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L’Emostasi in scenaL’Emostasi in scenaMilano 4 maggio 2011
Ri hi t b b liRischio tromboembolicoe terapie anticoagulantie terapie anticoagulanti
Guido FinazziDivisione di Ematologia
Ospedali Riuniti di BergamoOspedali Riuniti di Bergamo
Programmag
Il tromboembolismo venosoDiagnostica-Diagnostica
-Fattori di rischio (esclusa trombofilia)( )- Terapia
E i- Eparine- TAO
- Nuovi farmaci
LA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)
Fattori predisponenti (triade di Virchow) :)
• riduzione del flusso o stasi venosa
di i di i l bilità• condizione di ipercoagulabilità
• danneggiamento della parete vasale
La TVP può portare ad una EMBOLIA POLMONAREPOLMONARE
Il TROMBOEMBOLISMO VENOSOIl TROMBOEMBOLISMO VENOSO
In Italia:In Italia:
300-600 mila ospedalizzazioni p/anno
Principali sintomi sospetti per t b i f duna trombosi venosa profonda
degli arti inferiori
- Edema
- Dolore
- Riduzione funzionale
Principali indagini diagnostichep g gdi tromboembolismo venoso
Eco color doppler- Eco-color-doppler
- FlebografiaFlebografia
- Scintigrafia polmonare
- TAC
- D-Dimero ?
TVP femorale dxdiagnosticata condiagnosticata conflebografia
Possible sources of D-dimers
• Venous clots• Arterial clots• Extravascular fibrin (ascitic fluid)• Extravascular fibrin (ascitic fluid)• Surgical lesions• Large skin lesions• Atherosclerotic lesions• Atherosclerotic lesions• Large hematomasg
Sources of variationSources of variation in D-dimer testing
• Due to patient characteristics• Extent of VTE• D ti f t• Duration of symptoms• Anticoagulant treatmentsg• Age• P• Pregnancy• Co-morbid conditions
DVT D DiDVT – D-Dimer• Fibrin degradation product elevated in active
thrombosis• Negative test can help exclude VTE• Preferred test• Preferred test
– Quantitative Rapid ELISA – sensitivity 96/95% f DVT/PE96/95% for DVT/PE
– Other methods include latex agglutination and RBC agglutination (SimpliRED)
Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Int Med. 2004;140(8):589-602
Il significato del D-DimeroLivelli dei D-Dimeri nei pazienti con sospetta TVP ed EP
1000
750
500r (ng
/ml)
250
500
D-d
imer
Cut-offpazienti senza trombosi hanno livelli D-Dimeri
Al contrario tutti i pazienti con trombosi hanno elevati livelli
L’assenza di elevati livelli di D-Dimeriindica che non vi è trombosi
250 D D mnormali o elevati
trombosi hanno elevati livelli D-Dimeri
0 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1 2,3 2,5
Assenza trombosi Con trombosi M.Colucci1999
DVT D-DimerDVT – D-Dimer• In 283 patients with• In 283 patients with
suspected DVT, low-moderate pre testmoderate pre-test DVT score and negative d dimer onlynegative d-dimer only 1 (NPV 99.6%) had DVT over next 3DVT over next 3 months
• Sensitive d-dimer testing can rule out DVT in low-moderate risk patients
Bates SM, Kearon C, Crowther M, et al. Ann Intern Med. 2003;138:787-94
PE Use of D-DimerPE – Use of D-Dimer
• Sensitive assay can exclude PE in low risk patient
• In patients with moderate pretest probability only rapid quantitative ELISA can adequately
l d PEexclude PE• Patients judged to be high risk for PE would
till h tt t PE b bilit f 5 20%still have a posttest PE probability of 5-20% even after negative ELISA and require further testingtesting
Roy PM Colombet I Durieux R et al Systematic review and meta-analysis of strategiesRoy PM, Colombet I, Durieux R, et al. Systematic review and meta analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ. 2005;331(7511):259
DD h di ti l f VTEDD has a predictive role for VTE recurrences after OAT withdrawalrecurrences after OAT withdrawal
• Normal DD levels at 3 m from OAT withdrawal have a very high NPVwithdrawal have a very high NPV (95.6%) for VTE recurrence
Palareti 2001
Residual Vein Thrombosis and D-dimer are independent risk factors for
recurrence after a first episode ofrecurrence after a first episode of VTE
Residual Vein Thrombosis :HR 2.7 1.1-6High D-Dimer : HR 2.7 1.1-6.3
d hi h i 1 2 3 9RVT and high D-Dimer: HR 5.1 2.3-9
FATTORI DI RISCHIO TROMBOEMBOLICO VENOSOTROMBOEMBOLICO VENOSO
Fisiologici Patologici
• età > 40 annib ità
• interventi chirurgici• prolungata immobilità o • obesità
• vene varicose• uso di estro-progestinici
p gparalisi
• pregressa TEVt ti di i l bilitàuso di estro progestinici
• gravidanza• lunghi viaggi aerei (?)
• stati di ipercoagulabilità• policitemia e trombocitemia
i d i d i i ità• sindromi da iperviscosità• neoplasia• scompenso cardiaco• scompenso cardiaco• pregresso ictus• sindrome nefrosica
Antiphospholipid Syndromep p p y
Laboratory markers Clinical Eventsy(Lupus Anticoagulant,and/orA ti di li i A tib di
(Thrombosis, and/orOb t t i E t )
+Anticardiolipin Antibodiesand/orAnti-β2-GPI Antibodies)
Obstetric Events)
R d Cl f C
Anti β2 GPI Antibodies)
Revised Classification Criteria(Miyakis et al, J Thromb Haemost 4:295-306,2006)y
Lupus anticoagulants: diagnostic criteria1. Prolongation of at least one phospholipid-d d t l ti t t ( PTT KCT dRVVT)dependent coagulation test (aPTT, KCT, dRVVT)
2 F il t t th b l t t b i i2. Failure to correct the abnormal test by mixingthe patient’s plasma with normal plasma
3. Correction of the abnormal test after thedd f h h l daddition of excess phospholipid
4. Exclusion of other coagulopathies
B dt JT t l Th b H t 1995 74 1185Brandt JT et al. Thromb Haemost 1995; 74: 1185Pengo V et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 1737
Anticardiolipin antibodies:diagnostic criteria
Anticardiolipin IgG or IgM antibodies- measured by a standardized ELISA
present in medium or high titer (>40- present in medium or high titer (>40GPL or MPL, or >99th percentile)
- on two or more occasions at least 12kweeks apart
Miyakis et al, J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
Anti-β2-GPI antibodies:diagnostic criteria
Anti-β2-GPI IgG or IgM antibodies- measured by a standardized ELISA
(Reber et al J Thromb Haemost 2004;2:1860 2)(Reber et al. J Thromb Haemost 2004;2:1860-2)
- present in titer >99th percentilep p- on two or more occasions at least 12weeks apart
Miyakis et al, J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
Do patients followed in anticoagulation clinics for antiphospholipid syndrome meet
criteria for the disorder ?criteria for the disorder ?
103 pts. treated with warfarin because of APS in 3d l luniversity-based anticoagulatuion clinics in USA
O l 26 t h d d fi it ibl di i fOnly 26 pts had a definite or possible diagnosis of APS according to Sapporo criteria
38 had low-positive ACA levels only
48 had only one laboratory testing
Dunn et al, Thromb Haemost 2005; 94: 548-554
Lupus Anticoagulants & Thrombosis : analysis
Author, Type of
of 4 Studies on 226 Patients and 447 Controls
Cerebral StrokeB rbui 1989 An C C
, ypyear event study
Barbui, 1989 Any C-C
Deep Vein ThrombosisFinazzi 1988 Any C-CFinazzi, 1988 Any C CSimioni, 1996 First C-SPrandoni, 1996 Rec. P
1 10 100OR, 95% CI
Galli et al. Blood 2003;101: 1827
CL A ib di & Th b iaCL Antibodies & Thrombosisanalysis of 5 prospective studies on 1,322 patientsAuthor, year Type of Isotype
event (titer)
Cerebral Stroke
Arterial ThrombosisPetri, 1996 Any G
Levine, 1997 First G (>40 units)Levine, 1995 Rec. G (>100 units)Petri, 1996 Any G
A Th b i
Deep Vein ThrombosisShulman, 1998 Any G
0 1 1 10 100
Any ThrombosisFinazzi, 1996 Any G (>40 units)
0.1 1 10 100OR, 95% CI
Galli et al. Blood 2003;101: 1827
Rate of thrombosis by aCL titer i ti t d f 360 ti t ith LA
Rate of
in a prospective study of 360 patients with LA
Rate of thrombosis%
30 (n=30)
20
30
25 (n=41)
10
15
20
(n=108) (n=114)
5
10 (n=108)(n=67)
(n=114)
N.D. < 10 10-40 40-100 >100aCL titer, GPL U
Finazzi et al Am J Med 1996; 100: 530
β2-glycoprotein I-dependent LA highly correlates with a history of thrombosis in APS
Variable Pts. Thrombosis OR (95% c.i.)
All LA 58 36 (62%) 11 4 (5 6-23 1)All LA 58 36 (62%) 11.4 (5.6-23.1)
β GPI dep LA 25 23 (92%) 42 3 (9 9-194 3)β2GPI dep. LA 25 23 (92%) 42.3 (9.9-194.3)
β2GPI indep LA 33 13 (39%) 1 6 (0 8-3 9)β2GPI indep. LA 33 13 (39%) 1.6 (0.8-3.9)
Bas de Laat et al. Blood 2004; 104: 3598-3602
aPL antibodies & risk of thrombosisSSummary
LA + aCL >40 U + aβ2GPI + + +LA alone +LA alone +
High levels of aCL (or aβ2GPI) alone +
Low levels of aCL -
Raccommandazioni proposte per il trattamento tit b ti d i i ti APS (FCSA)antitrombotico dei pazienti con APS (FCSA)
Asintomatici (profilassi primaria) GradoAsintomatici (profilassi primaria) GradoNessuna terapia C
Prima trombosi venosaPrima trombosi venosaTAO: durata: - indefinita se TVP idiopatica C
- 6 mesi se provocata Cpintensità: target INR 2.5 B
Prima trombosi arteriosaConsidera ASA in TIA o stroke non cardiogeno B Se TAO: durata indefinita, intensità INR 2.5 C
Trombosi ricorrentiTAO: durata indefinita, intensità INR 2.5 C(INR 3.5 se ricorrenza con TAO standard)
Trombosi venose splancniche
K. V. N. Menon et al. N Engl J Med 2004
Le trombosi venose addominali sono frequenti nei pazienti con
policitemia e trombocitemiapolicitemia e trombocitemia
Policitemia Trombocitemia
INVOLVEMENT OF JANUS KINASESIN CYTOKINE SIGNAL TRANSDUCTION
N Engl J Med 352;17, 2005
Prevalence of JAK2 V617F in Splanchnic Vein Thrombosis
V617F allele load
MPD
SVTPVTBCS
JAK2 V617F mutatedN.Author
18% (2%-51%)
38% 31%--45Boissinot, 2006
SVTPVTBCS
51%)
53%-
36 5%35 6%40%93Primignani 2006--58.5%41Patel, 2006
33%--41%40Smalberg, 2006
53%
21 5%94De Stefano 2007
36.5%35.6%40%93Primignani, 2006
44%39%34%45%241Kiladjian 2008--
21.1%--139Colaizzo, 200721.5%--94De Stefano, 2007
30% (15-50)44%39%34%45%241Kiladjian, 2008 30% (15 50)
Frequency of JAK2V617F mutation in non-splanchnic th b i ith t t MPDvenous thrombosis without overt MPD
Author JAK2V617F mutatedAuthor JAK2V617F mutatedDVT/PE CVT RVT
De Stefano 2007 2/41Colaizzo 2007 0/ 99 0/9 0/11Colaizzo 2007 0/ 99 0/9 0/11Regina 2007 0/ 44Rossi 2007 0/ 95 0/13 0/6Rossi 2007 0/ 95 0/13 0/6Remacha 2007 1/295D f 2008 2/194De Stefano 2008 2/194Ugo 2008 6/394Pardanani 2008 4/500 1/7 1/10
L’evoluzione delle eparinepEparina non frazionata (UH)Estrattiva ed eterogenea, P.M. 3.000-30.000 d,Atti ità ti X ti II 1 1Attività anti-Xa : anti-IIa = 1 : 1Eparine a basso peso molecolare (LMWHs)p p ( )Ridotta eterogeneità: P.M. 1.000-10.000 dA i i à i X i II 2 4 1Attività anti-Xa : anti-IIa = 2-4 : 1Pentasaccaridee s cc deSintetico ed omogeneo: P.M. 1728 dEsclusiva attività anti-Xa
Meccanismo d’azione delle eparine(W i JI N E l J M d 1997 337 688)(Weitz JI N Engl J Med 1997; 337:688)
eparina:pviedi
somministrazione
infusione sottocutaneainfusionecontinua
sottocutaneacontinua
endovenosaendovenosa
eparina:pmeccanismo d'azione
efarmacodinamicaf
antitrombina III cofattoreeparinico IIeparinico II
i i à ii i à i IIII i i à i bi ii i à i bi iattività antiattività anti--IIaIIa attività antitrombinicaattività antitrombinica
attività antiattività anti--XaXa
eparine: struttura proprietà generalieparine: struttura proprietà generalieparine: struttura, proprietà generalieparine: struttura, proprietà generali
eparine
non frazionatep.m. 12.000-16.000
frazionatep.m. 5.500-7.500p
dalton(polisaccaridi)
pdalton
(oligosaccaridi)
sale sodicoe
(p )
sale
( g )
ecalcico calcico
maggiore attività antimaggiore attività anti--IIaIIa maggiore attività antimaggiore attività anti--XaXa
i f i i i hi f i i i heparine frazionate: caratteristicheeparine frazionate: caratteristiche
meccanismi:meccanismi: vantaggi:vantaggi:
•• inferiore legame alle inferiore legame alle proteine plasmaticheproteine plasmatiche
•• risposta anticoagulante risposta anticoagulante predicibilepredicibilep pp p
•• minore legame minore legame
pp
•• migliore biodisponibilitàmigliore biodisponibilitàggendotelialeendoteliale
g pg p
•• clearance doseclearance dose--•• minore legame ai minore legame ai
macrofagimacrofagiindipendenteindipendente
i i iti i it•• maggiore emivitamaggiore emivita
eparina: farmacocinetica eparina: farmacocinetica p fp f(infusione continua e.v. con pompa elettronica)(infusione continua e.v. con pompa elettronica)
120%%c.c.
80
100PPll
60
80aassmm
20
40mmaattii
00' 30' 1h 3h 6h 9h 12h 15h 18h 21h 24h
iiccaa
tempotempo
i f i ii f i iEparina: farmacocinetica Eparina: farmacocinetica (somministrazione sottocutanea)(somministrazione sottocutanea)
90100
%%c.c.
708090
PPllaa
405060
aassmm
102030
aattii
010
0' 2h 4h 6h 8h 12h 14h 18h 22h 24h
ccaaC
(%)onc
(%)tempotempo
terapia con ENFterapia con ENFppcontrollo di laboratoriocontrollo di laboratorio
aPTTaPTT
R 1 5R 1 5 2 5 lt2 5 ltR = 1.5 R = 1.5 -- 2.5 volte2.5 volteil valore basaleil valore basaleil valore basaleil valore basale
ENF it iENF it iENF: monitoraggioENF: monitoraggio
InfusioneInfusionecontinua
sottocute
e.v.
ogni 6 ore (induzione)ogni 6 ore (induzione) i 24i 24g ( )g ( )ogni 12ogni 12--24 ore (mantenimento)24 ore (mantenimento) ogni 24 oreogni 24 ore
consensus: raccomandazioniconsensus: raccomandazioniconsensus: raccomandazioniconsensus: raccomandazionieparine a basso peso molecolareeparine a basso peso molecolare (EBPM)(EBPM)
• La profilassi del tromboembolismo non richiede alcun ll di l b i (li ll 1)controllo di laboratorio (livello 1)
i ti li ti t tt ti d fi di EBPM• pazienti non complicati, trattati con dose fissa di EBPM aggiustata al peso corporeo non richiedono controllo di laboratorio (livello 1)( )
• il controllo di laboratorio (anti-Xa) può essere indicato in alcune situazioni a rischio (insufficienza renale, gravidanza, ecc.)
monitoraggio
profilassi TVP
Indicazione
nessuno
UFH
nessuno
LMWH
somministrazione
profilassi TVP
2-3lt l dì
nessuno
una voltal dì
nessuno
trattamento TVP aPTT
volte al dì
nessuno
al dì
posologia aggiustatasu aPTT
2 volte/dìaggiustatasu aPTT aggiustata
su peso corporeo
Linee guida per la terapia anticoagulante Linee guida per la terapia anticoagulante Linee guida per la terapia anticoagulante Linee guida per la terapia anticoagulante con eparina non frazionatacon eparina non frazionata: : sospettoTEVsospettoTEV
• eseguire test di base: PTT, PT, emocromo
• indagare sulle controindicazioni all’eparinag p
• disporre per un esame ultrasonografico• disporre per un esame ultrasonografico
• somministrare e.v. 5000 U.I. di eparina
(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)
Linee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante coneparina non frazionataeparina non frazionata: : TEV confermataTEV confermata
• bolo e.v. di 80 U.I./Kg di eparina, seguito dall’infusione di 18U.I./Kg/ora
• eseguire PTT dopo 6 ore in modo da raggiungere la concentrazione ottimale terapeutica dell’eparina nel sangue
• eseguire la conta di piastrine al 3°-5° giorno• indurre contemporaneamente gli anticoagulanti orali
fino a raggiungere un PT-INR di 2-3 (target: 2.5)d l’ i• sospendere l’eparina
• continuare con l’anticoagulante orale per almeno 3 mesi
(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)
Linee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante coneparina frazionataeparina frazionata (EBPM): sospetta TEVsospetta TEV
• eseguire test di base: PTT, PT, emocromo
• indagare sulle controindicazioni all’eparinag p
• disporre per un esame ultrasonografico• disporre per un esame ultrasonografico
• somministrare e.v. 5000 U.I. di eparina standard oppure EBPM
(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)
Linee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante coneparina frazionataeparina frazionata (EBPM):(EBPM): TEV confermataTEV confermata
• Somministrare EBPM sottocute secondo il peso corporeo• Somministrare EBPM sottocute secondo il peso corporeo ogni 12 – 24 ore
• eseguire la conta di piastrine al 3°-5° giorno
• indurre contemporaneamente gli anticoagulanti orali fino a raggiungere un PT-INR di 2-3 (target: 2.5)
• sospendere l’EBPM
• continuare con l’anticoagulante orale per almeno 3 mesi
(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)Therapy)
E iE iEparina:Eparina:neutralizzazioneneutralizzazione
•• sospensione del sospensione del trattamentotrattamento
•• protamina (solfato protamina (solfato o cloridrato)o cloridrato) trattamentotrattamentoo cloridrato)o cloridrato)
•• DDAVP (EBPM)DDAVP (EBPM)•• dose: 1 mg per 80dose: 1 mg per 80--100 U.I. di eparina100 U.I. di eparinapp
LMWHs: aspetti farmacologici e dosiLMWHs: aspetti farmacologici e dosi
Più predicibile dose risposta- Più predicibile dose-rispostaNon necessario controllo di lab in terapiapDosi: Enoxaparina 100 U/kg ogni 12 ore
D lt i 200 U/k i 24Dalteparina 200 U/kg ogni 24 ore - Più lunga emivita plasmaticaPiù lunga emivita plasmaticaMono-somministrazione in profilassiDosi: Enoxaparina 4.000 U s.c.
Dalteparina 5 000 U s cDalteparina 5.000 U s.c.
Eparine: Effetti collateraliRischio emorragico
Emorragie- cutanee (lividi, ematomi spontanei)cutanee (lividi, ematomi spontanei)- mucose (nasali, gengivali, uterine)- gastrointestinali (melena)- urinarieurinarie- intra-addominali- oculari- cerebrali- cerebrali
Eparine: Effetti collateraliHeparin-Induced Thrombocytopenia
Unfractionated heparin
1% after 1 week, 3% after 2 weeks*1% after 1 week, 3% after 2 weeks
Low-molecular weight heparin
< 1 % (0 - 1.1 %)*, cross reactive with HIT sera
P t h id (F d i )Pentasaccharide (Fondaparinux)
0%**, theoretically not reactive0% , theoretically not reactive
* Warkentin et al NEJM 1995; 332:1330* Warkentin et al. NEJM 1995; 332:1330** Turpie et al. NEJM 2001; 344: 619
C d i iC d i iConsensus, raccomandazioni:Consensus, raccomandazioni:trombocitopenia indotta da eparinatrombocitopenia indotta da eparina (HIT)(HIT)
• Eseguire la conta delle piastrine prima del trattamento e g p palmeno a giorni alterni per 14 giorni incominciando dal 4° giorno nel paziente naive e dal 1° giorno in quello con precedente esposizione all’eparinaprecedente esposizione all eparina
• confermare la diagnosi di HIT eseguendo:a) anticorpi indotti da eparina (riduzione delle piastrine
<50%) nella fase acuta oppure entro 6 settimane dall’inizio del trattamento (livello 2)z ( )
b) anticorpi indotti da eparina in caso di insorgenza o progressione di trombosi arteriosa o venosa anche se la conta delle piastrine non cade (livello 2)conta delle piastrine non cade (livello 2)
Eparine: Effetti collateraliOsteoporosi
(Muir et al. Blood 1997; 89: 3236)
Protesi Valvolari Fibrillazionecardiache
Fibrillazioneatriale
Miocardiopatiadilatativa
Altre indicazionicardiologiche
T.A.O.dilatativa cardiologiche
iIctus
Prevenzione TVP
Trombosi venosa profondaE b li P l
Tromboembolismo arteriosoEmbolia Polmonare Arteriopatie periferiche
Maintenance Maintenance Loading Dose thenLoading Dose thenDose OnlyDose Only
ggMaintenance DoseMaintenance Dose
Daily Dose
Daily Dose
Inizio della TAO• Individualizzare la dose in rapporto alla
risposta del paziente (seguendo il PT INR)risposta del paziente (seguendo il PT-INR)• L’impiego di elevate dosi di carico non è
raccomandato*raccomandato– Può aumentare le complicanze emorragiche
Non offre una protezione più rapida– Non offre una protezione più rapida• In partcolare basse dosi di attacco (2.5 mg di
warfarin) sono raccomandate in pazientiwarfarin) sono raccomandate in pazienti anziani, fragili, epatopatici e malnutriti
*Harrison L, et al. Ann Intern Med 1997;126:133*Harrison L, et al. Ann Intern Med 1997;126:133--136.136.
INRINR
(( ))PT del paziente in SecondiPT del paziente in Secondi ISIISI(( ))PT del paziente in SecondiPT del paziente in SecondiPT medio normale in SecondiPT medio normale in SecondiINR =INR =
ISIISI(( ))INR = International Normalized RatioISI = International Sensitivity Index
Come le diverse tromboplastine I fl il PT R ti l’ INRInfluenzano il PT Ratio e l’ INR
MeanMeanNormalNormal PTRPTR ISIISI INRINR
Patient’sPatient’sPTPTThromboplastinThromboplastin
reagentreagent NormalNormal(Seconds)(Seconds)
PTRPTR ISIISI INRINR
1212 1 31 3 3 23 2 2 62 6AA
PTPT(Seconds)(Seconds)
1616
reagentreagent
1212
1212
1.31.3
1.51.5
3.23.2
2.42.4
2.62.6
2.62.6
AA
BB
1616
1818
1313
1111
1.61.6
2 22 2
2.02.0
1 21 2
2.62.6
2 62 6
CC
DD
2121
2424 1111
14.514.5
2.22.2
2.62.6
1.21.2
1.01.0
2.62.6
2.62.6
DD
EE
2424
3838
Vantaggi dell’INRVantaggi dell’INR
•• Univoca quantificazione del livello di anticoagulazioneUnivoca quantificazione del livello di anticoagulazione
gggg
•• Univoca quantificazione del livello di anticoagulazioneUnivoca quantificazione del livello di anticoagulazione
•• Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastinetromboplastine
•• Possibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazienti
•• Possibilità di un linguaggio comune fra i CentriPossibilità di un linguaggio comune fra i Centri
•• Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse patologiepatologiepatologiepatologie
•• Possibile utilizzo dei risultati degli studiPossibile utilizzo dei risultati degli studi
Range terapeuticoPatologie INR
Protesi valvolari cardiache 3.00 - 4,00F b ll l 2 00 3 00Fibrillazione atriale 2,00 - 3,00Miocardiopatia dilatativa 2 00 - 3 00Miocardiopatia dilatativa 2,00 3,00Altre indicazioni cardiologiche 2,00 - 3,00TVP / EP 2,00 - 3,00Tromboemb arterioso 2 50 - 3 50Tromboemb.arterioso 2,50 3,50Ictus 2,00 - 3,00
Sorveglianza TAO
Obiettivo:Obiettivo:mantenere il range terapeutico g pper il maggior tempo possibile
Cumulative risk of stroke, myocardial infarction, systemic embolism, or vascular death for patients treated at centers with a TTR below or above
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pthe study median (65%)
Connolly, S. J. et al. Circulation 2008;118:2029-2037
Sorveglianza TAOSorveglianza TAO
“Triangolo della buona condotta terapeutica”terapeutica
Laboratorio affidabileaffidabileCentro per la sorveglianza espertoespertoespertoespertoPaziente collaborantecollaborantePaziente collaborantecollaborante
Sorveglianza TAOSorveglianza TAOEducazione sanitaria dei pazientiDeterminazione periodica del livello diDeterminazione periodica del livello di anticoagulazioneP s i i d ll d s i li diPrescrizione della dose giornaliera di anticoagulanteSupportare in condizioni particolari (cure dentarie malattie associate ecc )(cure dentarie, malattie associate, ecc.)Verificare la qualità del trattamento ( l h d l b )(sia clinico che di laboratorio)
Sorveglianza TAOSorveglianza TAOValutazione medica e laboratoristica inizialeValutazione medica e laboratoristica inizialeInduzione trattamento:
controllo dopo 48/72 orecontrolli successivi:controlli successivi:
2-3 volte nelle prime settimane1 2 lt ll 3^/4^ tti1-2 volte nella 3^/4^ settimana
Terapia stabilizzata:pcontrollo ogni 3-4 settimane
ComplicanzeComplicanzeEmorragiche:Emorragiche:
fatalimaggiori minoriminoripiccole emorragie non rilevanti
T b ti hTrombotiche:retrombosi venoseeventi trombotici secondari in cardiopatieemboligeneemboligene
Sorveglianza TAOSorveglianza TAOC t ll d ll lità d lControllo della qualità del trattamento:
Classificazione giornaliera dei controlli rispetto al range terapeuticor spetto al range terapeut coCalcolo della percentuale dei controlli nel range terapeutico considerando l’ultimorange terapeutico, considerando l ultimo controllo di ogni mese per ogni paziente (“last check in files”)( last check in files )Calcolo della percentuale di tempo trascorso nel range terapeuticotrascorso nel range terapeutico
Sorveglianza TAOSorveglianza TAOEducazione sanitaria del paziente
Illustrareh
InformareScopi e rischi TAODurata della terapia
Interferenzefarmacologiche
Necessità dei controlli
gPericolosità di variazioni spontanee
Necessità di meticolosa
i
pdi doseNecessità di
assunzioneComportamenti da
informare il medico in caso di interventi
lttenere o altro
FCSAFCSAFederazione dei Centri per laFederazione dei Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulatig g gwww.fcsa.it
AIPAAIPAAssociazione italiana pazientiAssociazione italiana pazienti anticoagulati
Limitations of vitamin K antagonistsLimitations of vitamin K antagonists
h i i d• Narrow therapeutic window • Wide variation in metabolism with• Wide variation in metabolism, with
numerous food and drug ginteractions
• Need for regular coagulation monitoring and dose adjustmentmonitoring and dose adjustment
• Slow onset/offset
New oral anticoagulants under development th t t t f t II d f t Xthat target factor IIa and factor Xa
Ansell, Hematology 2010: 221-228, gy
Rivaroxaban: oral direct Factor Xa inhibitorRivaroxaban: oral direct Factor Xa inhibitor
• Predictable pharmacology OC l
Oed c b e p co ogy• High bioavailability • Low risk of drug–drug
Rivaroxaban® – rivaroxaban
N N ONH
O
SO
O
Low risk of drug drug interactions
• Fixed dose• No requirement for
monitoring• Half-life 4-9 hours (up to
12 hours in pts.>75 yrs.)• Prevalent renal excretion
(66%)
Perzborn et al. 2005; Kubitza et al. 2005; 2006; 2007; Roehrig et al, 2005
Interaction of a direct thrombin inhibitor75
with thrombin active site
Dabigatran etexilate 76
g
• Dabigatran etexilate is an oral prodrug, convertedDabigatran etexilate is an oral prodrug, convertedto dabigatran in the liver
• No interaction with food• No interaction with food• No participation with CYP450• Predictable anticoagulant effect• Fixed dose• No need for routine coagulation monitoring• Half life 14 17 hours• Half-life 14-17 hours• Prevalent renal excretion (80%)
RE-VOLUTION™ clinical trial programme77
Secondary prevention in patients with ACS*Primary VTE Prevention
Stroke Prevention in Atrial FibrillationAcute VTE Secondary VTE Prevention
Treatment
Involving >38,000 patients worldwide*Phase II
New anticoagulants: lights and shadows
78
New anticoagulants: lights and shadows
• As effective as warfarin YESAs effective as warfarin YES
• As safe as warfarin YES
O l f bl d il YES ( ll)• Oral, preferably once daily YES (not all)
• Fixed dosing YES
• Laboratory control ?
• Minimal food and drug interactions YESMinimal food and drug interactions YES
• Predictable response (no monitoring) YES
R id t d ff t f ti YES• Rapid onset and offset of action YES
• Reversible NO
• Costs ?