REVMATOLOGIE OBDOBÍ RŮSTUeshop.maxdorf.cz/data/dl/Revmatologie období růstu 4e08a9f3.pdfKniha vyšla za laskavého přispění těchto firem: Léčebna Dr. L. Filipa s. r. o. Revmatologie_86.p65

REVMATOLOGIE OBDOBÍRŮSTU

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:061

Kniha vyšla za laskavého přispění těchto firem:

Léčebna Dr. L. Filipa s. r. o.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:062

Prof. MUDr. Stanislav Havelka, CSc.Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc.

a kolektiv

REVMATOLOGIE OBDOBÕRŸSTU

MAXDORFJESSENIUS

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:063

Autoři:Prof. MUDr. Stanislav Havelka, CSc., Revmatologický ústav, PrahaDoc. MUDr. Jozef Hoza, CSc., Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK

Spoluautoři:Prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc., FN Motol, Ústav imunologie 2. LF UKDoc. MUDr. Milan Bayer, CSc., Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UKMUDr. Marie Černá, CSc., Odd. buněčné a molekulární biologie 3. LF UKMUDr. Pavla Doležalová, CSc., Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UKMUDr. Kateřina Jarošová, Revmatologický ústav, PrahaMUDr. Dana Němcová, Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UKYvona Šulcová, Artrocentrum PrahaDoc. MUDr. Pavel Vavřík, CSc., 1. ortopedická klinika UK 1. LF a FN Motol

Důležité upozorněníAutoři i nakladatel vynaložili velkou péči a úsilí, aby všechny informace v knize obsažené týkající se dávkováníléků a forem jejich aplikace odpovídaly stavu vědy v okamžiku vydání. Nakladatel však za údaje o použití léků,zejména o jejich indikacích, kontraindikacích, dávkování a aplikačních formách, nenese žádnou odpovědnost,a vylučuje proto jakékoli přímé či nepřímé nároky na úhradu případných škod, které by v souvislosti s aplikacíuvedených léků vznikly. Každý uživatel je povinen důsledně se řídit informacemi výrobců léčiv, zejména informacípřiloženou ke každému balení léku, který chce aplikovat.

NoticeThe Publishers have made an extensive effort to trace original copyright holders for permission to use borrowedmaterial. If any have been overlooked, they will be corrected at the first reprint. Please notice the Publishers in sucha case.

Ochranné obchodní známky (chráněné názvy) léků ani dalších výrobků nejsou v knize zvlášť zdůrazňovány.Z absence označení ochranné známky proto nelze vyvozovat, že v konkrétním případě jde o název nechráněný.

Toto dílo, včetně všech svých částí, je zákonem chráněno. Každé jeho užití mimo úzké hranice zákona je nepřípust-né a je trestné. To se týká zejména reprodukování či rozšiřování jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, foto-grafického či elektronického), ale také ukládání v elektronické formě pro účely rešeršní i jiné. K jakémukoli využitídíla je proto nutný písemný souhlas nakladatele, který také stanoví přesné podmínky využití díla. Písemný souhlasje nutný i pro případy, ve kterých může být udělen bezplatně.

Stanislav Havelka, Jozef Hoza a kolektiv

REVMATOLOGIE OBDOBÍ RŮSTU

© Havelka, Hoza, 2004© MAXDORF, 2004Illustrations © MAXDORF, 2004Cover © Jan Rosa, 2004

Vydal MAXDORF s. r. o., nakladatelství odborné literatury, Na Šejdru 247/6a, 142 00 Praha 4 - Libuše-mail: [email protected], internet: www.maxdorf.czJESSENIUS

® je chráněná značka [No.187461] označující publikace určené odborné zdravotnické veřejnosti

Odpovědný redaktor: Ing. Jana Očenášková [MAXDORF | REDAKCE ODBORNÉ LITERATURY]Grafická úprava: Dr. Jan Rosa [MAXDORF | GRAFICKÉ STUDIO]Sazba: Monika Vejrostová [MAXDORF | REDAKCE ODBORNÉ LITERATURY]Tisk: EKON, družstvoPrinted in the Czech Republic

ISBN 80-85912-89-9

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:064

5

OBSAH

1 Úvodní slovo (Stanislav Havelka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.1 Našemu čtenáři . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2 Některé údaje z historie pediatrické revmatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2 Imunogenetická predispozice a revmatologie období růstu (Marie Černá) . . . . . . . . . . . . . . 142.1 Polygenní dědičnost autoimunitních chorob . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142.2 Predispoziční imunogenetické faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162.3 Diagnostický význam predispozičních genetických faktorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3 Imunologie revmatických chorob dětského věku (Jiřina Bartůňková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363.1 Autoimunitní systémové choroby a teorie vzniku autoimunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363.2 Mechanismy tolerance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393.3 Mozaika autoimunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413.4 Mechanismy tkáňového poškození u autoimunitních chorob . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443.5 Imunologická diagnostika revmatických chorob . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483.6 Zkratky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4 Juvenilní idiopatická artritida (JIA) (Dana Němcová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584.1 Obecná charakteristika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584.2 Klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584.3 ILAR kritéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594.4 Etiopatogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.5 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654.6 Klinické typy JIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704.7 Polyartikulární forma – séronegativní (RF-) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774.8 Polyartikulární forma – séropozitivní (RF+) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774.9 Oligoartikulární forma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804.10 Psoriatická artritida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 844.11 Hematologické a imunologické parametry JIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 844.12 Rentgenové nálezy u dětí s JIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 864.13 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 874.14 Hodnocení aktivity onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 954.15 Důsledky onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964.16 Mortalita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984.17 Mimokloubní projevy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984.18 Růst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1014.19 Puberta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1014.20 Gravidita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024.21 Faktory určující vývoj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024.22 Laboratorní vyšetření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024.23 Výhledy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1034.24 Očkování u juvenilní idiopatické artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:065

6

Revmatologie období růstu

5 Systémový lupus erythematosus (Pavla Doležalová, Jozef Hoza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1075.1 Epidemiologie SLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1075.2 Klasifikace SLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1085.3 Etiologie a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1085.4 Projevy postižení jednotlivých systémů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1125.5 SLE a gravidita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1235.6 Novorozenecký lupus erythematosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1245.7 SLE a infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1265.8 Hodnocení závažnosti SLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1275.9 Léčba SLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1275.10 Průběh a prognóza SLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

6 Juvenilní idiopatické zánětlivé myopatie (Pavla Doležalová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1376.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1396.2 Diagnostická kritéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1396.3 Etiologie a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1406.4 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1426.5 Vyšetření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1466.6 Průběh onemocnění a prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1506.7 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1526.8 Diferenciální diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

7 Juvenilní sklerodermie (JSS) (Dana Němcová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1627.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1627.2 Systémová sklerodermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1647.3 Lokalizovaná sklerodermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1687.4 Diferenciální diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1717.5 Eozinofilní fasciitida (EF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

8 Sjögrenův syndrom u dětí (SjS) (Dana Němcová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1758.1 Obecná charakteristika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1758.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1768.3 Laboratorní nálezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1778.4 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

9 Smíšené onemocnění pojiva (MCTD – mixed connective tissue disease)(Dana Němcová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

9.1 Definice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1809.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1809.3 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1819.4 Histopatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1819.5 Klinické projevy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1819.6 Laboratorní nálezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1849.7 Prognóza a terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

10 Vaskulitické syndromy u dětí (Pavla Doležalová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18610.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18610.2 Klasifikace vaskulitid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18610.3 Etiologie vaskulitid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18810.4 Patogeneze vaskulitid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18910.5 Henochova-Schönleinova purpura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19010.6 Jiné leukocytoklastické vaskulitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19210.7 Kawasakiho nemoc (mukokutánní lymfonodulární syndrom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:066

7

Obsah

10.8 Polyarteritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19910.9 Takayasuova arteritida (TA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20010.10 Wegenerova granulomatóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20210.11 Jiné granulomatózní vaskulitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20310.12 Jiné vaskulitické syndromy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20410.13 Stavy napodobující systémové vaskulitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

11 Spondylartritidy v dětském věku (Kateřina Jarošová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20811.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20811.2 Z historie ankylozující spondylitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20811.3 Klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21011.4 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21211.5 Etiopatogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21211.6 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21311.7 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

12 Juvenilní psoriatická artritida (JpsA) (Dana Němcová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22012.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22012.2 Definice a klasifikační kritéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22012.3 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22112.4 Genetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22212.5 Klinické projevy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

13 Diferenciální diagnostika artritidy v dětském věku (Pavla Doležalová) . . . . . . . . . . . . . . . . 22613.1 Poruchy z převážně mechanických příčin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23013.2 Zánětlivá onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23313.3 Hematologická a nádorová onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24213.4 Endokrinní a metabolická onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24613.5 Artropatie provázející kongenitální či familiární onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24613.6 Syndromy amplifikace bolesti (idiopatické bolestivé syndromy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

14 Rehabilitace (Yvona Šulcová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25214.1 Polohování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25514.2 Pohybová a fyzikální terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25714.3 Pohybová terapie jednotlivých kloubů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26014.4 Další součásti komplexní léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28214.5 Rodina a škola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

15 Revmatochirurgie období růstu a dospívání (Pavel Vavřík) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28915.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28915.2 Profylaktické výkony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29015.3 Rekonstrukční výkony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29115.4 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

16 Některé styčné problémy osteologie a revmatologie (Stanislav Havelka, Milan Bayer) . . . . 30216.1 Vývoj skeletu v dětství a dospívání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30216.2 Období růstu a osteoporóza – několik poznámek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30416.3 Idiopatická juvenilní osteoporóza (IJOP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30816.4 Osteogenesis imperfecta (OI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30916.5 Kostní postižení při JIA (juvenilní idiopatická artritida) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31016.6 Celiakie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31216.7 Chronická zánětlivá onemocnění střev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31316.8 Cystická fibróza (CF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:077

8


16.9 Nádorová onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31416.10 Hypogonadismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31516.11 Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31516.12 Mentální anorexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31616.13 Fyzická zátěž a skelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31616.14 Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31816.15 Kašinova-Beckova osteoartropatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31916.16 K prevenci osteoartrózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324

Seznam obrázků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326

O autorech . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:078

9

1 ÚVODNÍ SLOVO

Stanislav Havelka

Je lépe rozžehnout malé světélko, než si naříkat na tmu.Konfucius

1.1 NAŠEMU ČTENÁŘI

Publikace Revmatologie období růstu vychází v období mezinárodního progra-mu Dekáda kostí a kloubů 2000–2010. Jsme rádi, že nás myšlenky této dekádyzastihují připravené, jelikož jsme již řadu let prosazovali zásadu, že klouby a kostipatří k sobě – vývojově, anatomicky i funkčně. Své představy jsme se ostatně sna-žili konkretizovat v sympoziích PIPERS již od r. 1994.

Byly to právě zákonitosti růstu a dozrávání skeletu, jež nás podpořily v názo-ru, že klást ostrou hranici mezi problematiku „dětské“ a „dospělé“ revmatologieje z mnoha důvodů nevýhodné, ne-li nesprávné. Markantním příkladem arteficiál-ního dělení je praxí vynucená limitace juvenilních typů nemocí pojiva v diagnos-tických kritériích šestnáctými narozeninami. Každý zná rozdíly v dospívání mezirůznými etniky. Každý si také uvědomuje výslednou vzájemnou kontaminacimezi juvenilními a dospělými formami těchto autoimunitních nemocí, zejménapři studiích multietnického rázu. Je tu dále celá řada otázek daných nutností pro-pojovat systematicky diagnostiku i terapii juvenilního a dospělého období, ne-zbytným zřetelem na možné pozdější korekce diagnóz, projevy dalších přídat-ných onemocnění a dalšími osudy nemocných s juvenilním počátkem nemoci.Patří sem pochopitelně také celoživotní sledování prognóz i finančních nákladůtěchto pacientů, jejichž choroby mají z valné části chronický ráz.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:079

10


Dovolili jsme si proto pro tuto knihu zvolit přístup a název spjatý s pojmemrůstového období a kapitoly klasické pediatrické a adolescentní revmatologiejsme doplnili základními informacemi o juvenilním skeletu, jakož i o preartróze.

1.2 NĚKTERÉ ÚDAJE Z HISTORIE PEDIATRICKÉREVMATOLOGIE

Vidíme jen to, co známe.(J. W. Goethe)

Cornil MV 1864 popis pacienta s JIA (JCA)

Beau 1864 popis pacienta s JIA

Hutchinson J 1873 popis vleklé iritidy s dětskou artritidou

Adams R 1873 popis pacienta s JIA

Bouchet E 1876 popis šesti pacientů s JIA

Stoicesco 1876 popis pacienta s JIA

Lewis-Smith J 1876 popis pacienta s JIA

Garrod AB 1876 popis pacienta s JIA

Moncorvo 1878 dizertační práce – popis pacienta s JIA

Picot 1878 popis pacienta s JIA

West Ch 1881 popis dvou pacientů s JIA

Barlow T 1881 popis pacienta s JIA

Dally 1887 popis pacienta s JIA

Wagner SP 1888 popis pacienta s JIA

Diamantberger MS 1890 dizertační práce – zpracování údajů o 38pacientech

Garrod AE 1890 popis dvou pacientů s JIA

Henoch EH 1896 popis pěti pacientů s JIA

Marfan AB 1896 popis JIA

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0710

11

Úvodní slovo

Still GF 1897 zpracování údajů o 22 pacientech s JIA

Batten FE 1912 popis pacienta s juvenilní

dermatomyozitidou (JDM)

Karelitz S a Welt SK 1932 sestava JDM

Wissler H 1943 popis subsepsis allergica

Zetterstrom R a Berglund G 1956 sestava juvenilního SLE

Schallerová JG et al 1974 průkaz asociace ANA s chronickou

uveitidou při oligoartikulární JCA

řada zemí 1974 první zprávy o vazbě antigenů HLA

USA 1976 začátek řady sympozií o pediatrické

revmatologii

ČR 1982 první PIPERS (Prague International

Paediatric Rheumatology Symposium)

1999 VII. PIPERS

EULAR stálý pracovní výbor Standing Committee

on Paediatric Rheumatology

Glasgow 1999 ustavení Paediatric Rheumatology

European Society

Za období zrodu pediatrické revmatologie lze považovat poslední dekádu19. století. Rozhodujícími počiny byly publikace M. S. Diamantbergera a G. F. Stil-la. K tomuto tématu má však vztah také článek A. Chauffarda a F. Ramonda.

Mayer-Saul Diamantberger (1864–1944), narozený v Rumunsku, který žilv Paříži, obhájil r. 1890 dizertační práci a r. 1891 publikoval monografii o JIA,vybavenou fotografiemi nemocných. Tato práce dlouho nebyla široce známa,zřejmě proto, že byla uveřejněna ve francouzštině. Chtěli bychom citovat ales-poň její závěry:1. Nodózní revmatismus se vyskytuje mnohem řidčeji u dětí než u dospělých.

Není tomu však tak, jestliže hodnotíme chronický kloubní revmatismus jakocelek. Pouze nodózní polyartritida je méně častá v prvních letech života.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0711

12


2. Pokud je nám známo, onemocnění nebylo zaznamenáno dříve než ve věkudvou let.

3. Výskyt se zdá být stejný ve všech obdobích dětství (od konce první dentice popubertu) a jednotlivá fyziologická období, jimiž dítě prochází, se zřejmě rov-noměrně podílejí na vzniku nebo aktivaci této diatézové manifestace.

4. Čísla získaná součty našich pozorování hovoří pro častější výskyt u děvčat;tato číselná převaha, zaznamenaná i v dospělosti, závisí pravděpodobně naspeciálních vlivech, jimž je žena vystavena od nejútlejšího věku až po meno-pauzu prostřednictvím tak častých kongescí děložního ústrojí.

5. Etiologická úloha dědičnosti je u dětského nodózního revmatismu naprostoevidentní. V jistém počtu případů je přenos přímý; většinou však jde pouzeo diatézovou predispozici. Špatné hygienické podmínky, chudoba, chlad, vlh-ko, poranění, funkční přetěžování, ale i infekční zárodky, hrají při vzniku to-hoto onemocnění významnou úlohu a mají velmi důležitý vliv na pomalejšínebo progresivnější rozvoj deformující polyartritidy.

6. U dětí se nevyskytuje pouze nodózní polyartikulární revmatismus v pravémslova smyslu, nýbrž i forma tzv. parciální, jakož i Heberdenovy nodozity. Va-rieta zvaná rychlá nebo akutní je v dětství častější. Počátek na drobných klou-bech, jak je vídán u dospělých a starých lidí, zřejmě nebývá u dětí, nýbrž vevěku dospívání, neboť až do věku 7, 8 nebo 10 let začíná onemocnění na vel-kých kloubech.

7. U dětského nodózního revmatismu můžeme nalézt stejné variety deformit(popsali jsme jeden nový typ deformity), stejné viscerální komplikace, jakoži všechny trofické poruchy jako u dospělých.

8. Z klinického a etiologického rozboru vyplývá morbidní afinita této afekcek hysterii, Basedowově nemoci, epilepsii, idiocii, myxedému, akromegalii, Pa-getově kostní nemoci atd.

9. Prognóza je mnohem příznivější u dětí než u starých nemocných, neboťs pomocí hygieny, tonizující léčby a přiměřených terapeutických prostředků,jako jsou elektřina, masáže, sirné lázně atd., lze snadno malé nemocné zlep-šit, ba i uzdravit.Mnohé závěry z konce 19. století mají dodnes svoji hodnotu a svědčí o bys-

trosti svého autora. Knížka o 148 stránkách analyzuje průběh 38 onemocnění,z nichž čtyři případy byli autorovi vlastní pacienti.

Teprve za několik let poté uveřejnil r. 1897 George Frederick Still (1868 až1941) svoji časopiseckou práci o chronické artritidě u dětí. Shrnul pozorování22 malých pacientů, z nichž sám léčil devatenáct. U 15 nemocných líčí onemoc-nění jako chronické progresivní zvětšování kloubů, s počátkem obvykle plíživým,někdy však horečnatým. Artritida byla symetrická. Nejčastěji začínala na klou-bech kolenních, pak zápěstních, dále na krční páteři, talokrurálních, loketních

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0712

13

Úvodní slovo

a prstových kloubech. Uvádí také občasné postižení temporomandibulárníhoa dokonce i sternoklavikulárního kloubu. Klouby měly vřetenovitý tvar, nebylyzarudlé. Deformity na rukou nebyly tak výrazné jako u dospělých. Bolestivostbyla velmi malá. Kloubní chrupavka byla oproti dospělým ušetřena, kostní anky-lózy nevznikaly, docházelo však k celkovým poruchám růstu. Svalové atrofiev sousedství nemocných kloubů byly časné a výrazné. Z dvanácti podrobněji sle-dovaných dětí (7 dívek a 5 chlapců) měli všichni generalizovanou lymfadenopa-tii a devět mělo splenomegalii. U dvou byla zjištěna klinicky a u všech tří pitva-ných sekčně perikarditida. Teplotu popisuje autor dvojího typu: buď stoupajícív několikadenních horečkách, nebo dlouhodobé subfebrilie. Časté bylo profuznípocení. Nejmladší dítě onemocnělo v 15 měsících. Průběh onemocnění je popi-sován jako pozvolný, s možností dočasného zlepšení. Sama artritida není pova-žována za infaustní chorobu, ale komplikace jinými nemocemi mohou být osud-né. U dalších šesti nemocných odpovídal průběh choroby zcela revmatoidní ar-tritidě dospělých, věk byl zde při začátku vyšší. Poslední pacient měl tzv. Jaccou-dův typ deformující artritidy.

Stillova třináctistránková publikace se stala klasickým dílkem pediatrické rev-matologie díky pečlivosti a systematičnosti rozboru nemocných, jistě však i díkyzveřejnění v angličtině.

V roce 1971 vyšel článek E. G. L. Bywaterse, citovaný běžně jako první práceo tzv. Stillově nemoci u dospělých. Avšak Anatole Marie Emile Chauffard(1855–1932) publikoval s F. Ramondem již v roce 1896 pozorování kompatibil-ní s tímto syndromem, ovšem opět francouzsky. Ještě v polovině 20. století bylznám pojem Chauffardovy-Stillovy nemoci, ale upadl v zapomnění.

Poslední dekáda 19. století byla tedy skutečně kolébkou pediatrické revmato-logie, která dnes prožívá tak bouřlivý rozvoj.

V y b r a n é p r a m e n y1. Bywaters EGL. Still’s disease in the adult. Ann Rheum Dis 1971;30:121–133.2. Diamantberger MS. Du rheumatisme noueux (polyarthrite déformante) chez les enfants. Pa-

ris: Lecrosnier et Babe 1891.3. Chauffard A, Ramond F. Des adénopathies dans le rhumatisme chronique infectieux. Rev Méd

1896;XVI:345–359.4. Still GF. On a form of chronic joint disease in children. Med-Chir Transact 1897;80:47–59.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0713

14

2 IMUNOGENETICKÁ PREDISPOZICEA REVMATOLOGIE OBDOBÍ RŮSTU

Marie Černá

2.1 POLYGENNÍ DĚDIČNOST AUTOIMUNITNÍCH CHOROB

2.1.1 Obecná charakteristika

Polygenní dědičnost představuje mnohonásobný epistázový model dědičnosti,kde náchylnost k danému imunopatologickému symptomu je definována speci-fickou kombinací mnohočetných genových lokusů [14]. Predispoziční geny jsoudefinovány jako geny, které zvyšují relativní riziko pro vznik nemoci i přes to, ževelká většina nositelů těchto genů je zdravá. Interakce mezi mnohočetnými pre-dispozičními geny je nutná pro vstup patogenu do systému a další geny dovolujíjeho množení a působení na organismus. Faktory zevního prostředí působí napredispoziční geny a jsou nezbytné pro vzplanutí choroby, popřípadě ovlivňujídobu jejího trvání. Komplexitu polygenních projevů, její fenotypickou a genetic-kou heterogenitu, neúplnou penetranci či efekt zevního prostředí vystihuje takéskutečnost, že konkordance onemocnění u monozygotních dvojčat je v rozmezí25–70 %, podle závislosti na chorobě.

Nejvíce prostudovaná genetická asociace s autoimunitními nemocemi je aso-ciace histokompatibilitních genů lidských leukocytárních antigenů (HLA). Bylyvšak nalezeny další geny, které se podílejí na patogenezi nemoci: geny imunoglo-bulinů (Ig), antigenových receptorů T-lymfocytů (TCR), cytokinů, apoptózy, Yaagen, gen lektinu vázajícího manózu, gen cytoplasmatické tyrosin-fosfatázy a genytranskripčních faktorů.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0714

15

Imunogenetická predispozice a revmatologie období růstu

2.1.2 Genetické studie

V genetickém výzkumu genů zodpovědných za vznik revmatologických onemoc-nění se v současné době používají zejména asociační studie a vazebné studie.

Podstatou asociační studie je porovnání výskytu genových polymorfismů kan-didátních genů mezi skupinou nepříbuzných postižených jedinců a skupinou zdra-vých kontrol (metoda cílené detekce konkrétní mutace v genu). V principu sledu-jí, jestli zjištěné rozdíly jsou statisticky významné. Asociačními studiemi bylydosud zkoumány geny zapojené do mechanismů, které se mohou podílet na pa-togenezi autoimunitních chorob a souvisejí zejména s prezentací antigenů na po-vrchu buněk (HLA), s funkcí dendritických buněk, s produkcí cytokinů (IL, INF,TNF), apoptózou, s přenosem signálu uvnitř buněk a regulací genové exprese(transkripční faktory).

Podstatou vazebné studie je matematické zpracování výskytu mikrosatelitů vevztahu k onemocnění – mikrosatelity s nejsilnější vazbou k chorobě ohraničujíoblasti v genomu, kde jsou lokalizovány kandidátní predispoziční geny na zákla-dě principu síly genové vazby (metoda mikrosatelitových markerových map). Va-zebné studie jsou prováděny ve dvou variantách:1. rozsáhlé testování celého genomu pomocí kompletní sady markerů bez hypo-

tézy kandidátního genu (poziční klonování)2. úzké testování daných oblastí DNA obsahujících možné kandidátní geny po-

mocí specifických markerůPro ideální vazebnou studii je nutné získat rozsáhlé rodiny s mnohočetným vý-

skytem nemoci a/nebo postižené sourozenecké páry, kde sourozenci jsou konkor-dantní (oba postiženi) či diskordantní (jeden postižen). Nejvhodnější pro analý-zy jsou monozygotní dvojčata, ale cenné poznatky se získají i u dizygotních dvoj-čat či věkově odlišných sourozenců.

2.1.3 Bioetické problémy

V roce 2001 bylo dokončeno sekvenování lidského genomu a bylo zjištěno, žeobsahuje asi 30 000 genů. Odhaduje se, že během desetiletí budou určeny všech-ny alely těchto genů, a tedy i zmapovány genetické rizikové faktory nemocí. Přiobrovském počtu a polymorfismu rizikových faktorů, které jsou nebo budou od-haleny, bude vůbec možné najít „ideálně zdravého člověka“, nebo budeme mu-set konstatovat, že každý člověk je nositelem určité „nemocné alely“? Jak bylozdůrazněno na začátku, jedním z rysů polygenní choroby je, že většina nositelůrizikových faktorů nikdy neonemocní. Často jsou „nemocné alely“ v populacivysoce frekventované. Je tedy pravděpodobné, že tato alela má určitou nezastu-

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0715

16


pitelnou funkci v lidském genomu a při jejím vyloučení ve snaze o eliminaci rizi-kových faktorů bychom vystavili organismus nepříjemným důsledkům.

Z obecného hlediska je genetický polymorfismus velmi prospěšný a predispo-zice k onemocnění je pouze rubem mince, která ale má také svůj líc.

2.2 PREDISPOZIČNÍ IMUNOGENETICKÉ FAKTORY

2.2.1 Histokompatibilitní geny

Molekuly HLA hrají základní roli v buněčné imunitě (obr. 2.1). Buňka nesoucítělu cizí antigen (viry, bakterie, odumřelé části buňky) je rozpoznána a zničenapouze tehdy, je-li tento antigen natráven na peptidy, které jsou na povrchu buň-ky prezentovány společně s HLA (fenomén haplotypové restrikce). Antigenovéreceptory pomocných T-lymfocytů (Th-CD4+) reagují s HLA II. třídy (obr.2.2b), antigenové receptory cytotoxických T-lymfocytů (Tc-CD8+) s HLA I. tří-dy (obr. 2.2a). Tělu cizí antigeny se rozdělují na dva široké typy:1. intracelulární protein (virový) vázající se na molekulu HLA I. třídy v endoplas-

matickém retikulu2. extracelulární protein (bakteriální) vázající se na molekulu HLA II. třídy

v post-Golgiho kompartmentuAsociace autoimunitních chorob s HLA není na základě současných vědo-

mostí překvapujícím jevem [7, 10]. Protože autoimunitní procesy jsou induko-vané především mechanismem aktivace T-lymfocytů a T-lymfocyty jsou ve svéaktivitě regulované právě HLA, je logické, že HLA se musí podílet na imunopa-togenezi nemoci.

Distální domény molekul HLA – nejpolymorfnější části celého antigenu – vy-tvářejí vazebné místo pro peptid a antigenový receptor T-lymfocytu. Toto vazeb-né místo je charakterizováno jako žlábek, jehož stěna je tvořena dvěma paralel-ními alfa-helix šroubovicemi a dno beta-skládaným listem. Dovnitř žlábku se vážepeptid o délce asi 10 aminokyselin. Bylo ukázáno, že všichni jedinci s určitou au-toimunitní chorobou rozpoznávají pouze jeden patologický peptid, který je de-terminován polymorfním tvarem žlábku. Z toho je jasné, proč autoimunitní one-mocnění je vázáno pouze na určité, pro danou chorobu typické HLA alely.

Nejvíce efektivní buňky pro prezenci antigenu naivním T-lymfocytům v primár-ní imunitní odpovědi jsou dendritické buňky. Tyto buňky mají původ v kostní dře-ni. Jejich schopnost regulace imunitní odpovědi je dána stupněm jejich zralosti[30]. Nezralé denritické buňky exprimují malé množství kostimulačních molekul,čímž indukují apoptózu T-lymfocytů. Zralé dendritické buňky mají vysokou expre-si HLA a CD80/86, čímž aktivují T-lymfocyty k imunitní odpovědi.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0716

17


��

� � � �

��

� ��

��

��

��

�� !"�

�� !"""�

�� !""�

Obr. 2.1 Genový komplex HLA. Geny HLA se nacházejí na krátkém raménku 6. chromozomu. Podlesvé funkce se dělí do tří hlavních genových oblastí: I., II. a III. třídy. Geny třídy I. a II. kódují samotnémolekuly HLA podílející se na imunologickém rozpoznávání. Oblast HLA I. třídy zahrnuje lokusyklasické A, B, C, neklasické E, F, G a pseudogeny H, J, K, L (nejsou zobrazeny). Oblast HLA II. třídyzahrnuje tři hlavní lokusy DR, DQ, DP. Každý lokus obsahuje geny alfa-A, beta-B a pseudogeny (nejsouzobrazeny). Produkty genů DM (DMA + DMB) a DO (DNA a DOB) jsou modulačními molekulamilokalizovanými do endozomálně-lyzozomálních kompartmentů a regulují prezentaci molekul HLA II.třídy. Geny kódující transmembránové peptidové transportéry TAP1, TAP2 a proteasomové genyPSMB8, PSMB9 (nejsou zobrazeny) se podílejí na zpracování peptidu, který se váže k molekule HLA I.třídy. Enzymové produkty genů PSMB8a a PSMB9 štěpí antigen na malé peptidy. Produkty genů TAP1a TAP2 transportují tyto peptidy do endoplasmatického retikula, kde se vážou na molekuly HLA I. třídya společně jsou pak dopraveny přes Golgiho aparát na povrch buňky. Geny HLA III. třídy (nejsouzobrazeny) kódují další molekuly zapojené také do imunologických reakcí: 21-hydroxylasa (21A, 21B),komponenty komplementu (C2, C4A, C4B), properdin faktor B (Bf), tepelný šokový protein 70 (Hsp70)a tumorový nekrotický faktor (TNFA, TNFB). V oblasti III. třídy se dále nacházejí „MHC class I chain-related“ geny (MIC). Rodina MIC genů zahrnuje tři pseudogeny: MIC-C, MIC-D a MIC-E; a dva funkčnígeny: MIC-A a MIC-B, které jsou lokalizovány telomericky od TNFA, mezi geny BAT-1 a HLA-B.Molekuly MIC-A jsou transmembránové glykoproteiny indukované stresem, exprimované na střevnímepitelu a rozpoznávané γδ TCR a receptorem NK buněk. HLA geny jsou významné svým největším poly-morfismem v lidském genomu: gen B – 563 alel, gen A – 309 alel, gen C – 167 alel, gen E – 6 alel, gen F– 2 alely, gen G – 15 alel, gen DRB1 – 447 alel, gen DQB1 – 56 alel, gen DPB1 – 107 alel, DRA1 – 3 alely,DQA1 – 27 alel, DPA1 – 20 alel

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0717

18


��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

� � � � � ��

��

��

��

��

� �

Obr. 2.2a HLA I. třídy. Každý lokus – gen A, B, C, E, F, G kóduje jeden transmembránový polypeptid(alfa řetězec). Gen HLA I. třídy obsahuje 8 exonů, které odpovídají jednotlivým úsekům polypeptidovéhořetězce (exon 1 – vedoucí peptid, exon 2,3,4 – domény alfa 1, alfa 2 a alfa 3, exon 5 – transmembránováčást, exon 6,7,8 – cytoplasmatické části). Na povrchu buňky je těžký glykoproteinový řetězec spojennekovalentní vazbou s lehkým polypeptidem beta-2-mikroglobulinu. Molekuly HLA I. třídy jsou přítomnyna všech buňkách. Zvláštní výskyt, který je dán jejich odlišnou funkcí, navození imunitní tolerance, majíneklasické molekuly HLA I. třídy. HLA-G je přítomen na cytotrofoblastových buňkách placenty a v očnítkáni

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0718

19


��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

� � � � � ��

Obr. 2.2b HLA II. třídy. Každý lokus DR, DQ, DP kóduje dva transmembránové polypeptidy (alfaa beta řetězce), které na povrchu buňky vytvářejí antigenovou molekulu. Gen HLA II. třídy obsahuje5 (alfa) nebo 6 (beta) exonů, které odpovídají jednotlivým úsekům polypeptidového řetězce (exon 1 –vedoucí peptid, exon 2,3 – domény alfa/beta 1 a alfa/beta 2, exon 4 – transmembránová část, exon 5,6– cytoplasmatické části). Molekuly HLA II. třídy jsou přítomny pouze na B lymfocytech, makrofázícha dendritických buňkách. Byly ale také detegovány ve vývojové řadě keratinocytů i krevních elementů.Mohou se dále objevit na mnoha buňkách po stimulaci cytokiny

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0719

20


Juvenilní idiopatická artritida (JIA)Analýzy HLA systému u nemocných s JIA začaly velmi brzy po jeho objevenía stanovení základních antigenů v populaci, přičemž čeští autoři byli ve světovémměřítku jedni z prvních [29]. V 70. letech, kdy byly definovány pouze HLA I. tří-dy, jsou publikovány práce o asociaci choroby s HLA A2, B7, B27, B35, B44, B51.

V 80. a 90. letech, kdy byla technicky zpřístupněna typizace HLA II. třídy,znamenaly studie těchto antigenů významný přínos, neboť bylo prokázáno, žepředstavují nejsilnější rizikový faktor choroby (tab. 2.1). V našich studiích [4, 5,20] byla u séronegativních pacientů demonstrována asociace s DRB1*0801a DRB1*11. Pacienti s diagnózou oligoartritidy konvertující do 3 let do polyartri-tidy měli výrazně zvýšenou frekvenci DR2, především jeho podtypu DRB1* 1501.Porovnáváním skupin nemocných s antinukleárními protilátkami a iridocykliti-dou se skupinami nemocných bez těchto postižení byla odhalena jejich asociaces DRB1*1201. Jako ochranný faktor byla detegována alela DRB1*0701.

Kromě alel lokusu DR byly nalezeny další alely související s onemocněním nalokusu DP. Pro oligoartritidu byl stanoven rizikový faktor DPB1*0201 a ochran-ný faktor DPB1*0402. Je zajímavé, že tyto dvě funkčně protichůdné alely se odsebe liší pouze jedinou aminokyselinou (na pozici 69 druhého exonu DPB1*0201 obsahuje glutamovou kyselinu s negativním nábojem, DPB1*0402 lysins pozitivním nábojem). Tedy stačí změna jediné aminokyseliny na místě, kterése podílí na formování funkčního epitopu molekuly, aby vznikl jiný charaktervazebného místa a tím možnost vazby s jiným peptidem či antigenovým recepto-rem T-lymfocytu.

Tabulka 2.1 Relativní riziko (RR) predispozičních alel HLA u oligoartritidy JIA v různýchetnických skupinách

Země

Autor

Rok

Metoda

Dánsko

Morling

1991

RFLP

Washing

Nepom

1991

OLIGO

Itálie

Fantini

1987

SEROL

SRN

Haas

1991

RFLP

ČR

Černá

1994

OLIGO

Texas

Viňa

1990

OLIGO

Norsko

Forre

1991

OLIGO

VB

Hall

1989

SEROL

DRw8 4,6** 10,6*** 4,3** 13,7***

DRB1*0801 + 4,5* 5,2** 8,4***

DR5 - 3,3*** 2,1* 2,7***

DRB1*11 - 2,3* - -

DR6 - - - 1,8*

DRB1*1301 - - 10,0*** 2,2*

DPw2 8,5*** NT 3,7** NT

DPB1*0201 + 3,7** 4,3* 3,4***

* p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0720

21


Testování „děděné vazebné nerovnováhy“ bylo navrženo jako test asociaceHLA s oligoartritidou. Byla popsána také konkordance alel u postižených souro-zenců [34]. Vazba onkogenního peptidu DEK, transportovaného do endoplas-matického retikula TAP systémem, byla analyzována pro alelu HLA-A2 [15].

V poslední době se soustřeďuje pozornost nejenom na strukturální část genu,ale i na její část regulační a na regulaci exprese vůbec [12, 17, 46]. Existuje hypo-téza, že různá exprese molekul HLA II. třídy na povrchu buňky může ovlivnitTh1/Th2 rovnováhu T lymfocytů a výsledný nepoměr v zastoupení jednotlivýchcytokinů se podílí na patogenezi choroby. Další práce se zabývají regulačními ob-lastmi TNF α [6], či mikrosatelitním polymorfismem v HLA oblasti [13].

Jestliže si pacienty rozdělíme do dvou skupin podle věku, kdy se onemocněníobjevilo (do 6 let a nad 6 let), docházíme k závěru, že asociaci alel HLA s choro-bou má pouze mladší skupina pacientů, kdežto u skupiny pacientů s prvním pro-jevem nemoci až po 6 letech života žádná asociace s HLA není. Tento fakt doku-mentuje skutečnost, že čím dříve se onemocnění projeví, tím více se na jeho eti-ologii podílejí genetické faktory; čím později pacient onemocní, tím více se naetiologii podílejí faktory zevního prostředí. Závislost asociace HLA na věku pa-cienta popsali nejenom naši autoři, ale i jiní [31].

Séropozitivní JIA, která představuje pouze několik procent JIA, a séropozitivníRA dospělých, která představuje nejméně 80 % RA, mají zřejmě analogické etio-patogenetické procesy, kdy jde o jednu formu onemocnění, projevující se v různémvěku. Kromě přítomnosti RF jsou nemocní obou věkových skupin známi signi-fikantně častějším výskytem DR4. Přesněji se jedná o podtypy DRB1*0401,DRB1*0404, DRB1*0408, které sdílejí společný predispoziční epitop [32].

JIA má zvláštní postavení mezi chorobami asociovanými s HLA alelami. Vět-šina asociací s HLA má jednotný charakter u všech etnických skupin a ras, toznamená, že predispoziční alela HLA nebo epitop jsou typické pro určité one-mocnění bez rozdílu o jakou etnickou skupinu nebo rasu jde. Pokud tomu taknení, nepovažuje se uvažovaná alela HLA za predispoziční a hledá se nová hy-potéza o rizikovém faktoru. U JIA bylo však zcela jasně a opakovaně dokázáno,že různé predispoziční alely se vyskytují u různých etnických skupin. Dodnesnení jasné proč; zda tento jev je důsledkem rozdílných přírodních (infekce, výži-va, styl života) a genetických podmínek, odlišné etiopatogeneze, či JIA předsta-vuje heterogenní skupinu chorob. JIA lze rozdělit do několika typů (séronegativ-ní oligoartritida, polyartritida), přičemž každý typ má své predispoziční alelyHLA, což nasvědčuje tomu, že jejich imunologické etiopatogenetické mecha-nismy jsou odlišné.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0721

22


Juvenilní ankylozující spondylitida (JAS), artritidy a spondylartritidy spojenés HLA B27

Vazba této skupiny chorob s antigenem HLA B27 je podmíněna postižením pá-teře. Samotné základní choroby, psoriáza, Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida,ani s nimi spjaté periferní artritidy nejsou provázeny zvýšeným výskytem B27.

Rok 1973 přinesl první zprávy o asociaci ankylozující spondylitidy s antigenemI. třídy HLA B27 a stal se počátkem bohaté literatury o vztazích HLA k revmatic-kým chorobám. Ankylozující spondylitida nadále zůstává onemocněním s nejtěs-nější asociací s HLA; 90 % nemocných je pozitivních na HLA B27 a relativní rizi-ko (RR) je nesmírně vysoké – 87. Prevalence AS v populaci je 0,2 %. PrevalenceAS mezi B27+ jedinci je pětkrát vyšší (1 %) a zvyšuje se dále desetkrát (10 %)u B27+ první linie příbuzných pacientů s B27. Konkordance nemoci je 50 %u B27+ monozygotních dvojčat a pouze 20 % u B27+ dizygotních dvojčat. Antige-nová frekvence B27 ve zdravé populaci je vysoká: 8 %, což svědčí o jeho nezastu-pitelné funkční důležitosti, přičemž 99 % jeho nositelů nikdy neonemocní na AS.Vše to potvrzuje teorii polygenní dědičnosti, že i při tak vysokém relativním rizi-ku se na etiopatogenezi podílí celá kaskáda genetických i vnějších faktorů, kterépouze ve svém konečném efektu vedou ke vzniku choroby [26].

Vzhledem k tomu, že současná všeobecná hypotéza patogeneze nemocí spo-jených s B27 předpokládá účast bakterie, výzkumné úsilí se soustřeďuje na cha-rakterizaci peptidu, který je prezentován HLA molekulou. Uvažuje se, že B27prezentuje bakteriální peptidy nebo autologní peptidy, které jsou indukoványbakteriální infekcí. Bylo také ukázáno, že molekula B27 sdílí krátkou aminoky-selinovou sekvenci s proteiny Klebsielly, Salmonelly, Yersinie a Shigelly, a tedyzde vzniká možnost zkřížené reakce a navození imunitní odpovědi vůči vlastní-mu HLA antigenu.

Na tomto místě je třeba se zmínit o velmi důležitém zvířecím modelu, trans-genních krysách. Tato transgenní zvířata exprimují na povrchu svých buněk lid-skou molekulu B*2705 a následkem toho se u nich spontánně vyvíjí onemocně-ní, které se velmi podobá AS.

Juvenilní systémový lupus erythematosus (JSLE)Četné populační a rodinné studie poukazují na geneticky podmíněnou vnímavostke vzniku SLE [1, 2, 9]. Z populačních analýz vyplynulo několik základních faktů:1. Mnoho rizikových faktorů se u různých etnických skupin liší.2. Existují jednotlivé geny, které představují všeobecnou predispozici k onemoc-

nění shodnou ve všech populacích.3. Genetická predispozice je asociována s určitým druhem autoprotilátek

Đa s určitým klinickým podtypem choroby.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0722

23


Toto svědčí o heterogenitě nemoci, kde SLE se jeví jako syndrom sestávajícíse z několika klinicky odlišných jednotek, jejichž vznik je ovlivněn různými ge-netickými faktory a dán produkcí odlišných autoprotilátek, které se vážou nabuňky cílového orgánu a poškozují jej.

Ze souborů rodin byla získána další fakta svědčící pro polygenní dědičnost:1. Na základě analýzy konkordance nemoci u monozygotních a dizygotních

dvojčat bylo určeno, že musí minimálně existovat tři až čtyři geny nutné prorozvoj SLE.

2. U monozygotních dvojčat se vyskytuje klinické onemocnění třikrát až deset-krát častěji než u dizygotních.

3. Deset až šestnáct procent pacientů se SLE má v prvním nebo druhém stupnipříbuzenstva podobnou nemoc, většinou jde o kombinaci matka-dcera-sestra.

4. Jelikož nejvyšší popsaná konkordance nemoci u monozygotních dvojčat je58 %, je neodmyslitelná účast zevních faktorů.

5. Pro význam faktorů vnějšího prostředí svědčí i tendence k současnému začát-ku SLE u dvojčat a sourozenců bez ohledu na jejich aktuální věk.Predispoziční faktory byly popsány v oblasti HLA I., II. i III. třídy a byla mezi

nimi nalezena silná vazebná nerovnováha. To znamená, že tyto alely se většinouvyskytují na jednom chromozomu společně a přenáší se (dědí) v jednom blokujako haplotyp. Jde o tři nejznámější haplotypy:1. HLA-B8/DR3/DQ2/nulová alela C4A,2. HLA-B7/DR2/DQ1/alela nízké sekrece TNF α,3. HLA-A10/B18/DR2/DQ1/nulová alela C2.

První haplotyp je asociován s podtypem nemoci s produkcí protilátek anti-Ro(SS-A) a začínající po 35. roce života. Druhý haplotyp je asociován s těžkou for-mou nemoci s nefritidou a začínající před 25. rokem života. Ze statistických vý-počtů vyplynulo, že nejrizikovější alely, které samy o sobě bez vlivu dalších alelHLA mohou představovat predispozici k onemocnění, jsou z oblasti HLA III.třídy. Jde o homozygotní nedostatek časných komponent komplementu C2 a C4.Okolo 50 % pacientů se SLE má abnormality genů C4 ve srovnání s 15 % zdra-vých jedinců. Ačkoliv nulové alely C4 jsou nejobecnější predispoziční faktorySLE shodné pro všechny etnické skupiny, úplný nedostatek C4 se vyskytuje vel-mi zřídka, protože syntézu proteinu kódují čtyři alely (dvě genu C4A a dvě genuC4B). Dalším predispozičním faktorem z této oblasti, ale již podstatně s menšíasociací s chorobou, jsou alely kódující nízkou sekreci tumorového nekrotické-ho faktoru α (TNF α), které naznačují predispozici k nefritidě, a řídká alelaTNF2 promotorové regulační oblasti TNF α, která je asociována se zvýšenouprodukcí IL-1A. Také alela tepelného šokového proteinu HSP70-2B je predispo-zičním znakem k nefritidě.

Revmatologie_86.p65 3.9.2004, 17:0723

Documents

REVMATOLOGIE OBDOBÍ RŮSTUeshop.maxdorf.cz/data/dl/Revmatologie období růstu 4e08a9f3.pdfKniha vyšla za laskavého přispění těchto firem: Léčebna Dr. L. Filipa s. r. o. Revmatologie_86.p65