoks da imamo na međunarodnoj razini usklađene stavove, a na terenu vrlo veliku raznolikost u postupcima (6).

Europsko udruženje za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu prije par godina učinilo je analizu ponašanja zdravstvenih djelatnika koji rade s djecom u Europskim zemljama, u koju analizu je bila uključena i naša zemlja. (7). Rezultati ankete pokazali su slijedeće: jedan liječnik od šestorice ne propisuje ORS (oralnu rehidracijsku soluciju) kod proljeva. Pet od šest preporučuje mnogo duži period za rehidraciju nego što je to potrebno. Četiri od pet daje savjete za uvođenje hrane mnogo kasnije nego što su dane u preporukama. Čak jedan liječnik od četvorice preporučuje prekid dojenja, a 44% anketiranih primjenjuje antibiotike kod proljeva. Naravno, interesantno bi bilo utvrditi kakvo je današnje stanje u našoj zemlji. Svakodnevni primjeri pokazuju, kako se stanje nije bitno promijenilo, te je Hrvatsko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu odlučilo pripremiti i usvojiti postupnike kod akutnog proljeva kako bi uskladili stavove i pružili suvremeno liječenje oboljeloj djeci.

Prije svega valja naglasiti da se danas na akutni proljev gleda, pogotovo kod eutrofičnog i prije zdravog djeteta, kao na stanje koje je po svojoj prirodi

114

samoograničeno, uz uvjet da se održi ravnoteža vode i elektrolita (8, 9, 10). Iz tog stava proizlaze i konkretni postupci kod kliničke slike proljeva. CILJEVI LIJEČENJA

Ciljevi liječenja s oralnom rehidracijskom otopinom u pojedinog djeteta su: a) prevencija dehidracije i osiguravanje dnevnih potreba za vodom i

elektrolitima. b) rehidracija - nadoknada već postojećeg manjka vode i elektrolita. c) nadoknada gubitaka koji nastaju unatoč provođenju oralnog

rehidracijskog liječenja (postupak kod proljeva za hitno liječenje teške dehidracije).

Postupak rehidracije i osiguravanje dnevnih potreba za vodom i elektrolitima Zadaća je ovog plana upoznati roditelje, prije svega majke, s načinom liječenja u kući. Potrebno je obratiti pozornost na tri bitne točke u liječenju proljeva:

1) dati djetetu više tekućine nego obično, kako bi se spriječila dehidracija. 2) nastaviti hraniti dijete nakon faze rehidracije. 3) ako se stanje pogorša, odvesti dijete liječniku.

Preporučuje se nadoknada tekućine kod proljeva elektrolitskim otopinama.

U nas preporučujemo kod djece Rehidromix 60 (Pliva), Nelit 60, ORS-200 (HiPP) a u nuždi kućni pripravak s 3-5% rižine sluzi kojoj se dodaju 2 grama soli na litru pripravka. Tekućinu uz odgovarajuću hranu valja davati dok proljev ne stane. U načelu, za svaku proljevsku stolicu valja djetetu do dvije godine davati od 50 do 100 ml oralne rehidracijske otopine.

Ako dijete dobiva oralnu rehidracijsku otopinu kod kuće, poučite majku koliko oralne rehidracijske otopine valja dati za svaku proljevsku stolicu. Dajte joj dovoljno paketića za dva dana liječenja kod kuće.

Majku treba jasno poučiti što oralna rehidracijska otopina može, a što ne, jer mnoge od njih vjeruju da je oralna rehidracijska otopina lijek protiv proljeva. Valja im, dakle, objasniti kako će se proljev razvijati svojim prirodnim tijekom, a oralna rehidracijska otopina nadoknađuje izgubljenu vodu i elektrolite ili sprječava pojavu dehidracije. Potrebno je iskoristiti svaku priliku, bilo u posjeti bolnici ili ambulanti i poučiti ih o načelima liječenja oralnim rehidracijskim otopinama.

Sama preporuka za uzimanje oralne rehidracijske otopine nije ključ uspjeha, već je od presudne važnosti poduka roditelja o načinu pripreme i pravilne primjene oralne rehidracijske otopine.

Svaka obitelj mora imati kod kuće i svakom djetetu s proljevom valja omogućiti da pije oralnu rehidracijsku otopinu.

Roditelje svakako treba upozoriti na štetnost raznih čajeva ili još gore, sokova ili cola napitaka koji zbog visokog sadržaja šećera, a time i osmolarnosti, pogoršavaju proljev. Treba upozoriti na štetnost davanja čiste vode koja je, poput čajeva, gotovo bez elektrolita što može dovesti do razvoja hiponatremije. Ako dijete ima proljev, a nije dehidrirano, valja ga nastaviti hraniti uz naravno povećani unos tekućine. Posebno se to odnosi na djecu koja su na prsima. Kod njih valja nastaviti s čestim podojima. Prehrana majčinim mlijekom s obzirom na antiinfekcijska i imunološka svojstva djeluje terapeutski u liječenju proljeva (11).

115

Rehidracija - nadoknada već postojećega manjka vode i elektrolita Gubitak vode i elektrolita prva je i najdramatičnija posljedica akutnog

proljeva. Ovisno o stupnju dehidracije, potrebe za oralnom rehidracijskom otopinom iznose između 50-100 ml/kg i valja ih podmiriti u prvih 4 sati terapije (12).Orijentaciono nam može poslužiti formula za izračunavanje količine ORS-a za prva 4 sata rehidracije ( volumen ORS-a = tjelesna težina u gramima x % dehidracije/ podijeljeno sa 100 ). Primjer: za dijete od 10 kg i 5% dehidriranosti potrebe ORS-a za 4 sata bi prema formuli iznosile 500 ml (13).

U praksi se pokazalo kako je unos najbolje reguliran osjećajem žeđi. Unos po želji u funkciji je stanja hidracije, a žeđ ujedno štiti od pretovara tekućinom. Zato ne trebamo biti iznenađeni ako neko dijete popije više ili manje negoli je bila naša procjena. Oralnu rehidracijsku otopinu najbolje je davati polako žličicom. Kasnije se nastavlja pijenjem malim gutljajima na šalicu ili kod djeteta na umjetnoj prehrani bočicom. Samo u malom broju slučajeva bit će potrebno predviđenu količinu oralne rehidracijske otopine dati nazogastričnom sondom, što je ujedno najsigurniji način da dijete dobije potrebnu tekućinu. Ako dijete tijekom provođenja rehidracije povraća, nastavlja se nakon kraće stanke ponovno rehidracija manjim, ali učestalim količinama tekućine. Oralna rehidracijska otopina se pokazala djelotvornom u oko 95% slučajeva akutnog proljeva. Međutim, u 5-8% djece s proljevom peroralna rehidracija neće biti uspješna, pa će biti nužna intravenozna rehidracija kako bi se suzbila teška dehidracija. Nadzor stanja hidracije Tijekom provođenja liječenja oralnim rehidracijskim otopinama treba provoditi procjenu stanja hidracije, kako bi se ocijenio uspjeh liječenja. Procjena se provodi kliničkim promatranjem i procjenom, analizom unosa i gubitaka, pa se na osnovi tih podataka donose odluke o daljnjem planu liječenja (12). Ako se nađe nesrazmjer između procijenjenog manjka i očekivanog prirasta u težini, to može značiti nekoliko stvari. Najčešće je naša procjena rehidracije bila pogrešna, ili je dijete dobilo premalo tekućine, ili pak nisu na odgovarajući način nadoknađivani gubici. PREHRANA ZA VRIJEME PROLJEVA Prikladna oralna rehidracijska otopina samo je oružje u borbi protiv dehidracije i poremećaja elektrolitske i acidobazne ravnoteže, pa tek primjereni dijetetski postupak osigurava uspjeh u liječenju proljeva. Kao što se najboljom oralnom rehidracijskom otopinom drži ona koja uspješno rehidrira i smanjuje žestinu proljeva, tako se najboljom dijetom smatra unos namirnica koje će u fazi realimentacije smanjiti gubitke tekućine i elektrolita i održati stanje uhranjenosti. Nepoželjne posljedice proljeva na stanje uhranjenosti nisu zanemarive čak ni kod eutrofičnog dojenčeta, uzrokovane su anoreksijom, povećanim metaboličkim potrebama, te gubicima mikro- i makronutrijenata zbog prolazne malapsorpcije. Moderni koncept liječenja proljeva naglasak stavlja na rehidracijske postupke. Drugo važno načelo u liječenju proljeva jest izbjegavanje dijetetskih

116

postupaka koji dovode do gladovanja, što negativno djeluje na sluznicu crijeva i opće stanje organizma. Zbog toga nakon rehidracijskog razdoblja koje traje 4 sati počinjemo s realimentacijom djeteta (14,15). Dijete na prsima. Nastavak prehrane na prsima najbolji je izbor, jer dojenje smanjuje trajanje bolesti i težinu kliničke slike zbog poznatog antiinfekcijskog svojstva ženina mlijeka. Dojenče stoga treba dobivati pune podoje, a praksu tzv. skraćenog dojenja valja napustiti. Dakle, dijete koje je na prsima treba od početka proljeva uz ORS i nadalje primati pune obroke majčina mlijeka, tj. valja ga stavljati na prsa onoliko često koliko to samo zahtijeva. Prehrana dojenčeta drugim mliječnim pripravcima. Dojenčad koja se hrani industrijskim mliječnim pripravcima ili kravljim mlijekom treba nakon faze rehidracije (nakon 4 sati) nastaviti s mliječnim pripravkom na kojem je i bilo prije proljeva. Mliječni pripravak daje se razrijeđen u polovinskom odnosu, a drugi dan prelazi se postupno na normalnu koncentraciju. Ovo razrjeđenje mlijeka može se pripremiti i s 3 do 5 % rižinom sluzi, juhom od mrkve ili rogača ili sa samom oralnom rehidracijskom otopinom. Po današnjim spoznajama, fiziološki je najopravdanije razrjeđivanje s 3 ili 5 % rižinom sluzi, jer se hidrolizom riže u crijevu osiguravaju dodatne kotransportne molekule, a osim toga jedan od sastojaka riže ima i antisekretorna svojstva, djelujući izravno na kloridne kanale u kriptama. Riža je jeftina, lako se priprema, dostupna je svakom kućanstvu i rijetko izaziva alergijske reakcije ( 16, 17.). Upravo zbog tih svojstava riže, ona se pokušava ugraditi u ORS (tzv. super-ORS), međutim i pored tih osobina nije se pokazala bitniju prednost pred klasičnom ORS formulom, osim kod kolera proljeva. Isto tako postoje ispitivanja za ugradnju u ORS mikronutrijenata kao što su cink i glutamin, ali također bez značajnije prednosti za širu upotrebu ( 18,19,20 ). Prehrana starijeg djeteta s proljevom. U dojenčeta koje se dohranjuje, tj. prima i krute nemliječne namirnice, ili u starijeg djeteta, nakon rehidracijskog postupka od 4 sati nastavlja se s prehranom na kojoj je dijete bilo prethodno, s time da se između obroka daje rehidracijska otopina prema želji djeteta. U početku prehrane kod proljeva korisna je uporaba složenih ugljikohidrata kao što su riža, krumpir, kruh, zatim nemasno meso, jogurt, voće i povrće. Masnu hranu ili hranu s puno šećera (uključujući čaj, sokove ili gazirana pića) valja izbjegavati. Problemi vezani uz nepodnošljivost mlijeka. U 3 do 5 % djece s proljevom nastupa prolazna nepodnošljivost na mlijeko. Klinički se to očituje pogoršanjem proljeva i ponovnom dehidracijom. Uzrok je prolazna nepodnošljivost laktoze i/ili bjelančevina kravljeg mlijeka. U tim slučajevima proljev prestaje nakon izostavljanja mlijeka iz prehrane. U svakodnevnoj praksi i u dojenčadi s uobičajenom kliničkom slikom proljeva nije opravdana rutinska uporaba bezmliječnih pripravaka Humane 9, NH 25 ili sojina mlijeka. Nepodnošljivost na laktozu je danas manje prisutna negoli prije, zato se i ne preporučuje rutinsko davanje bezmliječnih pripravaka (npr. Sojamil), već se oni primjenjuju u slučajevima u kojima je ta nepodnošljivost dokazana.

117

Valja se pridržavati općeg stava o ranom uvođenju prehrane koju je dijete primalo prije proljeva. Kod dokazane nepodnošljivosti na mlijeko, bit će opravdano uvesti u prehranu pripravak od soje (Sojamil) ili u slučaju nepodnošljivosti na soju, odnosno alergije na mlijeko tzv. semielementarnu hranu. POSTUPAK KOD PROLJEVA ZA HITNO LIJEČENJE TEŠKE DEHIDRACIJE Pod pojmom teške dehidracije razumijevamo stanje s gubitkom tekućine od 10% i više u tjelesnoj masi, s razvijenim ili prijetećim cirkulatornim kolapsom. Teška dehidracija je hitno medicinsko stanje. Ona je posljedica smanjenog cirkulirajućeg volumena krvi, a klinički se očituje pomućenjem svijesti, bljedoćom, hladnim udovima, nemirom i ubrzanim, jedva pipljivim pulsom. Hiperventilacija je znak popratne acidoze. To stanje tradicionalno se nazivalo toksikoza. Njime se označavao duboki poremećaj metabolizma koji je karakteriziran znakovima: dehidracije, acidoze i poremećaja svijesti. U takvim stanjima potrebno je hitno intravenozno davanje tekućine u frakcioniranoj infuziji 20 ml/kg. S obzirom na to kako je kod proljeva najčešće riječ o izotoničnoj dehidraciji, najpovoljnije je davati smjesu fiziološke otopine i glukoze u omjeru 1:1 ili Ringerov laktat. Nakon ove frakcionirane infuzije nastavlja se kontinuiranom infuzijom u sljedećih pet sati s preostalom količinom tekućine od 80 ml/kg. U stanjima teške dehidracije potrebno je pridodati u infuziju bikarbonata (1-3 ml/kg 8.4% NaHCO3), dok će kasnije, kada se uspostavi dobra cirkulacija i diureza, organizam sam korigirati acidozu. Ako nam je poznat laboratorijski nalaz ASTRUP-a, tada se količina natrij-bikarbonata izračunava po formuli: baze u ekscesu × 30% tjelesne mase = mmol NaHCO3 Obično se tijekom 8-10 sati korigira polovica ukupnog manjka natrij-bikarbonata uz stalni nadzor. Nakon hitne intervencije frakcioniranom infuzijom potrebno je razlučiti o kojem tipu dehidracije je riječ (izonatremijskom, hiponatremijskom ili hipernatremijskom). U proljeva djece najčešći tip dehidracije je izonatremijski (21). Međutim, u zimskim mjesecima, te u dojenčadi hranjene umjetnom prehranom može biti riječ i o hipernatremijskoj dehidraciji, a u pothranjene djece češći je tip hiponatremijska dehidracija. Intavenska rehidracijska terapija ima nekoliko faza. U prvoj, hitnoj fazi primarni je cilj oporavak cirkulacije, ali i nadoknada elektrolita. U drugoj fazi terapije cilj je nadoknada preostalog manjka vode i elektrolita, tako (Tablica. 1) da se od procijenjenih potreba oduzme količina koja se dala u hitnoj fazi. Tablica 1. Intavenska rehidracija Dob Količina odmah 20 ml/kg

zatim 80 ml/kg Dojenčad 1/2-1 sat

5 sati Veća djeca

30 minuta 3 sata

118

MEDIKAMENTNO LIJEČENJE

U pristupu liječenju važno je imati na umu da su najčešći uzročnici crijevnih infektivnih bolesti u razvijenim zemljama virusi, a u nerazvijenim područjima bakterije.

U velike većine djece s akutnim proljevom medikamentno liječenje nije indicirano (22). To je tim važnije naglasiti zato što se antibioticima i antidijarealnim lijekovima u nas pridaje veća pozornost nego li postupku rehidracije i realimentacije. Djelotvornost antidijarojika i antibiotika je nepotvrđena, a može biti štetna ili zbog neželjenih reakcija ili zbog razvoja otpornosti. Davanjem lijekova otklanja se pažnja od pravog načina liječenja, a znatno povećavaju troškovi (23).

Uporabu nespecifičnih antidijarealnih pripravaka kao što su agensi koji usporavaju motilitet (loperamid), vezači toksina žučnih kiselina, antisekretorni lijekovi (bizmut subsalicilat), adsorbensi (kaolin-pektin) valja napustiti. U nekim okolnostima njihova je uporaba kontraindicirana, primjerice u šigelozi ili kod infekcije enteroinvazivnom E. coli, jer omogućuje patogenim bakterijama dodir sa sluznicom tijekom dužeg vremena.

Što se tiče probiotika ispitivanja i stavovi EPSGAN-a govore o signifikantnom njihovom benefitu u tretmanu akutnih dijarealnih bolesti u djece, posebno onih izazvanih Rotavirusom. Od probiotika posebna prednost pridaje se Lactobacillusu GG (24).

Uporaba antibiotika indicirana je samo kod određenih uzročnika, ali uvijek uz rehidracijsko liječenje jer fatalna može biti praksa da se antibiotik rabi kao zamjena za oralno rehidracijsko liječenje. Indikacijsko područje ograničeno je na nekoliko stanja kao što je slučaj nedonoščadi u koje je enterokolitis znak sepse, u atrofične djece s imunodeficijencijom, u šigelozi i salmonelnoj vrućici. Za izbor antibiotika ne postoji općeprihvaćeni recept. Osjetljivost uzročnika se s vremenom mijenja, pa se u izboru valja ravnati prema lokalnim prilikama, odnosno prema karakteristikama pojedinog uzročnika, što se posebno odnosi na terapiju krvavog proljeva (Tablica. 2). Tablica 2. Medikamentna terapija krvavog proljeva Uzročnici Lijek Doza za djecu Doza za odrasle Shigella dysenteriae, eventualni i za enterohemoragične

Ampicilin 25 mg/kg 4×na dan tijekom 5 dana

1 g 4× na dan tijekom 5 dana

E. coli trimetoprim (TMP) sulfametaksazol (SMZ) nalidiksična kiselina

TPM 5 mg/kg SMZ 25 mg/kg 2× na dan tijekom 5 dana 15 mg/kg 4×na dan tijekom 5 dana

TMP 150 mg SMZ 800 mg 2× na dan tijekom 5 dana 1 g 4× na dan tijekom 5 dana

Amoebiasis Metronidazol 10 mg/kg 3×na dan tijekom 5 dana (10 dana kod teže bolesti)

750 mg 3× na dan tijekom 5 dana (10 dana kod teže bolesti)

Campylobacter jejuni Eritromicin 20-50 mg/kg u 4 doze kroz 5 dana

1-2 g

119

ZAKLJUČAK

Nekoliko desetljeća saznanje da je ORT vrlo učinkovit način rješavanja blažih i srednje teških kliničkih slika proljeva, dobila je potporu međunarodnih zdravstvenih organizacija, ali isto tako i stručnih udruženja. Postupnik EPSGHAN-a temelji se na slijedećim postulatima (25);

1. Upotrijebiti oralnu ORS za korigiranje dehidracije ( brza rehidracija unutar 4 sata)

2. Upotrijebiti hipoosmolarnu soluciju (60 mmol/l Na i 74-11 mmol/l glukoze) 3. Nastaviti dojenje za vrijeme proljeva 4. Rano uvođenje prehrane, nakon 4 sata rehidracije 5. Ne primjenjivati lijekove ukoliko nisu indicirani Na temelju tih postulata napravljen je i postupnik u prilogu kao orijentir za

primjenu u našoj zemlji, vodeći računa i o konkretnoj situaciji u našoj sredini (26,27,28).

Recentna istraživanja (29) potvrđuju da je ORT vrlo učinkovita u liječenju blažih i srednje teških kliničkih slika proljeva. Pacijenti na ORT zahtijevaju kraću inicijalnu terapiju, manje se hospitaliziraju, a kod roditelja stvaraju uvjerenje i vještine o uspješnosti ORT, pa ju lakše i učinkovitije primjenjuju kod slijedećih epizoda proljeva u njihove djece. LITERATURA 1. Pogramme for the Control of Diarrhoeal Diseases. The selection fluids and food for home

therapy to prevent dehydration from diarhoea. WHO/ CDD/ 93:44::1-11 2. Facts for life, WHO-UNICEF 3. American Academy of Pediatrics. Pediatric Nutrition Handbook. Illinois. AAP 1998;351:361 4. National Centre for Infectious Disease. Managing Acute Gastroenteritis Among Children.

Morbidity and Mortality Weekly Report, Recommendations and Reports 2003; 52: 16 5. Davidson G. Barnes G. Bass D. Cohen M. Fasano A. Fontaine O. Guandalini S. Infectious

Diarrhea in Children: Working Group Report of the First World Congress of Pediatric Gatroenterology, Hepatology and Nutrition. J of Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35 suppl 2 S 143-150

6. Guandalini S. Treatment of Acute Diarrhea in the New Millennium. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30 (5): 486- 489

7. Szajewska H. Hoekstra H. Sandhu B. Management of Acute Gastroenteritis in Europe and the Impact of the New Recommendations. A Multicenter Study.J. Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30 (2): 522- 527

8. Armon K. Stephensen T. Mac Faul, Eccleston F. Werneke U. An evidence and consensus based guideline for acute diarrhoea management.Arch Dis Child 2001;84:132-142

9. Guarino A. Albano P. Guidelines for the approach to outpatient children with acute Diarrhoea. Acta Paediatr 2001; 50:1087-1095

10. Armon K. MacFaul. Hemingway P. Werneke U. Stephenson T. The impact of presenting problem based guidelines for children with medical problems in an accident and emergency department. Arch Dis Child 2004;;89:159-164

11. Lebenthal Y. Lebental E. Therapy of acute diarrhoea in children re-evaluation. Acta Paediatr 2001; 90: 1096-1106

12. Fontaine O. Oral Rehydration Therapy: A Critical Component in Integrated Management of Cldhood Illness. J. Paediatr Gastroenerol Nutrition 2000;30:490

13. Sandhu BK for ESPGHAN Working Group on Acute Diarrhea.Practical Guidelines for the Management of Gastroenteritis in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001 Vol 33 suppl 2: S 36-39.

120

14. Comite de nutrition de la Societe francaise de paediatrie. Bocquet A. et col. Taitement nutritionnel des diarhees aigues du nourrisson et du jeune enfant. Arch Pediatr 2002;9: 610-9

15. Meier R. Burr E. Steuerwald M. The role of nutrition in diarrhoea syndromes. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2003;6:563-567

16. Mauelen-Radovan I. Guttierrez- Castrellon P. Hashem M. Neylan M. Baggs G. Zaldo R. Ndife L. Pollack P. Santosham M. Safety and Efficacy of a Premixed-Based Oral Rehydration Solution. J. Pediatr Gastroenterol and Nutrition 2004; 38:159-163

17. Bhatnagar S. Bahl R. Sharma P. Kumar G. Saxena K. Bham M. Zinc With Oral Rehydration Therapy Reduces Stool Output and Duration of Diarrhea in Hospital Children, A Randomized Controlled Trial. J.Pediatr Gastroenterol and Nutrition 2004; 38: 34-40

18. Mahalanabis D. Bhan M. Micronutrients as adjunct therapy of acute illness in children: impact n the episode outcome and policy implications of current findings. British Journal of Nutrition 2001; 85 suppl 2 S121-158

19. Yalem S. Yurdakok K. Tezean H. Oner L. Effect of Glutamin Supplementation on Diarrhea, Interlleukin-8 and Secretory Imunoglobulin A in Children With Acute Diarrhea J. Pediatr Gastroenterol and Nutrition 2004; 38:494-501

20. Bhatanagar S. Bahl R. Sharma P. Kumar G. Saxena K. Bham M. Zinc With Oral Rehydration herapy Reduce Stool Output and Duration of Diarrhea in Hospital Children, A Randomized Controlled Trial. J. Pediatr Gastroenterol and Nutrition 2004;38:34-40

21. Wathen JE. MacKenzie T. Bothner J P. Usefulness of the Serum Electrolyte Panel in the Management of Pediatric Dehydration Treated Intravenously Administered fluids Pediatrics 2004; 114 (5):1227: 1234

22. Lebental Y. Lebental E. Therapy of acute diarrhoea in children: re-evaluation. Acta Paediatr 2001; 90:1096-1098

23. Cesard J.P. Chouraqui J.P. Girarder J.P. Gottrand F. Traitement medicamenteus des diarrhees aigues infectieuses du nourrison et de l ' enfant. Arch Pediatr 2002;9:620-8

24. Szajewska H. Mrukowicz JZ. Probiotic in the Treatment and Prevention of Acute Infectious iarrhea in Infants and Children. A Systematic Review of Published Randomized, Double-Blind , Placebo Controlled Trial. J Pediatr Gastroenterol and Nutriti 2001: 33 suppl 2: S17-25

25. Hoekstra JH. for ESPGAN Working Group on Acute Diarrhoea. Acute Gastroenteritis in Industrialized Countries: compliance With Guidelines for Treatment. J. Pediatr Gastroenterol And Nutrit. 2001;33 suppl 2: S31-35

26. Developing a methodology for drawing up guidelines on best medical practices Recommendation Rec ( 2001) 13 adopted by the Committee of Ministers of the Council of Europe on 10 October 2001 Council of Europe Publishing, Strasbourg 2002

27. Grgurić J.Zakanj Z. Zašto i kako formulirati postupnike u pedijatriji ? Zbornik radova 6. simpozija preventivne pedijatrije u Skradu 2005

28. Boluyt N. Lincke C. Offringa M. Quality of Evidence-Based Pediatric Guidelines Pediatrics 2005; 115 (5): 1379- 1391

29. Spandofer Ph. Alessandrini A. Joffe MD. Localio R. Shaw KN. Oral Versus Intravenous Rehydration of Moderately Dehydrated Children: A Randomized: Controlled Trial Pediatrics 2005:115 (2):295-301

121

AKUTNI PROLJEV

ANAMNEZA

(OSOBNA, EPIDEMIOLOŠKA)

FIZIKALNI PREGLED

DOBRO OPĆE STANJEBlaži oblik dehidracije Gubitak TT <30 g/kg

BLAGA KLINIČKA SLIKA

Pretrage nisu potrebne

POBOLJŠANJE

OZDRAVLJENJE

POREMEĆENO OPĆE STANJEDijete umorno, razdražljivo, žedno

Oslabljen turgor kožeFontanela ispod razine

Gubitak TT 30-100 g/kg

UMJERENO DO SREDNJE TEŠKAKLINIČKA SLIKA

DIJETE LOŠEG OPĆEG STANJA(letargično, bez svijesti, ne može piti),

Vrlo oslabljen turgor kožeFontanela znatno ispod razine

Gubitak TT >100 g/kg

TEŠKA KLINIČKA SLIKA

Uspostava venskog putai započinjanje rehidracije

(na terenu)POSTUPCI:1. ORALNA REHIDRACIJA KROZ 4 SATA2. REALIMENTACIJA3. DIJETE NA PRSIMA - DALJE DOJITI

HOSPITALIZACIJAPOGORŠANJE

ABS, elektroliti, kreatinin, KKS,urin,stolica na bakteriološku i virološku

analizu (parazitološku?)

Rehidracija i.v. i korekcija metaboličkog

disbalansa, antibiotik

Postupna realimentacijado normalne prehrane

OZDRAVLJENJE

POGORŠANJE(obratiti pažnju na

dojenčadi malo dijete)

TVRDOKORNIPROLJEV DOJENČADI

2-3 tj. prehrana bez laktoze

POGORŠANJE

KRONIČNI PROLJEV