Risk Management of Hereditary Breast CancerBanu Arun, M.D.Professor of Breast Medical OncologyCo- Director Clinical Cancer Genetics

Banu Arun, M.D.

Carola AllemandSección Mastología Hospital Italiano de Buenos Aires

Manejo del riesgo de Cáncer de Mama HereditarioBanu Arun, M.D.Professor of Breast Medical OncologyCo- Director Clinical Cancer Genetics

Que porcentaje de Cáncer de mama es hereditario?

70-80%

15-20%

5-10%

Hereditary

Sporadic

Familial

85% BRCA 1/2

BRCA1 y BRCA2

• Responsables de la mayoría de los cánceres de mama hereditarios.

• Genes supresores de tumores implicados en la reparación del ADN

– BRCA1 (17q21)

– BRCA2 (13q12.3)

• Herencia autosómica

• 1/500 - 1/800 de la población general se estima que tienen una mutación BRCA1 o BRCA2.

Riesgo de cáncer en portadoras de mutación BRCA1

Riesgo de cáncer en potadoras de mutación BRCA2

Características del cáncer de mama relacionado al BRCA

• Alto grado

• RE negativo (70%)

• Triple negativo (40-60%)

• Tasa de mutación BRCA en TNBC: 11% -37%

Atchley & Arun JC) 2008; Kwon & Arun, JCO 2010; Evans J Med Gen 2001; Young BMC 2009

Guías del NCCNTM para asesoramiento genético

– Cáncer de mama invasor ≤ 50 años (≤ 60 TNBC), y DCIS– Cáncer primario de ovario, trompa de Falopio y/o peritoneal– Múltiples canceres primarios en en un solo individuo:

• Dos tumores primarios de mama.• Cáncer primario de ovario, trompa de Falopio y/o peritoneal• dos o mas canceres primarios en familiares cercanos de la

misma rama familiar.

– Ascendencia judía Ashkenazi con cáncer de mama u ovario a cualquier edad

– Miembro de la familia portadora de una mutación BRCA.– Cáncer de mama en el hombre.

NCCN GuidelinesTM Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1.2011 www.nccn.org

– Cáncer de mama invasor ≤ 50 años (≤ 60 TNBC), y DCIS– Cáncer primario de ovario, trompa de Falopio y/o peritoneal– Múltiples canceres primarios en un solo individuo:

• Dos tumores primarios de mama.• Cáncer primario de ovario, trompa de Falopio y/o peritoneal• dos o mas canceres primarios en familiares cercanos de la

misma rama familiar.

– Ascendencia judía Ashkenazi con cáncer de mama u ovario a cualquier edad

– Miembro de la familia portadora de una mutación BRCA.– Cáncer de mama en el hombre.

NCCN GuidelinesTM Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1.2011 www.nccn.org

Guías del NCCNTM para asesoramiento genético

RE <1% vs bajo RE + y BRCA?

RE < 1%(N=122)

RE 1-9%(N=22)

P value

BRCA mutada 0.72

Negativo 89 (73%) 15 (68%)

Positivo 33 (27%) 7 (32%)

Sanford & Arun, ASCO Breast 2014

El asesoramiento genético y el test de BRCA deberían ofrecerse a los pacientes < de 60 años con RE positivos bajos (RE 1-9%).

Posibles resultados de las pruebas genéticas

• Positiva (mutación deletérea / patogenica)

• Negativo (verdadero vs. No concluyente)

• Variante de significado clínico incierto.

?

Mutación Deletérea del BRCA

Screening

• Breast awareness a partir de los 18 años y

• Examen clínico de mama cada 6-12 meses a partir de los 25 años.

• Screening (NCCN 2014 update)– Mamografía anual y RMN a partir de los 25 años y– 25-29 años: RMN anual– 30-75 años: Mamografía anual y RMN anual.– >75 años: Manejo en forma individual

NCCN V.1 2014

Cirugía preventiva

• Mastectomía bilateral preventiva reduce el riesgo de cáncer de

mama en más del 95%

– afectadas con cáncer de mama: 65% de reducción del riesgo de

Cáncer de mama contralateral

• La salpingooforectomia bilateral preventiva reduce el riesgo de

cáncer de mama en un 50% (recomendado entre 35 a 40 años)

– También reduce el riesgo de cáncer de ovario en mas del 95%

• Ooforectomía preventiva se asoció con una reducción del

77% en todas las causas de mortalidad

NCCN V.1 2014, Domcheck SM JAMA 2010, Rebbeck TR JNCI 2009, Finch APM JCO 2014

Estudios de quimioprevención

Study N= Risk Factors HR

P-1Tam vs placebo

13,388 >60yrs, Gail, AH, LCIS 0.51

IBIS-1Tam vs placebo

7,152 FH, LCIS, AH, G0+FH, br bx + FH

0.75

P-2Tamoxifene vs Raloxifene

19,747 Postm, ,AHGail, LCIS

1.24 (Tam better)

MAP-3Exemestane vs placebo

4560 >60yrs, AH, Gail, LCIS, DCIS (mast)

0.35

IBIS-2Anastrozole vs placebo

3964 40-70 yrs, FH, AD/LH, D/LCIS, breast density

0.47

Fisher B JNCI 1998, IBIS Investigators Lancet 2002, Vogel V Ca Prev Res 2010, Cuzick J Lancet 2014, Goss PE NEJM 2011

No hay estudios prospectivos en los portadores de mutaciones de BRCA

Quimioprevención

• ¿El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de la mutación BRCA?

• 70% de los BRCA1 relacionados al cáncer de mama son RE -; y 58% triple negativo.

• El análisis retrospectivo de un estudio de prevención prospectivo (NSABP-P1) no mostró ningún beneficio de tamoxifeno en portadoras de BRCA1 (N = 8)

Atchley & Arun JCO 2008, King MC JAMA 2001

Conclusión: Tamoxifeno y BRCA

• Todos los estudios son retrospectivo en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama

• No hay estudios prospectivos en pacientes BRCA+ de alto riesgo con tamoxifeno (raloxifeno)

Variante de Significado Incierto

Variante de significado incierto• Se identifica una mutación.

• El riesgo de cáncer asociado no se sabe

• Recurrir a modelos de calculo de riesgo.– Claus– Tyrer-Cuzick– BOADICEA

• Si el riesgo acumulado es mayor al 20%– Adicionar las RMN– Discutir la quimioprevención– La cirugía preventiva: es una decisión individual

BRCA Negativo en familias de alto riesgo - otros genes hereditarios?

Estimaciones de riesgo acumulado de cáncer de mama con mutaciones en genes de alto y

moderada penetranciaGene Estimates of lifetime risk of breast

cancer (%)

BRCA1 50-80

BRCA2 40-70

TP53 >50

PTEN 25-50

CDH1 39-52 (lobular)

STK11 30-50

ATM 15-50

CHEK2 20-30

PALB2 Up to 40

Adopted from Rich & Arun, J Surg Oncol 2014

Nueva generación de Paneles de secuenciación para el cáncer hereditario

• El uso de la tecnología de secuenciación NextGen permite el análisis simultáneo de muchos genes a un costo similar a las pruebas genéticas individuales actuales.

• Varios laboratorios de pruebas genéticas clinicas están ofreciendo pruebas de paneles específicos de cáncer hereditarios:– Especifico:

• Dirigido a un tipo particular de cáncer• Centrado solo en genes de alta penetrancia

– General – Todo!

Paneles: más preguntas que respuestas?

• Utilidad clínica: Cual es la probabilidad que el test ofrezca un beneficio al paciente ?

• De que manera cambia la conducta un resultado negativo? Un resultado negativo es un "verdadero negativo”?

• La prueba mejora la predicción del riesgo comparado con los métodos ya existentes? (historia familiar y otros modelos de cálculos de riesgos empíricos)

Opciones de manejo para pacientes de riesgo

• Screening

• Cirugía preventiva

• Quimioprevención

• NO hay estudios prospectivos en los individuos con cualquiera de los genes de baja penetrancia.

• Asesoramiento genético cuidadoso antes de solicitar paneles genéticos!

CONCLUSIONES

• BRCA y otras genes de alta penetrancia

– Manejo: Screening y cirugía; menos datos para la quimioprevención.

• El manejo del riesgo asociado a los genes de baja penetrancia NO está

claro.

– Historia familiar, modelos de riesgo (BOADICEA, Claus, Tyrer-Cuzick).

• Como maximizar lo obtención de resultados clínicamente útiles

minimizando información que puede confundir al paciente si mayor

beneficio.

• Incentivar la participación en registros de y ensayos de Screening y

prevención (ISC-RAM, PROMPT, CIMBA, ENIGMA…..).