La TB è stata presente sin dall’antichità ma i nostri più recenti ricordi

risalgono al XIX secolo…. letteratura e opere teatrali….

Tubercolosi = Mal sottile = Tisi, da Phtisis, cioè “consunzione”… poiché

sembrava consumare le persone dal dentro, con fuoriuscita di sangue dalla bocca,

febbre, pallore e lungo deperimento.

La Boheme La Traviata

La TB colpì Anton Cechov, Fryderyc Chopin, Franz Kafka...

Alexandre Dumas

“La signora delle camelie”

Thomas Mann

“La montagna incantata”

Il ritorno del "Mal Sottile"

La tubercolosi, nelle sue varie forme (polmonari ed extra-

polmonari), è causata da un gruppo di micobatteri

collettivamente denominati Mycobacterium tuberculosis

complex.

Ha prevalente localizzazione polmonare ma può colpire anche

altri organi (reni, linfonodi, apparato scheletrico, meningi,

cute, intestino, genitali): TB EXTRAPOLMONARE

La Tubercolosi è una malattia infettiva con interessamento

sistemico.

MALATTIA ATTUALE!!!

Fattori connessi con il riemergere della TB

•Concomitanza con la pandemia HIV (sinergismo tra M. tuberculosis e virus HIV)

•Aumento del flusso migratorio da Paesi ad elevata endemia e aumento degli spostamenti della popolazione

•Incremento di gruppi e categorie a rischio (HIV+, condizioni socio-economiche scadenti, tossicodipendenze, immunodeficienze, immunosoppressione…)

•Emergenza di ceppi resistenti ai farmaci

•Rallentamento delle attività di sorveglianza

Tubercolosi:

EMERGENZA SANITARIA DI PRIMARIO INTERESSE!

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima in circa un terzo

della popolazione mondiale (2-3 miliardi persone) il numero di

persone infettate ogni anno da Mycobacterium tuberculosis.

Malgrado il tasso di infezione elevato, solamente il 5-10% dei casi

sviluppa la malattia (più frequente in malati di HIV)

La TB resta la seconda malattia infettiva più letale al mondo

dopo HIV/AIDS.

• 10.4 milioni di nuovi casi nel mondo (56% uomini , 34%

donne, 10% bambini)

• L’11% dei nuovi casi riguardano persone che vivono con HIV

• Il 60% dei nuovi casi si sono verificati in 6 regioni: India,

Indonesia, China, Nigeria, Pakistan and South Africa.

• In 2015: 480 000 nuovi casi di of TB multi-resistente (MDR-

TB) +100 000 persone con TB rifampicina-resistente TB (RR-

TB)

• 1.4 milioni di morti per TB + 0.4 milioni di morti per la

malattia tubercolare tra i malati di HIV.

• Sebbene il numero delle morti per TB sia diminuita del 22%

dal 2000 al 2015, la TB rimane una delle prime dieci cause di

morte al mondo!

EPIDEMIOLOGIA TB- REPORT 2016 WHO

EPIDEMIOLOGIA: regione europea dell’OMS

• Incidenza di 37 casi per 100 mila abitanti, che rappresentano il 3,6% del totale registrato nel mondo.

• Il numero assoluto di casi incidenti è diminuito del 16% rispetto al 2010

• Nel 2014, sono stati rilevati 16.708 dei 20.000 casi stimati di co-infezione TB-Hiv(stima basata su una prevalenza stimata di infezioni Hiv tra nuovi casi di TB pari a 5,9%).

• Per quanto riguarda la TB multi-resistente, nel 2014, sono stati rilevati 33.009 (45,2%) dei 73.000 casi stimati. La prevalenza di casi multiresistenti è stata pari al 18,4% tra i nuovi casi di TB polmonare e 46,2% tra i casi precedentemente trattati.

• il numero stimato di decessi correlati alla tubercolosi (in persone Hiv-negative) è stato di 33 mila, che corrisponde a un tasso di 3,7 per 100.000 abitanti.

L’83% dei casi incidenti nei paesi Alta priorità: Armenia, Azerbaijan, Bielorussia,

Bulgaria, Estonia, Georgia, Kazakhistan, Kirghizistan, Lettonia, Lituania,

Moldova, Romania, Russia, Tajikistan, Turchia, Turkmenistan, Ucraina e

Uzbekistan.

Firenze…

Nel 1939 viene inaugurato il Sanatorio Banti a

Pratolino (il primo sanatorio italiano!) luogo che,

per la salubrità dell'aria, la ricchezza di boschi e

la lontananza dalla città sembra la sede ideale per

la cura della tubercolosi; Successivamente alla

fine della guerra e congiuntamente alla notevole

riduzione della patologia tubercolare, l'edificio

è trasformato in attrezzatura ospedaliera,

funzione che continua a svolgere sino al 1989.

L’attuale situazione epidemiologica della tubercolosi in Italia è caratterizzata da una bassa incidenza nella popolazione generale, dalla concentrazione della maggior parte dei casi in alcuni gruppi a rischio e in alcune classi di età e dall’emergere di ceppi tubercolari multiresistenti.

Anni 1950/1980: riduzione della frequenza di TB nella

popolazione italiana: RALLENTAMENTO SORVEGLIANZA

Anni 1980/2000: frequenza stabile

ITALIA: bassa endemia

Casi di tubercolosi in Italia - anni 1955-2015

• Meno di 10 casi di malattia ogni 100.000 abitanti

• L’incidenza calcolata sulle notifiche nazionali scende da 7,5 casi per 100.000 abitanti nel

2011 a 6,2 casi per 100.000 ab. nel 2015.

Dal 1999 al 2006, i casi di TBC registrati in “cittadini non italiani” hanno

rappresentato, nel complesso, il 32% del totale dei casi notificati nel nostro

Paese. Nel periodo esaminato si è verificato un costante aumento di tale

proporzione (dal 22% del 1999 al 44% del 2005), soprattutto nelle classi di

età giovani e adulte. Si evidenzia che il maggior numero di casi si verifica

nelle classi di età intermedie, con picco nella classe 25‐34 anni, peraltro la

più rappresentata fra i cittadini non italiani presenti nel Paese.

Piano d’azione regione europea: obiettivi per il 2020

• ridurre del 35% i decessi per TB

• ridurre l’incidenza della TB del 25%

• Raggiungere un tasso di successo del trattamento del 75% tra la coorte di casi di TB multi-resistenti (MDR-TB)

ATTIVITÀ NAZIONALI:

• potenziare il sistema di segnalazione della tubercolosi

• migliorare l’accesso dei pazienti ai servizi sanitari

• rafforzare la diagnosi di laboratorio rapida, anche al fine di dare inizio rapidamente alla terapia, e all’attuazione delle opportune misure di controllo sui possibili contatti.

1882

Robert Koch

identifica l’eziologia della tubercolosi

Mycobacterium tuberculosis

o

Bacillo di Koch

Ordine ACTINOMYCETAE

Famiglia MYCOBACTERIACEAE

Genere MYCOBACTERIUM

Mycobacterium tuberculosis complex

Il 99.9% del loro genoma è mantenuto in tutti i

ceppi (progenitore ancestrale).

Le regioni variabili del genoma determinano la

diversa virulenza e patogenicità nell’ospite.

Micobatteri patogeni per l’uomo:

M. hominisSvariati ceppi più o

meno virulenti

(Tuberculosis,

Africanum…)

M. bovis

(TB intestinale)

M. atipici

(opportunisti, non

tubercolari)

M. Tuberculosis Complex

M. leprae

(lebbra)

CARATTERISTICHE

Batterio (parete cellulare ricca di lipidi!)

Aerobio obbligato (richiede ossigeno nell’ambiente)

Bastoncello (2-3 μm lunghezza; 0.2-0.5 μm diametro)

Lento tempo di generazione (15-20 ore)

Parassita intracellulare facoltativo (M. atipici)

Mycobacterium tuberculosis

•Resistente a:

- Calore secco, Temperatura fino a 65°C

–Essiccamento

–Freddo (vitale diversi giorni a +4°C e

mesi a -75°C

–Alcuni comuni disinfettanti: alcol, acidi

•Sensibile a

–Calore umido (autoclave 120° muore

in pochi minuti) e T>65°C

–Luce solare/ UV

I micobatteri nelle secrezioni

essiccate, nella lettiera e nelle acque reflue, rimangono

infettivi per lungo tempo

ALTA CONCENTRAZIONE LIPIDICA

(Acido micolico, il più lungo in natura)

Guscio impermeabile che lo protegge da:

ACIDI e COMPOSTI ALCALINI

ALCOL

COMUNI COLORANTI

ATTACCO DEL LISOZIMA e OSSIDANTI

LISI OSMOTICA DA PARTE DEL COMPLEMENTO

RESISTENZA AD ANTIBIOTICI COMUNI

VARIABILI

RELATIVE AL

BATTERIO

VARIABILI

RELATIVE

ALL’OSPITE

VIRULENZASTATO DEL

SISTEMA

IMMUNITARIOCARICA

INFETTANTE

M O DA L I T À D I I N F E Z I O N E

•CONTAGIO INTERUMANO PER VIA AEREA O CONTATTO MATERIALI INFETTI

•SORGENTE INFEZIONE: ESPETTORATO DI PAZIENTI (TB POLMONARE), URINE (TB RENALE), LATTE (TB BOVINA)

•VIE DI INFEZIONE: AEROGENA (DROPLET NUCLEI), DIGESTIVA (INGESTIONE ALIMENTI CONTAMINATI), RARAMENTE CUTANEA E TRANSPLACENTARE

ALTRE VIE DI PENETRAZIONE:

VIA ENTEROGENA:

Per ingestione di latticini da animali con TB bovina

VIA CUTANEA:

Attraverso soluzioni in continuo con la cute

VIA FARINGEA:

Attraverso lesioni del cavo orale

VIA AEROGENA:

Goccioline (droplet nuclei) emesse da soggetto infetto

•Infettività della persona affetta

•Contesto ambientale nel quale si verifica

l’esposizione

•Durata dell’esposizione

•Virulenza del ceppo

Asporigeno

Non produce eso/endotossine

Non è capsulato

Non ha fimbrie né ciglia

Inibisce la fusione del

fagosoma al lisosoma

mediante

alcalinizzazione

dell’ambiente

Neutralizza sostanze

battericide prodotte

dai fagociti

RESISTENZA ALL’UCCISIONE

INTRAFAGOCITARIA

TRASMISSIONE AEROGENA:

L’uomo si infetta attraverso l’inalazione di batteri vivi e virulenti contenuti

in goccioline di saliva (droplet nuclei) emessi attraverso tosse, starnuto,

canto o fonazione, da soggetti affetti da tubercolosi polmonare

contagiosa.

Il bacillo raggiunge l’alveolo: sede primaria dell’infezione ove si attiva la

risposta immunitaria.

INFEZIONE

GUARIGIONE

PROGRESSIONE ALLA PATOLOGIA

Eliminazione

del patogenoIncapacità di eliminare il patogeno

Immunità normale,

bassa carica infettante e virulenza.

Immunità scarsa o eccessiva.

Immunità normale con alta carica

infettante e virulenza.

TB primaria con

controllo dell’infezione

(latenza)

Immunità normale

TB miliare, disseminata

(disseminazione ematica o

linfatica): ESITI INFAUSTI

IN BIMBI, ADOLESCENTI,

ANZIANI

Immunità scarsa o grave

deficit

TB aperta con estese

lesioni caseose e drenaggio

del materiale infetto nei

bronchi: polmonite

caseosa

Immunità eccessiva

Si ritiene che su 100.000 soggetti infettati dal M.T. e non trattati, si sviluppi la malattia dal 5 all'8% dei casi (a seconda che si tratti di Paesi industrializzati o di Paesi in via di sviluppo)

NELLA MAGGIORANZA DEI CASI IL SISTEMA

IMMUNITARIO DELL’OSPITE RIESCE A MONTARE UNA

RISPOSTA SPECIFICA IN GRADO DI ELIMINARE O

CONTENERE IL BACILLO DI KOCH.

Attivazione dei macrofagi alveolari e cellule

dendritiche (RISPOSTA NATURALE).

Distruzione dei bacilli per fagocitosi e produzione di sostanze

battericide; presentazione degli antigeni del batterio (MHC II)

Migrazione delle DC verso i linfonodi: priming dei linfociti T

Attivazione della risposta cellulo-mediata (qualche giorno): i

linfociti T helper specifici migrano nel sito di infezione potenziando

la funzione macrofagica (IFN-γ) e la conseguente eliminazione o

controllo proliferativo del bacillo.

PRIMO CONTATTO CON IL BACILLO

Memoria

RISPOSTA CELLULO-MEDIATA

Linfociti T CD4+ (MHC II; Ag proteici esogeni):

-popolazione Th 1 (secrezione di citochine IFN-γ e TNF-α che stimolano la fagocitosi e la formazione-mantenimento del granuloma; FUNZIONE PROTETTIVA)

Linfociti T CD8+ citotossici (MHC I; Ag proteici citosolici)

Linfociti T γδ (CD1; Ag lipidici)

È praticamente assente la risposta anticorpale

Può accadere (nel 95% dei soggetti infettati) che

non tutti i bacilli fagocitati dai macrofagi

alveolari vengano distrutti:

I micobatteri più virulenti evadono i processi di killing intracellulare:

o neutralizzazione sostanze battericide

o alcalinizzazione del pH del fagosoma

o inibizione delle citochine proinfiammatorie

Stato del sistema immunitario dell’ospite:

o suscettibilità genetica (etnie più o meno predisposte per fenomeni di

selezione. Es: africani / caucasici)

o immunodeficienza

Crescita proliferativa dei bacilli nei macrofagi alveolari

immaturi.

Attivazione della risposta cellulo-mediata (6-8 settimane)

Soggetto PPD-positivo

Flogosi: focolaio polmonare e linfoghiandolare.

FORMAZIONE DEL

GRANULOMA

GRANULOMA TUBERCOLARE:

Nucleo caseoso (necrosi caseosa formata da macrofagi uccisi)

Il bacillo è CONFINATO in uno stato di

“ibernazione”: sopravvive ma non

prolifera poiché la struttura tubercolare è

chiusa, con bassa tensione di ossigeno!

Cellule giganti multinucleate di Langhans

Vallo connettivale: fibroblasti, linfociti T

CD4 e T CD8, neutrofili, DC

Cellule epitelioidi con strette giunzioni

GRANULOMA

PROTEZIONE IMMUNOPATOLOGIA

CONTIENE IL

PATOGENODANNO TISSUTALE

Il mantenimento del granuloma e, dunque, della fase di

latenza, è basato su un equilibrio instabile

fra ospite e patogeno.

RISPOSTA IMMUNITARIA -fase di latenza-

TB LATENTE

Resta tale per

tutta la vita del

paziente.

Asintomatico,

PPD-positivo

RIATTIVAZIONE

Endogena o esogena (anche diversi anni

dopo il primo contagio).

TB POSTPRIMARIA

Se non trattata porta a morte, circa

dopo due anni, nel 50% dei casi.

Un’appropriata terapia porta

quasi sempre a risoluzione.

RIATTIVAZIONE ENDOGENA

DEI BACILLI (80%)

NUOVA INFEZIONE ESOGENA AD ALTA CARICA

BATTERICA (20%)

ABBASSAMENTO

DELLE DIFESE

DELL’OSPITE

Immunosoppressione

Patologie immunodeprimenti

Gravidanza

Scarsa igiene

Malnutrizione

SOGGETTI CHE HANNO GIÀ CONTATTATO IL BACILLO

EVASIONE

I bacilli che evadono dal granuloma ritrovano la giusta

tensione di ossigeno per crescere e moltiplicarsi

Scarsa carica

batterica:

Fenomeni

essudativi ad

andamento

benigno

Elevata carica

batterica:

Gravi

sintomatologie

TB aperta TB miliare

L’infezione tubercolare (polmonare o extrapolmonare)

si manifesta con il

COMPLESSO PRIMARIO:

FOCOLAIO VISCERALE (sito di infezione)

LINFANGITE (flogosi nei linfatici che drenano il

distretto)

LINFONODITE SATELLITE (flogosi nei linfonodi satellite)

Complesso primario quasi asintomatico:

Poca febbre o malessere se è alta la carica batterica

Scomparsa, entro qualche mese, del quadro flogistico.

Positività alla cutireattività entro 4-6 settimane

RX con calcificazioni al polmone

Nei bambini è maggiore la componente linfagitica e

adenopatica, con tumefazioni linfonodali che possono dare

compressione bronchiale.

TB primaria:

TB postprimaria:

Esordio subdolo: astenia, malessere generale, sudorazione

notturna, affaticamento, dimagrimento, pallore.

Febbre 37.5°-38° persistente, serale, per settimane

Sintomi propri della localizzazione polmonare: Tosse e dispnea,

dolore toracico.

Emoftoe (causato da lesione dei piccoli vasi) o emottisi (lesioni dei

grandi vasi con pericolo di emorragia fatale)

…. Stessi sintomi del tumore al polmone…

Complicazioni:

Soggetto con deficit immunitario (bambini < 4 anni, anziani,

immunodepressi…) : l’infezione non è controllata e si ha

disseminazione.

Evoluzione a TB miliare disseminata con sintomi della setticemia,

compromissione polmonare e degli altri organi sede d’infezione

secondaria.

Soggetto con eccessiva risposta immune o con elevata carica

infettante:

Grandi fenomeni essudativi polmonari: pleurite e polmonite

caseosa (febbre alta, tosse, dimagrimento) con esito sfavorevole

(caverne con compromissione della funzionalità polmonare ed

evoluzione a TB aperta – individuo infetto).

Eritema nodoso: noduli sottocutanei arrossati e dolenti dovuti a

complessi immuni circolanti.

Ricovero ospedaliero indicato in caso di:

•malattia estesa, miliare, meningite

•condizioni cliniche molto compromesse

•paziente immunocompromesso

•caso aperto quando non sia possibile un sicuro isolamento domiciliare (contumacia in stanza a pressione negativa o stanza singola e adozione isolamento respiratorio)

•presenza o sospetto di poliresistenze

REPARTO MALATTIE INFETTIVE

Assistenza ambulatoriale

•le strutture di riferimento collaborando con il medico curante assicurano la

scelta della terapia e una stretta sorveglianza del paziente fino al termine del

trattamento

•occorre attuare strategie efficaci per ottenere un elevato livello di adesione (il

25% delle persone in trattamento non lo completa)

CONTROLLO

DELLA

MALATTIA IN

AMBIENTE

SANITARIO

I pazienti sono considerati infetti se:

•Tossiscono

•Effettuano prove che inducono la

tosse o producono aerosol

o

•Eliminano bacilli

E

•Non sono in trattamento

•Hanno appena iniziato la terapia,

o

•Non rispondono bene alla terapia

Quali precauzioni devono adottare gli operatori sanitari?

Al fine di ridurre il potenziale rischio per gli operatori devono essere impiegati dei dispositivi di protezione individuale quali mascherine e guanti. Il materiale biologico contaminato deve essere smaltito come rifiuto speciale.

Come deve essere trattata la stanza di degenza alla dimissione di un paziente affetto da TBC?

E’ necessaria un’accurata e meticolosa pulizia consistente nella disinfezione e aerazione della stanza per almeno 12 ore.

In presenza di un paziente affetto da TBC aperta va predisposto l’isolamento.

Il paziente deve essere invitato a coprirsi la bocca con un tessuto mentre tossisce o starnutisce.

AUSCULTAZIONE (scarse informazioni)

RADIOGRAFIA (Addensamenti nodulari di

natura da approfondire)

ESAMI DI LABORATORIO:

Non si rilevano alterazioni ematochimiche caratteristiche.

ESAME MICROSCOPICO: carica batterica presente.

ESAME COLTURALE: Isolamento e crescita del bacillo da campioni

del paziente (colonia “a cavolfiore”)

ANALISI BIOMOLECOLARI: conferme su base genetica.

INTRADERMOREAZIONE TUBERCOLINICA

(Tine test, Mantoux)

QUANTIFERON

INTRADERMOREAZIONE

TUBERCOLINICA

Iniezione intradermica di PPD (Purified Protein Derivative),

estratto batterico.

24-72 ore comparsa della positività: formazione del nodulo

Diametro < 5 mm: soggetto PPD negativo

Diametro > 5 mm: soggetto PPD positivo; Sistema immunitario già

sensibilizzato al bacillo. Approfondimenti diagnostici.

TINE TEST

Problematica: FALSI NEGATIVI!!!

4 punte metalliche imbibite di PPD.

Utilizzato per screening di massa.

MANTOUX

Cosa significa la positività del test tubercolinico?

La positività indica che il soggetto ha contratto l’infezione tubercolare.

Il bacillo tubercolare si trova nell’organismo. Il soggetto è in fase di latenza e non vi é la TB aperta.

Il medico può prescrivere un RX torace; se la radiografia énormale, può essere indicato un trattamento antibiotico preventivo

QuantiFERON: dosaggio IFN-γ nel sangue intero in

seguito ad aggiunta di PPD o ESAT-6

PROVE BATTERIOLOGICHE

Laboratorio di micobatteriologia clinica:

ESAME MICROSCOPICO

ESAME COLTURALE

DIAGNOSTICA MOLECOLARE

Ricerca e isolamento dei micobatteri

Loro identificazione a livello di specie

Determinazione della sensibilità del ceppo isolato ai chemioterapici

Esso è pertanto in grado di identificare Mycobacterium tuberculosis

complex.

ESAME MICROSCOPICO: Strisci di campioni (escreato, aspirato gastrico, broncoaspirato,

urine, sangue, liquor, feci) precedentemente decontaminati (eliminazione di altri microrganismi

con acidi-alcol) vengono colorati (Colorazione di Ziehl-Neelsen - carbolfucsina a caldo-) per la

ricerca dei bacilli alcool – acido resistenti.

ESAME COLTURALE: l’isolamento in coltura di Mycobacterium tuberculosis complex. Per

accorciare al massimo i tempi di isolamento ed al fine di ottenere una più rapida identificazione,

viene attualmente raccomandata la combinazione di un terreno solido e di un terreno liquido.

Quest’ultimo ha rivoluzionato i tempi di coltura consentendo di ridurli da 3-6 settimane a 7-14

giorni. Nonostante ciò, i terreni all’uovo come il Löwenstein-Jensen vanno comunque impiegati

poiché consentono la crescita di alcuni ceppi di Mycobacterium tuberculosis complex e di alcune

specie non tubercolari che non riescono a svilupparsi negli altri terreni.

IDENTIFICAZIONE: Una volta isolato in coltura e previa

verifica microscopica della alcool-acido resistenza, il microrganismo

può essere identificato il ceppo di Mycobacterium tuberculosis

complex utilizzando: PCR e NAP test (prova di inibizione selettiva

utilizzabile delle specie appartenenti al Mycobacterium tuberculosis

complex) o Sonde DNA (kit per l’identificazione di alcune delle più

comuni specie micobatteriche), etc..

ANTIBIOGRAMMA: per valutazione terapia

Colorazione Ziehl-Nielsen(batteri acido resistenti)

Step 1:

•versare la fucsina fenicata (fucsina

basica in acqua, alcool e fenolo)

Step 2:

•fare evaporare il colorante alla

fiamma per 5 min

• lavare con acqua

Colorazione Ziehl-Nielsen(batteri acido resistenti)

Step 3:

• Decolorare (2 min, circa) con

alcool-acido fino alla scomparsa

del colorante

• Lavare con acqua

Step 4:

• Contrastare con blu di metilene

per 1-2 min

•Lavare con acqua

Colorazione Ziehl-Nielsenosservazione al microscopio

• Gli organismi acido-resistenti (AFB) appaiono colorati in rosso• Gli organismi non acido-resistenti risulteranno colorati in blu

Poiché i micobatteri vengono distinti in:

1) bacilli a crescita continua

2) bacilli a crescita intermittente

3) bacilli endocellulari (fagocitati dai macrofagi) a metabolismo rallentato ("persistent")

4) bacilli metabolicamente inattivi ("dormiant")

un farmaco "ideale" dovrebbe essere:

a) battericida sui germi in fase di replicazione continua;

b) attivo sui micobatteri in fase di metabolismo rallentato (azione sterilizzante);

c) attivo in sede intracellulare (a pH acido);

d) capace di prevenire l'insorgenza di resistenza;

e) attivo in somministrazione intermittente.

CHEMIO

Su queste basi è stata formulata una classificazione dei farmaci antitubercolari; quelli che sono caratterizzati in maniera più completa da queste proprietà sono stati chiamati di prima linea

Isoniazide: H (5 mg/Kg)

Rifampicina: R (600 mg)

Pirazinamide: Z (1.5 – 2.5 g/Kg in base al peso corporeo)

Etambutolo: E (15 – 25 mg/Kg)

Streptomicina: S (15 mg/Kg)

Quelli che possiedono parzialmente le caratteristiche ideali sono stati definite di seconda linea (PAS, Kanamicina, Amikacina, Capreomicina, Etionamide, Cicloserina, Terizidone e Tioacetazone).

Infine vi sono farmaci di recente introduzione, indicati in situazioni particolari, fra i quali vanno ricordati i derivati rifaminici (Rifabutina e Rifapentina), i numerosi fluorochinoloni, i betalattamici più acido clavulanico, i nuovi macrolidi (Roxitromicina, Claritromicina, Azitromicina).

ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE di 3-4-5 farmaci,

variamente alternate in rapporto ai quadri clinici ed alla fase

evolutiva della malattia tubercolare.

L'associazione ha due finalità

-eliminazione di sottopopolazioni batteriche in varia fase di attività

metabolica ed a diversa localizzazione;

- prevenire la formazione di sottopopolazioni di mutanti resistenti,

con l'obiettivo ultimo di realizzare la sterilizzazione e la

stabilizzazione delle lesioni tubercolari.

Si evita la monoterapia per il rischio di selezione di germi

spontaneamente resistenti al farmaco usato.

TRATTAMENTO URGENTE: Nuovi casi in TB aperta e casi gravi

Terapia di attacco: HRZE oppure HRZS (2 mesi)

Terapia di mantenimento: HR (4 mesi) oppure HE (6 mesi)

TRATTAMENTO per recidiva o interruzione terapia

Terapia di attacco: HRZES (2 mesi) oppure HRZE (1 mese)

Terapia di mantenimento: HRE (5 mesi)

Si é guariti dalla TBC quando almeno 3 esami colturali per la

ricerca del BK sull’espettorato risultano negativi.

La chemioterapia contro la Tubercolosi

deve essere effettuata correttamente !

DOSE SOMMINISTRAZIONE TEMPO

REGIME DI RICOVERO OSPEDALIERO

AMBULATORI SPECIALISTICI

CONTINUO MONITORAGGIO SANITARIO follow-up (DOT)

ANALISI DI CONTROLLO

MINIMO

6 MESI !

SOGGETTI CON DETERMINATE CARATTERISTICHE SOCIALI:

Test Mantoux con

nodulo > 5 mm:

Soggetti HIV+

Soggetti con RX che

indica TB pregressa

Soggetti vicini a

malati in fase aperta

Test Mantoux con nodulo > 10 mm:

Soggetti immigrati da Paesi endemici

Soggetti immunodeficienti per altre patologie

Lavoratori sanitari

Bambini di età minore dei 4 anni

Tossicodipendenti

Soggetti con cuticonversione

Monoterapia:

Isoniazide 300 mg/giorno (6-9 mesi)

Rifampicina 600 mg/giorno (4 mesi)

SOGGETTI PPD POSITIVI, ASINTOMATICI:

Multi-drug resistent

1994‐2006:

in pazienti mai trattati in precedenza con farmaci antitubercolari,

l’incidenza di tubercolosi farmacoresistente è generalmente bassa

(monoresistenza a Isoniazide 3,5%, a Rifampicina 0,8%, resistenza

combinata a Isoniazide e Rifampicina‐MDR 1,5%)

nei pazienti già trattati si arriva, rispettivamente a 5,4%, 3,4% e

30% (tenendo presente però che si tratta di un numero molto

limitato di pazienti).

Resistenza combinata a Isoniazide e Rifampicina

Terapie sostitutive (fluorochinoloni…)

TERAPIA DEI

MALATI PER

EVITARE

ULTERIORE

TRASMISSIONE

VACCINAZIONE

PREVENZIONE

DEI GRUPPI A

RISCHIO

CHEMIOPROFILASSI

SORVEGLIANZA

EPIDEMIOLOGICA

DISPOSIZIONI PER RIDURRE IL RISCHIO DI INFEZIONE

Strategie prioritarie:

•Identificazione rapida e trattamento delle persone malate

•Identificazione dei contatti e offerta di terapia

•Test per le persone ad alto rischio di TB (anche operatori

sanitari)

•Protezione individuale in aree ad elevato rischio

•Interventi tecnici per prevenire la diffusione e ridurre la

concentrazione di particelle

Chemioterapia preventiva antitubercolare

assunzione di farmaci antimicobatterici per un

periodo definito, per prevenire , nei soggetti nei

quali sia già avvenuto il viraggio tubercolinico, la

progressione da infezione a malattia tubercolare.

Chemioprofilassi

tentativi farmacologici atti ad impedire l'infezione

tubercolare in soggetti a rischio di contagio.

BACILLO DI CALMETTE-GUERIN (1908)

Vaccino vivo attenuato

Ceppo di M. bovis attenuato con passaggi su

patata biliata e glicerinata

Somministrazione intradermica

DPR 465 7.11.2001

neonati fino a 5 anni, con test tubercolinico negativo, conviventi o a stretto

contatto con soggetti in TB contagiosa.

Personale sanitario, studenti di medicina, allievi infermieri e chiunque, con

test tubercolinico negativo, operi in ambienti sanitari a rischio di esposizione a

ceppi MDR o chiunque operi in ambienti ad alto rischio e non possa, in caso di

cuticonversione, essere sottoposto a terapia per controindicazioni cliniche.

Legge n° 1088 del 14.12.1970

Dal 5° al 15° anno di età: figli di tubercolotici o coabitanti in nuclei familiari

di malati o ex malati di TB, figli del personale sanitario presso ospedali

sanatoriali, soggetti che vivono in zone depresse ad alta morbosità tubercolare.

Studenti di medicina all’iscrizione

Militari all’arruolamento

Addetti a strutture ospedaliere

Un buon vaccino deve essere sicuro ed efficace

CONTROINDICATO IN:

SOGGETTI HIV+

SOGGETTI IMMUNOCOMPROMESSI e IMMUNODEFICIENTI

SOGGETTI IMMUNOSOPPRESSI

GRAVIDANZA

COMPLICAZIONI frequenti in bambini sotto l’anno di età

SCARSA SICUREZZA

L’efficacia del BCG varia da un individuo all’altro

Protettivo nei bambini contro le forme severe di TB

(meningea e miliare 46-99%) rispetto alle forme meno

aggressive come la TB polmonare (0-80%)

L’efficacia della vaccinazione infantile diminuisce nell’arco di

10-15 anni e, nell’adulto, risulta pressoché impotente ad

impedire la riattivazione di TB latente o come prevenzione.

Il vaccino BCG induce cutireattività al test PPD:

interferenza con la diagnosi in caso di infezione

da M. tuberculosis!

Vaccinazione BCG

nei bambini

abitanti o

provenienti da

Paesi endemici

Più sicuri,

più efficaci!

BCG

RICOMBINANTI

(reintroduzione di

geni, codificanti

proteine

immunogene, persi

nei passaggi di

attenuazione)

BCG30

BCG:ΔUreC-Hly

VACCINI

ATTENUATI

Vettori vivi non

micobatterici

Mutanti di

M. Tuberculosis

VACCINI

SUBUNITÀAg85B-ESAT6