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A b s t r a c tIn the last few years, the study of medicinal plantshas been growing in importance because of theincredible potential of these plants as a resourceof active compounds. Flavonoids are amongthese natural products whose pro p e rties arebeing reviewed. The use of these compounds intherapy has fluctuated widely since they wereintroduced in 1936. That year, Rusznyak andSzent-Gyorgi reported their beneficial effect ofreturning an altered vascular permeability to nor-mality. Since then, they have been attributed awide range of physiological activities with noapparent connection between them. This factcaused a certain degree of discredit of thesecompounds. Nowadays, flavonoids are at the cen-tre of attention again as a consecuence of betterknowledge of their mechanism of action, the defi-nition of their properties related to individual com-pounds and the new applications of these sub-stances in diseases wich have a high prevelencein occidental countries.

Key word sMedicinal plants, flavonoids, new applications.

Flavonoides y fitoterapia

Francisco Zaragozá GarcíaM.ª Isabel Tofiño GonzálezLaura Oliveira Santamaría

R e s u m e nEl estudio de las plantas medicinales está cobran-do una gran importancia en los últimos años debi-do al extraordinario potencial que encierran comofuente de principios activos. Los flavonoides seencuentran dentro de estos principios de origennatural cuyas propiedades están siendo re v i s a d a s .El empleo de estos compuestos en terapéutica hasufrido varias fluctuaciones desde su introducciónen 1936. En ese año Rusznyak y Szent-Gyorgipusieron de manifiesto sus efectos beneficiososs o b re la normalización de la permeabilidad vascu-lar alterada. Desde entonces, se les ha atribuidoun amplio número de actividades fisiológicas sina p a rente relación entre si por lo que estos com-puestos cayeron en cierto descrédito. Hoy en día,los flavonoides vuelven a ser un centro de aten-ción como consecuencia del mejor conocimientode su mecanismo de acción, la delimitación desus actividades vinculadas a compuestos concre-tos y la aparición de nuevas aplicaciones conenfermedades de elevada prevalencia en los paí-ses occidentales.

Palabras clavePlantas medicinales, flavonoides, nuevas aplicaciones.

FIGURA 1. Ruta graveolens.Foto: B. Vanaclocha.

Fuente: www.fitoterapia.net

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/

http://www.fitoterapia.net/revista/revista_desglose.php?rev=2&num=4

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IntroducciónEn los últimos años se viene hablando reiterada-mente desde los medios de comunicación de lasplantas medicinales y sus derivados desde elpunto de vista de su empleo en terapéutica. Demodo lento pero inexorable, están cobrandoactualidad progresivamente como si se tratase deproductos totalmente nuevos. Dadas las singulari-dades que rodean a este hecho, parece apropia-do efectuar algunas consideraciones en un inten-to de contribuir a aclarar la causa de estascircunstancias.Es bien sabido que las plantas medicinales han sidousadas ancestralmente por el hombre con finesmedicinales. Pero a lo largo de la historia, su utili-zación ha sufrido fluctuaciones. En efecto, hastabien entrado el siglo XX, constituían la base delarsenal terapéutico, para ir pasando paulatinamen-te a segundo plano a medida que se iban intro d u-ciendo los productos de síntesis, que, en su origen,no eran más que una imitación de los principiosactivos contenidos en las plantas. De este modolos medicamentos fueron obteniéndose mayorita-riamente a través de la síntesis, dadas las posibili-dades que esta medio brindaba al investigador.S u rge así la auténtica explosión del medicamento,encuadrada en el último tercio del siglo anterior.Los fármacos evidencian de un modo claro y espe-cífico su actividad, pro p o rcionan salud y bienestary se establece una marcada competitividad porp a rte de las compañías farmacéuticas para obte-ner el producto más ventajoso para cada patología.Los sistemas de salud de los distintos paísescubren en mayor o menor medida los costes delos medicamentos, que a su vez quedan protegi-dos por patentes (de producto o de procedimien-to de obtención) y todo ello contribuye a incenti-var la I+D que, lícitamente, encubre un negocioque promete ser próspero durante muchos años.El beneficio en salud para la humanidad ha sidoclaro, pero las fuentes de obtención de los medi-camentos corren el peligro de irse agotando, bienpor escasez de ideas, bien porque determinadasmetodologías no han proporcionado los resulta-dos que se esperaban, o bien porque los requeri-mientos de calidad, eficacia y seguridad van sien-do cada vez más estrictos.

Mientras tanto, las plantas medicinales se hanvenido utilizando de modo tradicional, con investi-gaciones que añadían algún descubrimientoimportante, pero sin que existieran muchos estí-mulos por parte de las administraciones paraincentivar su investigación.A las dificultades lógicas para que los productosnaturales puedan quedar cubiertos por patente,hay que añadir sus peculiaridades, pues no siem-pre son conocidos los principios activos, suextracción puede ser complicada y a veces la res-ponsabilidad de sus efectos se debe a un conjun-to de componentes del órgano utilizado.Como consecuencia de lo anterior, se establecióun registro para plantas medicinales diferente aldel resto de medicamentos, que presenta distintonivel de requerimientos, lo que les coloca desdesu salida en un segundo plano, o en lo que algu-nos han querido ver como medicación alternativa.No obstante, las auténticas innovaciones sesiguen produciendo de modo puntual, pero seintroducen, lógicamente, a través del registro nor-mal de medicamentos, de manera que apenas selas relaciona con su auténtico origen. Más aún, deuna forma deliberada se les desvincula.

FIGURA 2. Silybum marianum. Foto: B. Vanaclocha.



Pensemos que los requerimientos son de distintonivel, los métodos son diferentes y hasta el léxicoque se emplea para las plantas medicinales haquedado obsoleto en buena medida.Hay que agregar, además, que algunos desapren-sivos se han valido de las plantas para introducirilegalmente sus “productos milagro”, lo cual haperjudicado seriamente a la planta medicinal, queha visto su prestigio seriamente dañado.Sin embargo está claro que poseen propiedades yque, al estar aún insuficientemente estudiadas,encierran un extraordinario potencial como fuentede principio activos que, entre otras cosas, sirvande inspiración a la síntesis. Entonces, ¿por qué, engeneral, la estima que los sanitarios tienen deellas no guarda correlación con las propiedadesque les ofrecen?Tal vez se explique en buena medida porque elmédico no estudia las plantas medicinales a lolargo de su formación curricular, lo que motivaque sean consideradas como un producto secun-dario.El problema se complica al no tener en cuenta losposibles efectos adversos y las interacciones conotros fármacos, lo cual en muchos casos resultade gran importancia.Los flavonoides se encuentran inmersos en estecampo, al ser fármacos de procedencia natural.Además, presentan unas características tan parti-culares que junto al mejor conocimiento de laspropiedades de los diferentes compuestos inte-grados bajo esta denominación, han motivadoque se revise su estudio dejando a un lado losantiguos métodos por los que eran evaluados.

Breve reseña históricaLos flavonoides son un grupo de metabolitossecundarios ampliamente distribuidos en el ReinoVegetal. Hasta el momento se han descrito másde 8000 moléculas (1), si bien se siguen identifi-cando nuevas estructuras. Estos compuestos seencuentran presentes en diferentes órganos vege-tales como frutos, hojas, flores y cortezas (1, 2). Enla mayoría de los casos son responsables de lascoloraciones que presentan estas estructuras,aunque en ciertas ocasiones tan solo pueden per-cibirlas los insectos para que contribuyan a la poli-nización de las especies que los contienen. Tam-bién ejercen como antioxidantes, antimicrobianos,fotoprotectores y fitoalexinas (2, 3).

Todos ellos son compuestos polifenólicos con unorigen biosintético común y derivados, por tanto,de la misma estructura química, el esqueleto ben-zopiránico. En función de sus característicasestructurales normalmente se clasifican o dividenen flavonas, flavanoles, flavanonas, dihidroflava-noles, chalconas, antocianósidos, isoflavanoidesy derivados flavánicos (FIGURA 4). Sin embargo,algunos autores prefieren separar los derivadosflavánicos, antocianósidos e isoflavonoides y con-servar el término de flavonoides para el resto delos grupos (2). Las principales fuentes de estoscompuestos son frutas (cítricos, manzanas, melo-cotones, cerezas, uvas), verduras (cebollas,pimientos verdes, brécol, tomates, espinacas),hojas de té, soja y especies como Silybum maria -num, Fagopyrum sculentum, Sophora japonica,Eucalyptus macrorrhyncha y Ruta graveolens (1-4).La ingesta diaria en el hombre varía de 10 a 100mg, dependiendo de la composición de la dieta yde los hábitos alimentarios de cada zona geográ-fica. Durante muchos años se sabía muy pocoacerca de la biodisponibilidad de los flavonoidesdebido a la falta de métodos adecuados paradeterminar tanto su contenido en los alimentoscomo los metabolitos en los fluidos corporales (4).El empleo de estos compuestos en terapéutica hasufrido varias fluctuaciones desde su intro d u c c i ó n .En 1936 Rusznyak y Szent-Gyorgi fueron los pri-m e ros en poner de manifiesto sus efectos benefi-ciosos sobre la normalización de la permeabilidadvascular alterada, así como su actuación sinérg i c acon la vitamina C ( 2 ). Sin embargo, el término de fla-

FIGURA 3. Achillea millefolium. Foto: B. Vanaclocha.


vonoide no se introdujo hasta 1952 por Geissmany Hinre i e r ( 4 ). Desde entonces, se les han atribuidoun amplio número de actividades farmacológ i c a sque aparentemente no guardan relación entre si,de las que cabe destacar sus pro p i e d a d e s d i u r é t i-cas, antiespasmódicas, antiinflamatorias, antibac-terianas, antivirales, hepatoprotectoras, antiulcero-sas, estrogénicas, antioxidantes y antineoplásicas,e n t re otras ( TABLA 1).La adjudicación de todas las propiedades al con-junto de los flavonoides sin una justificación far-macológica de su mecanismo de acción hizo queestos compuestos cayeran en desuso. De hechola Food and Drug Administration (FDA) eliminó enlos años 60 más de 200 preparados que existíanen el mercado de los Estado Unidos cuando ree-valuó su eficacia (5). A partir de entonces diversoscientíficos trataron de delimitar sus propiedades yjustificar los mecanismos farmacológicos deactuación. Posteriormente, a mediados de los 80 volvió asurgir el interés por este tipo de sustanciasempleándose algunas de origen semisintético,

obtenidas a partir de flavonoides contenidos en elmesocarpio de los cítricos, con pequeñas modifi-caciones en su estructura o en su forma farma-céutica para mejorar su biodisponibilidad. Así seintrodujeron en terapéutica compuestos como ladiosmina, hidrosmina, troxerrutina, hesperidina-metil-chalcona, etc., indicados para el tratamientode la insuficiencia venosa causante de varices,hemorroides y de otras patologías vasculares.

ACTIVIDADES FARMACOLÓGICAS

- ANTIINFLAMATORIA - ANTIOSTEOPORÓTICA

- DIURÉTICA - ANTIULCEROSA

- ANTIESPASMÓDICA - ESTROGÉNICA

- ANTIVIRAL Y ANTIBACTERIANA - ANTINEOPLÁSICA

- ANTITROMBÓTICA - VITAMÍNICA P

- HEPATOPROTECTORA - ANTIALÉRGICA

- ANTIOXIDANTE


TABLA 1. Algunas de las actividades farmacológicas de losflavonoides.

FIGURA 4. Estructura química de los principales grupos de flavonoides.


Hoy en día, el mejor conocimiento de su mecanis-mo de acción, así como la delimitación de susactividades vinculadas a compuestos concretos,ha hecho que los flavonoides vuelvan a ser un cen-tro de atención. También ha contribuido el hechode que se le les haya comenzado a atribuir efec-tos beneficiosos en enfermedades de elevada pre-valencia en los países occidentales, como sonenfermedades card i o v a s c u l a res, carcinomas ysíntomas climatéricos. Aún así, la falta de datosfarmacológicos y de ensayos clínicos adecuada-mente protocolizados hace que en la mayoría delos casos tan solo se les considere como unaterapia de segundo orden.De hecho, en el momento actual los flavonoidesse emplean manejándose de dos formas diferen-tes. Por un lado, como principios activos aislados(en muchos casos modificados) y por otro utili-zando las drogas que los contienen, bien en formade cápsulas o en comprimidos o en forma de infu-sión. Los registros necesarios para las dos situa-ciones son diferentes y los requisitos de las auto-ridades sanitarias también. En el primer caso seexigen resultados concretos que demuestren suactividad flebotónica mediante ensayos clínicosfiables ante la falta de justificación de un meca-nismo concreto y de datos farmacocinéticos. Enel segundo caso, la investigación no está incenti-vada pero se mira hacia otro lado en relación conlas actividades que se les atribuyen a los produc-tos.Es la bicefalia de la Fitoterapia, que requiere deuna intervención urgente para poner orden entodos los sentidos.

Utilización actual de los FlavonoidesHemos de distinguir tres situaciones claramentediferenciadas, que derivan de la forma en que sonmanejados los flavonoides: a) principios activosaislados que se comercializan en forma de medi-camentos; b) drogas utilizadas en terapéuticacomo tales; c) drogas y principios activos que,conteniendo flavonoides, aún están en fase deinvestigación, ofreciendo interesantes perspecti-vas.

a) Flavonoides comercializados como medica-mentosEn el caso de los principios activos aislados sehan venido utilizando diversas especies para la

extracción de sus flavonoides y su utilizacióncomo flebotónicos. Este es el caso de los boto-nes de Sophora japónica y las hojas de Fagopy-rum esculentum y Eucalyptus macro r r h y n c h acomo fuentes de rutósido. También se han utiliza-do diferentes especies del género Citrus paraobtener del mesocarpio de sus frutos, los deno-minados citroflavonoides. Dichos compuestos sonprincipalmente heterósidos de flavanonas (hespe-ridósido y naringósido) y flavonas (diosmina).Actualmente la industria farmacéutica utiliza ladiosmina obtenida por semisíntesis al igual queotros derivados como la hesperidina-metil-chalco-na (2).Algunas especialidades proponen para estos com-puestos indicaciones bastante discutibles, comoson los estados hemorrágicos ligados a fragilidadcapilar, donde se engloban situaciones heterogé-neas como accidentes vasculares de la hiperten-sión, art e r i o s c l e rosis, diabetes, etc. ( 6 ). Estehecho, junto con la aparente ausencia de relacióncon fármacos análogos como antocianósidos,cumarinas y dobesilato, condujo a un cierto des-crédito de los fármacos anteriores.No obstante, conviene destacar que estos com-puestos evidencian eficacia clínica, si bien lainvestigación debería estar encaminada hacia elesclarecimiento de su mecanismo de acción.Por todo ello, la Agencia Española del Medica-mento ha realizado recientemente una revisión delos flebotónicos, que ha obligado a perfilar susindicaciones.En la actualidad los compuestos más utilizadosson diosmina, hidrosmina, troxerrutina y hesperi-dina-metil-chalcona que se encuentran indicadosen el tratamiento sintomático de insuficienciavenosa crónica.

b) Drogas utilizadas actualmente por su contenidoen flavonoides y derivados.En este grupo se encuentran Ginkgo biloba, Sily-bum marianum, Lespedeza capitata, Quercus ste-nophylla, Vaccinium myrtillus y Vitis vinifera, condiferentes indicaciones para cada una de ellas.Los frutos de Silybum marianum (cardo mariano)se han venido utilizando de manera empíricadesde la antigüedad como hepatoprotectores.Una vez identificada la composición química delos frutos se ha atribuido esta acción a la silimari-




na, una mezcla de favanolignanos con una marca-da acción hepatoprotectora.

La Lespedeza capitata posee en su composiciónnumerosos derivados flavónicos, entre los quedestaca el lespecapitósido (un C-heterósido de laluteolina) que le confiere propiedades diuréticas yantiurémicas. También posee O-heterósidos de fla-vonas y flavonoles.

El Vaccinium myrtillus (arándano) y la Vitis vinifera(vid roja) se han utilizado en el tratamiento sinto-mático de varices, alteraciones hemorroidales ytrastornos circulatorios de la menopausia debidoa los efectos farmacológicos de las antocianinasy leucoantocianidinas sobre el territorio capilar yvenoso (2-4). También se ha descrito la indicaciónen la retinopatía diabética para drogas de estasespecies, aunque el efecto mejorador de la circu-lación es difícilmente evaluable (4).

El Ginkgo biloba posee en su composición quími-ca dos grupos de compuestos dotados de activi-dad farmacológica; se trata de flavonas y diterpe-nos conocidos como ginkgólidos. Estos últimosinhiben el factor de agregación plaquetaria (PAF)que interviene en numerosos procesos relaciona-dos con la liberación de mediadores celulares. Seha sugerido que la captación de radicales librespor parte de los compuestos flavónicos pudieracontribuir a su actividad. Todo ello hace que elextracto estandarizado que se utiliza en terapéuti-ca se presente como vasorregulador e inhibidorde la agregación plaquetaria. Aparece indicado enel alivio sintomático de los trastornos circulatoriosleves cerebrales (vértigos y mareos) y de lasextremidades (calambres y sensación de frío enlas piernas) (2, 6).

Además de las indicaciones tradicionales, en laactualidad están surgiendo nuevas propuestaspara estas drogas. En el caso del ginkgo se estánrealizando ensayos en la enfermedad de Alzhei-mer y se ha propuesto para el tratamiento de lossíntomas derivados de la insuficiencia circulatoriacerebral, como trastornos en la vigilancia, memo-ria y funciones cognitivas asociadas a procesosde envejecimiento y senilidad, demencias y cam-bios de humor (7). De cualquier forma son necesa-rios estudios clínicos bien protocolizados.

c) Drogas en investigaciónEn los últimos años, tal vez lo más llamativo es lai n t roducción de algunas isoflavonas que estánadquiriendo una gran relevancia en la actualidadpor su efecto estrogénico en el tratamiento de lossíntomas climatéricos. También se sigue investi-gando la utilización de flavonoides en cosmética,junto con su posible utilidad en melanodermias. Poro t ro lado, la mejora de las formulaciones galénicasha re f o rzado sus indicaciones como flebotónicosen la insuficiencia venosa y se está determinandosu mecanismo de acción como antiagregantes pla-quetarios. A todo ello hay que añadir el estudio delos posibles efectos adversos al interaccionar cono t ros medicamentos que se administren de formac o n j u n t a .

Síntomas climatéricosNumerosos estudios epidemiológicos han relacio-nado la menor incidencia de sintomatología clima-térica en los países orientales con los hábitos ali-menticios que poseen estas culturas (1-3-8-9-10). EnChina y Japón se consumen elevadas cantidadesde alimentos que contienen fitoestrógenos, ungrupo de compuestos de naturaleza no esteroídi-ca, procedentes de diferentes especies vegeta-les. Todos ellos poseen una estructura difenólicasimilar a la estrogénica (1, 8, 9) por lo que podríantener capacidad de interaccionar con los recepto-res para el 17b-estradiol (7, 9-11).En esta categoría de compuestos se engloban liga-nos, cumestanos, derivados de re s o rcinol e isofla-vonas. En la actualidad las isoflavonas son las queo f recen un mayor interés, debido al elevado núme-ro de estudios que se han realizado con estos com-puestos en el tratamiento de síntomas climatéricosy de diversos procesos tumorales ( 1 2 - 1 4 ).Las isoflavonas se encuentran presentes en diver-sas especies si bien las principales fuentes deestos principios activos son la soja (Glycine max)y el trébol rojo (Trifolium pratense) (9-11). Su activi-dad estrogénica se puso de manifiesto en losaños 40 cuando se responsabilizó a los camposde trébol de la infertilidad de las ovejas en eloeste de Australia (3).La mayoría de los datos proporcionados por losinvestigadores evidencian un efecto positivo delas isoflavonas sobre la sintomatología climatéri-ca, principalmente en lo que se refiere a los sín-



tomas vasomotores. Este hecho se relaciona conuna acción agonista sobre los receptores estro-génicos del centro termorregulador hipotalámico,especialmente sobre los receptores b (9, 12, 13).Dentro de los mecanismos farmacológicos porlos que las isoflavonas ejercen su acción seencuentra una actividad inhibidora enzimática quese relaciona con sus propiedades antiosteoporóti-cas. Como consecuencia de su actividad inhibenel metabolismo y, por lo tanto, la actividad de lososteoclastos, principales responsables de laresorción ósea (9). Las isoflavonas son capaces dedisminuir la pérdida de masa ósea pero no derevertir la osteoporosis establecida (15, 16).

DermofarmaciaLos flavonoides también han encontrado aplica-ción en diversas líneas de cosmética o dermofar-macia. Por ejemplo, los extractos de hojas de té(Camellia sinensis var. sinensis o assamica) se uti-lizan en dentífricos, colutorios, chicles y mejora-dores del aliento por sus propiedades antibacte-rianas y desodorantes (17). Los principios activosque mayoritariamente encontramos en el té soncatequinas (epicatequina y sus galatos) y los fla-vonoles simples quercetina, kemferol y miricetina.Estos compuestos poseen actividad frente a dosde las principales bacterias causantes de cariesdental, Streptococcus mutans y Streptococcussabrins. Diversos estudios epidemiológicos pusie-ron de manifiesto una menor incidencia de cariesdentales en escuelas japonesas próximas a plan-taciones de té. Por otro lado las catequinas, prin-cipalmente los galatos de epicatequina, presentanuna fuerte actividad desodorante (17). El extracto

de té se ha venido utilizando en champús y dentí-fricos desde hace 10 años en China.Numerosas especies vegetales que contienen fla-vonoides (Hamamelis, Corylus) se han utilizadotradicionalmente en cosmética por su actividadsobre el lecho vascular. Su efecto se ha atribuidoa diferentes propiedades: actividad antihialuroni-dasa, actividad inhibidora de peroxidaciones yestimuladora de prolin-oxidasa (18).Debido a las propiedades antioxidantes de los fla-vonoides en general, se emplean en cremas hidra-tantes y antienvejecimiento. El mecanismo pro-puesto es la captación de radicales libre soriginados por el estrés oxidativo que evita eldaño celular y contribuye a dicha actividad (18, 19).Algunos ejemplos son los flavonoides de la man-zanilla romana (Chamaemelum nobile), milenrama(Achillea millefolium) y extractos de té verde (2, 17).Otra propiedad de los flavonoides con interés encosmética es su acción filtrante de ciertas longi-tudes de onda que pertenecen a la radiación UV yvisible. En concreto algunas flavanonas y antocia-nos son filtros de radiaciones a 280nm, mientrasque las flavonas filtran las radiaciones UVA. Algu-nos ejemplos de los flavonoides utilizados en for-mulaciones cosméticas con este fin son la silima-rina (Silybum marianum), los flavonoides diméricosdel Ginkgo y los antocianósidos del Vacciniummyrtillus (18).Por otro lado algunas especies con elevado con-tenido en flavonoides se han utilizado por sus pro-piedades despigmentantes en léntigo senil comoAchillea m i l l e f o l i u m y diferentes especies del géne-ro C i t r u s. El mecanismo farmacológico permanecesin definir al completo aunque se apunta hacia laactividad inhibidora de tirosinquinasas (18).

Agregación plaquetariaOtra propiedad importante es su efecto sobre laagregación plaquetaria. Numerosos estudios handestacado las propiedades inhibidoras de la agre-gación plaquetaria en ensayos in vitro e in vivo (4,

10, 13, 20).Diversos flavonoides interfieren sobre el procesode agregación alterando el metabolismo del ácidoaraquidónico, pero cada compuesto posee su pro-pio espectro en las diferentes vías del sistema (4).Algunos autores afirman que eriodictiol y querce-tina son capaces de inhibir la ciclooxigenasa

FIGURA 5. Ginkgo biloba. Foto: B. Vanaclocha.



(COX), un enzima clave en las cascada de la agre-gación plaquetaria (4). Otros proponen que ciertasestructuras, como la hispidulina (flavonol aisladode Clerodendrum petasites y Digitalis lanata), soncapaces de inhibir la adhesión y agregación pla-quetaria y de incrementar los niveles de adenosi-na monofosfato cíclico (AMPc) en la plaqueta. Sinembargo, el auténtico mecanismo de acción per-manece sin dilucidar (21, 22).

Interacciones farmacológicasLa inhibición que ejercen sobre numerosas enzi-mas es la responsable de algunas de sus propie-dades. Su actividad antiinflamatoria se relacionacon la inhibición de lipooxigenasas (LOX), fosfoli-pasas, COX y fosfodiesterasas. Por otro lado algu-nos compuestos del grupo actúan como inhibido-res de tirosinquinasas y por lo tanto son capacesde reducir la proliferación celular (1).También modulan la actividad de las citocromoP450 monooxigenasas. Los flavonoides inhiben elcitocromo presente en el hígado y el intestino(CYP3A4), responsable del metabolismo de apro-ximadamente el 50% de los agentes terapéuticos(1, 23-25). La administración simultanea de flavonoi-des con fármacos que sufran este metabolismopuede originar interacciones farmacocinéticasque conducen a un incremento de la toxicidad delpropio fármaco o a una disminución de su efectoterapéutico. Entre los flavonoides capaces de esti-mular al CYP3A4 aparece la tangeretina, mientrasque silimarina, bisapigenina e hiperforina (presen-tes en Hypericum perforatum) actúan como inhibi-dores (1).Quizá uno de los ejemplos mejor documentadossea la interacción que se produce con el zumo depomelo. Naringenina, naringina y bergamotina(una furanocumarina) se consideran los responsa-bles de la disminución del metabolismo hepáticode ciertos fármacos (1, 24-25). La ingesta de zumo depomelo se ha asociado con un aumento de losniveles plasmáticos de terfenadina, ciclosporina ynifedipino (25).La interacción del zumo de pomelo más estudia-da ha sido la que se produce con el antihistamíni-co terfenadina, ya que fue la primera en detectar-se. Como consecuencia de la inhibición delmetabolismo hepático del fármaco se produce unincremento en los niveles plasmáticos del mismo.

Al encontrase los niveles plasmáticos más eleva-dos aumenta también la toxicidad cardiaca de laterfenadina que se traduce en un incremento delsegmento QTc.

Acción neuroprotectoraEl estrés oxidativo es un factor que contribuye ala patogénesis de desórdenes neurodegenerati-vos como las enfermedades de Parkinson, Alzhei-mer y esclerosis lateral amiotrófica (26, 27).Algunas experiencias realizadas con animales hansugerido que la administración de flavonoidespuede revertir la transducción deficiente de seña-les neuronales relacionada con la edad, así comolos déficit cognoscitivos y motores. El efecto pro-tector se ha asociado a sus propiedades antioxi-dantes y captadoras de radicales libres (28), asícomo a su actividad sobre la peroxidación lipídica(27). Este hecho presenta a los flavonoides comoposibles agentes neuro p ro t e c t o res. Extractosestandarizados de ginkgo (6), además de cianidina,epicatequina y kemferol (26) se están evaluandocon este fin.

Actividad antitumoralSe están realizando numerosos estudios paraencontrar el posible mecanismo de acción antitu-moral de los flavonoides (3, 29-32). Entre las diferen-tes posibilidades que se barajan se encuentra laactividad estrogénica, sus propiedades antiproli-ferativas, la inducción de apoptosis y el secuestrode células en una fase del ciclo, sus propiedadesantioxidantes y la posible inducción de enzimasdestoxificadoras de fase II (3).La capacidad de las isoflavonas (genisteína y daid-zeína) para inhibir enzimas tirosinquinasas haceque sean firmes candidatos para el tratamiento decarcinomas prostáticos y de mama (8, 9, 33).N u m e rosos estudios epidemiológicos sugiere nque el consumo de té verde posee un efecto pro-tector frente algunos tipos de cáncer. El posiblemecanismo quimiopreventivo parece implicar lamodulación de las enzimas CYP1A, encargadasde la bioactivación de varios carcinomas (31).También se ha estudiado la actividad antiprolifera-tiva y apoptótica de los flavonoides de Sophoraflavescens (32) y la inducción de enzimas destoxifi-cadoras de fase II por parte de las flavonas quer-cetina, morina y sus derivados (29, 30).



Acción inmunosupresoraLa interacción de los flavonoides sobre las res-puestas específicas del sistema inmunitario escompleja y permanece aún sin dilucidar completa-mente; las observaciones realizadas in vitro nosiempre se correlacionan con las estudiadas invivo y además, los efectos de diferentes flavonoi-des pueden ser antagónicos, siendo en algunoscasos inmunosupresores y en otros inmunoesti-muladores.Los flavonoides parecen actuar sobre distintossistemas enzimáticos que están relacionados enla respuesta inmune y en la génesis de procesosinflamatorios, especialmente en la trasducción deseñales de activación celular (34).

Acción antiinflamatoriaLa mayoría de los flavonoides afectan a las reac-ciones inmunológicas no específicas (reaccionesinflamatorias agudas) mediante la supresión de lafagocitosis de los macrófagos, de la liberación desustancias oxidantes de los neutrófilos y de laactivación de los mastocitos. Su interacción conel metabolismo del ácido araquidónico y la inhibi-ción de mediadores proinflamatorios como lasprostaglandinas o los leucotrienos pueden sertambién responsables de esta actividad (35).Tradicionalmente han sido empleadas en fitotera-pia diversas plantas por sus propiedades antiinfla-matorias; éste es el caso de la milenrama, (A c h i-llea millefolium (L.), A s t e r a c e a e) empleada tambiénpor sus propiedades antiespasmódicas, debidasposiblemente a la presencia de luteolina, apigeninay sus glucósidos en C-7 así como flavonas y flavo-noles metoxilados en C-6, di y trimetilados ( 2 ).

Acción antiasmáticaNumerosos flavonoides como baicaleína, medi-carpina y davidigenina han sido estudiados porsus propiedades inhibitorias de leucotrienos y seemplean en el tratamiento del asma bronquial.En Fitoterapia, podemos encontrar la planta medi-cinal Saiboku-to que ha sido empleada tradicional-mente por sus propiedades antiasmáticas debidasfundamentalmente a la presencia de flavonoidese n t re sus componentes ( 3 6 ).

Acción antialérgicaLa actividad antialérgica presentada por los flavo-noides se debe a la capacidad de los mismospara actuar sobre los mastocitos y los basófilos,que tienen un importante papel en la patogénesisde alteraciones como la rinoconjuntivitis, el asmabronquial, la urticaria y la anafilaxia. Tanto masto-citos como basófilos presentan en la superficiecelular receptores de IgE de alta afinidad cuyaocupación de estos receptores desencadena las e c reción de histamina y otros mediadore s .Varios flavonoides como la quercetina, miricetinay el kemferol han mostrado su capacidad parainhibir estos procesos secretores (34, 37).

Acción antiulcerosaHa sido estudiada la capacidad de inhibición quepresentan ciertos flavonoides sobre el crecimien-to de la bacteria Helicobacter pylori causante deun elevado número de úlceras gastro-duodenalesen los países desarrollados. Diosmetina, hespere-tina, naringenina y ponciretina, presentan dichaactividad, siendo esta última la que presentamayor eficacia (38).Otros estudios parecen asociar también las pro-piedades antiulcerosas de diversas plantas a lacapacidad que presentan ciertos flavonoides parainhibir la actividad enzimática de la fosfatasa alca-lina (39).

Acción antiviralLas propiedades antivirales de los flavonoides sonconocidas desde los años cuarenta. En la actuali-dad ha sido demostrada la capacidad de com-puestos como la quercetina, rutina, dihidroquer-cetina (también denominada taxifolina), apigenina,hesperidina, leucocianidina, morina, dihidrofiseti-na y naringenina, llegando incluso, a estudiarse laposibilidad de administrar tratamientos combina-FIGURA 6. Camellia sinensis. Foto: B. Vanaclocha.



dos de flavonoides con otros agentes antiviralespara incrementar su eficacia (40).Un ejemplo de las propiedades de estos com-puestos es la inhibición que producen en el cre c i-miento del herpes virus simple. Han sido estudia-dos los extractos de la planta medicinal búlgaraGeranium sanguineum L. y se ha puesto de mani-fiesto que el elevado contenido de compuestospolifenólicos es el que propicia estos efectos. Asi-mismo, en la actualidad están siendo estudiadaslas propiedades de ciertos flavonoides para inhibirla transcriptasa inversa del VIH, lo que podría supo-ner un potencial tratamiento para el SIDA ( 4 1 - 4 2 ).

Acción antibacterianaEn la actualidad, la búsqueda de nuevos fármacosque puedan ser empleados para el tratamiento deinfecciones bacterianas ha generado estudios quedemuestran la capacidad de los flavonoides paraproducir esta actividad sobre bacterias Grampositivas y negativas (ejemplos: S. aureus, E. coli,Enterobacter o Proteus).Un ejemplo de esta actividad es la inhibición delcrecimiento de cepas de Staphilococcus aureusresistentes a meticilina. La actividad antibacteria-na parece ser dependiente de la estructura quími-ca de éstos compuestos, siendo las chalconasmás eficaces que las flavonas y las flavanonas ypudiéndose modificar estos efectos mediante laintroducción de grupos hidroxilo en posición 2´ delas chalconas y 5 de las flavonas y flavanonas (43).

Acción antioxidante/hipolipemianteLos flavonoides junto con los tocoferoles (alfa-tocoferol o vitamina E), carotenoides y el ácidoascórbico (vitamina C) son ejemplos de agentesantioxidantes incorporados a la dieta. En la actua-lidad están siendo realizados numerosos estudiossobre esta actividad y sus potenciales beneficios,principalmente en la prevención de patologíascomo la aterosclerosis, en la que la peroxidaciónlipídica es esencial para el desarrollo de la enfer-medad (44).

Efectos sobre el sistema nervioso centralLos flavonoides del ginkgo (Ginkgo biloba L., G i n k-g o a c e a e) son los responsables de las accionesv a s o r reguladoras e inhibidoras de la agre g a c i ó nplaquetaria por las que ha sido empleado desde la

antigüedad en la medicina tradicional china. Hansido realizados ensayos clínicos en los que seestudian los beneficios del empleo de estos com-puestos en el tratamiento de los síntomas ligadosa la insuficiencia cerebral del anciano (dificultadesde concentración, alteraciones en la memoria,confusión, trastornos del humor, etc.) (2, 45).Una de las plantas medicinales más empleadaspor su actividad antidepresiva es el hipérico (H y p e-ricum perf o r a t u m L., H i p e r i c a c e a e). Algunos auto-res sugieren que la presencia de flavonoides comola isoquercitrina, miquelianina y astilbina podríaestar relacionada con esta actividad ( 4 6 ).

Acción antiespasmódicaNumerosos flavonoides han sido estudiados porsus propiedades espasmolíticas. La utilización deplantas medicinales como el tomillo (Thymus vul-g a r i s L., T. zygis L., L a m i a c e a e) con este fin, se jus-tifica por la presencia de flavonas como la luteolinao la apigenina. Lo mismo ocurre con los flavonoi-des de la menta (Mentha piperita L., L a m i a c e a e)como xantomicrol, gardeninas B y D o eriodictiol ylos del regaliz (Glycyrrhiza glabra L., L e g u m i n o s a e(F a b a c e a e) liquiritigenina o isoliquiritigenina ( 2 - 4 7 ).

Acción diuréticaUna de las drogas más utilizadas por sus propie-dades diuréticas es la hoja de ortosifón (Orthosi-phon stamineus Bentham, Lamiaceae). Esta plan-ta también llamada té de Java, posee flavonoidespolimetoxilados que presentan propiedades diuré-ticas (47).Finalmente conviene destacar las propiedadesrecientemente descubiertas sobre difere n t e slechos vasculares, en especial el territorio coro-nario. De confirmarse estos resultados en huma-nos, es muy probable que los flavonoides recupe-ren el prestigio perdido y vuelvan al primer planode la actualidad.

Dirección de contacto

Francisco Zaragozá García

Departamento de FarmacologíaFacultad de Farmacia · Universidad de AlcaláCtra. Nacional II Km. 33,600 28871 Alcalá de Henares (Madrid)[email protected]



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