Revista del Grupo de Epilepsia de la SEN

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COMITÉ EDITORIAL

José Ángel Mauri LLerdaCoordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Clínico Universitario Lorenzo Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Saiz DíazVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid

Jerónimo Sancho RiegerVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Javier Salas PuigVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

2 - Editorial

3 - Pronóstico de la epilepsiaP. Ortiz y J. Sancho

10 - Cuándo considerar una epilepsia refractariaM. Rufo Campos

14 - Cómo asociar fármacos antiepilépticosJ. L. Herranz

27 - Estatus no convulsivo en pacientes en coma. Estatus sutilR. Saiz y P. de la Peña

33 - Revisión sobre zonisamidaA. Molins

37 - Agenda de congresosJ. Sancho

N.º 1 • Enero 2009

indice

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La epilepsia es una de las patologías neurológicas másfrecuentes y se considera la segunda causa de consul-ta ambulatoria neurológica después de las cefaleas. Secalcula que la tasa de incidencia de epilepsia en Es-paña es de 50 pacientes nuevos/100.000 habitan-tes/año y la prevalencia de 5-10 pacientes/1.000 habi-tantes, por lo que cada año aparecerían en Españaunos 20.000 casos nuevos y actualmente de 200.000 a400.000 españoles padecerían de epilepsia.

El Grupo de Estudio de Epilepsia de la Sociedad Es-pañola de Neurología (SEN) es uno de los más nume-rosos, en consonancia con la importancia de estapatología. Siguiendo la estela de los Grupos de Ce-falea y Patología Cerebrovascular inicia la publica-ción de esta revista, que tiene como objetivo servir deforo de comunicación para los integrantes del grupo ypoder dar a conocer a los restantes neurólogos de laSEN las opiniones del grupo o miembros del mismosobre distintos aspectos de las epilepsias que puedantener interés general.

Desde el punto de vista histórico, el pronóstico global dela epilepsia se ha considerado con gran pesimismo y aúnpersiste en la opinión pública la aseveración de Hipó-crates de que “las crisis que comienzan en la edad adul-ta duran hasta la muerte”. El Dr. Pedro Ortiz, del Ser-vicio de Neurología del Consorcio del Hospital GeneralUniversitario de Valencia, revisa los datos de los estu-dios más recientes, que ofrecen un pronóstico más opti-

mista y muestran que un número importante de pacien-tes con epilepsia pueden entrar en remisión prolongada.

El Dr. Miguel Rufo, del Servicio de Neuropediatría delHospital Virgen del Rocío de Sevilla, revisa desde sugran experiencia un tema tan controvertido como escuándo considerar una epilepsia refractaria.

Un tema de gran interés práctico es cómo combinar deforma correcta los distintos fármacos antiepilépticos,cuestión que será revisada por el Dr. José Luis He-rranz, del Servicio de Neuropediatría del Hospital Mar-qués de Valdecilla de Santander.

Las Drs. Pilar de la Peña y Rosana Saiz, del Servicio deNeurología del Hospital Universitario 12 de Octubrede Madrid, discutirán un nuevo concepto dentro delestatus epiléptico no convulsivo, el estatus sutil, quepresenta dificultades de definición y diagnóstico.

Por último, el Dr. Albert Molins, del Servicio de Neuro-logía del Hospital Josep Trueta de Gerona, desde sugran experiencia en ensayos clínicos revisará los da-tos más recientes de la literatura sobre zonisamida.

Esperamos que esta revista que iniciamos pueda teneruna larga andadura y suscite el interés de sus lectores.

Dr. Jerónimo Sancho RiegerVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

editorial

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Introducción

Hablamos de pronóstico en epilepsia como la pro-babilidad de quedar libre de crisis después de ini-ciar el tratamiento o tras la retirada del mismo.

En el ámbito poblacional, el pronóstico global dela epilepsia es un dato de gran importancia paracomprender los mecanismos neurobiológicos de laenfermedad que influyen en el pronóstico indivi-dual. El pronóstico global es la base para la evalua-ción de las estrategias de tratamiento y para laadministración de recursos sanitarios.

Individualmente, sin embargo, el pronóstico de laepilepsia que presenta un paciente determinado es-tá directamente relacionado con la clasificaciónsindrómica y etiológica de su enfermedad1.

Desde el punto de vista histórico, hasta hace muypoco tiempo el pronóstico global de la epilepsia seha considerado con gran pesimismo. Hipócratescreía que “las crisis que comienzan en la edad adul-ta duran hasta la muerte”. Gowers afirmaba en 1881que “el cese espontáneo de las crisis es un eventotan raro que no es previsible en un caso concreto”.Esta idea persistió incluso después de la aparicióndel fenobarbital, en 1912. Rodin afirmaba todavía en1968 que únicamente un 30% de los pacientes con

epilepsia lograban permanecer dos años seguidossin crisis. Pero recientemente los resultados de losestudios modernos de tipo prospectivo, basados enpoblación comunitaria, comienzan a mostrar quemás del 60% de los epilépticos de diagnóstico re-ciente serán controlados mediante tratamiento1, lle-gando al 70%2 y hasta el 86%3 según las series4,5.

Consideraciones terminológicas y metodología

• Remisión: periodo de tiempo ininterrumpidamen-te libre de crisis. Se define basándose en uno, doso cinco años.

• Remisión terminal: periodo libre de crisis, sin tra-tamiento, que dura cinco años o más.

• Epilepsia crónica: epilepsia que sigue activa cin-co años después de su comienzo.

• Epilepsia de reciente diagnóstico: cuando un pacien-te ha tenido dos o más crisis epilépticas no provoca-das se realiza un diagnóstico de trabajo de epilepsiay se suele iniciar un tratamiento con antiepilépticos.

• Epilepsia refractaria al tratamiento6: las diversasdefiniciones de epilepsia refractaria al tratamien-to combinan varios factores:

– Fracaso de dos antiepilépticos adecuados.– Una media de una crisis por mes durante más

de 18 meses.

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Pronóstico de la

epilepsiaPedro Ortiz, Jerónimo SanchoHospital General Universitario. Valencia

01_epilepsia 29/12/08 11:10 Página 3

– Menos de tres meses sin crisis dentro de unperiodo de 18 meses.

• La epilepsia es una enfermedad de diagnósticodifícil y que puede retrasarse en el tiempo depen-diendo de la evolución. En el 21% de los pacientesde un estudio comunitario el diagnóstico aún noestaba definido seis meses después de haber sidoincluidos7. La inclusión de pacientes realmente noepilépticos puede aumentar indebidamente laproporción de pacientes crónicos.

• Estudios comunitarios y estudios hospitalarios:Ambos tipos de estudios tienen sus propios ses-gos. Los estudios comunitarios, llevados a caboen centros no especializados, pueden incluir ca-sos erróneos. Por su parte, los estudios hospita-larios suelen ser poco representativos de la po-blación epiléptica general8,9.

Pronóstico general de la epilepsia

El pronóstico global de la epilepsia es favorable enla mayoría de los pacientes10. Varias evidencias per-miten alcanzar esta conclusión.

En primer lugar, diversos estudios llevados a caboen países no desarrollados, donde la población conepilepsia permanece en su mayor parte sin trata-miento, evidencian que los índices de prevalenciavienen a ser notoriamente similares a los de los paí-ses industrializados: del 4 al 10 por 1.000 en ambospaíses. Sin embargo, en la mayoría de los países po-bres la incidencia de la epilepsia es mayor que enlos países industrializados. En consecuencia, la ex-plicación más probable de estos índices similaresde prevalencia y diferentes de incidencia (teniendoen cuenta la mortalidad) es la remisión espontáneade la enfermedad9.

En segundo lugar, estudios recientes realizados enpaíses industrializados muestran que sólo el 20-30%11

de los pacientes con epilepsia de reciente diagnósti-co tienen un control inadecuado de las crisis12. Deellos sólo un tercio sufren más de una crisis por mesy de este tercio, dos tercios todavía pueden lograr unmejor control con un cambio de medicación13.

Pronóstico de recurrencia tras una primera crisis

Desde 1984 los estudios han mostrado de formauniforme un buen pronóstico y una remisión dura-dera en la mayor parte de los pacientes. El riesgo

de recaída después de una primera crisis se ha esti-mado entre el 23% y el 71%14.

Tras una primera crisis no provocada la probabili-dad de una recaída decrece con el tiempo. Alrede-dor del 50% de las recurrencias tienen lugar dentrode los seis meses después de la primera crisis y del76% al 96% dentro de los dos años.

El mayor estudio poblacional, el Estudio NacionalInglés de Epilepsia en la Práctica General (NPGSE),confirmó este buen pronóstico y estableció trespuntos importantes: primero, que la mayoría de lasrecaídas ocurrieron dentro de los primeros 12 me-ses; segundo, que quienes recayeron en los prime-ros 12 meses presentaron un pronóstico considera-blemente peor que los que recayeron después;tercero, que la probabilidad de remisión, aunque esmayor en los primeros años, se produce tambiéndespués, aunque en menor medida. Así, tras nueveaños de seguimiento, el 86% de los pacientes epi-lépticos habían logrado una remisión de tres añosy el 68% una remisión de cinco años15.

En los niños la recurrencia tras una crisis solitaria noprovocada es del 50%. El pronóstico de la enferme-dad en los niños que habían presentado una única re-currencia fue el mismo que en aquéllos que presen-taron crisis múltiples, independientemente de sifueron tratados tras la primera crisis o no. Esto es unargumento a favor de postponer el tratamiento antie-piléptico al menos hasta que ocurra una segunda cri-sis. Después de un estatus epiléptico no provocado,la evolución no es peor que tras la presentación conuna crisis corta. Por ello tampoco se hace necesarioun tratamiento antiepiléptico tras un único estatusepiléptico no provocado. Una cuarta parte de los pa-cientes no presenta recurrencias y el pronóstico finalde los niños no es diferente de la cohorte entera. Loshallazgos en la epilepsia de reciente diagnóstico indi-can que el tratamiento antiepiléptico puede ser omi-tido sin peligro o al menos postpuesto en el 15% delos niños, especialmente en aquéllos con tan sólo unpequeño número de crisis antes de la presentación,aquéllos con epilepsia parcial benigna y aquéllos concrisis esporádicas tónico-clónicas generalizadas. Laintratabilidad real en niños con epilepsia de recientediagnóstico se observa únicamente en el 5-15%16.

Factores de riesgo de recaída tras una primera crisis

• Tipo de crisis: en la mayoría de los estudios el tipode crisis es un importante determinante de la pro-

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à P. Ortiz, J. Sancho


babilidad de recaída. Estos estudios muestranque los pacientes con crisis parciales presentanmás recaídas que aquéllos que sufren crisis gene-ralizadas17,18. Sin embargo, hay estudios que nohan encontrado diferencias en el pronóstico de laepilepsia a partir del tipo de crisis19.

• Etiología: se acepta generalmente que la causasubyacente de las crisis es el determinante mayordel riesgo de recurrencia, pero esta proposiciónno ha sido comprobada para la mayoría de sín-dromes epilépticos. Las crisis asociadas a lesio-nes del sistema nervioso central contraídas en elperiodo postnatal tienen mayor probabilidad derecurrencia que aquéllas cuya causa no puede de-terminarse. En el NPGSE20, al analizar el riesgode recaída durante los primeros 12 meses, se haencontrado un porcentaje de recurrencia del100% en aquellos casos de déficit neurológicospresentes en el nacimiento; el 75% para crisis sin-tomáticas remotas y el 40% para las crisis desen-cadenadas por un traumatismo agudo cerebral oen el contexto de un precipitante agudo. Las con-vulsiones sin causa determinada tienen un 69% deriesgo de recurrencia tras 12 meses.

• Traumatismo craneal: el traumatismo craneoen-cefálico es una causa importante de epilepsiasintomática parcial. El pronóstico de recurrenciava a depender de la gravedad del traumatismo yde la presencia de complicaciones tales comopérdida de consciencia, amnesia postraumática,hemorragia intracraneal, rotura dural o fracturade cráneo. Las crisis subsiguientes a traumatis-mos craneoencefálicos leves, que cursan con am-nesia o pérdida de consciencia menor de 30 mi-nutos sin fractura craneal, presentan un riesgode recurrencia del 2%. Los traumatismos craneo-encefálicos moderados, aquéllos que presentanfractura craneal no deprimida o con pérdida deconsciencia o amnesia de 30 minutos a 24 horas,el riesgo de recurrencia se eleva del 2% al 5%. Elriesgo de recurrencia en los traumatismos cra-neoencefálicos graves es del 12-15%. El mayorriesgo de recurrencia de crisis (50%) lo presen-tan las heridas causadas por proyectil u otras he-ridas penetrantes en el cráneo. La incidencia esmayor en el primer año, pero continúa aumen-tando levemente hasta nueve años después deltraumatismo, especialmente en las heridas porproyectil y en las heridas graves. Las crisis queacaecen inmediatamente después del traumatis-mo o dentro de la primera semana no predicenel desarrollo de epilepsia crónica.

• Infección intracraneal: infecciones víricas, bacte-rianas o fúngicas que pueden causar crisis sinto-

máticas remotas. La meningitis postnatal, el abs-ceso cerebral y la encefalitis triplican o quintupli-can el riesgo de epilepsia, dependiendo de la gra-vedad de la infección, la extensión del daño y laedad a la que ocurre la infección.

• Examen neurológico: los pacientes que presen-tan hallazgos anormales en el examen neurológi-co tras la primera crisis parecen tener peor pro-nóstico.

• Historia familiar: la historia familiar de epilepsiaparece incrementar el riesgo de recurrencia en lascrisis idiopáticas y criptogénicas, según algunosestudios17, datos que otros no han confirmado19.

• Electroencefalograma (EEG): muchos estudioshan demostrado que las anormalidades en el EEGpueden ser un importante factor predictivo, espe-cialmente en las crisis idiopáticas21,22.

• Otros factores de riesgo: se ha descartado ya elvalor predictivo del sexo, así como el de la dura-ción de la primera crisis. Se han apuntado comofactores predictores de recurrencia el momentode la primera crisis y el estado de sueño. En unestudio en adultos, las crisis que acontecían du-rante la noche, independiente del estado de vigi-lia o sueño del paciente, parecían tener mayorprobabilidad de recurrencia que aquéllas que te-nían lugar durante el día19. En un estudio sobrelas primeras crisis en niños, las que acontecíandurante el sueño tenían mayor posibilidad de re-currencia que las que tenían lugar cuando lospacientes estaban despiertos23.

Tratamiento, riesgo de recurrencia y pronósticoa largo plazo de una primera crisis

Los trabajos publicados muestran claramente queel tratamiento de la primera crisis parece reducirel riesgo de recaída a corto plazo pero aparente-mente no tiene efecto en la remisión a largo pla-zo15. Los ensayos más importantes de donde pro-ceden estos datos son el FIRS24 y el MESS. En elestudio MESS (Multicentre study of Early epi-lepsy and Single Seizures)10,25 se distribuyó alea-toriamente a 1.143 pacientes que habían experi-mentado una crisis aislada no provocada o unpequeño número de crisis en dos grupos: los querecibían un tratamiento inmediato y los que lo reci-bían retardado. Los sujetos asignados al gruporetardado no tomaron la medicación antiepilépti-ca hasta que entre el médico y el paciente acorda-ban que el tratamiento era inevitable. El tratamien-to inmediato redujo el riesgo de la primera crisis,así como el tiempo necesario hasta alcanzar unaremisión de dos años, pero a los cinco años el 76%

Pronóstico de la epilepsia ß



del grupo de tratamiento inmediato y el 77% delgrupo de tratamiento retardado alcanzaban unaremisión de dos años21.

Pronóstico de la epilepsia notratada. Remisión espontánea

Los estudios de pronóstico de la epilepsia no trata-da se han efectuado en países en vías de desarro-llo. En todos ellos se da soporte a la hipótesis deque la remisión espontánea de la epilepsia no tra-tada es un evento común. Probablemente la posibi-lidad de remisión espontánea sea cercana al 50%hacia los diez años de iniciada la epilepsia.

Pronóstico de la epilepsia de reciente diagnóstico

En los países industrializados el tratamiento de laepilepsia se inicia generalmente en cuanto se llevaa cabo el diagnóstico, que se alcanza en cuanto ocu-rren dos crisis no provocadas. En efecto, tras unasegunda crisis no provocada el riesgo de una terce-ra es del 73% y tras una tercera el riesgo de unacuarta es del 76%.

Cuando se realiza el diagnóstico de epilepsia laprobabilidad de presentar una remisión de tresaños es del 87% y de cinco años del 71%, conside-rando la cohorte completa de pacientes, que inclu-ye tanto los pacientes con epilepsia posible comoprobable3,26.

En otro estudio5, las proporciones acumuladas deremisión fueron del 68%, 64% y 58% a uno, tres ycinco años respectivamente. No hubo diferenciasestadísticamente significativas en cuanto al mo-mento de lograr un año de remisión tras el diag-nóstico de epilepsia y la probabilidad subsiguien-te durante el seguimiento de lograr una remisiónde cinco años. Continuar con las crisis después deun año de haber comenzado el tratamiento fue unpredictor estadísticamente significativo de no lo-grar nunca un año de remisión durante el segui-miento (crisis refractarias).

A continuación se revisan los principales predicto-res diagnósticos:

• Etiología: el principal factor predictor diagnós-tico de la epilepsia es la etiología. La epilepsiaidiopática presenta mejor índice de remisión

que la epilepsia sintomática o criptogénica (42%frente a 30% en un estudio de población deRochester, Minnesota)11. Dentro del grupo de lasepilepsias sintomáticas, los pacientes con dis-funciones neurológicas desde el nacimiento pre-sentan el índice de remisión más bajo. Lospacientes con una anormalidad cerebral proba-ble o conocida tienen 1,5 veces más probabili-dad de presentar epilepsia refractaria que los pa-cientes con epilepsia idiopática. Esto es unfactor predictivo también en la epilepsia de co-mienzo infantil.

• Número de crisis: otro factor predictor fue el nú-mero de crisis que habían presentado los pa-cientes antes de iniciar el tratamiento. Cuantasmás crisis, peor pronóstico11. Este factor no de-be atribuirse a un efecto kindling27, ya que en losestudios en los que se comienza el tratamientotras la primera crisis no se obtiene mejor pronós-tico28. En el estudio inglés sobre epilepsia reali-zado por los médicos generales, el único factorindependiente de la remisión en uno y en dosaños fue el número de crisis experimentadas porel paciente en los seis meses siguientes a la pri-mera crisis15.

• Respuesta al primer fármaco: también es un fac-tor predictor la respuesta al primer fármacoempleado. Si el primer fármaco empleado se tie-ne que abandonar por efectos secundarios, la res-puesta a un segundo fármaco es mejor que si seabandona por falta de respuesta29.

• EEG: en los niños se ha publicado que la lentifi-cación anormal del EEG es un factor pronósticode intratabilidad30, siendo un factor de buen pro-nóstico la ausencia de actividad epileptiformegeneralizada31.

Pronóstico de los síndromesepilépticos

Los pacientes que presentan crisis epilépticas pue-den ser incluidos en alguno de los siguientes gru-pos pronósticos.

• Pronóstico excelente: en este grupo los síndro-mes son autolimitados y benignos. Pueden com-prender al 20-30% de todas las personas que de-sarrollan crisis epilépticas. Los pacientespresentan pocas crisis, normalmente no requie-ren tratamiento antiepiléptico y la remisión es-pontánea es la regla. Las epilepsias incluyen lascrisis neonatales benignas, epilepsia parcialbenigna (epilepsia rolándica32, epilepsia occipital




benigna, epilepsia frontal benigna), epilepsiamioclónica benigna de la infancia y algunas de lasepilepsias con crisis precipitadas por modos es-pecíficos de activación (crisis sintomáticas agu-das, crisis inducidas por fármacos, convulsionesfebriles, etc.)33.

• Buen pronóstico: las epilepsias de este gruposon usualmente benignas y efímeras y puedencomprender el 30-40% de todas las personas quedesarrollan crisis epilépticas. Las crisis se con-trolan fácilmente con antiepilépticos (AE), aun-que las remisiones espontáneas son posibles enalgunos casos. Cuando se logra la remisión éstaes permanente y la dosis de AE puede ser redu-cida con éxito. En este grupo los AE pueden sersupresores, hasta que la particular predisposi-ción de la enfermedad la resuelva espontánea-mente. En este grupo se incluyen la epilepsia deausencia de la infancia, la epilepsia con crisistónico-clónicas generalizadas del despertar, cri-sis febriles en niños no especificas, sin signosneurológicos y algunas de las epilepsias relacio-nadas con la localización (ambos tipos, criptogé-nica y sintomática)33.

• Pronóstico incierto: en este grupo se encontrarí-an el 10-20% de las personas que presentan crisisepilépticas. Los pacientes logran una remisióncon los AE pero tienden a recaer si el tratamien-to se interrumpe. El tratamiento usualmente es depor vida. Aquí se incluyen la epilepsia mioclónicajuvenil y el grupo de las epilepsias relacionadascon la localización (criptogénicas y sintomáticas).Algunos de estos pacientes son susceptibles detratamiento quirúrgico33.

• Mal pronóstico: en este grupo las crisis tienden arecurrir a pesar del tratamiento intensivo: aquí seencontrarían un 20% de las personas que presen-tan crisis epilépticas. Este grupo incluye las epi-lepsias asociadas a defectos neurológicos congé-nitos y defectos neurológicos progresivos. Lospacientes de este grupo tienden a presentar cri-sis a pesar del tratamiento con dosis altas de AE.Algunos son subsidiarios de tratamiento con nue-vos AE o cirugía. Estas enfermedades incluyencrisis asociadas a déficit neurológicos presentesdesde el nacimiento: esclerosis tuberosa, síndro-me de Sturge-Weber, malformaciones, parálisiscerebral, epilepsia parcial continua, epilepsiamioclónica progresiva, enfermedades neurológi-cas, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, otros síndromes en los que las crisistónicas/atónicas son una característica promi-nente y algunas epilepsias criptogénicas relacio-nadas con la localización33.

Pronóstico de la epilepsia tras la retirada del tratamiento

Los estudios poblacionales han mostrado que laprobabilidad de alcanzar una remisión terminal esdel 61%34. Por ello, cuando el paciente lleva untiempo sin crisis, intentar dejar el tratamiento esuna opción válida. El periodo de tiempo sin crisisa partir del cual es seguro abandonar el tratamien-to es una decisión muy controvertida. En el caso delos niños35, hay evidencias desde el año 2001 de quelos pacientes que llevan libres de crisis menos dedos años presentan mayor riesgo de recurrencia alabandonar la medicación que cuando se esperamás de dos años. En particular, si tienen un EEGanormal y el tipo de crisis era parcial. Sin embar-go, no se conoce el momento óptimo para interrum-pir la medicación, puesto que el periodo de dosaños ha sido elegido de forma arbitraria.

Cuando los pacientes llevan dos años sin crisis, laprobabilidad global de recaída (niños y adultos), secontinúe o no con el tratamiento, va desde el 12%hasta el 66%36. La probabilidad de recaída es mayoren los primeros seis meses y tiende a ir disminu-yendo gradualmente.

Desde el punto de vista opuesto, la probabilidadacumulada de permanecer libre de crisis, en niños,es del 66-96% al año de haber dejado el tratamien-to y del 61-91% a los dos años. En los adultos fuedel 39% al 74% y del 35% al 57%, respectivamente.La probabilidad global de recaída fue del 25% al añoy del 29% a los dos años.

Los factores asociados con un riesgo de recaídamayor que el promedio incluyeron epilepsia de co-mienzo en la adolescencia, crisis parciales, la pre-sencia de una enfermedad neurológica subyacentey hallazgos de EEG anormal en el momento de laretirada de los AE en los niños. Los factores aso-ciados con un riesgo menor que el promedio fue-ron epilepsia de comienzo en la infancia, epilepsiageneralizada idiopática y, en los niños, un EEG nor-mal37. Síndromes epilépticos seleccionados (porejemplo epilepsia benigna con puntas centrotem-porales32 y epilepsia mioclónica juvenil) puedenasociarse con un resultado significativamente dife-rente tras la retirada de los AE (tabla I).

En un estudio en el que se siguió a los pacientesdurante 37 años (epilepsia de inicio en la infancia)38

los autores identifican tres grupos de pacientes: pri-mero los que entran en remisión precoz o tardía,




pero sin recurrencias, representan un 48% del total;un segundo grupo remitente-recurrente, un 19%pero que alcanza una remisión terminal; y un tercergrupo que pese a entrar en remisión presenta recu-rrencias sucesivas y no logra nunca la remisión com-pleta es el grupo refractario y representa el 33%. Eneste grupo hay que ser especialmente cuidadoso alprescribir un cese de la medicación39 (tabla I).

Epilepsia refractaria crónica

Hay pocos estudios que hayan evaluado el pronós-tico de adultos con epilepsia refractaria crónica41.

En el estudio de Callaghan et al., en el que se siguendurante tres años 246 adultos con epilepsia intrata-ble, los pacientes alcanzan una remisión de seismeses en un 19% de los casos (5% por año)42,43. Losfactores predictores de no alcanzar tal remisiónfueron historia de estatus epilépticos, edad juvenilen el momento de la intratabilidad, número de fár-

macos que han fracasado y presencia de retrasomental. Sin embargo, los autores concluyen que noimporta el numero de fármacos que hayan fracasa-do antes; siempre hay esperanza de alcanzar remi-sión de las crisis.

En el estudio de Choi44, realizado con pacientescon un alto grado de intratabilidad (de un centrode tratamiento terciario de epilepsia), se encontróque aproximadamente un 4% por año de los adul-tos con epilepsia intratable de larga duración logra-ban una remisión de más de 12 meses. La remisiónera temporal para algunos pacientes y no se logra-ron identificar factores predictores de recaída. Undato que hay que resaltar de este trabajo es que en17 de 20 pacientes que entraron en remisión sehabía producido un cambio de medicación en lostres meses anteriores (en 15 el cambio había con-sistido en una nueva medicación y en 2 se habíaaumentado la dosis).

En el estudio de Luciano45, mediante un análisis re-trospectivo se proporciona una estimación cuanti-tativa del valor del cambio de tratamiento en pa-cientes refractarios tratados. En él se analizan 256cambios de medicación (adiciones o sustitucionesde fármacos previamente no utilizados en el pacien-te). Se obtuvo remisión de las crisis (un año sin cri-sis) en un 16% de todos los ensayos y un 50-99% dereducción de crisis en un 21% adicional. La conclu-sión de los autores es que es incorrecto el punto devista nihilista de que la intratabilidad es inevitablesi el control de las crisis no se logra dentro de lospocos años posteriores al inicio del tratamiento.

En el estudio de Lhatoo13, un 5% de los pacientescontinuaban teniendo crisis frecuentes (una o máspor semana); de ellos, un 29% habían cambiado lasdosis de los fármacos pero no habían cambiado deantiepiléptico.



Tabla I. Factores predictores de recaída tras la retirada del tratamiento8,9,14

Los factores que se han asociado a un mayor riesgo de recaída son:

• Inicio de la epilepsia en la adolescencia.• Historia de crisis parciales.• Convulsiones primaria o secundariamente generalizadas.• Presencia de una enfermedad neurológica subyacente.• Utilización de más de un AE.• Crisis tras el inicio del tratamiento.

Los factores que se han asociado a un menor riesgo de recaída son:

• Inicio de la epilepsia en la infancia.• Epilepsia generalizada idiopática.• EEG normal (en niños)40.• Determinados síndromes epilépticos: epilepsia benigna con puntas centro-

temporales y epilepsia mioclónica juvenil.

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Introducción

La epilepsia es un desorden crítico relativamentecomún que afecta a alrededor de 60 millones de per-sonas en todo el mundo, siendo uno de los desórde-nes patológicos con más alto índice de prevalencia.A pesar de los recientes avances en el desarrollo delos fármacos antiepilépticos (FAE), la epilepsiarefractaria continúa siendo el mayor problema clí-nico, con una afectación de más del 35% de lospacientes con epilepsias parciales, lo que urge a lacomunidad internacional a investigar nuevas estra-tegias terapéuticas1,2. En un trabajo, ya clásico, deKwan y Brodie3 que estudiaba 525 pacientes, con 13años de seguimiento, en pacientes con nuevo diag-nóstico de epilepsia y considerando libres de crisisa aquéllos en los que se conseguía un control com-pleto de sus crisis durante al menos un año, pudoobservarse que el 63% estaban libres de crisis duran-te el tratamiento o tras la suspensión del mismo; queel porcentaje de pacientes libres de crisis era simi-lar entre aquéllos tratados con monoterapia y anti-guos FAE (67%) que los tratados con monoterapiay nuevos FAE (69%); que hasta un 36% continuabancon manifestaciones críticas a pesar de cualquiertipo de tratamiento y que la prevalencia de crisispersistentes es mucho más alta en las epilepsias sin-tomáticas o criptogénicas que en la epilepsia idio-pática y en pacientes que habían tenido más de 20

crisis antes de iniciar el tratamiento. Es decir, y estoes lo que más nos interesa en estos momentos, lasepilepsias refractarias, rebeldes a la medicaciónantiepiléptica, suponían un 36% de la serie.

Los FAE convencionales se han focalizado de formaclásica en combatir las crisis epilépticas en las termi-naciones postsinápticas, actuando especialmente so-bre los canales iónicos involucrados en la neuro-transmisión y en la modulación de los sistemasneurotransmisores. No obstante, a pesar de realizarun tratamiento óptimo con las drogas antiepilépticasactualmente disponibles, el desarrollo de la toleran-cia y los marcados efectos colaterales continúansiendo problemas importantes, persistiendo las ma-nifestaciones críticas especialmente en los pacientesafectos de crisis parciales complejas, que superan el35% de refractariedad. Para estos casos, que seríanlos intratables, la resección quirúrgica nos va a ofre-cer una última oportunidad terapéutica, pero única-mente si se identifica un foco discreto causante delas crisis y si la intervención quirúrgica no va a inter-ferir con funciones cerebrales esenciales. Pero, ade-más del control de las manifestaciones críticas, laprevención de la epileptogénesis continúa siendouno de los grandes objetivos terapéuticos, como ocu-rre en la epilepsia postraumática tardía, una condi-ción que, especialmente entre la población pediátri-ca afecta de un trauma cerebral, es muy prevalente.

Cuándo considerar una

epilepsia refractariaMiguel Rufo Campos

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla


De forma reciente, los nuevos conocimientos de losmecanismos endógenos cerebrales en el control y lamodulación de la excitabilidad neuronal y de la epilep-togénesis han abierto nuevas posibilidades al desa-rrollo, no sólo de nuevos fármacos anticonvulsivantes,sino también a nuevas terapias antiepileptogénicas.Por este motivo, aparte de los efectos anticonvulsi-vantes bien conocidos del GABA, neuromoduladorescomo la adenosina, la galanina o el neuropéptido Yes posible que muestren una potente acción anticon-vulsiva con efectos antiepileptogénicos. Pero, porsupuesto, también estos productos tienen sus incon-venientes y sus limitaciones, como por ejemplo ellimitado poder de penetración en la barrera hemato-encefálica y/o la extensa distribución sistémica desus respectivos receptores. Afortunadamente, en laactualidad va a ser posible centrarse en nuevas estra-tegias que obvian estos problemas con terapias géni-cas y celulares para hacer un uso terapéutico de losprincipios anticonvulsivantes endógenos.

En la actualidad, existen diversos estudios poblacio-nales de pacientes con epilepsia en tratamientoespecífico, y otros con historia natural de la enfer-medad en pacientes que no han recibido tratamien-to antiepiléptico, que sugieren que a nivel comunita-rio se pueden distinguir tres grupos de epilépticos4:el constituido por pacientes que presentan remisiónde su epilepsia sin tratamiento (lo que sucede hastaen un 30% en países no desarrollados); el de aqué-llos que presentan remisión con tratamiento; y untercer grupo con pacientes que tienen crisis persis-tentes a pesar del tratamiento y que supone alrede-dor de un 30% del total de pacientes5. Este últimogrupo sería el denominado como “epilepsia intrata-ble”, “farmacorresistente”, “refractaria o de difícilcontrol”. Se calcula que en España existen unos240.000 pacientes con epilepsia, de los cuales 80.000sufrirían de epilepsia farmacorresistente6.

Los errores diagnósticos en epilepsia refractaria

Uno de los principales problemas que clásicamentese muestran en el diagnóstico de una epilepsia refrac-taria es la presencia de manifestaciones críticas noepilépticas y una clasificación errónea del tipo de cri-sis y síndrome epiléptico. Un claro ejemplo lo tene-mos en los trabajos de Scheepers et al.7, que dirige elDavid Lewis Centre for Epilepsy de Cheshire (ReinoUnido), un centro exclusivo de tratamiento de la epi-lepsia que recibe pacientes para tratamiento y habi-tualmente con el diagnóstico ya realizado. De los 241

pacientes remitidos al centro con una edad superiora cinco años durante el último periodo, y que fueronestudiados por los autores, hasta un 23% tenían undiagnóstico erróneo de epilepsia. El 9,3% de los casossufrían de una patología cardiovascular, el 4,7% erantrastornos psicopatológicos, el 3,3% no eran crisis epi-lépticas sino crisis únicas, y el restante 5,9% pertene-cían a un grupo diverso de patología no epiléptica.

Con frecuencia, la adherencia al tratamiento no es lacorrecta, lo que provoca una repetición de las crisisepilépticas, y lo que en teoría sería una epilepsia fácil-mente controlable se convierte en una aparente epi-lepsia refractaria. De igual forma ocurre cuando elseguimiento de la epilepsia no es el adecuado y lainfradosificación del fármaco epiléptico o la eleccióndel mismo en determinados cuadros clínicos no es elque debiera ser, con lo que no conseguiríamos el con-trol de las manifestaciones críticas en una epilepsiaque de otra forma podría ser controlable. Por último,es muy importante que el paciente epiléptico lleve unestilo de vida acorde con sus posibilidades y con suslimitaciones. Esta circunstancia, desgraciadamente,es frecuente en la adolescencia, en la que factoresdesencadenantes de las crisis tan importantes comoel alcohol, las luces intermitentes, el ruido exagera-do, el estrés, el sueño y la falta de sueño se encuen-tran a la orden del día. En todas estas circunstancias,y si no se previenen, la persistencia de crisis epilép-ticas no puede ser considerada farmacorresistencia,sino más bien como un fallo terapéutico.

Uno de los errores diagnósticos más frecuentes aso-ciados a la refractariedad es la presencia de trastor-nos paroxísticos no epilépticos. Además, en muchasocasiones se produce la coexistencia de verdaderascrisis epilépticas con estos trastornos que no lo son,ya que los pacientes epilépticos sufren con frecuen-cia cuadros de ansiedad, estrés, depresión, historia deabuso físico, abuso sexual y relaciones disfunciona-les, que pueden estar presentes en la mayoría de lospacientes con crisis psicógenas. En muchas ocasio-nes estas crisis no epilépticas de origen psicógenopueden desarrollarse como sustitutas de las verdade-ras crisis, una vez que la epilepsia ha sido controla-da8. Para llevar a cabo el diagnóstico diferencial esimprescindible la realización de un vídeo-EEG, quedebe realizarse en todos los pacientes en los que fallael tratamiento médico, antes de contemplar la posibi-lidad de una cirugía de epilepsia9. La psicoterapia enestas crisis es el tratamiento de elección.

Por último, es necesario conocer con precisión lasemiología clínica de los cuadros sincopales, que

Cuándo considerar una epilepsia refractaria ß



igualmente pueden ser una causa de manifestacio-nes convulsivas, pudiendo por ello confundirse concrisis de origen epiléptico.

Así pues, la refractariedad debería ser consideradaúnicamente en pacientes con un diagnóstico segurode epilepsia, cuyo control terapéutico ha fallado contratamientos adecuados y con fármacos en dosisapropiadas, y cumplen fielmente el tratamiento.

Concepto y definición de epilepsia refractaria

En el seno de nuestra sociedad se ha definido la epi-lepsia refractaria como “la persistencia de crisis epi-lépticas no provocadas, diagnosticadas con certeza,que interfieren con la vida diaria y producen insatis-facción personal, tras dos fármacos antiepilépticosen monoterapia y una asociación de dos fármacosantiepilépticos de primera línea, a las dosis máximastoleradas, con un cumplimiento impecable duranteun periodo de dos años, que puede ser acortado ensituaciones de especial gravedad”10. Es muy impor-tante definir la refractariedad a fármacos en unaenfermedad como la epilepsia, especialmente a lahora de decidir el momento de indicación de la ciru-gía en pacientes candidatos a la misma, porquedurante muchos años se ha esperado a postponer laindicación de cirugía hasta que el paciente hubieraprobado todas las opciones terapéuticas disponi-bles, por lo que las crisis se hacían muy frecuentes,con el consiguiente deterioro para el enfermo.

En la clasificación de epilepsia por parte de la LigaInternacional Contra la Epilepsia (ILAE)11,12 exis-ten ciertos tipos que, por su distinto mecanismofisiopatológico, responden principalmente a un tra-tamiento quirúrgico o a un FAE específico13. Perolo cierto es que el término de “epilepsia refractaria”sigue siendo controvertido y aún no existe unacuerdo sobre su definición14.

Existen otras muchas definiciones de refractarie-dad en epilepsia y prácticamente todas ellas válidas.Así, por ejemplo, también se ha definido como “untrastorno multidimensional en el cual las crisis in-tratables causan alteración de la plasticidad neuro-nal con deterioro cognitivo progresivo, disfunciónpsicosocial multifactorial, deterioro de la calidad devida e incremento de morbilidad y mortalidad”15.Otra definición o propone como “persistencia deverdaderas crisis epilépticas con una suficiente fre-cuencia o gravedad, en un paciente buen cumpli-

dor, después de un tratamiento adecuado, duranteun mínimo de dos años”16.

De forma muy reciente17, el Departamento de Neuro-logía de Carolina del Norte ha pasado una encuestade diez ítems a los neurólogos de Michigan pidiéndo-les una definición de epilepsia refractaria a la medi-cación. Aunque únicamente respondieron 84 neuró-logos (20%), la mayoría definieron la epilepsiarefractaria a los FAE como “el fallo en el tratamientode tres drogas antiepilépticas en monoterapia y al me-nos dos tratamientos en politerapia”. Por otra parte,hasta el 82% de los profesionales que respondieron ala encuesta habían mandado al menos un pacientepara la cirugía de la epilepsia, aunque la mitad de ellosno estaban satisfechos con el nivel de comunicacióndesde los centros a los que habían sido remitidos suspacientes, y una tercera parte comunicaron seriascomplicaciones como consecuencia de la cirugía.

Pero para muchos de los pacientes afectos de epi-lepsia la calidad de vida y el estado general de saludconstituyen sus principales preocupaciones. Eneste sentido, cabe destacar el trabajo de Jones yAndermann18 sobre el tratamiento quirúrgico de laepilepsia temporal, en el que indican que, segúnesta teoría, las epilepsias refractarias serían aqué-llas que presentan crisis persistentes que interfie-ren significativamente en la calidad de vida y la per-cepción del estado de salud del propio paciente,que deben ser consideradas como intratables.

En España existen unos 240.000 pacientes con epi-lepsia y se estiman unos 80.000 con epilepsiarefractaria, lo que supondría una prevalencia del33-34%. Sin embargo, el resultado de un estudioreciente, llevado a cabo en consultas ambulatoriasde Neurología y consultas especializadas de epilep-sia19, arroja una cifra de prevalencia de este tipo deepilepsia del 22,7%, unos diez puntos menor que laesperada. Esta discrepancia puede deberse a que laestimación anterior se había realizado a partir delos pocos estudios epidemiológicos de la poblaciónepiléptica en España, que son la mayoría de pobla-ciones infantiles y además regionales, aunque estádentro de lo comunicado para nuestro medio.

Factores favorecedores de refractariedad

Está ampliamente demostrado que existen múltiplesfactores que favorecen el que determinado tipo deepilepsia sea refractaria. En 1998, Semah et al.20, pu-

à M. Rufo Campos



Cuándo considerar una epilepsia refractaria ß

blican un estudio observacional en Neurology sobreel seguimiento de un grupo amplio de 2.200 pacien-tes, con edades comprendidas entre uno y siete años,consiguiendo el control completo de sus manifesta-ciones críticas en el 82% de epilepsias generalizadasidiopáticas, en el 35% de epilepsias parciales sinto-máticas y en el 45% de epilepsias parciales criptogé-nicas. Estos mismos autores demuestran que la epi-lepsia del lóbulo temporal fue la más refractaria delas epilepsias parciales, pudiéndose controlar única-mente el 11% de las epilepsias secundarias a una es-clerosis del hipocampo y sólo un 20% del total de lasepilepsias temporales. El porcentaje de control de lasepilepsias extratemporales ascendía a un 36%, aun-que no se encontraron diferencias significativas en-tre las epilepsias temporales sin esclerosis de hipo-campo y las epilepsias extratemporales.

De forma clásica, conocemos que en pacientes conepilepsias relacionadas con la localización, (princi-palmente en las secundarias a una esclerosis dehipocampo, las malformaciones del desarrollo cor-tical y los tumores neurogliales) presentan más ries-go de ser farmacorresistentes que las epilepsiasidiopáticas, al igual que la presencia de varios tiposde crisis predice un peor pronóstico en adultos yniños. Las crisis sintomáticas remotas han sido aso-

ciadas a un peor pronóstico21 de forma consistente.La hipoxia perinatal o las agresiones intracranealesque provocan crisis neonatales pueden provocarepilepsia en edades tardías en alrededor del 30% deniños. La epilepsia postraumática, por su parte, sesuele asociar con un mal pronóstico, consiguiéndo-se el control de crisis sólo en un tercio de los pacien-tes, a diferencia de la epilepsia vascular, en la quese controlan alrededor de los dos tercios de lospacientes, lo que nos va a indicar que la naturalezadel insulto va a condicionar el pronóstico.

Por su parte, el electroencefalograma aporta, para lavaloración de la probabilidad de una epilepsia poten-cialmente refractaria, la presencia de actividad epilep-tiforme multifocal y un enlentecimiento del trazado,que suelen asociarse a un peor control de las crisis.

Por último, está igualmente contrastado que la res-puesta al primer fármaco antiepiléptico es el mayorpredictor del pronóstico a largo plazo de determina-do tipo de epilepsia, que una historia familiar de epi-lepsia suele estar asociada con un peor pronósticotanto en niños como en la edad adulta y que la pre-sencia de déficit neurológicos en los niños, especial-mente en aquéllos que se encuentran asociados conretraso mental, es indicativo de un peor pronóstico.


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Introducción

Aunque es conveniente iniciar el tratamiento antie-piléptico con monoterapia, el 30% de pacientes conepilepsia no responden a una o varias monotera-pias y en ellos suele recurrirse a la asociación dedos o más fármacos antiepilépticos (FAE). Por otraparte, hay epilepsias especialmente resistentes altratamiento farmacológico en las que habitualmen-te se necesita recurrir a la politerapia.

La politerapia racional o politerapia razonada es laaplicación de los conocimientos de la farmacologíaclínica para seleccionar las asociaciones de FAEque puedan ser beneficiosas, es decir, que aumen-ten la eficacia sin incrementar la toxicidad, y paraevitar aquéllas que puedan ser perjudiciales. Lapoliterapia racional intenta aunar mecanismos deacción complementarios, que actúen sobre deter-minado tipo de crisis evitando la toxicidad aditivay las interacciones farmacocinéticas. De maneraesquemática, los principios generales de la polite-rapia racional se indican en la tabla I.

Bases de la politerapia racional

Las bases teóricas de la politerapia racional son lassiguientes: el mecanismo de acción, el espectro

terapéutico, la tolerabilidad y las interacciones far-macodinámicas y farmacocinéticas.

Mecanismo de acción de los antiepilépticos

En la actualidad se considera que los principalesmecanismos de acción de los FAE son la inhibiciónde los canales de sodio y de los canales de calcio Tdel tálamo, la facilitación del tono GABAA y la inhi-bición del tono glutamérgico, pero también se handescrito otros mecanismos como la activación decanales de potasio, la inhibición de receptoresGABAB o la inhibición de receptores AMPA/KA. Másrecientemente se ha descrito que algunos FAE des-arrollados mecanísticamente (como la gabapentina–GBP– o la pregabalina –PGB–) o de forma empíri-ca (como levetiracetam –LEV–) actúan fijándose deforma específica a la subunidad α2δ de los canalesP/Q de calcio o a las proteínas de las vesículas sináp-ticas SV2A. Sólo unos pocos FAE parecen actuar porun único mecanismo. La mayor parte de los antiepi-lépticos actúan por múltiples mecanismos (tabla II).

La relación directa entre los mecanismos de accióny la eficacia en diferentes tipos de crisis está toda-vía mal definida. La inhibición de canales de sodiose corresponde con una buena eficacia frente aconvulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisisparciales, y la inhibición del canal T de calcio en el

Cómo asociar fármacos

antiepilépticosJosé Luis Herranz Fernández

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander


tálamo con la eficacia frente a ausencias. La corres-pondencia entre facilitación gabérgica o inhibiciónglutamatérgica y eficacia clínica es menos clara; dehecho, el espectro de algunos fármacos gabérgicoscomo vigabatrina (VGB) y tiagabina (TGB) es pare-cido al de los fármacos inhibidores de los canalesde sodio, como fenitoína (PHT) y carbamacepina(CBZ), mientras que las benzodiacepinas (BZD) tie-nen un espectro mayor. El amplio espectro de algu-nos fármacos como valproato (VPA), lamotrigina(LTG) y topiramato (TPM) puede explicarse por-que actúan por múltiples mecanismos (tabla III).

De forma muy genérica se ha sugerido que paraaumentar la eficacia se deberían asociar dos FAEcon mecanismos de acción diferentes. Algunosindicios sugieren que se puede conseguir un bene-ficio mayor con la asociación de un inhibidor decanales de sodio (como CBZ, PHT, LTG u oxcarba-cepina –OXC–) con un fármaco gabérgico (comofenobarbital –PB–, TGB o VGB) o con FAE con múl-tiples mecanismos de acción (como TPM o VPA)que asociando dos inhibidores de canales de sodio.

También puede ser útil asociar dos FAE que aumen-ten el tono gabérgico por diferentes mecanismos odos FAE que reduzcan el tono glutamérgico por dife-rentes mecanismos (por ejemplo por antagonismodel receptor AMPA/KA y del receptor NMDA). Por elcontrario, no parece buena opción asociar dos inhi-bidores de canales de sodio. Las ausencias y mioclo-nías son empeoradas por algunos inhibidores decanales de sodio como CBZ, OXC y PHT y por al-gunos FAE que aumentan la concentración de GABAcomo GBP, TGB y VGB, debido a que este GABA pue-de estimular receptores GABAB que aumentan lahiperpolarización de las neuronas del tálamo. Porello, se recomienda evitar los inhibidores de sodio ylos FAE que aumentan las concentraciones de GABAen las epilepsias generalizadas idiopáticas y se pre-fieren FAE con mecanismos múltiples.

No se debe olvidar que algunas asociaciones nosólo aumentan la eficacia sino también la toxici-dad. Por ejemplo, los inhibidores de canales desodio producen alteraciones neurológicas que sonaditivas (por ejemplo, PHT + CBZ) y los fármacosgabérgicos producen efectos sedantes que tambiénson aditivos (por ejemplo, PB y BZD). Este aumen-to de toxicidad puede contrarrestar el beneficio delaumento de eficacia.

Aunque parece prematuro asociar dos FAE basadosen su mecanismo de acción, parece recomendable

que el segundo FAE tenga un mecanismo diferentedel primero o tenga múltiples mecanismos de acción.En un estudio, en el que se añadió un segundo FAEa pacientes resistentes al primero, la mejor respues-ta se obtuvo al asociar un inhibidor de canales desodio a un FAE con múltiples mecanismos (36%) quecon cualquier otra asociación de mecanismos (7%).

Espectro antiepiléptico

Hay diferencias importantes en la eficacia de losFAE en los distintos tipos de crisis y de epilepsias

Cómo asociar fármacos antiepilépticos ß


Tabla I. Principios de politerapia racional

• Identificar correctamente el tipo de epilepsia y de crisis epilépticas.• Seleccionar un fármaco que sea eficaz en ese tipo de epilepsia y de crisis

epilépticas, que tenga el mínimo potencial de efectos adversos para esepaciente (incluyendo el riesgo teratógeno) y que sea el más barato.

• Iniciar el tratamiento con un antiepiléptico en monoterapia.• Si hay toxicidad con dosis bajas que puedan ser todavía ineficaces, sustituir

gradualmente el primer FAE por un segundo FAE.• Si hay una reacción idiosincrática grave, sustituir el primer FAE por un

segundo FAE de forma brusca.• Si hay ineficacia sin toxicidad, aumentar la dosis del FAE.• Si tras aumentar la dosis al máximo no desaparecen las crisis, se puede

optar por una segunda monoterapia o por una biterapia. La biterapiaestaría más indicada cuando se haya apreciado alguna respuesta al primerantiepiléptico o haya una elevada frecuencia de crisis.

• Si hay ineficacia con dosis máximas de dos antiepilépticos sucesivos enmonoterapia puede optarse por una tercera monoterapia, pero puede serpreferible la biterapia.

• En la biterapia, seleccionar el segundo FAE con los siguientes criterios:– Que tenga un espectro adecuado al tipo de crisis resistentes o sea

complementario en el caso de múltiples tipos de crisis.– Del que haya alguna evidencia de que la asociación consigue una mayor

eficacia.– Que tenga un mecanismo de acción diferente o múltiples mecanismos de

acción.– Que tenga el menor potencial posible de efectos adversos y que no

tenga una toxicidad aditiva con el primero.– Que no tenga interacciones farmacocinéticas con el primero, con las que

se pueda reducir la eficacia o aumentar la toxicidad.• Asociar el segundo FAE y evaluar la eficacia de la asociación antes de

retirar el primer FAE.• Empezar con dosis bajas del segundo FAE y, si aparece toxicidad, reducir la

dosis del primer FAE para permitir aumentar más, si es necesario, la dosisdel segundo.

• Si se controlan las crisis, intentar reducir la dosis del primer FAE,especialmente si hay efectos adversos y, tras seis meses sin crisis, retirar elprimero para dejar monoterapia con el segundo.

• Si al retirar el primer FAE reaparecen las crisis, continuar con la biterapia alas dosis que eran eficaces y bien toleradas.

• Si dos FAE no controlan las crisis:– Considerar otra biterapia.– Reconsiderar el diagnóstico, valorar el cumplimiento y la existencia de

factores desencadenantes.– Considerar la posibilidad de tratamiento quirúrgico.– Considerar triterapia con los mismos criterios que con la biterapia.


à J. L. Herranz Fernández


que se deben conocer cuando se quiere intensificarel efecto sobre determinado tipo de crisis o se quie-re actuar sobre diferentes tipos de crisis. El equili-brio excitador-inhibidor en el sistema nervioso cen-tral (SNC) es complejo y hay ocasiones en que unmecanismo anticonvulsivo en un área del SNC o enun tipo de crisis puede ser proconvulsivo en otrasáreas o tipos de crisis. Por ello, al seleccionar unaasociación de FAE debe tenerse en cuenta no sólosu eficacia en un tipo determinado de crisis, sino laposibilidad de que pueda empeorarlas.

Hay FAE de amplio espectro (como BZD, LTG,LEV, TPM, VPA y zonisamida –ZNS–) que son efi-caces frente a la mayor parte de crisis, mientrasque otros son de espectro reducido e incluso pue-den empeorar otras crisis. Por ejemplo, CBZ, PHT,GBP, OXC, TGB y VGB son eficaces frente a crisisfocales y convulsiones tónico-clónicas generaliza-das, pero pueden empeorar las ausencias y mioclo-nías. Las ausencias y mioclonías son empeoradaspor algunos inhibidores de canales de sodio comoCBZ, OXC y PHT y por algunos antiepilépticos que

aumentan la concentración de GABA como GBP,TGB y VGB. Además, los FAE pueden provocarconvulsiones por intoxicación paradójica (PHT,PB y quizás CBZ, GBP, TGB y VGB), por encefalo-patía (VPA y quizás CBZ, PHT, PB, LTG, TGB, VGBy ZNS) y por efectos sedantes (BZD y PB). Las ben-zodiacepinas pueden producir crisis tónicas enpacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y lalamotrigina puede agravar las epilepsias mioclóni-cas progresivas.

También hay importantes diferencias en la respues-ta a los FAE en función del tipo de epilepsia. Los deamplio espectro son eficaces frente a las epilepsiasfocales y generalizadas, mientras que los de espectroreducido sólo son eficaces en unas u otras (tabla III).

Tolerabilidad frente a efectos adversos

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reaccionesadversas al comienzo del tratamiento (que limitan lavelocidad con la que puede instaurarse), la toxicidaddosis-dependiente aguda y crónica (que limita la

Tabla II. Mecanismo de acción de los antiepilépticos

Primera generación Segunda generación

Mecanismo BZD CBZ ESM PB PHT VPA GBP LEV LTG OXC PGB TGB TPM VGB ZNS

Inhibición de canales de sodio +* ++ ±? +* ++ +? ±? ++ ++ + +

Inhibición de canales de calcio L + +

Inhibición de canales de calcio N y P/Q +* +* +? ++ ±? + + ++ +

Inhibición de canales de calcio T talámicos ++ ±? ++

Activación de canales de potasio ±? ±? + +

Inhibición de corrientes Ih + +

Facilitación gabérgica:• Aumento de la síntesis + +• Aumento de la liberación +* + +?• Inhibición de la recaptación + ++ +• Inhibición de la GABA-transaminasa + + ++• Agonismo receptor GABAA ++ ++ +? ± +• Agonismo receptor GABAB + +?

Inhibición glutamérgica:• Inhibición de la liberación + + +? + + + + + + +?• Antagonismo receptor NMDA ±?• Antagonismo receptores AMPA +• Antagonismo receptores KA +

Inhibición de la liberación de aspártico +

Fijación a SV2A ++

Inhibición de la anhidrasa carbónica ± ±

++: Efecto principal; +: Efecto secundario; ±: efecto ligero; ?: Efecto dudoso; *A: altas concentraciones.


posibilidad de aumentar la dosis en caso de inefica-cia), la posibilidad de reacciones idiosincráticas gra-ves (que puede restringir el uso de los FAE a loscasos resistentes) y los efectos teratógenos (que res-tringen el uso de los FAE en la mujer en edad fértil).En la tabla IV se indican los efectos secundarios másfrecuentes o característicos de cada FAE.

El riesgo de malformaciones en hijos de mujeresepilépticas tratadas con FAE es 2-3 veces mayorque en la población general, precisamente condosis altas y en politerapia. Es más frecuente cuan-do se asocia CBZ con PB y VPA, lo que se ha atri-buido a que el inductor aumenta la formación demetabolitos reactivos y el VPA inhibe su degrada-

ción. En la politerapia racional el VPA debería evi-tarse en la mujer fértil y, especialmente, la asocia-ción de VPA con inductores enzimáticos.

Interacciones farmacodinámicas

Con las evidentes limitaciones metodológicas, sehan sugerido las siguientes interacciones farmaco-dinámicas beneficiosas:

• FAE de primera generación. En las crisis parcia-les BZD + PB + PHT, PHT + PB, o CBZ + VPA. Enlas generalizadas se ha sugerido una mayor efica-cia antiausencias de VPA + etosuximida –ESM– yde VPA + CZP.

Tabla III. Espectro de los antiepilépticos

+: eficacia demostrada; +?: probable eficacia; ±: eficacia variable, 0: no es eficaz; -: empeora; A, B y C: de mayor a menor nivel de evidencia.



Primera generación Segunda generación

BZD CBZ ESM PB PHT VPA GBP LEV LTG OXC PGB TGB TPM VGB ZNS

A. EFICACIA POR TIPO DE CRISIS

Generalizadas:

• Ausencias +? - + 0 - + - +? + - ¿? - +? - +• Atónicas +? - 0 +? - + 0 +? + - 0 + 0 +?• Mioclónicas +? - +? +? - + - +? ± - -? - +? - +?• Tónicas +? - +? +? + +? + - +? +?• Espasmos infantiles +? 0 0 0 0 + 0 ¿? +? 0 ¿? +? + +?• Tónico-clónicas +? + 0 + + + +? + + + ¿? - + ± +

Focales:

• Simple y compleja +? + 0 + + + + + + + + + + + +• Secundaria generalizada +? + 0 + + + + + + + + + + + +

B. EFICACIA POR TIPO DE EPILEPSIA

Generalizada:

• Idiopática:– Ausencias: +? - + - + - +? + - - - +? -

- En niños C C C– Mioclónica +? - - + - +? ± - - - + - +?– Tónico-clónica… +? + + + + +? + +? - + - +?

- En niños C C C C C- En adultos C C C C C C C

• Secundaria:– S. de Lennox +? - - + - + 0 + +? +?– S. de West +? + 0 +– Mioclónica progresiva +?

Focal: +? + - + + + + + + + + + + + +

• Niños C C C C A C• Adultos A C A B C C C C C• Ancianos C A A

Número de tomas 2-3 2-3 2 1-2 2 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2




• FAE de segunda generación. En ausencias se hasugerido una mayor eficacia de LTG + VPA. Encrisis parciales se ha sugerido una mayor eficaciade LTG + VPA, de CBZ + VGB y de VPA + VGB.

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones farmacocinéticas de los FAE en-tre sí y con otros fármacos aumentan o reducen losniveles séricos y, como consecuencia, sus efectos.Estas interacciones son frecuentes y clínicamenterelevantes. Son variables y habitualmente es difícilpredecir la intensidad e incluso la dirección decada interacción. Cuando se pueden medir los nive-les séricos de los FAE afectados existe la posibili-dad de controlar la interacción farmacocinética y

corregir su influencia. El mayor problema surge enlos casos en los que la interacción es desconocidao no puede controlarse mediante la monitorizaciónde los niveles séricos.

En la tabla V se indican las interacciones farmaco-cinéticas más frecuentes entre los FAE de primeray segunda generación. En general, los FAE de pri-mera generación tienen intensas interaccionesentre ellos y sobre los FAE de segunda generación.Los de segunda generación influyen poco o nadasobre otros FAE, lo que los hace más adecuadospara la politerapia, pero pueden ser influidos porlos FAE de primera generación. Deben considerar-se FAE con alto potencial de interacciones (influ-yen y son influidos) CBZ, PHT, PB, primidona

Tabla IV. Reacciones adversas más características de los antiepilépticos

Reacciones adversas frecuentes o específicas no graves Reacciones adversas graves (con frecuencia idiosincrática)

BZD Sedación, sialorrea. Depresión respiratoria (iv)

CBZ Ataxia, diplopia, leucopenia, exantemas, hiponatremia. Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica, hepatotoxicidadhipersensibilidad y pancreatitis.

ESM Hipo, alteraciones gastrointestinales, alteraciones visuales. Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica, hipersensibilidad.

PB y PRM Alteraciones de la conducta y cognitivas, hiperactividad en niños Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia megaloblástica,y ancianos, disminución de la líbido, contractura de Dupuytren, hepatotoxicidad e hipersensibilidad.neuropatía periférica.

PHT Alteraciones cosméticas (hiperplasia gingival, hipertricosis), Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica,exantema, neuropatía periférica. hepatotoxicidad, hipersensibilidad y pancreatitis.

VPA Náuseas, vómitos y molestias abdominales, aumento de peso, Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica,alteraciones endocrinas, temblor, alopecia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, ¿hipersensibilidad? y pancreatitis.alteraciones de la coagulación, hiperamonemia.

GBP Sedación* en adultos e hiperactividad en niños, vértigo*, Agresividadfatiga* y aumento de peso.

LEV Somnolencia*, vértigo*, cefaleas*, incoordinación, astenia* Alteraciones del comportamiento, depresión y psicosisy anorexia. Alteraciones de la conducta.

LTG Ataxia*, vértigo*, diplopía*, cefaleas*, somnolencia*, Stevens-Johnson, hipersensibilidadinsomnio, exantema y alteraciones de la conducta.

OXC Somnolencia*, vértigo*, cefaleas*, ataxia*, náuseas y vómitos*, Neutropenia, hipersensibilidaddiplopia, hiponatremia y exantemas.

TPM Somnolencia*, fatiga*, náuseas*, anorexia*, pérdida de peso*, Psicosisparestesias*, enlentecimiento psicomotor*, confusión*, vértigo,cefaleas*, alteraciones cognitivas y del habla, alteraciones de la conducta y psiquiátricas, nefrolitiasis e hipohidrosis.

TGB Vértigo*, temblor*, alteraciones del pensamiento*, Psicosis nerviosismo*, dolor abdominal*, somnolencia, astenia, cefaleas,cambios emocionales.

VGB Alteraciones de la conducta (irritabilidad, insomnio, Psicosis y depresión, reducción concéntrica del campo visualhiperactividad) y aumento de peso.

ZNS Fatiga*, ataxia, vértigo*, anorexia*, somnolencia*, molestias Psicosis y depresiónabdominales, alteraciones del pensamiento* y de la conducta,nefrolitiasis, hipohidrosis y exantema.

*Significativamente más frecuentes que en el grupo placebo en ensayos clínicos como tratamiento añadido.


–PRM– y VPA. Pueden considerarse FAE con po-tencial medio (no influyen pero pueden ser influi-dos) ESM, LTG, OXC, TGB, TPM y ZNS. Los FAEcon bajo potencial de interacciones (no influyen nison influidos) son GBP, LEV, PGB y VGB.

Conclusiones

En la politerapia racional se deben asociar los FAEcon menos potencial de interacciones. Cuando seaposible y necesario, el menor potencial de interac-ciones se consigue asociando dos antiepilépticosde segunda generación. Si se ha iniciado el trata-miento con un FAE de primera generación, seráconveniente asociarle uno de segunda generaciónque no sea inducible (GBP, LEV y PGB). Cuandoestas recomendaciones no sean posibles, se debevalorar la posibilidad de interacciones y, si las hay,monitorizar los niveles de los FAE afectados.

El análisis conjunto de las bases de la politerapiaracional sugiere asociar mecanismos de acción dife-rentes; por ejemplo, un FAE inhibidor de canales desodio con un FAE gabérgico o un FAE con mecanis-mo múltiples, y evitar la asociación de FAE con elmismo mecanismo de acción, como dos inhibidoresde canales de sodio. Sugiere también utilizar un FAE

con un espectro amplio que no empeore otras cri-sis. A su vez, sugiere utilizar un FAE con un alto índi-ce terapéutico y con perfiles de toxicidad diferenteso con una toxicidad que pueda contrarrestarse, asícomo utilizar un FAE con un bajo potencial de inter-acciones farmacocinéticas. Basándose en las carac-terísticas de eficacia, tolerabilidad, interacciones ynúmero de tomas se podría sugerir el siguienteorden de más a menos adecuación para la politera-pia: LEV/PGB > GBP (tres tomas) > LTG (inducible)> OXC/TPM/ZNS (inducibles y menor índice tera-péutico) > TGB (inducible y tres tomas) > VPA (inhi-bidor e índice terapéutico medio) > CBZ (inductore índice terapéutico medio) > PHT (inductor e índi-ce terapéutico bajo) > PB/PRM (inductor y sedante)> BZD (sedante y tolerancia farmacodinámica).

Los datos sobre asociaciones de FAE en animalespueden ser útiles como referencia para diseñarposibles estudios sobre asociaciones en humanos,pero debe tenerse en cuenta que los animales pue-den tener características farmacocinéticas diferen-tes, que los modelos de convulsiones no siemprereflejan los efectos en las epilepsias humanas y quela mayor parte de los estudios en animales se lle-van a cabo en situaciones agudas, mientras que lostratamientos en epilepsia humana son crónicos,con la posibilidad de que se produzcan efectos

Tabla V. Interacciones farmacocinéticas entre antiepilépticos

Antiepiléptico añadido Efecto sobre el nivel estable del antiepiléptico basal

CBZ ESM PB PHT VPA GBP LEV LTG OHC PGB TGB TPM ZNS

CBZ ----- ii Ø hh,i ii Ø i ii i Ø ii ii ii

ESM Ø ----- Ø Ø i Ø Ø Ø Ø ? ? ? ?

PB ii ii ----- h,ii ii Ø i ii i Ø ii ii ii

PHT ii ii h ------ ii Ø i ii i Ø ii ii ii

VPA Ø, hE i,h hh Ø, # ------ Ø Ø hh Ø Ø Ø,# i? i,#

GBP Ø Ø Ø ?? Ø ------ Ø ? Ø ? ? Ø ?

LEV Ø Ø Ø ?? Ø Ø ------ Ø Ø ? ? ? ?

LTG Ø,hE? Ø Ø Ø ? Ø Ø ------ Ø ? ? Ø Ø

OXC i,hE Ø h hh Ø ? i i -------- ? ? i ?

PGB Ø ¿? Ø Ø Ø ------- ? ? ?

TGB Ø Ø Ø Ø Ø, i? ? ? ? ? ? ------ ? ?

TPM Ø ¿? Ø h Ø ,i ? Ø Ø ,i? Ø ? ? ------ ?

ZNS Ø ,i ¿? Ø Ø Ø ? ? Ø ? ? ? ? -----

Una flecha indica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajuste de la dosis y/o monitorización de los niveles séricos. Ø: sin cambios;hE: aumenta la 10,11-epoxi-CBZ;#: aumenta la PHT y la TGB libre; ?: no hay datos o no son concluyentes.






inductores o inhibidores sobre enzimas y transpor-tadores. Por ello, los datos obtenidos en animalesdeben analizarse con precaución y deben confir-marse en humanos.

La mayor parte de los estudios clínicos sobre aso-ciaciones de FAE adolecen de problemas metodo-lógicos que dificultan la interpretación de susresultados. En la práctica clínica es muy difícil rea-lizar estudios isobolográficos que permitan asegu-rar que existe una interacción supraaditiva, aditi-va o infraaditiva. También es difícil descartar quela interacción pueda deberse a interacciones far-macocinéticas en el cerebro. En todo caso, lo im-portante en la clínica es demostrar que una asocia-ción de dos FAE aumenta la eficacia sin aumentaro reduciendo la toxicidad respecto a ambos FAEen monoterapia. El criterio principal es la mejoríaen la eficacia, pero el estudio debería demostrartambién que no hay un aumento de la toxicidad.Más raramente, el objetivo de la asociación esreducir la toxicidad, es decir, conseguir la mismaeficacia con una menor toxicidad, por ejemplo uti-lizando dosis menores de ambos FAE. En este casodebe demostrarse también que no hay una dismi-nución de la eficacia.

En esta situación, las asociaciones beneficiosas yperjudiciales que se resumen en la tabla VI sonmeras sugerencias con un nivel de evidencia bajo,que varían de unos autores a otros.

Sin duda, la clave de la politerapia racional es elavance en el conocimiento de la etiopatogenia de laepilepsia y en la posibilidad de diagnosticar las cau-sas de la epilepsia de un paciente concreto. Mien-tras se llega a ese conocimiento, debe subrayarseque es imprescindible la realización de ensayos clí-nicos metodológicamente correctos que sustentenla politerapia racional. El gran número de biterapiasposibles, que puede seguir creciendo conforme secomercialicen nuevos FAE puede hacer difícil sus-tentar la politerapia en ensayos clínicos, por lo queen su defecto se deben conocer y manejar las basesteóricas de una politerapia racional.

Tabla VI. Posibles asociaciones beneficiosas y perjudiciales de antiepilépticos

A. Asociaciones beneficiosas

VPA + ESM En ausencias refractarias. Documentada. Mayor eficacia. El VPA aumenta discretamente el nivel de ESM y la ESM reducediscretamente el de VPA.

VPA + LTG En ausencias, mioclonías y parciales. Documentada. Mecanismosmúltiples. Aumenta la eficacia pero pueden aumentar los exante-mas y el temblor. El VPA aumenta los niveles de LTG.

B. Asociaciones supuestamente beneficiosas

CBZ / OXC + VPA En parciales. Amplia experiencia clínica pero pocos ensayos.Mecanismos diferentes. La CBZ baja el nivel de VPA. El VPA aumentala concentración libre de CBZ. No debería utilizarse en la mujer enedad fértil por mayor riesgo de efectos teratógenos. La OXC inducemenos y se une menos a las proteínas, pero no hay datos.

CBZ / PHT / OXC En parciales. Especulativa. Mecanismos diferentes y+ GBP / LEV / PGB ausencia de interacciones farmacocinéticas.

LTG / VPA+ GBP / En parciales. Especulativa o anecdótica. MecanismosLEV / PGB / TGB / diferentes y ausencia de interacciones farmacocinéticas.TPM / ZNS El aumento de peso por VPA podría ser contrarrestado por la

reducción de peso del TPM.

C. Posibles asociaciones beneficiosas/perjudiciales que deberían vigilarse

PB / PRM + PHT / En parciales. Especulativa, anecdótica, controvertida.CBZ / VPA Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero el PB

reduce los niveles de PHT, CBZ y VPA y la PHT y el VPA aumentanlos de PB. Suelen aumentar más la toxicidad que la eficacia. El PBaumenta el riesgo de encefalopatía por VPA. Limitadas por las alte-raciones cognitivas del PB.

VPA + CZP En mioclonías. Anecdótica. Mecanismos diferentes. Puede aumen-tar la eficacia, pero se han descrito casos de estatus epiléptico.Limitadas por la tolerancia a las BDZ.

CBZ + CZP En parciales. Anecdótica. Mecanismos diferentes. Puede aumentarla eficacia. Limitadas por la tolerancia a las BZD.

PHT + VPA En parciales. Especulativa. Mecanismos diferentes. Puede aumentarla eficacia, pero la PHT reduce los niveles de VPA y el VPA aumentala concentración libre de PHT.

CBZ / PHT En parciales. Especulativa y anecdótica. Mecanismos diferentes. La+ TGB / TPM CBZ y la PHT podrían aumentar la eficacia de TGB y TPM, pero re-

ducen sus niveles y CBZ y PHT pueden reducir la eficacia de la TGB

CBZ / LTG / En parciales. Anecdóticas. Mecanismos diferentes y ausenciaVPA + VGB de interacciones farmacocinéticas. Limitadas por la toxicidad visual

de la VGB.

D. Asociaciones supuestamente perjudiciales

PB/PRM +CZP/CLB Actúan por el mismo mecanismo y producen efectos sedantes yalteraciones cognitivas que se suman, por lo que suele aumentarmás la toxicidad que la eficacia.

PB / PRM + LTG Especulativo. Mecanismos diferentes. Aunque pueden/ TGB / TPM aumentar la eficacia, el PB reduce los niveles de LTG, TGB y TPM y

puede potenciar sus efectos neuropsicológicos.

CBZ + PHT En crisis parciales. Documentada. Mismo mecanismo. La PHT bajael nivel de CBZ y la CBZ puede aumentar o reducir los niveles dePHT. Toxicidad neurológica aditiva. Puede aumentar más la toxici-dad que la eficacia.

CBZ / OXC En crisis parciales. Anecdótica. Mismo mecanismo. CBZ y PHT/ PHT + LTG (y en menor proporción OXC) bajan el nivel de LTG. Se ha descrito un

beneficio menor que con VPA. La toxicidad neurológica es aditiva.


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Introducción

El estatus epiléptico no convulsivo (ENC) es una en-tidad clínica relativamente joven en su reconoci-miento y diagnóstico y representa en algunas seriesel 20% de la totalidad de los estatus epilépticos1. In-cluso revisiones más recientes elevan esta cifra has-ta el 50% de la totalidad de los estatus epilépticos2.

Sabemos que es una entidad infradiagnosticada, enparte porque no se reconoce el cuadro clínico y enparte por la dificultad para realizar un electroence-falograma (EEG) que lo confirme en un número im-portante de casos. Además, con frecuencia se da enpacientes que presentan enfermedades graves quealteran el grado de consciencia.

Su definición actualmente no está consensuada yno todos los casos publicados se refieren a la mis-ma entidad. La razón de estas confusiones y posi-bles controversias que rodean el ENC se deben enparte, como ya se ha indicado, a que este diagnós-tico es relativamente joven y a la variedad clínicaque puede abarcar: desde pacientes con una discre-ta alteración del grado de consciencia y ambulan-tes hasta pacientes en coma. Otros motivos que jus-tifican esta dificultad son la respuesta variable a lamedicación antiepiléptica que puede ser inmedia-ta, no existir o retrasarse en varios días, la falta de

consenso en cuanto a qué patrones electroencefa-lográficos apoyan este diagnóstico, así como lavariedad de etiologías que pueden producirlos, quedifieren mucho en cuanto a su gravedad3,4.

Aunque no sea una clara definición, sí es operativoy hay acuerdo en sospechar la existencia de un ENCante un cambio en la conducta y/o en el estado men-tal respecto de la situación basal, asociado a descar-gas epileptiformes continuas en el EEG. No debenexistir manifestaciones motrices o ser muy sutiles.

La incidencia del ENC se sitúa entre 2,6 y 7,8 por100.000 habitantes y aumenta con la edad, alcan-zando los 55-86 casos por 100.000 en pacientesancianos5.

Existen diferentes clasificaciones del ENC, entreotras ligadas al tipo de epilepsia, a la semiología delas crisis o a la edad6. Una clasificación funcionaly útil clínicamente de cara al diagnóstico, manejoy pronóstico de estos cuadros es la que los divideen cuatro tipos en función del tipo de crisis que pre-sentan: estatus de ausencias, estatus parcial sim-ple, estatus parcial complejo y estatus en pacientesen coma, donde se incluye el estatus sutil (ES).Esta división es importante porque cada uno tienedistinto mecanismo de producción, pronóstico y,por tanto, distinto manejo7.

Estatus no convulsivo en pacientes en coma.

Estatus sutilRosa Ana Saiz, Pilar de la PeñaHospital Universitario Doce de Octubre. Madrid


Con respecto al estatus en pacientes en coma en elque se centra este artículo, este tipo de estatusconstituye un reto importante dentro del ENC y es,quizá, el que mayores dificultades de definición ydiagnóstico presenta de todos.

Estatus no convulsivo en elpaciente en coma. Situación actual

La presencia de crisis y estatus es un hallazgo rela-tivamente frecuente en distintas lesiones cerebra-les graves. En monitorizaciones EEG realizadas enUnidades de Cuidados Intensivos (UCI) un 34% depacientes presentaban crisis no convulsivas y un76% de este grupo correspondía a ENC8. Inclusoexcluyendo a los pacientes con algún antecedentede crisis, se observa este cuadro en un 8% de lospacientes en coma en UCI9. Se han descrito crisisno convulsivas tras un estatus convulsivo en un 48%de pacientes; un estudio encontró un 22% de ENCen traumas craneales graves, un 6% en isquemiascerebrales y un 28% en hemorragias cerebrales8.

Este tipo de estatus es, probablemente, el menosconocido y por tanto diagnosticado de los ENC ytambién sobre el que hay mayores controversias.Se debe a que los pacientes que lo presentan tienenpatologías graves que justifican su situación clíni-ca y las alteraciones electroencefalográficas que enocasiones se observan; más que constituir activi-dad ictal, lo que indican es la gravedad de la afec-tación cerebral subyacente4.

En una gran parte de estos enfermos no hay ningúnsigno clínico sutil acompañante que ayude a sospe-char la existencia del ENC como son nistagmo, des-viación ocular, movimientos oculares y/o facialesmínimos o mioclonías en las extremidades1. Ade-más, son pacientes que tanto clínica como eléctri-camente pueden no responder o hacerlo de formadiferida al tratamiento antiepiléptico, fundamental-mente benzodiacepinas intravenosas. A la vez, lospatrones eléctricos en los que se apoya el diagnós-tico no han estado claramente consensuados; in-cluso algunos de ellos, como los patrones periódi-cos, no se consideran en la mayor parte de loscasos patrones de estatus no convulsivo10.

El diagnóstico de ENC se basa en el hallazgo dedescargas epileptiformes continuas en el EEG. Pe-ro la interpretación de los hallazgos eléctricos quecorresponden a esta actividad es subjetiva. Se debeconsiderar en este análisis electroencefalográfico

la morfología, la frecuencia, los ritmos y la evolu-ción temporal así como la correlación clínica10.

Durante el coma se producen cambios periódicos y/orítmicos en la actividad eléctrica cerebral. Estoscambios pueden adoptar distintas morfologías: acti-vidad epileptiforme periódica lateralizada (PLEDS)(fig. 1), Bi/MultiPLEDS (fig. 2) si aparecen en más deuna localización de forma independiente, actividadepileptiforme periódica generalizada (DEPG), ondastrifásicas periódicas (fig. 3), descargas generalizadasde punta onda, polipuntas y actividad delta rítmica.

Series de varios autores, viendo la evolución tem-poral y espacial de estos patrones, así como su co-rrelación clínica, han ido aportando criterios paraintentar distinguir qué hallazgos corresponden aldiagnóstico eléctrico de ENC y cuáles correspon-den a encefalopatías graves. Estos han sido recogi-dos por el subcomité de La American Clinical Neu-rophisiology Society7.

à R. Ana Saiz, P. de la Peña


Figura 1. PLEDS hemisféricos derechos.

Figura 2. BiPLEDS. Encefalitis herpética.


Estatus no convulsivo en pacientes en coma. Estatus sutil ß


Los EEG de ENC deben mostrar ritmicidad. La acti-vidad puede tener morfología epileptiforme consti-tuida por descargas rápidas de punta-onda, polipun-tas de 1-3,5 Hz (media de 2,2 Hz) o corresponder aactividad delta o theta con puntas intercaladas. Su dis-tribución puede ser generalizada o lateralizada y fre-cuentemente existe una fluctuación “creciente-decre-ciente” (waxing and waning pattern) de estaactividad1,4,10,11 (figs. 4A y 4B, 5A y 5B).

Un tema difícil y controvertido en el electrodiag-nóstico ha correspondido a la interpretación depatrones periódicos y/o repetitivos. Actualmenteestos patrones (PLEDS, DEGP, trifásicas periódi-cas) han dejado de considerarse equivalentes aENC. Realmente parece que representan un epife-nómeno de la gravedad de la enfermedad subya-cente. En general, se consideran interictales, mos-trarían la capacidad de estas lesiones de poderproducir crisis o en todo caso aparecen de formapostictal. No obstante, se observan algunos casoscon clara correlación clínica entre ENC y estos pa-trones que presentan ciertas peculiaridades: des-cargas periódicas mas rápidas mayores de 1-1,5 Hzque muestran una fluctuación “creciente-decre-ciente”, periodos de electrodecremento intercala-dos o PLEDS de frecuencia rápida con actividad rít-mica añadida (PLEDS plus)10,11 (figs. 6A y 6B).

En función de los datos anteriores, podemos en-contrar:

• Pacientes en coma con encefalopatías graves ycon EEG que muestran patrones muy patológicos(fundamentalmente actividad periódica) peroque no están en ENC.

• Pacientes en coma con ENC siguiendo a crisis oestatus convulsivo: estatus sutil (ES).

• Pacientes en coma y ENC sin antecedentes de cri-sis convulsivas.

Poder hacer esta distinción es importante, aunqueno lo conseguimos en todos los casos, porque con-lleva actuaciones terapéuticas diferentes.

Estatus sutil

Durante mucho tiempo, incluso en artículos recien-tes, encontramos este término referido a todo ENCque aparece en pacientes en coma12. En sentidoestricto, se debe emplear para referirse a los ENC queaparecen después de haber presentado crisis tónicoclónicas y, sobre todo, estatus convulsivos tónico cló-nicos generalizados, bien porque no han respondidoal tratamiento, bien por tratamiento insuficiente. Lamayor parte de los casos se deben a lesiones focales7.

Utilizar el concepto de estatus sutil de esta maneraes muy útil para llegar a un diagnóstico correcto y

Figura 3. Ondas trifásicas periódicas. Encefalopatía anóxica.

Figuras 4A y 4B. Estatus sutil. TCE con hematoma frontal derecho.Mismo paciente tras infusión de propofol.




es importante para las decisiones terapéuticas pos-teriores. Pierde mucho de su potencial diagnósticosi se utiliza de una forma más amplia. Por ello se hacehincapié en que se admite que se trata de un estatusepiléptico sutil sólo cuando hay hallazgos electroen-cefalográficos compatibles y evidencia de crisis oestatus previos. Y por esta misma razón no deben in-cluirse en este apartado las mioclonías postanóxicas(también llamado “estatus mioclónico”)7,13.

Las primeras sugerencias sobre una posible cone-xión entre las crisis convulsivas y cuadros confusio-nales posteriores las encontramos hace más de unsiglo. Charcot, en París, y Gowers, en Inglaterra, yaespeculaban sobre si esta alteración de conscienciacorrespondía a crisis o a cuadros postictales. Sólodécadas más tarde, con el desarrollo de la electro-encefalografía, se pudo contestar a esta pregunta4.

Hoy sabemos que un porcentaje importante de pa-cientes permanecen en coma una hora después decontrolar un estatus convulsivo con el tratamien-to estándar. En parte se debe a la medicación u

otros problemas médicos subyacentes y en mu-chos de ellos se siguen observando descargas deactividad epiléptica. Este hallazgo se asocia con unincremento importante de la mortalidad y la mor-bilidad del estatus14.

De Lorenzo et al.15, realizaron un estudio prospecti-vo, con monitorización EEG de al menos 24 horas deduración, en 164 pacientes en coma postestatus, queen su serie correspondía a un 67% de los EC que se-guían en coma tras tratamiento. Definieron los patro-nes EEG previamente: descartaban como ictales lospatrones periódicos y consideraban los hallazgoscompatibles con ENC si las descargan aparecían enla primera media hora después de terminar el EC.Este estudio ha sido muy importante para valorar lafrecuencia del estatus sutil y su pronóstico.

De los 164 pacientes en coma postestatus encontra-ron que en el 52% (84) el EEG no presentaba descar-gas epileptiformes. Sí aparecían en un 48%, de loscuales un 14% (24) correspondían a ES. Valorarontambién las etiologías, que dividieron en tres grupos:

Figuras 5A y 5B. Fig. Estatus no convulsivo generalizado en unpaciente en coma. Mismo paciente tras tratamiento con midazolan.

Figuras 6A y 6B. Fig. PLEDS Plus en un paciente con gliomahemisférico derecho y crisis focales subintrantes. Crisis focal derechaen el paciente anterior (minutos después).


Estatus no convulsivo en pacientes en coma. Estatus sutil ß


• De alta mortalidad: hipoxia/anoxia y metabólicas.• Mortalidad media: hematoma subdural, infec-

ción, tumor y accidentes cerebrales vasculares.• Mortalidad baja: deprivación enólica, sobredosis,

abandono del tratamiento antiepiléptico, traumacraneal y sintomáticas remotas.

La mortalidad más alta (51%) se encontró en el gru-po de pacientes con ENC, frente al 32% de pacien-tes que presentaban actividad epileptiforme perono estatus y al 13% sin patrón epiléptico. Obser-varon también que el ENC se daba en las etiologí-as consideradas de alta mortalidad. Al realizar unanálisis de regresión logística multivariante entreedad, etiología, patrones eléctricos, mortalidad ymorbilidad se obtenía que la presencia de ENC enel EEG después del control del EC era un indica-dor de mortalidad y morbilidad independientemen-te de la etiología y la edad. Estos resultados apoya-ban los de otros estudios previos que ya apuntabana los efectos sinérgicos del estatus sobre la morta-lidad de algunas etiologías16.

Con estos datos podemos concluir que el ES es fre-cuente, indica una mortalidad y una morbilidadaltas y puede agravar la etiología subyacente, porlo que es importante su diagnóstico precoz y trata-miento inmediato.

El tratamiento del ES con loracepam (0,1 mg/k) o dia-zepam (0,15 mg/k) seguidos de fenitoína (18 mg/k) ofenobarbital (18 mg/k) logra terminar el estatussólo en el 8-24% de los casos, sin diferencias signi-ficativas entre los distintos fármacos, según un es-tudio control reciente12. Debemos considerar, portanto, que el ES en la mayoría de los casos co-rresponde a un estatus refractario y se debe proce-der de forma inmediata al tratamiento en perfusióny con dosis anestésicas de midazolam, propofol obarbitúricos para evitar el riesgo creciente de dañocerebral. Se recomienda utilizar la dosis de anesté-sico necesaria para alcanzar el patrón de brotesupresión5 en el EEG.

Estatus en pacientes en coma,excluyendo el ES

El diagnóstico del ENC en pacientes en coma,cuando hemos excluido el ES, es problemático.Los enfermos que pueden presentar este tipo deestatus presentan patologías graves que justificansu situación clínica. No suelen presentar signos clí-nicos acompañantes o estos son muy sutiles. Ade-

más, una gran mayoría están ingresados en UCI yla clínica puede estar contaminada por otras me-dicaciones que se les estén suministrando, comosedantes, anestésicos o relajantes musculares7. Sudiagnóstico es imposible si no realizamos estudiosEEG en estos pacientes. Ya se ha comentado pre-viamente el hallazgo relativamente frecuente decrisis y estatus no convulsivos cuando se monito-riza con EEG a pacientes críticos en coma y se hadetectado ENC en un 8% de estos pacientes, exclu-yendo los ES9.

En este momento, y dado que la monitorización EEGno es una práctica habitual, se plantean diferentespreguntas: ¿es este 8% la frecuencia real de este tipode ENC?, ¿en cuántos casos es la causa del estatus?,¿cómo interviene en la evolución del coma?

Los datos más relevantes del estudio de Towne9

mostraban una mayor incidencia de estos estatusen pacientes mayores de 16 años (89%). Las etiolo-gías más frecuentes corresponden a hipoxia/anoxia(42%), accidentes cerebrovasculares (22%) y otras,como infecciones, traumas craneales, metabólicas,deprivación enólica o tumores, a las cuales lescorrespondía un 5% a cada una de ellas. En un 11%la etiología era desconocida. No se observaron dife-rencias significativas respecto a las etiologías conlos pacientes que no presentaban ENC9.

La mortalidad no muestra variaciones significati-vas entre los dos grupos: el 47% en los pacientescon ENC y el 54% en los pacientes en coma sinENC. No obstante, para valorar la repercusión realdel ENC en la mortalidad y morbilidad del coma esimportante tener en cuenta no sólo su presencia,sino también cuál es la causa que los está provo-cando. Así, en la etiología postanóxica la evoluciónclínica va a ser desfavorable con o sin estatus7. Sinembargo, en los traumas craneales la presencia decrisis y estatus no convulsivo son perjudiciales,aumentando la presión intracraneal y la relaciónlactato/piruvato en el cerebro y siendo importantesu detección precoz y tratamiento17.

Por tanto, en pacientes en coma encontramos queel ENC puede ser la causa del mismo o algo añadi-do que lo puede agravar o no en función de la etio-logía subyacente. En ambas situaciones hay quedestacar la importancia de diagnosticarlo e inten-tar entender su papel. Ello supondrá un mejor tra-tamiento y cuidados de estos pacientes. Por todoello es necesario utilizar el EEG en el diagnósticoy evolución del coma18.


Conclusiones

El EEG es una herramienta imprescindible en laevaluación del paciente en coma para descartar lapresencia de ENC como causa o agravamiento delmismo. La monitorización EEG después del estatusconvulsivo es necesaria para descartar un ES, aun-que falta por definir la duración que se precisa.También se ha demostrado importante intentarconcretar los patrones críticos para no incluir las

encefalopatías en el diagnóstico de estatus, así co-mo diferenciar claramente ES como consecuenciadel estatus convulsivo de otros cuadros, dado quetiene unas implicaciones terapéuticas más urgen-tes y concretas.

Definir y separar lo más claramente estos tipos ayu-dará a homogenizar las series y permitirá conocermejor esta entidad, su pronóstico y poder definir ycomparar mejor los tratamientos empleados.

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Bibliografía





Mecanismo de acción

En el momento actual, se cree que el mecanismode acción principal de la ZNS se basa en el bloqueosobre los canales del sodio voltaje dependientes (aligual que PHT y CBZ) y un bloqueo de los canalesdel calcio activados por bajo voltaje (tipo T, simi-lar al de la etosuximida). Posee una leve acción in-hibidora de la anhidrasa carbónica (al igual queacetazolamida y topiramato) pero que no parece te-ner una trascendencia importante1.

Algunos estudios experimentales propugnan un efec-to a través del receptor GABAA benzodiacepínico2.

Aunque la ZNS parece alterar el metabolismo de di-versos neurotransmisores como la dopamina, la

acetilcolina y la serotonina, su implicación en elcontrol de crisis epilépticas no parece probable ypodría relacionarse con el efecto terapéutico mos-trado en la enfermedad de Parkinson, en el tembloresencial y en la migraña3. Algunos estudios propug-nan un eventual efecto neuroprotector en animalesde experimentación a través de liberación de radi-cales libres y por su efecto antioxidante.

Propiedades farmacocinéticas

• Absorción: rápida, con un pico plasmático a las2-6 horas de su administración.

• Biodisponibilidad: elevada, del 95%.• Fijación a proteínas: moderada, de un 30-60%.• Cinética: lineal a las dosis habituales. Con dosis

superiores a 800 mg, el sistema de fijación a eri-

Revisión sobre

zonisamidaAlbert Molins Albanell - Hospital Dr. Josep Trueta. Girona

La zonisamida (ZNS) es una sulfonamida variante del 1,2 benzisoxazolsintetizada en 1972 y con utilidad antiepiléptica descubierta por azar en elaño 1974. Es un fármaco aprobado en Japón desde el año 1989, en EE.UU.desde 2000 y en Europa desde 2005. Por su mecanismo de acción yexperiencia clínica, se ha mostrado como un fármaco de amplio espectroaunque su indicación aprobada en nuestro país es, por el momento, sólocomo terapia añadida en crisis parciales resistentes y en mayores de 18 años.


trocitos se satura y el área bajo la curva se incre-menta exponencialmente.

• Metabolismo: acetilación y glucoronización pos-terior a través del sistema citocromo P450. Noautoinduce su metabolismo. Sus metabolitos soninactivos y se eliminan por orina.

• Eliminación: renal en un 30% y por vía hepática el70% restante.

• Vida media: 50-70 horas, lo que conlleva la posi-bilidad de una sola administración al día pero unperiodo prolongado de hasta siete días para con-seguir niveles plasmáticos estables.

• Excreción por leche: existen pocos datos y todosen población japonesa. Un estudio con técnicaHPLC mostró una ratio leche/plasma de 0,93 ±0,094 y otro mostró una trasferencia a través dela leche materna de un 41-57%5.

• Interacciones con otros fármacos antiepilépticos(FAE): el metabolismo reductivo de la ZNS a tra-vés del CYP3A4 ha motivado que la administra-ción concomitante de carbamazepina (CBZ) pro-voque una eliminación más rápida de ZNS, lo queconlleva una vida media de 36,3 horas y un acla-ramiento de 976 ml/h. Se puede requerir ajuste depauta de dosificación, pero no del número de to-mas al día. Como ventaja, el estado estacionariose consigue antes. La administración de ZNS nomodifica significativamente los niveles de CBZ. Elaclaramiento del 10,11-epóxido es algo menor,con un incremento de sus niveles plasmáticos conrelevancia clínica mínima6.La administración de fenitoína (PHT), otro potenteinductor enzimático ocasiona un descenso de la vi-da media de la ZNS de hasta 28,3 horas y un aumen-to del aclaramiento oral. Es posible que se requieraun incremento de dosis de ZNS para conseguir unmismo efecto terapéutico. El uso de ZNS no motivacambios en los niveles plasmáticos de PHT7.La administración de barbitúricos, potentes in-ductores enzimáticos, evoca una respuesta simi-lar a la de PHT y CBZ8.La administración concomitante de valproatosódico (VP) y ZNS no provoca alteraciones en losniveles del VP tanto libres como totales. Por suparte, la vida media y el aclaramiento de la ZNSno se modifican9. La vida media y el aclaramien-to de la ZNS tras la administración concomitantede lamotrigina (LTG) no se modifican; el aclara-miento renal de LTG se reduce mínimamente, he-cho que no supone repercusión clínica al ser éstauna vía secundaria de eliminación del fármaco10.Se desconocen datos sobre interacciones farma-cocinéticas con los nuevos AED, aunque éstasson en teoría altamente improbables.

• Interacciones con otros fármacos: la administra-ción concomitante de ZNS y anticonceptivos ora-les es segura, no habiéndose detectado interac-ciones farmacocinéticas o farmacodinámicas nialteraciones en los niveles de hormona luteotro-pa, foliculoestimulante y progesterona.La ZNS no ejerce teóricamente interacción algu-na con otros fármacos, aunque puede verse influ-ída por fármacos inductores o inhibidores enzi-máticos. No existen más que datos preliminarescon cimetidina y ketoconazol, inhibidores que noinfluyen significativamente en la farmacocinéticade la ZNS administrada en dosis única en volun-tarios sanos11.

• Interacciones farmacodinámicas: desconocidascomo en la mayoría de FAE. En teoría, el discretoefecto inhibidor de la anhidrasa carbónica podríapotenciar el efecto generador de litiasis renal deltopiramato. Aunque los estudios retrospectivos nolo han probado, éste no puede descartarse.

Efectos adversos

En los ensayos clínicos occidentales se detectaronreacciones adversas (RA) en un 78,1%, frente a un61,3% en el grupo placebo. Las RA más frecuentesfueron somnolencia (19,3%), ataxia (16,7%), anore-xia (15,6%), mareo (15,6%) y fatiga (14,1%). Estosefectos adversos se presentan en las primeras se-manas de tratamiento12.

Un 11,5% de los pacientes abandonaron los estudiospor efectos sobre el sistema nervioso, sedación, tras-tornos de comportamiento, trastornos del habla ydiversos niveles de confusión. Las dosis superioresa 300 mg y la rapidez de titulación parecen ser lasresponsables principales. Existen pocos datos sobrelos eventuales efectos cognitivos a largo plazo13.

Menos frecuentes, pero importantes de conocer,son la presencia de litiasis renal, prácticamenteausente en Japón y que en los estudios occidenta-les llega al 2,6%14, los cuadros depresivos en un2,2%, y las psicosis, con un porcentaje idéntico. Laoligohidrosis es otro efecto raro (< 1% en registrospostcomercialización), que ha llegado hasta un 17-25% en algunos estudios con niños y que debetenerse en cuenta para obviar los golpes de caloren esta población especialmente predispuesta15.

Las reacciones alérgicas cutáneas (2,4%), desde unrash morbiliforme hasta un síndrome de necrosisepidérmica, aparecen en las primeras 16 semanas.

à A. Molins Albanell



Hasta el momento, las reacciones alérgicas cutáne-as y sistémicas graves (agranulocitosis) son pocofrecuentes y se han descrito especialmente en Ja-pón, donde su uso es más prolongado y generaliza-do. La coexistencia de otros fármacos hace difícilatribuir una responsabilidad directa a la ZNS enmás de un 50% de casos16.

La pérdida de peso, asociada o no a anorexia, esmoderada (entre 1,3 y 2,7 kg), se estabiliza con eltiempo y pueda llegar a afectar hasta a un 30% delos pacientes, siendo considerado por algunos deellos un efecto beneficioso del fármaco17.

Eficacia antiepiléptica

Eficacia en terapia añadida en adultos

En los cuatro ensayos clínicos efectuados en po-blaciones occidentales, siempre en epilepsiasparciales refractarias, la ZNS a dosis superiores a300 mg/día en una o dos tomas mostró una reduc-ción de crisis del 27-51%, frente al 5-19% en los gru-pos placebo (p < 0,05).

Las tasas de respondedores fueron asimismo signi-ficativamente superiores al placebo con dosis de400 mg/día o más, excepto en un ensayo en que sólose mostró diferencia estadística si se estudiabanexclusivamente las crisis parciales complejas18.

El porcentaje de pacientes que quedó libre de cri-sis en el periodo de duración del ensayo (12-24 se-manas) fue del 6% con 400 mg/día, respecto a un 3%con placebo.

En dos de los ensayos se evaluó la respuesta fren-te a placebo a dosis de 100 y 200 mg/día. En uno deellos la respuesta fue claramente beneficiosa conlas dos dosis (100 mg, 25% vs. 8%; 200 mg, 20% vs.4%)19; sin embargo, en el otro estudio no hubo dife-rencias significativas (19,2% vs. 18,1%).

Los estudios de extensión, abiertos, encaminadosa demostrar efectividad a largo plazo, han permiti-do mostrar la ausencia de taquifilaxia y tolerabili-dad de la ZNS con medianas de reducción de crisisque oscilan entre el 42% y el 65% (a los dos años).En el estudio abierto de Brodie la reducción de cri-sis a los dos años fue del 30%, si se considerantodos los tipos de crisis, y de un 44% si se conside-ran sólo las crisis parciales simples. Existe un ensa-yo aleatorizado comparativo de ZNS frente a CBZ

en el que no existen diferencias de porcentaje dereducción de crisis entre ambos, aunque la ZNS semuestra algo más efectiva en las crisis parciales yla CBZ en las tónico-clónicas generalizadas.

Eficacia en monoterapia en adultos

Tan sólo Japón dispone de amplia experiencia enmonoterapia. En el estudio prospectivo postco-mercialización se muestra que la ZNS es más efec-tiva en monoterapia que en politerapia (responde-dores, 92,6% vs. 57,8%). Este dato se debe,probablemente, a la inclusión de pacientes muy re-fractarios en los ensayos de terapia añadida20.

Eficacia en población pediátrica

Los datos de los que disponemos se basan en estu-dios realizados en Japón, único país con uso auto-rizado en este grupo de población. En resumen, latasa de respondedores en epilepsia parcial oscilóentre un 75-79% y en epilepsias generalizadas entreun 37-75%21. En los de epilepsia refractaria revisa-dos por Glauser, los respondedores oscilaronentre el 22% y el 44%. En los estudios efectuadoscon la ZNS en monoterapia la tasa de respondedo-res osciló entre 50% y el 90%, destacando un 71%de respondedores en epilepsias generalizadas tra-tadas en monoterapia22.

Eficacia en síndromes específicos

Síndrome de Lennox-Gastaut: los análisis efectua-dos en Japón muestran una tasa de respondedoresque oscila entre el 26% y el 54%21,23.

Síndrome de West: los casos criptogénicos parecenobtener mejor respuesta que los sintomáticos (enel 28% cesan los espasmos, comparado con un17,5%)... A largo plazo, un 64% de los pacientes semantienen libres de crisis (24-79 meses)24.

Uso clínico

La zonisamida (Zonegran®) está indicada en nues-tro país para el tratamiento en terapia añadida decrisis parciales resistentes al tratamiento conven-cional en población mayor de 18 años.

Se presenta en cápsulas duras de 25, 50 y 100 mgque se administran en una o dos tomas al día, conuna pauta de escalado recomendada que se iniciacon 25 mg dos veces al día y que se incrementa a

Revisón sobre zonisamida ß



50-100 mg cada semana hasta una pauta de mante-nimiento que oscila entre 200 y 500 mg/día. Puedecombinarse con alimentos.

En la práctica clínica diaria se suele preferir unatitulación más lenta con incrementos bisemanalesde 100 mg y no es raro detectar buenas respuestasclínicas con dosis de 200-300 mg.

No se recomienda su uso en pacientes con insuficien-cia hepática moderada o grave y en casos con insu-ficiencia renal será preciso una titulación más lenta,aunque no existe una pauta precisa que correlacionela posología con el aclaramiento de creatinina.

En ancianos la titulación deberá modificarse deacuerdo con la gravedad de la enfermedad y el fun-cionalismo renal y hepático.

Su elevada vida media permite su administraciónen una sola toma, que será nocturna si no se detec-ta insomnio. Su uso combinado con inductoresenzimáticos disminuye considerablemente su vidamedia y podría ser precisa su administración endos tomas.

No es necesaria la titulación de niveles plasmáticosy se recomienda informar a los pacientes de la even-tualidad de rash cutáneo para actuar con premura25.

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Bibliografía

à A. Molins Albanell




Documents

Revista del Grupo de Epilepsia de la SEN