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Rev Clin Esp. 2017;217(1):35---45
www.elsevier.es/rce
Revista ClínicaEspañola
REVISIÓN
Documento de consenso de la Sociedad Espanola deCardiología y la Sociedad Espanola de Medicina Internasobre el diagnóstico y tratamiento del déficit de hierroen la insuficiencia cardíaca
N. Manitoa,∗, J.M. Cerqueirob, J. Comín-Coletc, J.M. García-Pinillad,A. González-Francoe, J. Grau-Amorós f, J.R. Perairag y L. Manzanoh
a Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Espanab Servicio de Medicina Interna, Hospital de Lugo, Lugo, Espanac Grupo de Investigación Biomédica en Enfermedades del Corazón, Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM),Barcelona, Espanad Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Cardiopatías Familiares, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Victoria,Málaga, Espanae Unidad de Insuficiencia Cardíaca, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Espanaf Servicio de Medicina Interna, Hospital Municipal de Badalona, Barcelona, Espanag Servicio de Cardiología, Hospital Sant Joan de Déu de Martorell, Barcelona, Espanah Unidad ICC y del Anciano, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espana
Recibido el 28 de julio de 2016; aceptado el 1 de agosto de 2016Disponible en Internet el 14 de septiembre de 2016
PALABRAS CLAVEDéficit de hierro;Anemia;Insuficienciacardiaca;Hierro intravenoso
Resumen El déficit de hierro en los pacientes con insuficiencia cardiaca es un problema médicoque últimamente suscita un interés particular. Esto se debe a la publicación de varios ensayosclínicos que demuestran que la administración de hierro intravenoso en estos pacientes mejorasu capacidad funcional, e incluso reduce los ingresos por descompensación de insuficienciacardiaca. Sin embargo, la aplicación de la evidencia aportada por estos estudios en la prácticaclínica es aún controvertida, tanto en los criterios diagnósticos del déficit de hierro, absolutoy funcional, como en la forma óptima de reposición del hierro. Este artículo es un documentode consenso que integra las recomendaciones de las Sociedades Espanolas de Medicina Internay Cardiología en el que se revisa la evidencia científica y se propone un protocolo de actuación
diagnóstica y terapéutica del déficit de hierro en la insuficiencia cardiaca..L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). Todos los
© 2016 Elsevier Espana, Sderechos reservados.∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (N. Manito).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2016.08.0010014-2565/© 2016 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
36 N. Manito et al.
KEYWORDSIron deficiency;Anaemia;Heart failure;Intravenous iron
Consensus Document of the Spanish Society of Cardiology and the Spanish Societyof Internal Medicine on the diagnosis and treatment of iron deficiencyin heart failure
Abstract Iron deficiency in patients with heart failure is a medical problem of recent particularinterest. This interest has resulted from the publication of several clinical trials that demons-trated that the administration of intravenous iron to such patients improved their functionalcapacity and even reduced the number of hospitalisations for heart failure decompensation.However, applying the evidence from these studies in clinical practice is still controversial,both in terms of the diagnostic criteria for iron deficiency (absolute and functional) and theoptimal method for iron replenishment. This article is a consensus document that integratesthe recommendations of the Spanish Society of Internal Medicine and the Spanish Society of Car-diology. The article reviews the scientific evidence and proposes a diagnostic and therapeuticperformance protocol for iron deficiency in heart failure.© 2016 Elsevier Espana, S.L.U. and Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). All rightsreserved.
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ntroducción
l tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) según lasuías de práctica clínica ha mejorado su pronóstico, aunqueu mortalidad y, especialmente los reingresos, son elevados.sto se debe, mayormente, a las comorbilidades asociadas aa IC, las cuales son de difícil control. Entre estas, la anemia
el déficit de hierro (DH) ocupan un papel determinante. Sinmbargo, esta asociación no se recoge en las guías clínicase la American Heart Association1 hasta el ano 2005, en quee la relacionó con una mayor morbimortalidad. Es destaca-le que la presencia de DH solo se consideraba clínicamenteelevante en el contexto de anemia. Los últimos datos con-rman la importancia del DH aun sin esta. Este documentoecoge el consenso entre la Sociedad Espanola de Cardiolo-ía (SEC) y la Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI)obre los posibles efectos beneficiosos del uso del hierrontravenoso (iv) en los pacientes con IC.
mportancia del déficit de hierro en lasiopatología de la insuficiencia cardiaca
lanteamiento inicial: la anemia en la insuficienciaardiaca
ctualmente se considera a la anemia un predictor indepen-iente de mortalidad2,3 en la IC. Asimismo, está demostradoue empeora los síntomas y la clase funcional, e incre-enta las hospitalizaciones4,5, todo ello correlacionado con
na menor capacidad de ejercicio6 y calidad de vida7. Sinmbargo, los estudios orientados a corregirla en enfermosenales demostraron que, aunque se mejoraba su situaciónuncional, podía asociarse a un mayor número de complica-iones cardiovasculares8,9.
vanzando en el concepto: el hierro entra en juego
n la distinción entre anemia y DH fue clave el ensayo clí-ico FAIR-HF10, que demostraba el beneficio en calidad de
eene
ida, clase funcional y capacidad de ejercicio de la admi-istración de hierro iv en pacientes con IC sistólica crónica.l metaanálisis publicado por Kapoor et al.11 profundizaban este beneficio, y senalaba el impacto en la reducción deospitalizaciones, sin eventos adversos. Además, la publica-ión del estudio RED-HF12, que muestra resultados neutroson el uso de darbepoetina en pacientes con IC y disfunciónistólica, y la presentación en 2014 de los buenos resultadosel CONFIRM-HF13 con el uso de hierro carboximaltosa (HCM)n pacientes con IC y disfunción sistólica, han contribuido aa separación definitiva entre el concepto de anemia y DHn el desarrollo, pronóstico y tratamiento de la IC.
l papel del hierro en el organismo
a misión fundamental del hierro es la generación del grupoemo durante la eritropoyesis. También es un elementosencial en un elevado número de sistemas moleculares,omo el metabolismo oxidativo (cadena respiratoria mito-ondrial, enzimas oxidativas) o la �-oxidación de los ácidosrasos14. Todas estas funciones explican que las consecuen-ias del DH no se limiten la eritropoyesis, sino que afectenambién a la producción celular de energía (p. ej. en mioci-os y miocardiocitos15). Cuando los niveles de hierro celularon bajos, se reduce la actividad de la cadena respirato-ia mitocondrial, produciéndose menos adenosín trifosfatoATP), lo que provoca a su vez una reducción en la capacidade ejercicio y un mayor cansancio16,17.
onceptos fisiopatológicos del hierro
l ciclo biológico del hierro está compuesto de dos vías queseguran su aporte al organismo: la primera permite recu-erar el hierro de los hematíes que son destruidos en elistema fagocítico mononuclear (SFM) del bazo18; la segunda
s mediante la absorción del hierro ingerido a través delnterocito. Posteriormente el hierro pasa al torrente sanguí-eo y se une a la transferrina, que facilitará su introducciónn las células receptoras de hierro. Una vez en el interior
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Consenso SEC-SEMI sobre el diagnóstico y tratamiento del dé
de la célula puede seguir tres vías: unirse a la ferritina, sertransportado a la mitocondria, o unirse a los «clústeres»hierro-sulfuro. Cuando los niveles de hierro celular sonbajos, se reduce la concentración de clústeres, producién-dose menos ATP19. Esto explica por qué mejora la capacidadde ejercicio tras corregir el DH, independientemente de laexistencia de anemia.
Hepcidina, ¿papel central?
La hepcidina es una hormona peptídica sintetizada en elhígado que ejerce una acción reguladora clave en el meta-bolismo del hierro20. Es un reactante de fase aguda queinterviene en la respuesta inmune antimicrobiana, redu-ciendo la liberación de hierro en la sangre (con lo quedisminuye su disponibilidad para los patógenos exógenos),previene el estrés oxidativo extracelular y modula la res-puesta inflamatoria21.
La hepcidina induce un bloqueo de la excreción celular dehierro, de manera que la absorción de hierro en el duodeno,así como su reciclaje en el SFM se ven reducidos22, pro-vocando una disminución de su concentración circulante23
(fig. 1). En fases iniciales de la IC se produce una esti-mulación («hepcidine up-regulation») en la producción dehepcidina, que retiene el hierro en el SFM, lo que reducesus concentraciones circulantes y su disponibilidad a los teji-dos diana con un doble objetivo: evitar los efectos nocivosdel exceso de hierro (estrés oxidativo) y reducir el desarro-llo de reacciones inflamatorias24. Ambos son mecanismoscruciales que subyacen en la progresión del dano cardiovas-cular. Posteriormente, cuando la enfermedad cardiovascularse encuentra en una fase avanzada y se ha generado unDH, con el consiguiente déficit energético, se desarrollael proceso contrario («hepcidine down-regulation»), que
intenta revertir esta situación24. Este proceso explicaríael hallazgo en diferentes estudios de una gradual reduc-ción de los niveles de hepcidina en el curso evolutivo dela IC.dbdt
Enterocito
Fe2+
Fe2+ Fe3+
Fe3+Fe2+
Ferritina
Ferroportina
Transf
Hepcidina
Degradaciónlisosómica dela ferroportina
Reducción dede trans
Figura 1 Regulación
de hierro en IC 37
untos clave
Investigaciones recientes han contribuido a la separacióndefinitiva entre el concepto de anemia y el de DH en la IC.El DH va más allá de una mera comorbilidad, consolidán-dose su rol en la fisiopatología, pronóstico y tratamientode la IC.
La «clave» del papel central del hierro está en su partici-pación en procesos de generación de energía en la cadenarespiratoria mitocondrial.
La homeostasis del hierro está finamente regulada por lahepcidina, que podría tener un comportamiento especí-fico en la IC.
Estamos asistiendo a un cambio de paradigma clínico enla IC: del tratamiento de la anemia a la corrección del DH.
iagnóstico del déficit de hierro en lansuficiencia cardiaca
lásicamente se ha dividido el DH en absoluto y funcional. Enl primero hay DH en los depósitos (hígado y SFM) que impideatisfacer las necesidades del organismo. En el segundo dis-inuye el hierro disponible, generalmente por mecanismos
nflamatorios (tabla 1). Los síntomas asociados al DH en laC son inespecíficos: disminución de la capacidad de ejerci-io, empeoramiento de clase funcional de la New York Heartssociation (NYHA), alteraciones cognitivas y del comporta-iento y agravamiento de síntomas depresivos25---27.
arámetros biológicos
erritina séricaa ferritina es, junto con la saturación de la transferrina,l parámetro más empleado para confirmar la sospecha
e DH1---4. La prevalencia de ferropenia en la IC es varia-le, entre un 30 y un 50% según los estudios28. El criterioiagnóstico de DH más comúnmente utilizado en el con-exto de la IC es el recomendado en las Guías Europeas deMacrófago
Endocitosis de eritrocitosenescente
Fe2+
Fe2+
Fe3+
Fe2+
Ferritina
Ferroportina
errina
Hepcidina
Degradaciónlisosómica dela ferroportina
la saturaciónferrina
de la hepcidina.
38
Tabla 1 Estudios analíticos que ayudan al diagnóstico dife-rencial entre un déficit de hierro absoluto y funcional
Parámetros Déficit dehierroabsoluto
Déficit dehierrofuncional
Hierro sérico Disminuido DisminuidoFerritina Disminuida Normal o
aumentadaTransferrina Aumentada Normal o
disminuidaIST Disminuido Normal o
disminuidoTIBC Aumentado DisminuidosTfR Aumentado Normal o
disminuidoHepcidina Disminuida Normal o
aumentadaDepósitos medulares
de hierroDisminuidos Aumentados
IST: índice de saturación de la transferrina; sTfR: receptor solu-
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La tinción de azul de Prusia es el gold standard para valorar
ble de transferrina; TIBC: capacidad total de fijación del hierro.
ardiología, que establecen que niveles de ferritina infe-iores a 100 �g/l, o bien niveles de ferritina entre 100 y00 �g/l con una saturación de transferrina inferior al 20%on diagnósticos de DH27. En la IC el proceso inflamatorioubyacente estimula la expresión tisular de ferritina, por loue el punto de corte es superior al de la población sana100 �g/l)29.
ransferrina, capacidad total de unión del hierro saturación de transferrinaa transferrina es una proteína de síntesis hepática, princi-al transportadora del hierro desde las células liberadorase hierro (intestinales y macrófagos) hasta los receptoresspecíficos (p. ej. eritroblastos). La falta de hierro estimulau síntesis y eleva sus concentraciones plasmáticas. Un pará-etro similar es la capacidad total del suero para fijar hierro
TIBC, por sus siglas en inglés) que indica la capacidad de lasroteínas sanguíneas para unirse al hierro. Ambos reflejana cantidad de hierro en el pool circulante por lo que suumento reflejaría un DH funcional.
El índice de saturación de la transferrina (IST) o porcen-aje de transferrina con hierro unido a ella es el principalarámetro para calcular la disponibilidad de hierro circu-ante. Su disminución (IST < 20%) es un marcador de DHuncional. El DH cursa con elevación de transferrina y TIBC
descenso de IST.Como la ferritina, la transferrina (y, en consecuencia, la
IBC y el IST) tiene limitaciones importantes: fluctuacionesiurnas de su valor (17-70%), disminución en la caquexia,alnutrición y enfermedad crónica y aumento en procesos
nflamatorios al actuar como un reactante de fase aguda29
de ahí su limitación en la IC aguda). No obstante, la dismi-ución del IST es más sensible que la ferritina para detectar
H en la IC26. En IC se ha observado frecuentemente anemiasociada a valores bajos de IST en estadios avanzados de laYHA28.lcc
N. Manito et al.
eceptor soluble de transferrinas el ectodominio del receptor de la transferrina (responsa-le de la incorporación intracelular del hierro) y se expresan la membrana celular dependiendo de las necesidadese hierro en los precursores eritroblásticos y en las célulasue captan hierro (p. ej. miocardiocitos, miocitos)26. Suncremento refleja requerimientos celulares insatisfechos30
DH funcional). No está influido por el estado inflamatorio su concentración es menos variable. Un trabajo recienteenala la importancia pronóstica de definir el DH en la ICguda (donde aumentan los reactantes de fase aguda y hayucha variabilidad en la ferritina e IST) según el receptor
oluble de transferrina (sTfR) y la hepcidina, de forma quen valor del sTfR ≥1,59 mg/l es un marcador de DH funcional
una cifra de hepcidina <14,5 ng/ml de DH absoluto31.
epcidinau comportamiento es similar al de la ferritina y su disminu-ión refleja depleción de depósitos de hierro32. La hepcidinae elimina mayormente por vía renal por lo que su concentra-ión aumenta en la insuficiencia renal33. En la IC se observanalores aumentados en fases precoces y disminuidos en fasesás avanzadas24.
emogramaa expresión más precoz de una eritropoyesis con DH es laeducción del contenido de hemoglobina de los reticuloci-os (CHR), inferior a 28 pg. El CHR refleja el hierro disponibleara la eritropoyesis y es un marcador precoz de respuesta
la ferroterapia. Más tardíos son el aumento del porcentajee hematíes hipocrómicos28,29, la disminución del volumenorpuscular medio, de la hemoglobina corpuscular media,e la concentración de hemoglobina corpuscular media
de la hemoglobina. En la práctica sospechamos DH si dis-inuye el volumen corpuscular medio (puede no apreciarse
i coexiste con déficit de vitamina B12, de folatos o procesosnflamatorios como la IC)34.
mplitud de distribución eritrocitarias un índice cuantitativo de homogeneidad del tamanoe los hematíes, que permite monitorizar el efecto dea ferroterapia28,35. Los valores normales de amplitude distribución eritrocitaria son 11,5-14,5%. Es un marcadorronóstico en la IC crónica36 y aguda37. Su descenso traserroterapia intravenosa se correlaciona con mejoría en laistancia recorrida en el test de la marcha de 6 min (T6 M)38.
ierro séricouestra importantes variaciones individuales y ofrece menos
nformación sobre el metabolismo del hierro que la ferritina;o debería usarse para valorar el DH en la IC26.
iopsia de médula ósea
os depósitos medulares de hierro30. Sus limitaciones prácti-as restringen su utilización a casos dudosos tras el estudioon los parámetros anteriores.
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Consenso SEC-SEMI sobre el diagnóstico y tratamiento del dé
Técnicas de imagen
Recientemente se ha relacionado la reducción del contenidomiocárdico de hierro, detectada mediante secuencia T2 dela resonancia magnética cardiaca, con peor función sistó-lica ventricular izquierda y mayor riesgo de acontecimientosadversos en la IC no isquémica39.
Diagnóstico del déficit de hierro
De acuerdo a la evidencia existente se proponen unoscriterios de detección del DH en la figura 2. En general,empleamos los valores séricos de hierro, ferritina y trans-ferrina (el hierro y la transferrina permiten calcular el IST).Los puntos de corte utilizados en la mayoría de los estudiospara identificar DH son10,38---43: a) ferritina <100 �g/l para elDH absoluto, y b) ferritina. Otros autores, por la relevanciadel trastorno inflamatorio de base, consideran DH funcionalcuando la ferritina es <800 �g/l y el IST <20%13. Estas defini-ciones provienen del ámbito de la nefrología, dada la gransimilitud entre la enfermedad renal crónica y la IC44. Lospuntos de corte mencionados no son válidos en la IC aguda,ya que la ferritina aumenta al agravarse el proceso infla-matorio y oxidativo y el IST se eleva artificialmente por elaumento del catabolismo y desnutrición acompanantes quereducen la transferrina45. Una concentración de hepcidina<40 �g/ml, indicativa de una depleción de los depósitos dehierro, o un sTfR >1,59 mg/l, que demuestra un aumentode la demanda de hierro por el metabolismo celular,probablemente sean marcadores más sensibles del DH.
En pacientes con IC recomendamos realizar un estudiode los parámetros férricos en las siguientes circunstancias:
a) de forma sistemática al menos una vez al ano; b) si hayprogresión clínica de la IC, aumento de los péptidos natriu-réticos, o disminución de la fracción de eyección; y c) siexiste anemia.E13
No
ICa en clase NY
-Historia clínica y exploración física-Est udio bá sico del metabolism o del h
Déficit de hierro
Ferritina< 300 μg/l
Ferritina300-800 μg/l
sTfRb
alto
IST < 20%
Ferritina> 800 μg/l
No déficitde hierro
Sí
Figura 2 Algoritmo diagnóstico del déficit de hierro en la insuficieIC: insuficiencia cardíaca; IST: índice de saturación de transferrina;
a Comienzo: seguimiento o descompensación.b En IC aguda con diagnóstico dudoso tras determinación de ferritinaFuente: Jankowska et al.31.
de hierro en IC 39
untos clave
El estudio del DH en la IC debería basarse en la ferritinay el IST. Definimos el DH como una ferritina <100 �g/l, oentre 100 y 300 �g/l junto con un IST <20%.
El sTfR es una herramienta precisa en el diagnósticodel DH y puede ser especialmente útil en casos dudosos(fig. 2).
Aunque los trabajos se han realizado sobre todo enpacientes con IC sistólica, recomendamos estudiar el DHtambién en aquellos con fracción de eyección del ventrí-culo izquierdo (FEVI) preservada.
En la IC, el estudio básico del perfil férrico debería rea-lizarse al menos anualmente de forma sistemática, ysiempre que haya progresión de la misma.
ratamiento farmacológico de la deficienciae hierro en la insuficiencia cardiaca
n los últimos anos se ha constatado el impacto de la anemian el empeoramiento de los pacientes con IC. Lo que toda-ía no se conoce con precisión es si la anemia contribuye ampeorar el pronóstico o es solo un marcador de gravedade la IC46,47. Más recientemente, el DH ha emergido como unlemento relevante para la evolución de la IC, independien-emente de las concentraciones de hemoglobina, sugiriendou participación directa en la fisiopatología de la IC por susunciones extrahematopoyéticas24,48.
fectos del tratamiento con hierro en lansuficiencia cardiaca
l tratamiento del DH, tiene efectos positivos sobre:) calidad de vida49, 2) concentraciones de creatinina50,) clase funcional10, 4) capacidad de ejercicio10,
HA II-IV
ierr o: hemograma, ferritina e IS T
No déficitde hierro
IST ≥ 20%
Ferritina≥ 100 μg/l
Ferritina< 100 μg/l
ncia cardiaca.sTfR: receptor soluble de transferrina.
e IST podría ser útil la determinación de hepcidina y sTfR.
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) consumo de oxígeno (VO2) máximo42, 6) FEVI51, 7) reingresos hospitalarios13.
ierro oral
a utilización de hierro oral tiene limitaciones impor-antes en el paciente con IC por la mala toleranciaastrointestinal18 y la absorción errática debido a variosecanismos (p. ej. hepcidina elevada, polimedicación)52.demás, el DH se recupera lentamente, ya que se absorbean solo el 10% del hierro que ingerimos por vía oral.ampoco disponemos de ningún gran estudio que avale sumpleo. Está en marcha el estudio IRONOUT (NCT02188784),uyo propósito es determinar, en pacientes con IC y FEVI40%, si el hierro polisacárido oral es superior al placebon la mejora de la capacidad funcional, medida por el cam-io en el VO2 pico. Hasta el momento solo disponemos deos resultados del IRON-HF que comparó 8 pacientes conierro iv y 7 pacientes con hierro oral. Aunque ambas for-ulaciones corrigieron las cifras de hemoglobina, el hierroarenteral fue superior para mejorar la capacidad funcionaledida por ergoespirometría53.
ierro parenteral
s más eficaz en la corrección de la anemia y ferropenia queas preparaciones orales. En la actualidad, disponemos deiferentes presentaciones para uso intravenoso que difierenn sus características físicas y bioquímicas. Cada compuestostá conformado por un núcleo de hierro (III) recubiertoor una capa de hidratos de carbono que, en función deu composición y tamano, confiere estabilidad al complejo
modula la velocidad de liberación del hierro. Esto con-iciona su utilización y perfil de seguridad, determinandoosis, velocidad de infusión e intervalo de administración54.s esta parte carbohidratada la que puede provocar reac-iones anafilácticas, al parecer en relación con su tamano ystructura, siendo mucho menor en los nuevos preparados:arboximaltosa e isomaltósido55.
Hierro sacarosa. Es un complejo de hidróxido de hierro III
uy parecido a la ferritina asociado a un carbohidrato mode-adamente estable que, por su peso molecular, no se eliminaor vía renal ni por diálisis. Después de su administraciónv se distribuye rápidamente unido a proteínas plasmáticas,rincipalmente apotransferrina y ferritina54. No se asocia
reacciones anafilácticas mortales por inmunogenicidad,ero sí se han reportado reacciones anafilactoides o pseu-oalérgicas (tasa estimada ≈ 0,0022%)56 relacionadas con ladministración de dosis superiores a las recomendadas o anfusiones muy rápidas.
Hierro carboximaltosa. Es un complejo férrico con polí-eros de hidratos de carbono. Una vez en el torrente
anguíneo se distribuye rápidamente hacia la médula ósea ye deposita en hígado y bazo. Su vida media es de 7-12 h yu eliminación renal mínima. Posee un mejor perfil de segu-idad y permite administrar dosis mayores de hierro (hasta
0 mg/kg, máximo 1.000 mg por sesión a la semana), conn menor tiempo de infusión. La tasa de eventos adver-os graves relacionados con el HCM es baja57, habiéndoseescrito cefalea, urticaria, sabor metálico, lumbalgia, dolorcy[d
N. Manito et al.
orácico, síntomas gastrointestinales, edemas, bradicardia eipotensión, entre otros.
videncias del tratamiento con hierro parenteraln la insuficiencia cardiaca
e dispone de varios estudios con metodologíaiversa10,13,42,51,58 (tabla 2). De entre ellos, FAIR-HF10
s el primer gran estudio sobre el tratamiento con hierroarenteral, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con-rolado con placebo (2:1) en 459 pacientes ambulatorios conC y DH, con o sin anemia. El grupo de tratamiento recibió00 mg de HCM iv semanal, hasta alcanzar la dosis nece-aria para corregir el DH, calculada mediante la fórmulae Ganzoni59, y posteriormente 200 mg iv mensuales durante
meses (fase de mantenimiento). El objetivo primario fuea calidad de vida y la mejoría sintomática en la semana4. Como objetivos secundarios se valoraron estos mismosarámetros en las semanas 4 y 12, la distancia recorrida enl T6 M, la puntuación en el Kansas City Cardiomyopathyuestionnaire, la hospitalización por IC y la mortalidad.os criterios de inclusión fueron: clase NYHA II-III, ferritina100 �g/l o de 100 a 300 �g/l si el IST era <20%, FEVI <40% oenor del 45% en pacientes con una hospitalización previaor IC, y hemoglobina entre 9,5 y 13,5 mg/dl. El 50% de losacientes del grupo de intervención exhibieron una mejoríaintomática moderada o manifiesta comparados con el 28%el grupo placebo (OR 2,51; IC95% 1,75-3,61). La mejorían la clase funcional también fue superior en la semana 24ara el grupo tratado, 47 vs. 30% (OR 2,40 IC95% 1,55-3,71).o hubo diferencias significativas entre pacientes con yin anemia. La distancia recorrida en el T6 M también fueuperior en los pacientes tratados con hierro (313 ± 7 m vs.77 ± 10 m; p< 0,001), pero no se observaron diferencias ena tasa de mortalidad o eventos adversos.
Por último, el estudio CONFIRM-HF13, disenado por elismo grupo del FAIR-HF para comprobar el beneficio y la
eguridad de HCM iv a largo plazo incluyó 152 pacientes porrazo, utilizando dosis superiores en la fase de corrección dea anemia, seguidos de dosis trimestrales de mantenimientoe 500 mg. El grupo tratado con hierro iv obtuvo una mejorían el T6 M (objetivo principal del estudio) de 33 m tras
meses, en comparación con placebo, que se mantuvo hastaos 12 meses. Esta mejoría fue independiente de la presenciae anemia, concentración de ferritina previa y clase funcio-al, siendo más relevante en los pacientes con diabetes onsuficiencia renal. También los objetivos secundarios comoalidad de vida, cansancio y mejoría de la clase funcionaln la semana 24, mostraron diferencias significativas a favore los pacientes tratados con HCM. Es de destacar que hubona reducción importante del riesgo de ingreso por IC en elrazo de tratamiento (riesgo relativo [RR] de 0,39; intervaloe confianza al 95% [IC95%] (0,19---0,82); p = 0,009).
Recientemente se han presentado los datos de unetaanálisis que incluye 4 estudios (FER-CARS-01, FAIR-HF,
FFICACY-HF y CONFIRM-HF)60 con 839 pacientes tratadoson HCM vs. placebo. Los resultados muestran una reduc-
ión significativa de un 41% de la mortalidad cardiovascularde las hospitalizaciones de causa cardiovascular (RR 0,59IC95% 0,40-0,88]; p = 0,009) con el HCM. También se reducee forma significativa un 59% las hospitalizaciones por IC (RR
Consenso SEC-SEM
I sobre
el diagnóstico
y tratam
iento del
déficit de
hierro en
IC
41
Tabla 2 Estudios con preparados de hierro realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia o déficit de hierro
Autor Tipoestudio
FormulaciónFe iv
N.◦ pacientes Edad media(anos)
FEVI media% (ambosgrupos)
Hb mediag/dl (ambosgrupos)
Semanastratamiento
Semanasseguimiento
Resultados(Fe iv vs. placebo)
Fe iv Controlplacebo
Bolger 200658 Abierto Sacarosa 16 --- 68 ± 11,5 26 11,2 ± 0,7 1,7 12 ↑ Hb a 12,6 ± 1,2 g/dlMejoría NYHA-14 en el MLFHQ+44 m T6 M
Toblli 200751 Dobleciego
Sacarosa 20 20 75 ± 7 31 10,3 5 24 ↑ Hb (11,8 vs. 9,8 g/dl)↓ 333,4 pg/ml NT-ProBNP↓ PCR (2,3 vs. 6,5 mg/dl)↑ FEVI (35,7 vs. 28,8%)Mejoría NYHA (2 vs. 3,3)↓ 18 en el MLFHQ+56 m T6 M
Okonko 200842
(FERRIC-HF)Ciegosimple
Sacarosa 24 11 64 ± 13 30 12,5 16 18 ↑ Hb (13 vs. 12,6 g/dl)Mejoría NYHA (2,1 vs. 2,6)↑ O2 tisular
Usmanov 200867 Abierto Sacarosa 32 --- 49,4 ± 5,7 32 10,2 26 6 meses ↑ Hb en 3 g/dlMejoría NYHA si clase III
↑ FEVI si clase III
Anker 200910
(FAIR-HF)Dobleciego
Carboximaltosa 304 155 68 32 11,9 24 - ↑ Hb (13 vs. 12,5 g/dl)+7 en el KCCQ+35 ± 8 m Test 6 min.Mejoría NYHA
Ponikowski 201413
(CONFIRM-HF)Dobleciego
Carboximaltosa 152 152 69 36,5 12,4 24 +33 m Test 6 min.−0,6 escala disnea+1,3 en el KCCQ+2,8 en EQ-5D
52 +36 m T6 M-0,7 Escala disnea+4,5 en KCCQ+2,6 en EQ-5D
EQ-5D: EuroQoL-5D Health Questionnaire; Fe iv: hierro intravenoso; FEVI: fracción eyección ventrículo izquierdo; Hb: hemoglobina; KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire;MLFHQ: Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire; NT-ProBNP: propéptido natriurético cerebral N-terminal; NYHA: New York Heart Association; PCR: proteína C reactiva; T6 M:test de 6 min.
42 N. Manito et al.
IC con deficienciade Fe
Pauta estudiosiniciales (sacarosa)
Repleción:
200 mg/semana
Mantenimiento:200 mg/mes
si ferritina e ISTmuestra déficit Fe
Pauta estudioconfirm-HF
(carboximaltosa)
Repleción
Mantenimiento:500 mg/3 mesessi ferritina e IST
muestra déficit Fe
Peso 35-70 kg ≥ 70 kg Hb (g/dl) < 10 ≥ 10 - < 14 ≥ 14 < 10 ≥ 10 - < 14 ≥ 14 Dosis 1.ª semana 1.000 mg 1.000 mg 500 mg 1.000 mg 1.000 mg 500 mgDosis 2.ª semana 500 mg - - 1.000 mg 500 mg -
Hasta completar necesidades segúnfórmula de Ganzoni:Dosis total en mg = (peso corporal en kg) x ((Hbobjetivo – Hb real) x 2,4) + 500
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igura 3 Opciones de tratamiento en la IC con déficit de hiere: hierro; Hb: hemoglobina; IC: insuficiencia cardíaca; IST: índ
,41 [IC95% 0,23-0,73]; p = 0,003). En el análisis de segu-idad no se comunicaron reacciones de hipersensibilidadraves.
Existen dos subestudios del FAIR-HF aplicando un modeloe coste-efectividad de acuerdo a los datos económicosublicados por estamentos oficiales del Reino Unido yspana61,62. En el caso del modelo espanol, el coste del tra-amiento con HCM por ano de vida ajustado por calidad deida ganado fue de 6.123,78 euros, netamente inferior aos 30.000 euros, que es el umbral por debajo del cual unratamiento es considerado coste-efectivo en Espana63.
Finalmente, las recientes guías de IC de la Europeanociety of Cardiology han dado una recomendación clase IIa,ivel de evidencia A, al tratamiento con HCM para pacien-es sintomáticos con FEVI reducida y DH (ferritina sérica100 �g/l, o ferritina sérica entre 100---299 �g/l e índice deaturación de la transferrina <20%) para aliviar la sintoma-ología, mejorar la capacidad al ejercicio y la calidad deida27.
untos clave
La corrección del DH por sí mismo es un objetivo terapéu-tico en la IC, aun sin la presencia de anemia.
El tratamiento del DH está indicado siempre que elpaciente presente síntomas (NYHA ≥II) a pesar de la opti-mización terapéutica de la IC.
El tratamiento del DH mediante el uso de HCM está reco-mendado en las guías de práctica clínica de IC del 2016 dela European Society of Cardiology con una recomendaciónclase IIa, nivel de evidencia A.
En los pacientes asintomáticos con IC debe considerarse
la corrección del DH cuando se asocie a anemia.Los pacientes han de encontrarse euvolémicos y con tra-tamiento médico óptimo antes de evaluar el tratamientodel DH.
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e saturación de la transferrina.
El beneficio del tratamiento del DH solo se ha evidenciadoen pacientes con función sistólica deprimida.
Los enfermos con IC e insuficiencia renal crónica que noestén en diálisis, con cifras bajas de hemoglobina y rein-gresos por IC se benefician especialmente de la reposiciónde hierro64.
En pacientes con IC y FEVI preservada diversos estudiosobservacionales sugieren que el impacto del DH en el pro-nóstico, capacidad funcional y calidad de vida es similaral observado en pacientes con FEVI reducida43,65,66.
Según los protocolos de los estudios FAIR-HF10 y CONFIRM-HF13, disponemos de dos esquemas de tratamiento del DH(fig. 3): a) 200 mg/semana hasta corregir el déficit calcu-lado por la fórmula de Ganzoni, seguido de 200 mg/mescomo mantenimiento10, o b) 1.000 mg como dosis inicial,más 500 mg a los 7 días en algunos casos según el déficitcalculado en la fórmula simplificada, seguidos de 500 mgcada 3 meses13. En ambos casos la dosis de mantenimientose basará en los valores del hemograma y la ferrocinéticaprevios a la nueva dosis.
onclusiones
ras la publicación de importantes estudios en pacientes conC que diferencian el concepto de anemia y el de DH hayuficientes evidencias clínicas para un cambio de paradigma.l DH es más que una comorbilidad y es posible que juegue unapel en la fisiopatología de la IC. De aquí que el diagnósticoel DH y su abordaje clínico se hayan consolidado como unactor clave en el tratamiento de la IC.
La monitorización de la cinética del hierro mediante laeterminación de ferritina y del IST ha de realizarse tras el
iagnóstico de IC, en los episodios de descompensación y deorma anual para la detección precoz del DH.El tratamiento del DH en pacientes con IC sintomática yEVI deprimida debe realizarse lo más precozmente posible
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con el objetivo de mejorar la calidad de vida y evitar reingre-sos hospitalarios. Los diferentes esquemas de tratamientoexistentes se han de adaptar al perfil clínico del paciente,la necesidad de corrección rápida y el ámbito de asistencia,ya sea en el hospital o en régimen ambulatorio. El HCMpodría ser el tratamiento de elección por su seguridad, efi-cacia y fácil administración.
Conflicto de intereses
Vifor Pharma Espana S.L. ha facilitado las reuniones delgrupo de trabajo para la redacción de este documento, perono ha tenido participación en el diseno del estudio, la colec-ción de datos, el análisis o la interpretación de estos, en laredacción del manuscrito o en la decisión de enviarlo parasu publicación.
Los autores expresan que no hay conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Vifor Pharma Espana S.L. por facilitar las reuniones delgrupo de trabajo para la redacción de este documento.
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