RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN DE ......Ik wil hen dan ook hartelijk bedanken voor de tijd die ze in deze masterproef investeerden. Tevens wil ik ook dr. Diana Huis in’t Veld bedanken

RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN DE IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE RICHTLIJN OVER HOOGGEDOSEERD INTRAVENEUZE AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR IN HET UZ GENT

MARIE WARNEZ Masterproef in de opleiding Master in de Farmaceutische Zorg Academiejaar: 2017 – 2018

RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN DE IMPLEMENTATIEGRAAD VAN DE RICHTLIJN OVER HOOGGEDOSEERD INTRAVENEUZE AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR IN HET UZ GENT

MARIE WARNEZ Masterproef in de opleiding Master in de Farmaceutische Zorg Academiejaar: 2017 – 2018

AUTEURSRECHT

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen

ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in

het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de

resultaten uit deze masterproef.”

4 juni 2018

Promotor Auteur

Prof. Dr. Apr. Barbara Claus Marie Warnez

SAMENVATTING

Inleiding: Literatuur toont aan dat bij infecties met Enterobacteriaceae de farmacokinetische/farmacodynamische

target niet wordt behaald in geval van intraveneuze (IV) behandeling met amoxicilline-clavulaanzuur. Omwille

hiervan stelde de Antibiotica Beleids Groep (ABG) van het Universitair Ziekenhuis (UZ) Gent een nieuwe interne

richtlijn op. Bepaalde infectietypes met als mogelijke verwekker Enterobacteriaceae dienen volgens de richtlijn

behandeld te worden met hogere dosering amoxicilline-clavulaanzuur (6 x 1000 mg/200 mg in plaats van 4 x 1000

mg/200 mg).

Objectieven: Het doel van deze studie is om de implementatiegraad van deze richtlijn na te gaan in het UZ Gent.

De indicaties waarvoor amoxicilline-clavulaanzuur IV werd toegediend worden getoetst qua conformiteit aan de

richtlijn. Hiervoor worden retrospectief voorschriften geanalyseerd en de nodige gegevens verzameld uit het

Elektronisch Patiënten Dossier (EPD). Dit wordt voor twee verschillende studieperiodes uitgevoerd, namelijk 1 – 14

december 2017 en 1 – 14 februari 2018, om na te gaan of er een tijdsevolutie is op gebied van implementatiegraad.

We vergelijken ook voor beide periodes samen twee groepen: enerzijds deze die te laag werden gedoseerd volgens

de richtlijn, anderzijds deze die conform behandeld werden onder het hoge doseringsregime.

Resultaten: Uit dit onderzoek blijkt dat 68,5% van de patiënten volgens de richtlijn gedoseerd werden. De

verwachting een betere implementatie te zien in de 2e studieperiode kon niet uit de resultaten worden

weerhouden. De indicaties waarvoor hoge dosering werd toegediend komen overeen met de indicaties uit de

richtlijn. Wanneer we de twee bovengenoemde groepen vergelijken, zien we dat de uitgestuurde richtlijn vandaag

de dag nog niet optimaal wordt toegepast. De conform hoog gedoseerden kregen langer IV toediening dan de niet-

conform laag gedoseerden. Degene die niet switchten naar een ander antibioticum kregen even lang amoxicilline-

clavulaanzuur (IV + peroraal) toegediend. De conform hoog gedoseerden switchten wel minder naar een ander

antibioticum dan de niet-conform laag gedoseerden en kregen in totaliteit minder lang antibiotica toegediend.

Conclusie en toekomstperspectieven: Uit de resultaten blijkt dat er nog ruimte is voor verbetering. Oplossingen

dienen te worden gezocht om de implementatie van de richtlijn binnen het ziekenhuis te verbeteren. Reeds werkt

men aan een nieuwe versie van het EPD waarbij de ABG streeft antimicrobial stewardship programs te integreren

in EPD. Er bestaan reeds systemen die automatisch de correcte dosering voorstellen op basis van het type infectie

en de gevonden kiem. Daarnaast zou het verplicht maken voor te schrijven via Medicatie Order Sets en hierin de

indicaties van de richtlijn te vermelden een oplossing kunnen bieden.

DANKWOORD

In dit dankwoord wil ik graag enkele personen bedanken die geholpen hebben bij het tot stand brengen van deze masterproef.

In de eerste plaats wil ik graag mijn promotor, prof. dr. apr. Barbara Claus, bedanken voor de mogelijkheid deze masterproef aan te bieden. Ook wil ik haar graag bedanken voor de tijd die ze aan deze masterproef besteedde,

voor het opvolgen, nalezen en corrigeren van mijn masterproef.

In het bijzonder wil ik graag mijn begeleiders, apr. Sabine Deryckere en apr. Kevin Van Laethem, bedanken voor de vlotte en aangename samenwerking bij het onderzoek in het kader van deze masterproef. Hun positieve

ingesteldheid, enthousiasme en behulpzaamheid zorgden ervoor dat ik altijd bij hen terecht kon met mijn vragen. Ik wil hen dan ook hartelijk bedanken voor de tijd die ze in deze masterproef investeerden.

Tevens wil ik ook dr. Diana Huis in’t Veld bedanken voor haar hulp bij de klinische onduidelijkheden.

Verder wil ik de ziekenhuisapothekers en de apotheekassistenten van de ziekenhuisapotheek in het Universitair Ziekenhuis in Gent bedanken voor de aangename sfeer.

Ook mijn familie en vrienden wil ik bedanken voor het bieden van steun tijdens het schrijven van deze masterproef maar ook voor de ontspannende momenten tijdens deze periode.

Tot slot wil ik graag de studenten Farmaceutische Wetenschappen, die eveneens hun masterproeven in de ziekenhuisapotheek van het Universitair Ziekenhuis in Gent uitvoerden, bedanken. Jullie hulp en steun was

onmisbaar. Bedankt voor de leuke tijd samen.

INHOUDSTABEL

1. INLEIDING ............................................................................................................................ 1

1.1 AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR ........................................................................................ 1

1.1.1 Structuur en werkingsmechanisme ................................................................................. 1

1.1.2 Antibacterieel spectrum ............................................................................................... 4

1.1.3 Indicaties en dosering ................................................................................................. 4

1.1.4 Farmacokinetische eigenschappen .................................................................................. 5

1.1.5 Farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) target ........................................................ 6

1.1.6 Chemische stabiliteit van amoxicilline ............................................................................. 8

1.1.7 Bijwerkingen ............................................................................................................ 8

1.1.7.1 Bijwerkingen ...................................................................................................... 8

1.1.7.2 Penicilline-overgevoeligheid ................................................................................... 9

1.2 RESISTENTIE ................................................................................................................ 9

1.2.1 Het probleem van antimicrobiële resistentie ..................................................................... 9

1.2.2 Resistentiemechanismen tegen amoxicilline ................................................................... 12

1.2.3 Hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur IV ......................................................... 13

2. OBJECTIEVEN ...................................................................................................................... 16

3. METHODEN ......................................................................................................................... 17

3.1 ETHISCH COMITE .......................................................................................................... 17

3.2 PATIENTENSELECTIE ..................................................................................................... 17

3.3 VERWERKEN VAN DE DATA .............................................................................................. 17

4. RESULTATEN ....................................................................................................................... 20

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS ........................................................................................... 20

4.2 AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR IV ................................................................................... 22

4.2.1 Empirisch of gerichte therapie ..................................................................................... 22

4.2.2 Posologie ........................................................................................................... 22

4.2.3 Toedieningsduur IV ................................................................................................ 22

4.2.4 Toedieningsduur perorale vorm ................................................................................ 23

4.3 INDICATIES ................................................................................................................ 24

4.3.1 Algemeen .............................................................................................................. 24

4.3.2 Indicaties volgens dosering ..................................................................................... 25

4.4 CONFORM DOSEREN VAN AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR IV ..................................................... 27

4.4.1 Conform doseren in relatie tot de interne richtlijn ............................................................. 27

4.4.2 Conform doseren in relatie tot de nierfunctie ................................................................ 30

4.4.3 Hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV indicaties ................................................... 30

4.5 VERGELIJKING TUSSEN DE CONFORM HOGE DOSERINGSREGIMEGROEP EN DE NIET-CONFORME LAGE

DOSERINGSREGIMEGROEP ....................................................................................................... 32

4.5.1 Toedieningsduur IV ................................................................................................... 32

4.5.2 Switch naar een ander antbioticum ............................................................................ 32

4.5.2.1 Algemeen ........................................................................................................ 32

4.5.2.2 Totale toedieningsduur antibiotica ......................................................................... 33

4.5.3 Totale toedieningsduur amoxicilline-clavulaanzuur ........................................................ 34

4.6 ENTEROBACTERIACEAE .................................................................................................. 36

5. DISCUSSIE .......................................................................................................................... 38

5.1 RETROSPECTIEF STUDIEDESIGN ........................................................................................ 38

5.2 RESULTATEN .............................................................................................................. 39

5.2.1 Amoxicilline-clavulaanzuur IV ..................................................................................... 39

5.2.2 Indicaties ........................................................................................................... 39

5.2.3 Conform doseren van amoxicilline-clavulaanzuur IV ....................................................... 40

5.2.4 Vergelijking tussen de conform hoge doseringsregimegroep en de niet-conforme lage

doseringsregimegroep ....................................................................................................... 41

5.2.5 Enterobacteriaceae ............................................................................................... 42

5.3 TOEKOMSTPERSPECTIEVEN VOOR HET UZ GENT ..................................................................... 43

6. CONCLUSIE ......................................................................................................................... 45

7. LITERATUURLIJST .................................................................................................................. 47

BIJLAGEN………………………………………...…………………………………………….……...I

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

% fT>MIC Fractie van de tijd waarbij de plasmaconcentratie zich boven de MIC bevindt

ABG: Antibiotica Beleids Groep

eGFR: Estimated glomerulaire filtratiesnelheid

EPD: Elektronisch Patiëntendossier

ESBL: Extended spectrum beta-lactamase

EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

IGGI: Infectiologiegids – Guide d’Infectiologie

IV: Intraveneus

IZIS: Intensieve Zorg Informatie Systeem

KB: Koninklijk Besluit

MFC: Medisch Farmaceutisch Comité

MIC: Minimale inhiberende concentratie

MIT: Multidisciplinair Infectie Team

MOS: Medicatie Order Sets

PBP: Penicilline-bindend(e) proteïne(n)

PK/PD: Farmacokinetische/farmacodynamische

SD: Standaarddeviatie

t1/2: Halfwaardetijd

UZ: Universitair Ziekenhuis

Vd: Distributievolume

1

1. INLEIDING

1.1 AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR

1.1.1 Structuur en werkingsmechanisme

In 1929 ontdekte Dr. Alexander Fleming een eerste bacteriedodende stof. Hij zag dat de schimmel

Penicillium notatum een bepaalde stof produceerde die de groei van Staphylococcus aureus inhibeerde en hij

noemde deze penicilline. Hij slaagde er echter niet in deze stof te isoleren door problemen in het productie- en

purificatieproces. Penicilline werd pas in 1940 voor de eerste keer als geneesmiddel toegediend. Dr. Howard Florey

en Dr. Ernest Chain slaagden er in voldoende penicilline te produceren.

Zowel Dr. Fleming, Dr. Florey als Dr. Chain kregen in 1945 hiervoor de Nobelprijs voor geneeskunde. (1, 2)

Amoxicilline is een penicillinederivaat, behorend tot de β-lactam antibiotica en kan verder worden

gecatalogeerd als een aminopenicilline. (2) Figuur 1.1 toont de structuurformule van amoxicilline waarin de β-

lactam ring kan worden herkend. Deze is typerend voor de klasse van de β-lactam antibiotica. De combinatie van

de β-lactam ring met een thiazolidinering is kenmerkend voor een penicilline, dit wordt een penam genoemd. (3,

4, 5)

Figuur 1.1: Structuur van amoxicilline. (4,5,6)

Penicillines remmen de celwandsynthese van bacteriën waardoor ze een bactericied effect hebben. De

structurele component van de bacteriële celwand zowel voor Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën is

peptidoglycaan. Bij Gram-positieve bacteriën zal de celwand bestaan uit een dikke peptidoglycaanlaag en een

celmembraan. (Figuur 1.2) (3, 6, 7, 8)

2

Figuur 1.2: Algemene structuur van de celwand van een Gram-positieve bacterie. (8)

In Figuur 1.3 wordt de celwand van Gram-negatieve bacteriën afgebeeld. Deze bestaat uit een buitenste

en een binnenste celmembraan met ertussen een dunne laag peptidoglycaan. (7, 8)

Figuur 1.3: Algemene structuur van de celwand van een Gram-negatieve bacterie. (8)

Peptidoglycaan is een polysaccharide dat bestaat uit N-acetylglucosamine (NAG) en N-

acetylmuraminezuur (NAM) die alternerend gebonden zijn aan elkaar en op die manier lange ketens vormen. Deze

ketens worden verbonden met elkaar door korte peptideketens bestaande uit L-alanine, D-glutamine, L-lysine en

D-alanine. Deze korte peptideketens kunnen ook onderling gecrosslinked worden zoals geïllustreerd in Figuur 1.4.

De enzymen die hiervoor verantwoordelijk zijn worden de penicilline-bindende proteïnen (PBP) genoemd. (7, 8, 9)

3

Figuur 1.4: Crosslinken van de korte peptideketens door PBP. Ook de inhibitie van PBP door penicilline wordt hier

schematisch weergegeven. (9, 10)

Deze PBP (transpeptidase, carboxypeptidase en endopeptidase) worden geacetyleerd door de penicillines

zoals geïllustreerd in Figuur 1.4 en Figuur 1.5, waardoor dit de vorming van de peptidoglycaanstructuur van de

bacteriële celwand verhindert. Deze verzwakte celwand leidt tot cellyse en celdood van de bacterie. (3, 6)

Figuur 1.5 Acetylatie van PBP door penicilline. (6)

4

1.1.2 Antibacterieel spectrum

Amoxicilline-clavulaanzuur is werkzaam tegen aërobe en anaërobe Gram-positieve en Gram-negatieve

bacteriën zoals methicilline gevoelige Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae en Bacteroides fragilis.

Verworven resistentie kan een probleem zijn bij aërobe Gram-positieve Enterococcus faecium en bij aërobe Gram-

negatieve Escherichia coli, Klebsiella oxytoca en pneumoniae en bij Proteus mirabilis en vulgaris.

Resistentie is een probleem bij de volgende aërobe Gram-negatieve Acinetobacter sp., Citrobacter freundii,

Enterobacter sp., Legionella pneumophilia, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp. en

Stenotrophomonas maltophilia. Andere micro-organismen die resistent zijn aan amoxicilline-clavulaanzuur zijn

Chlamydia trachomatis, pneumonia en psittaci, Coxiella burnetti en Mycoplasma pneumoniae. (11)

Resistentiemechanismen worden verder besproken in 1.2.2 op pagina 12.

1.1.3 Indicaties en dosering

Amoxicilline-clavulaanzuur is een breed-spectrum penicilline dat vaak in empirische setting wordt

gebruikt, wanneer de verwekker van een infectie nog niet gekend is.

De officiële therapeutische indicaties voor amoxicilline-clavulaanzuur in België zijn:

- ernstige oor-, neus- en keelinfecties (zoals mastoïditis, peritonsillaire infecties, epiglottis en sinusitis

wanneer deze gepaard gaan met ernstige systemische tekenen en symptomen)

- acute exacerbaties van chronische bronchitis

- community-acquired pneumonie (CAP)

- cystitis

- pyelonefritis

- infecties van de huid en weke delen, in het bijzonder cellulitis, dierenbeten, een ernstig dentaal abces met

een zich uitbreidende cellulitis

- infecties van botten en gewrichten, in het bijzonder osteomyelitis

- intra-abdominale infecties

- infecties van vrouwelijke geslachtsorganen. (11)

5

In het Universitair Ziekenhuis (UZ) Gent wordt ook voor andere indicaties amoxicilline-clavulaanzuur

intraveneus (IV) voorgeschreven, volgens (inter)nationale richtlijnen. Een voorbeeld zijn vroegtijdige nosocomiale

respiratoire infecties zoals aspiratiepneumonie, hospital-acquired pneumonie (HAP) of ventilator-geassocieerde

pneumonie (VAP).

In de “Infectiologiegids – Guide d’Infectiologie” (IGGI) van de Belgische Vereniging voor Infectiologie en Klinische

Microbiologie (BVIKM) wordt amoxicilline-clavulaanzuur IV eveneens als eerste keuze beschouwd voor deze

indicaties. (12)

De posologie van amoxicilline-clavulaanzuur is afhankelijk van de verwachte micro-organismen en hun

gevoeligheid (aan de hand van gekende lokale resistentiecijfers), de ernst en de locatie van de infectie, de leeftijd,

het gewicht en de nierfunctie van de patiënt. Voor volwassenen is de aanbevolen dosering van amoxicilline-

clavulaanzuur IV 1000 mg/100 mg iedere 6 uur. (11, 12) Het hoge doseringsregime van amoxicilline-clavulaanzuur

IV wordt verder besproken in 1.2.3 op pagina 13.

1.1.4 Farmacokinetische eigenschappen

Het combineren van amoxicilline en clavulaanzuur heeft geen opvallend effect op de farmacokinetiek van

beide stoffen afzonderlijk.

Beide geneesmiddelen worden goed geabsorbeerd na orale inname en bereiken maximale plasmaconcentraties

(Cmax) na ongeveer 1 à 2,5 uur. (2, 3, 13) Inname met of zonder voedsel heeft weinig effect op de farmacokinetiek

van amoxicilline maar clavulaanzuur wordt beter geabsorbeerd met voedsel dan zonder. Idealiter wordt het

geneesmiddel bij het begin van de maaltijd ingenomen, zeker in geval van gastro-intestinale klachten. (3, 13, 14)

De biologische beschikbaarheid geeft de graad van absorptie naar de systemische circulatie weer. Voor amoxicilline

bedraagt dit ongeveer 80%, voor clavulaanzuur is dit 60%. (3, 6, 13, 15)

Zowel amoxicilline als clavulaanzuur zijn weinig gebonden aan plasmaproteïnen, de proteïnebinding is 18% voor

amoxicilline en 25% voor clavulaanzuur. Enkel de niet-proteïnegebonden fractie is biologisch en farmacologisch

actief. (14)

Amoxicilline heeft een distributievolume (Vd) van 0,3 - 0,4 L/kg. Clavulaanzuur heeft een Vd van 0,2 L/kg. (2, 3, 11, 14)

Zowel amoxicilline als clavulaanzuur penetreren weinig in het cerebrospinaal vocht, zelfs in geval van

6

geïnflammeerde meninges. In een studie van Landersdorfer et al. (2009) werd onderzoek uitgevoerd naar de

botpenetratie van onder andere amoxicilline-clavulaanzuur. Hieruit bleek dat de gemiddelde AUC bot/AUC plasma

voor amoxicilline 20% bedraagt en voor clavulaanzuur 15%. Amoxicilline-clavulaanzuur penetreert slechts beperkt

in bot. (16, 17, 18, 19, 20)

Amoxicilline wordt ongeveer 10 - 25% gemetaboliseerd via de lever tot penicilloïnezuur. Clavulaanzuur

wordt uitgebreider gemetaboliseerd via hydrolyse en decarboxylatie in 2,5-dihydro-4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-1-

pyrrole-3-carboxylzuur en 1-amino-4-hydroxybutaan-2-on. (3, 21, 22)

Het duurt ongeveer 1 uur tot de spiegels van amoxicilline-clavulaanzuur in het lichaam zijn gehalveerd (=

halfwaardetijd, t1/2). Amoxicilline-clavulaanzuur wordt voornamelijk renaal geklaard: amoxicilline hoofdzakelijk

door tubulaire secretie, clavulaanzuur door glomerulaire filtratie. Na 6 uur is 60 - 70% van amoxicilline en 40 - 65%

van clavulaanzuur onveranderd uitgescheiden in de urine. (2, 3, 11, 13)

Bij ernstige nierfunctiestoornissen is het noodzakelijk om de dosis aan te passen. Enerzijds omdat

amoxicilline-clavulaanzuur hoofdzakelijk renaal geklaard wordt en anderzijds omdat een te hoge dosering

clavulaanzuur nefrotoxisch kan zijn en zo dus verder de nierfunctie aantast. Doseringsaanpassingen worden

aangeraden bij patiënten met een estimated glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) lager dan 30 mL/min/1,73 m2. (2,

11, 13, 15)

1.1.5 Farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) target

De β-lactam antibiotica zijn tijdsafhankelijke antibiotica. Ze zijn pas effectief als de plasmaconcentratie

een bepaalde tijd boven de minimale inhiberende concentratie (MIC) blijft. De MIC is de minimale concentratie van

het antibioticum nodig om de groei van het micro-organisme te inhiberen, uitgedrukt in mg/L. Hoe hoger de MIC

voor een bepaald micro-organisme is, hoe hoger de concentratie moet zijn ter hoogte van het effectororgaan en

aldus hoe moeilijker de infectie te behandelen is. (23)

Deze MICs kunnen in het microbiologisch labo worden bepaald. De European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing (EUCAST), een Europese organisatie die richtlijnen opstelt rond antimicrobiële

7

gevoeligheidsbepalingen, vermeldt MIC distributies voor wild-type groepen, zonder verworven resistentie, van

verschillende micro-organismen en dit voor de verschillende antimicrobiële geneesmiddelen. (23, 24)

Deze MIC distributies zijn gebaseerd op data verzameld uit meer dan 30 000 MIC distributies wereldwijd.

Aan de hand van deze MIC distributies en doseerschema’s, farmacokinetiek, farmacodynamiek,

resistentiemechanismes, zone diameter distributies en epidemiological cutoff values (ECOFFs) worden

breekpunten vastgelegd voor de verschillende micro-organismen. Zo kan men in het microbiologische labo, zonder

steeds een MIC bepaling te hoeven doen, aan de hand van sneltesten (E-test, disk diffusie) en de gegevens van

EUCAST, rapporteren of een kiem gevoelig (S), intermediair (I) of resistent (R) is voor een antibioticum. (23, 25)

β-lactam antibiotica zijn hydrofiele antibiotica met een klein Vd en een korte t1/2. Na 6 uur is de concentratie

in het plasma zeer sterk teruggevallen. Om een succesvolle behandeling te bekomen zal het dus nodig zijn om de

totale dagdosering van het antibioticum te verdelen over een groot aantal toedieningen zodat de

plasmaconcentratie lang genoeg boven de MIC blijft. (Figuur 1.8)

De belangrijkste PK/PD parameter voor amoxicilline is de plasmaconcentratie die zich minstens 40% van de tijd

boven de MIC bevindt (40% fT>MIC). (23, 26, 27)

Figuur 1.8: Frequentere toedieningen leiden tot een langere tijd boven de MIC. (28)

8

1.1.6 Chemische stabiliteit van amoxicilline

Idealiter wordt amoxicilline-clavulaanzuur in een continu infuus toegediend om een optimale fT>MIC te

bereiken. In de praktijk lukt dit echter niet omdat amoxicilline na reconstitutie niet stabiel genoeg is bij

kamertemperatuur. Amoxicilline-clavulaanzuur is in oplossing slechts 1 - 2 uur stabiel bij kamertemperatuur wat

niet voldoende is voor een continu infuus. Er wordt geadviseerd gereconstitueerde of verdunde oplossing van

amoxicilline-clavulaanzuur onmiddellijk te gebruiken. (11, 26, 29)

1.1.7 Bijwerkingen

β-lactam antibiotica zijn over het algemeen veilige geneesmiddelen, ze worden meestal goed verdragen

en ernstige bijwerkingen zijn eerder zeldzaam. De meeste bijwerkingen kunnen vermeden worden door de

toepassing van een correct doseringsregime en deze aan te passen aan de nierfunctie. (30)

1.1.7.1 Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen zijn diarree en candidiasis van de huid en slijmvliezen, hun frequentie van

voorkomen is 1/100 – 1/10. Bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, indigestie, duizeligheid, hoofdpijn, rash,

pruritus, urticaria en een lichte stijging van de leverenzymwaarden aspartaan aminotransferase (AST) en alanine

aminotransferase (ALT) worden soms gezien bij toediening van amoxicilline-clavulaanzuur, ze komen maximaal bij

1 op 100 tot 1 op 1000 mensen voor. Eerder zeldzaam zijn er meldingen van erythema multiforme, reversibele

leukopenie, trombocytopenie en tromboflebitis. (3, 11, 31)

Verder zijn er in de literatuur ook meldingen van hepatische dysfuncties zoals hepatitis, cholestatische geelzucht

en cholangitis. Dit wordt vermoedelijk veroorzaakt door clavulaanzuur. Ook interstitiële nefritis, hematurie en

kristalurie worden zeer zeldzaam gezien en zijn eveneens te wijten aan clavulaanzuur. (3, 14, 15, 32)

Clostridium difficile kan bij langdurige antibioticabehandelingen de overhand krijgen omdat de antimicrobiële

behandeling de normale darmflora verstoort. C. difficile produceert toxines A en B die bijdragen aan de

ontwikkeling van C. difficile geassocieerde diarree, pseudomembraneuze colitis en hemorragische colitis. (3, 14)

9

1.1.7.2 Penicilline-overgevoeligheid

Een groot deel van de populatie (10%) zegt allergisch te zijn voor penicillines, maar 90% van deze patiënten

bezitten geen penicilline-specifieke immunoglobuline E antilichamen. Deze patiënten kunnen dus veilig β-lactam

antibiotica krijgen. (33)

Indien een patiënt allergisch is voor penicillines, kan er vanuit gegaan worden dat die patiënt ook allergisch is voor

aminopenicillines, het omgekeerde is niet noodzakelijk zo. (15)

Er zijn vier types overgevoeligheidsreacties volgens Gell en Coombs.

Type I wordt onmiddelijke overgevoeligheid genoemd. Dit is de immunoglobuline E-gemedieerde allergie en kan

aanleiding geven tot anafylactische shock. Het komt slechts voor bij 0,0001 tot 0,015% van de blootgestelde

individuen, maar komt vaker voor bij patiënten tussen 20 en 49 jaar. Penicilline allergie kan zich uiten in angio-

oedeem, urticaria en bronchospasmen, maar ook in erythema, pruritus, larynxoedeem, hypotensie of cardiale

aritmie. Bij dit type allergie is er een kruisallergie mogelijk tussen penicillines en cefalosporines van de eerste en

tweede generatie. (15, 27) Kruisallergie met cefalosporines komt in 2 - 5% van de patiënten met gekende penicilline

allergie voor. (27, 34)

De drie andere types overgevoeligheidsreacties zijn niet immunoglobuline E-gemedieerd.

Bij type II overgevoeligheid worden antilichamen gevormd tegen lichaamseigen cellen. Een voorbeeld hiervan is

de penicilline-geïnduceerde hemolytische anemie. Hierbij worden antilichamen gevormd tegen bloedplaatjes of

rode bloedcellen waardoor dit leidt tot trombocytopenie en hemolytische anemie.

Bij type III spelen immuuncomplexen van antilichamen en lichaamseigen deeltjes een belangrijke rol. Deze

complexen zullen neerslaan in weefsels en zo tot ontsteking leiden. Bij penicillines uit zich dit in serum sickness.

Als laatste is er de type IV overgevoeligheid of ook wel de vertraagde reactie genoemd. Een voorbeeld hiervan is

contact dermatitis. (15, 27, 33, 35, 36)

1.2 RESISTENTIE

1.2.1 Het probleem van antimicrobiële resistentie

10

Antimicrobiële resistentie is het vermogen van micro-organismen, zoals bacteriën, virussen en enkele

parasieten, om ongevoelig te worden voor de werking van antimicrobiële middelen. Deze resistentie heeft grote

gevolgen want standaard infectiebehandelingen worden ineffectief. Hierdoor persisteren de infecties en dit kan

doorgegeven worden aan andere micro-organismen. Het veelvuldig gebruik van antimicrobiële middelen leidt tot

het uitselecteren van micro-organismen die ongevoelig zijn voor deze middelen. Antimicrobiële resistentie is een

natuurlijk proces, maar kan versneld worden door het overmatig en verkeerd gebruik van antimicrobiële middelen.

In een omgeving waar veel antimicrobiële middelen gebruikt worden, zoals in een ziekenhuis, is er sprake van

selectiedruk. Micro-organismen die van nature resistent zijn of resistentiegenen hebben verkregen, kunnen zich

vermenigvuldigen terwijl gevoelige micro-organismen dit niet kunnen. De resistente micro-organismen hebben

dus minder concurrentie. Overmatig gebruik van antimicrobiële middelen leidt zo tot een toename van resistente

micro-organismen. (37, 38, 39, 40)

In het ziekenhuismilieu wordt een toenemende resistentie voor amoxicilline-clavulaanzuur gezien. Er is

een toenemende prevalentie van nieuwere β-lactamasen (dit wordt verder besproken in 1.2.2 op pagina 13) die niet

steeds te inactiveren zijn door de beschikbare β-lactamase-inhibitoren zoals clavulaanzuur. (15) De Antimicrobial

consumption database (European Surveillance of Antimicrobial Consumption Netwerk, ESAC-Net) is een

interactieve database die data levert over het gebruik van antimicrobiële middelen in Europa, zowel voor de

gemeenschap als voor ziekenhuizen. Bijlage 1 toont het gebruik van penicillines in combinatie met β-lactamase-

inhibitoren voor België voor de periode van 1997 tot en met 2016. Er is een dalende trend te zien in het gebruik. Dit

is te wijten aan de nationale antibiotica sensibiliseringscampagnes in België, met slogans als ‘Antibiotica: minder

vaak en beter gebruiken’ en ‘Red de antibiotica, ze kunnen uw leven redden’. Uit een kaart van Europa met cijfers

van 2016 kan afgeleid worden dat België nog steeds bij de hogere gebruikers van penicillines in combinatie met

β-lactamase-inhibitoren behoort. (Bijlage 2) (41, 42, 43, 44)

Cijfers over het gebruik van amoxicilline met β-lactamase-inhibitoren, specifiek voor het UZ Gent, zijn te

verkrijgen via healthstat.be. Dit is een datavisualisatie platform dat deel uitmaakt van het nationaal Actieplan

eGezondheid 2013-2018. Bijlage 3 toont de defined daily dose (DDD) per 1000 ligdagen voor amoxicilline met een

β-lactamase-inhibitor voor alle ziekenhuizen in België die zich bevinden in een gelijkaardige categorie als het UZ

Gent. Hieruit kan worden geconcludeerd dat het UZ Gent een hoog verbruik van amoxicilline met een β-lactamase-

11

inhibitor heeft ten opzichte van de andere ziekenhuizen. Het UZ Gent bevindt zich in het 3e kwartiel maar niet bij

de uitschieters. Over de jaren heen is het gebruik wel gedaald. Bijlage 4 toont ook dat het UZ Gent zich in het 75ste

percentiel bevindt en dat het gebruik is afgenomen. Op deze figuur is ook te zien dat het aantal ligdagen met

amoxicilline en β-lactamase-inhibitor is verminderd. Infecties met resistente micro-organismen leiden tot extra

ligdagen ten opzichte van infecties met voor antimicrobiële middelen gevoelige micro-organismen. Dit komt omdat

resistentie leidt tot moeilijk te behandelen infecties en ook ernstigere infecties met mogelijks een slechtere

prognose en dus langere behandelingsduur. Als er gekeken wordt naar het IV gebruik ten opzichte van het totaal

gebruik van amoxicilline met een β-lactamase-inhibitor voor het UZ Gent, Bijlage 5, dan wordt een positieve

evolutie gezien. Er wordt minder gekozen voor IV therapie en meer en meer voor perorale therapie. (45, 46)

Verschillende interne comités streven naar een verdere reductie van antimicrobiële resistentie, door

middel van het correct gebruik van antimicrobiële middelen zoals amoxicilline-clavulaanzuur.

In elk ziekenhuis dient verplicht een Medisch Farmaceutisch Comité (MFC) te worden samengesteld

(Koninklijk Besluit (KB) 04/03/1991). Een van de taken van dit MFC is de standaardisatie van de procedures voor het

gebruik van geneesmiddelen. (47)

Eén van de adviserende organen van dit MFC is de Antibiotica Beleids Groep (ABG), een wettelijk orgaan

volgens KB 12/02/2008 en KB 19/06/2007. De ABG houdt zich bezig met de anti-infectieuze geneesmiddelen. Het

doel is het gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen te optimaliseren en multiresistente kiemen te voorkomen

en bestrijden. De taken van ABG omvatten onder andere het opstellen, bijhouden en verspreiden van de schriftelijke

aanbevelingen inzake empirisch, etiologische en profylactische infectiewerende behandelingen. Daarnaast moeten

ze ook regelmatig de implementatiegraad meten van deze schriftelijke aanbevelingen. De resultaten van deze

evaluaties worden doorgegeven aan de voorschrijvende arts, de hoofdgeneesheer en het comité voor

ziekenhuishygiëne om de kwaliteit van voorschrijven te verbeteren. (47, 48)

Met de implementatie van gestructureerde richtlijnen en het geven van adviezen omtrent correct gebruik

van anti-infectieuze geneesmiddelen kunnen klinische uitkomsten geoptimaliseerd worden, toxiciteit en

bijwerkingen geminimaliseerd. Zo worden gezondheidszorgkosten gereduceerd en zal antimicrobiële resistentie

tegengegaan worden. (49)

12

1.2.2 Resistentiemechanismen tegen amoxicilline

Resistentie tegenover β-lactam antibiotica komt voornamelijk door afbraak via β-lactamasen. Deze

enzymen worden geëxcreteerd door Gram-positieve bacteriën buiten de celwand en in de periplasmatische ruimte

door Gram-negatieve bacteriën.

Hierdoor wordt de β-lactam ring opengebroken met vorming van een carboxylgroep (-COOH). Het gevormde zuur

kan niet meer binden op PBP. (Figuur 1.6) (2, 6)

Figuur 1.6: Resistentie door β-lactamasen. (6)

De resistentie door β-lactamasen kan gereduceerd worden door toevoeging van een β-lactamase inhibitor

zoals clavulaanzuur. Clavulaanzuur bindt β-lactamasen irreversibel in hun katalytische site en verhindert zo hun

werking. (Figuur 1.7) (6)

Figuur 1.7: Mechanisme van β-lactamase inhibitie door clavulaanzuur. (6)

13

Daarnaast komen ook nog andere vormen van resistentie voor tegen β-lactams. Voorbeeld hiervan is een

gewijzigd PBP dat een lage affiniteit heeft voor β-lactam antibiotica. Dit kan door mutatie van het bestaand PBP

en/of verkrijgen van een “nieuw” PBP dat de functie overneemt van het oorspronkelijke PBP via horizontale transfer

tussen micro-organismen. Een verminderde opname van amoxicilline-clavulaanzuur door de bacterie is ook een

mogelijkheid; dit bijvoorbeeld door een verminderde permeabiliteit van de bacteriële celwand. Een verminderde

opname is ook mogelijk door effluxpompen. Hierbij worden β-lactams actief uit de cel gepompt. (2, 6, 50, 51)

Een toenemend probleem zijn de extended spectrum β-lactamasen (ESBLs). De Centers for Disease Control

and Prevention (CDC) publiceerde in 2013 een rapport met vermelding van de 18 meest ernstige antibiotica-

resistente kiemen in de Verenigde Staten. Deze lijst bevat ook de ESBL producerende Enterobacteriaceae. ESBLs zijn

enzymen die resistentie bieden tegen de meeste β-lactam antibiotica, ook de derde generatie cefalosporines en

die doorgegeven kunnen worden via horizontale gentransfer aan andere bacteriën. (52, 53, 54)

Deze enzymen komen voornamelijk voor bij de Enterobacteriaceae, wat de behandeling van infecties met

deze micro-organismen moeilijk maakt. (53) In Bijlage 6 wordt een lijst met de Enterobacteriaceae weergegeven,

allen behorende tot de Gram-negatieve bacteriën. (55) Ze zijn facultatief anaëroob en kunnen dus zowel in een

aërobe als anaërobe omgeving overleven. Het grootste deel behoort tot de commensale darmflora. Verschillende

bacteriën uit deze familie veroorzaken uiteenlopende infecties zoals sepsis, pneumonieën, meningitis en

urineweginfecties. (56, 57, 58)

1.2.3 Hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur IV

In het ziekenhuismilieu wordt een verhoogde resistentie voor amoxicilline-clavulaanzuur gezien. Het

resistentieprofiel van een kiem kan bepaald worden aan de hand van de MIC. Elk micro-organisme heeft een andere

MIC voor een bepaald antimicrobieel middel en elke soort kiem van dit micro-organisme zal een verschillende MIC

hebben. Dit komt door het al dan niet voorkomen van een natuurlijk of verworven resistentiemechanisme.

Een studie door Haeseker et al. (2014) onderzocht in een ziekenhuis in België of infecties die met

amoxicilline-clavulaanzuur IV behandeld werden de PK/PD target 40% fT>MIC bereikten. (26) Literatuur toonde aan

14

dat bij infecties met Enterobacteriaceae de PK/PD targets van andere antibiotica zoals ciprofloxacine, ceftazidim

en gentamicin frequent niet werden gehaald. (59, 60, 61, 62) Hierbij werd gezien dat bij 93% van de patiënten de

PK/PD target werd gehaald als de Enterobacteriaceae kiem een MIC van 4 mg/L had. Wanneer de kiem een MIC had

van 8 mg/L werd de PK/PD target slechts bij 65% van de patiënten bereikt. (26) Bijlage 7 toont een tabel met

breekpunten voor de Enterobacteriaceae. Het MIC breekpunt voor de Enterobacteriaceae is vastgelegd op 8 mg/L

voor amoxicilline-clavulaanzuur. Indien de MIC van een antibioticum lager ligt dan of gelijk is aan 8 mg/L dan wordt

deze kiem gevoelig voor amoxicilline-clavulaanzuur genoemd. Is de MIC hoger dan 8 mg/L dan is deze kiem

resistent aan amoxicilline-clavulaanzuur. (63)

Hoge bacteriële MICs voor amoxicilline-clavulaanzuur zijn een toenemend probleem en bij hoge MICs

wordt de PK/PD target maar moeilijk gehaald. Om therapiefalen te vermijden en de ontwikkeling van resistente

bacteriën te reduceren, is het aanbevolen het doseringsregime van amoxicilline-clavulaanzuur IV te intensiëren.

(64)

Omwille van bovengenoemde studie werd door de ABG van het UZ Gent een richtlijn opgesteld, terug te

vinden in Bijlage 8.

In de richtlijn staat dat voor volwassen patiënten met een eGFR > 30 mL/min/1,73 m2, op zowel intensieve zorg als

niet-intensieve zorg afdelingen met één van de volgende infectietypes, waarbij gekozen wordt om te behandelen

met IV amoxicilline-clavulaanzuur, er gedoseerd moet worden aan 6 x 1000 mg/200 mg per dag in plaats van 4 x

1000 mg/200 mg:


- vroege nosocomiale respiratoire infecties

- pyelonefritis

- bloedstroominfecties

- orthopedische infecties/prothese infecties

- necrotiserende infecties.

Voor andere infectietypes blijft het standaard doseringsschema 4 x 1000 mg/200 mg amoxicilline-clavulaanzuur

IV. (65)

15

De richtlijn is ingevoerd in het UZ Gent op 16 november 2017. De richtlijn werd gecommuniceerd via de

startpagina van het intern internetnetwerk in combinatie met de ABG nieuwsbrief en een intern Antimicrobial

stewardship symposium. Daarnaast werd de richtlijn ook in Medicatie Order Sets (MOS) vertaald. MOS is een geheel

van standaard medicatie-orders die in één beweging kunnen worden voorgeschreven door de arts. Een MOS bevat

voorschriftinformatie met infuuslooptijd en oplosmiddel. (66)

16

2. OBJECTIEVEN

In de literatuur werd weinig onderzoek uitgevoerd naar het toepassen van een richtlijn omtrent hoge

dosering van amoxicilline-clavulaanzuur IV, namelijk 6 x 1000 mg/200 mg IV in plaats van 4 x 1000 mg/200 mg IV,

in de dagdagelijkse praktijk.

Het doel van deze masterproef is om een beeld te krijgen van het gebruik van het hoge doseringsregime

van amoxicilline-clavulaanzuur IV in het UZ Gent. Er wordt nagegaan in welke mate er gedoseerd wordt volgens de

interne richtlijn, opgesteld in november 2017 door de ABG van het UZ Gent.

Retrospectief zal tijdens twee periodes, namelijk van 1 december tot en met 14 december 2017 en van 1

februari tot en met 14 februari 2018, de implementatiegraad van het hoge doseringsschema van amoxicilline-

clavulaanzuur IV in het UZ Gent bij volwassen patiënten op zowel intensieve zorg en niet-intensieve zorg afdelingen

geëvalueerd worden.

Volgende onderzoeksvragen worden gesteld:

- Voor welke indicaties wordt het hoge doseringsregime (6 x 1000 mg/200 mg) amoxicilline-clavulaanzuur

IV toegediend en voor welke indicaties wordt het lage doseringsregime (4 x 1000 mg/200 mg)

amoxicilline/clavulaanzuur IV toegediend? Is dit in overeenkomst met de interne richtlijn in het UZ Gent?

- Is er een verschil in de implementatiegraad tussen de periode kort na het invoeren van de richtlijn en na

3 maanden?

- Is er een verschil tussen de patiënten die conform de richtlijn het hoge doseringsregime van amoxicilline-

clavulaanzuur IV gekregen hebben en de patiënten die niet-conform de richtlijn lage dosering gekregen

hebben? Heeft het toepassen van de hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV een invloed op de totale

duur van antibioticatherapie, de eventuele switch naar een ander antibioticum?

- Is de interne richtlijn correct omtrent de indicaties die door Enterobacteriaceae veroorzaakt zouden

moeten worden? Zouden indicaties moeten toegevoegd/weggelaten worden uit de richtlijn?

17

3. METHODEN

Er wordt een retrospectieve observationele monocentrische studie uitgevoerd naar het gebruik van

amoxicilline-clavulaanzuur IV bij gehospitaliseerde patiënten in het UZ Gent.

3.1 ETHISCH COMITE

Dit onderzoek maakt gebruik van patiëntengegevens, hiervoor werd de goedkeuring van het ethisch comité

van het UZ Gent verkregen. Deze studie heeft als projectnummer EC/2018/0520 gekregen. Het Belgisch

registratienummer is B670201836097. De patiëntengegevens worden volledig geanonimiseerd verwerkt.

3.2 PATIENTENSELECTIE

Via het Klinisch Logistiek Apotheekpakket (KLAP) wordt een query opgesteld van alle patiënten die

gedurende de periode van 1 december 2017 tot en met 14 december 2017 en van 1 februari 2018 tot en met 14

februari 2018 amoxicilline-clavulaanzuur IV kregen tijdens hospitalisatie.

Amoxicilline-clavulaanzuur wordt aan de hand van de ATC-code J01CR02 gedefinieerd. Via deze query

wordt het verbruik per patiënt verkregen samen met de dienst waar de patiënt verbleef en de voorschriftdatum.

De data worden geëxporteerd naar een Microsoft Excel® 2016 bestand voor verdere verwerking.

3.3 VERWERKEN VAN DE DATA

De interne richtlijn is van toepassing op alle patiënten, zowel op intensieve zorg als op niet-intensieve

zorg afdelingen. In deze masterproef worden enkel elektronische voorschriften aangemaakt in het Elektronisch

Patiënten Dossier (EPD) of Intensieve Zorg Informatie Systeem (IZIS) geïncludeerd. De afdelingen die met IZIS

werken zijn intensieve zorg en brandwondencentrum. De patiënten op de afdeling hartbewaking of maternal

intensive care worden geëxcludeerd aangezien deze afdelingen niet via EPD of IZIS voorschriften aanmaken.

18

Patiënten jonger dan 18 jaar worden uitgesloten aangezien de te evalueren richtlijn enkel van toepassing

is op volwassen patiënten. Indien de patiënt slechts één nacht verbleef in het UZ Gent of slechts een éénmalige

toediening van amoxicilline-clavulaanzuur IV kreeg, dan worden ook deze patiënten geëxcludeerd.

Indien de patiënt in de week voor de start van de studieperiode, namelijk in de periode van 24 tot en met 30

november 2017 of in de periode van 25 tot en met 31 januari 2018, reeds gestart was met amoxicilline-

clavulaanzuur, peroraal of IV, dan wordt deze patient eveneens niet meegenomen in de studie.

In EPD kunnen alle demografische gegevens verzameld worden: leeftijd, geslacht, gewicht, verblijfsduur,

medische discipline en afdeling van opname.

Er wordt gezocht naar de reden van opname en de indicatie waarvoor amoxicilline-clavulaanzuur IV toegediend

wordt. Aanvullende gegevens omtrent de amoxicilline-clavulaanzuur toediening zoals toedieningsduur,

dagdosering, switch van amoxicilline-clavulaanzuur naar een ander (eventueel breder) antibioticum, switch van

amoxicilline-clavulaanzuur IV naar peroraal, de eGFR en microbiologische culturen worden verzameld.

Bij klinische onduidelijkheden wordt een infectiologe geraadpleegd.

Er zal dan gecontroleerd worden of gedoseerd wordt volgens de intern opgestelde richtlijn. Hiervoor zal

gekeken worden naar de indicatie van toediening van amoxicilline-clavulaanzuur IV. De infecties worden

onderverdeeld volgens IGGI (12). De indicatie voor IV amoxicilline-clavulaanzuur wordt getoetst aan de richtlijn

omtrent het hoge doseringsregime van amoxicilline-clavulaanzuur IV. De richtlijn beschrijft volgende indicaties om

hoog gedoseerd amoxicilline-clavulaanzuur IV toe te dienen:


- vroege nosocomiale respiratoire infecties (treedt op minimaal 48 uur na de start van opname en maximaal

5 - 7 dagen na ontslag uit ziekenhuis) (12)

- pyelonefritis

- bloedstroominfecties

- orthopedische infecties/prothese infecties

- necrotiserende infecties. (65)

Daarnaast wordt ook vastgesteld of de gevonden kiem tot de groep van de Enterobacteriaceae behoort.

19

Microsoft Excel® 2016 wordt gebruikt voor de interpretatie van voorgaande gegevens. Voor de verwerking

van de resultaten wordt het aantal en het percentage berekend. Om de statistische significantie van de bekomen

resultaten aan te duiden, wordt gebruik gemaakt van de Chi-Square test met een 5% significantieniveau (SPSS).

20

4. RESULTATEN

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS

Tijdens de vier geregistreerde weken kregen in totaal 509 patiënten amoxicilline-clavulaanzuur IV. Na

exclusie werden uiteindelijk 260 patiënten (51,1%) opgenomen in de studie. De belangrijkste reden voor exclusie is

de opstart van amoxicilline-clavulaanzuur reeds in de week voor de opgegeven analyseperiode. De geïncludeerde

patiënten bestaan uit 148 mannen (56,9%) en 112 vrouwen (43,1%). De leeftijden variëren tussen 19 en 94 jaar. De

mediane leeftijd van deze patiënten is 64,5 jaar. Bij 116 patiënten (44,6%) werd geen gewicht geregistreerd. Voor

de overige patiënten is het mediane gewicht 73,0 kg (40 kg tot 135 kg).

Tijdens de 1e registratieperiode kregen in totaal 261 patiënten (51,3%) amoxicilline-clavulaanzuur IV. Na

exclusie werden 133 patiënten (51,0%) opgenomen in de studie. Er werden 80 mannen (60,2%) en 53 vrouwen

(39,8%) geïncludeerd. De leeftijden variëren tussen 19 en 94 jaar. De mediane leeftijd van de geïncludeerde

patiënten is 67,0 jaar. Er werd slechts voor 68 van de 133 patiënten (51,1%) een gewicht geregistreerd. Het mediane

gewicht voor deze 68 patiënten bedraagt 72,5 kg (40 kg tot 123 kg).

Tijdens de 2e registratieperiode kregen 248 patiënten (48,7%) amoxicilline-clavulaanzuur IV toegediend.

Hiervan werden uiteindelijk na exclusie 127 patiënten (51,2%) meegenomen in deze studie. De man:vrouw ratio is

68:59. De jongste geïncludeerde patiënt is 21 jaar, de oudste 92 jaar. De mediane leeftijd is 60,0 jaar. Bij 48

patiënten (37,8%) werd geen gewicht geregistreerd. Het mediane gewicht van de overige 79 patiënten bedraagt

74,5 kg (40 kg tot 135 kg).

Tabel 4.1: Demografische gegevens van de totale studiepopulatie.

TOTAAL PERIODE 1 PERIODE 2

Totaal (n) 509 261/509 (51,3%) 248/509 (48,7%)

Geïncludeerd (n) 260/509 (51,1%) 133/261 (51,0%) 127/248 (51,2%)

21

Mannen (n) (%) 148/260 (56,9%) 80/133 (60,2%) 68/127 (53,5%)

Vrouwen (n) (%) 112/260 (43,1%) 53/133 (39,8%) 59/127 (46,5%)

Leeftijd (jaren)a 64,5 (19 – 94) 67,0 (19 – 94) 60,0 (21 – 92)

Gewicht (kg)a 73,0 (40 – 135) 72,5 (40 – 123) 74,5 (40 – 135)

a mediaan (minimum - maximum)

Figuur 4.1 geeft de verdeling van de patiënten weer over de verschillende medische disciplines. In totaal

worden 30 patiënten (11,5%) weerhouden op de dienst gastro-enterologie, 29 patiënten (11,2%) op geriatrie en 27

patiënten (10,4%) op gastro-intestinale heelkunde. Voor periode 1 worden 19 patiënten (14,3%) weerhouden op de

dienst geriatrie, 17 (12,8%) op gastro-enterologie en 10 (7,5%) op gastro-intestinale heelkunde. Het aantal patiënten

voor de overige medische disciplines varieert tussen 9 en 1. Gedurende periode 2 worden 17 patiënten (13,4%)

weerhouden op de dienst gastro-intestinale heelkunde, 13 (10,2%) op gastro-enterologie en 10 (7,9%) op geriatrie.

Figuur 4.1: Verdeling van de patiënten over de verschillende medische disciplines.

22

4.2 AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR IV

4.2.1 Empirisch of gerichte therapie

Van de 260 behandelingen opgenomen in de studie werden er 231 (88,8%) empirisch opgestart en 29

(11,2%) waren gerichte therapieën, de kiem was dus reeds gekend bij het opstarten van amoxicilline-clavulaanzuur

IV. Tijdens de 1e periode zijn 120 (90,2%) van de 133 opgestarte behandelingen empirisch. De overige 13

behandelingen (9,8%) zijn gericht. In de 2e periode zijn 111 behandelingen (87,4%) empirisch opgestart en 16

behandelingen (12,6%) zijn gerichte therapieën.

4.2.2 Posologie

Van de 260 patiënten kregen 53 patiënten (20,4%) hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV (6 x 1000

mg/200 mg) en 207 patiënten (79,6%) lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV (4 x 1000 mg/200 mg). In de 1e

periode kregen 22 patiënten (16,5%) hoge dosering en 111 patiënten (83,5%) lage dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV. Tijdens de 2e periode zijn dit 31 patiënten (24,4%) die hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur

IV kregen en 96 patiënten (75,6%) die lage dosering kregen. Het al dan niet conform zijn van de dosering wordt

besproken in 4.4 (pagina 27).

4.2.3 Toedieningsduur IV

De mediane toedieningsduur voor zowel hoge dosering als lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV

tijdens de vier geregistreerde weken samen is 4,0 dagen. Beiden werden minimum 1 dag toegediend, dit was dan

ook het inclusiecriterium. De langste periode van toediening hoge dosering was 23 dagen, bij lage dosering was dit

19 dagen.

De mediane toedieningsduur is zowel voor hoge dosering als voor lage dosering 4,0 dagen tijdens de 1e

periode. Beiden werden minimum 1 dag gegeven. De langste periode van toediening hoge dosering amoxilline-

clavulaanzuur IV was 18 dagen, voor lage dosering was dit 17 dagen. In de 2e periode is de mediane toedieningsduur

23

voor hoge dosering 4,5 dagen, de kortste toedieningsduur 1 dag en langste toedieningsduur 23 dagen. De mediane

toedieningsduur voor lage dosering is 4,0 dagen. Minimum werd de lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV 2

dagen gegeven, de langste periode van toediening was 19 dagen. Er kan bij één patiënt die lage dosering

amoxicilline-clavulaanzuur IV kreeg niet bepaald worden hoelang dit gegeven werd wegens transfer naar een

ander ziekenhuis.

Tabel 4.2: Gegevens over de toedieningsduur (in dagen) voor zowel hoge dosering als lage dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV.


Doseringsschema Hoog Laag Hoog Laag Hoog Laag

Mediaana 4,0 4,0 4,0 4,0 4,5 4,0

Min. - Max.a,b 1 - 23 1 - 19 1 - 18 1 - 17 1 - 23 2 - 19

a toedieningsduur amoxicilline-clavulaanzuur IV (dagen) b minimum (Min.) – maximum (Max.)

4.2.4 Toedieningsduur perorale vorm

Van de 260 patiënten over de twee analyseperioden schakelden 139 patiënten (53,5%) over op de perorale

vorm van amoxicilline-clavulaanzuur. Bij één patiënt (0,4%) kunnen we niet bepalen of hij/zij al dan niet is

overgestapt op de perorale vorm. Bij 12 van de 139 overgeschakelde patiënten (8,6%) kunnen we niet bepalen

hoelang de perorale vorm toegediend werd. De mediane toedieningsduur van de perorale vorm bij deze 139

patiënten is 4,0 dagen. Minimaal werd 1 dag peroraal amoxicillline-clavulaanzuur toegediend, maximaal 36 dagen.

Tijdens de 1e periode schakelden 74 patiënten (55,6%) over op de perorale vorm van amoxicilline-

clavulaanzuur. Van de 74 patiënten die de perorale vorm kregen kunnen we bij 7 patiënten (9,5%) de

toedieningsduur niet bepalen. De mediane toedieningsduur van de overige 67 patiënten is 5,0 dagen. De kortste

toediening van de perorale therapie was 2 dagen, de langste toedieningsduur was 36 dagen. Tijdens de 2e periode

schakelden 65 patiënten (51,2%) over op de perorale vorm van amoxicilline-clavulaanzuur. Bij één patiënt (0,8%)

24

kunnen we dit niet bepalen. Van de 65 patiënten die overschakelden kunnen we bij 5 patiënten (7,7%) de

toedieningsduur niet bepalen. De mediane toedieningsduur van de overige 60 patiënten is 4,0 dagen. De kortste

toedieningsperiode was 1 dag, de langste periode 26 dagen.

Tabel 4.3: Gegevens over de toedieningsduur van amoxicilline-clavulaanzuur peroraal.

Totaal PERIODE 1 PERIODE 2

Totaal (n) 260 133/260 (51,2%) 127/260 (48,8%)

Switch Peroraal (n) 139/260 (53,5%) 74/133 (55,6%) 65/127 (51,2%)

Mediaana 4,0 5,0 4,0

Min. – Max.a 1 - 36 2 - 36 1 - 26

a Toedieningsduur amoxicilline-clavulaanzuur peroraal (dagen)

De mediane startdag van de perorale vorm van de 139 patiënten die overschakelden is dag 4,0. Het vlugste

werd er overgeschakeld op dag 1, de laatste startdag was dag 23. Tijdens de 1e periode is de mediane startdag dag

4,0. Het vlugst werd er overgeschakeld op dag 1, de laatste startdag van de perorale therapie was dag 19. De

mediane startdag van de perorale vorm van amoxicilline-clavulaanzuur tijdens de 2e periode is dag 4,0. Sommigen

waren vlug overgeschakeld op de perorale vorm, namelijk op dag 2, anderen pas op dag 23.

4.3 INDICATIES

4.3.1 Algemeen

In onderstaande staafdiagram (Figuur 4.2) wordt het aantal patiënten per indicatie weergegeven. Voor

beide periodes werd amoxicilline-clavulaanzuur IV het frequenst toegediend bij infecties van de onderste

luchtwegen, infecties van het gastro-intestinaal stelsel en het abdomen en als profylaxe.

25

Figuur 4.2: De verschillende infectietypes en het aantal patiënten (onderverdeeld volgens IGGI).

4.3.2 Indicaties volgens dosering

Evalueren we de indicaties bij dewelke de hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd en

bij dewelke de lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd per periode dan bekomen we

onderstaande Figuren 4.3 en 4.4.

De hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV werd tijdens de beide periodes het vaakst toegediend bij

infecties van de onderste luchtwegen, infecties van het gastro-intestinaal stelsel en het abdomen en bij

systemische infecties.

26

Figuur 4.3: De verschillende infectietypes waarvoor hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd

(onderverdeeld volgens IGGI).

De hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV werd tijdens de 1e periode het vaakst gegeven bij infecties

van de onderste luchtwegen en het gastro-intestinaal stelsel en het abdomen (elk 5 patiënten, elk 3,8%), bij

infecties van het osteo-articulair stelsel en bij systemische infecties (elk 3 patiënten, elk 2,3%). Tijdens de 2e periode

werd hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV het vaakst toegediend bij infecties van de onderste luchtwegen

(9 patiënten, 7,1%), bij infecties van het gastro-intestinaal stelsel en het abdomen (8 patiënten, 6,3%) en bij

systemische infecties (6 patiënten, 4,7%).

Voor beide periodes werd de lage dosering het vaakst gegeven bij infecties van de onderste luchtwegen,

als profylaxe en bij infecties van het gastro-intestinaal stelsel en het abdomen.

Respectievelijk waren dit 32 patiënten (24,1%), 16 patiënten (12,0%) en 13 patiënten (9,8%) voor de 1e periode en 23

patiënten (18,1%), 19 patiënten (15,0%) en 19 patiënten (15,0%) voor de 2e periode.

27

Figuur 4.4: De verschillende infectietypes waarvoor lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd

(onderverdeeld volgens IGGI).

4.4 CONFORM DOSEREN VAN AMOXICILLINE-CLAVULAANZUUR IV

4.4.1 Conform doseren in relatie tot de interne richtlijn

Als we de dosering evalueren rekening houdend met deze indicaties en de nierfunctie van de patiënt,

worden onderstaande tabellen Tabel 4.4, Tabel 4.5 en Tabel 4.6 bekomen.

Voor beide periodes samen zijn 178 patiënten (68,5%) conform gedoseerd en 82 patiënten (31,5%) niet

gedoseerd volgens de richtlijn. Drieënvijftig patiënten (20,4%) kregen een hoge dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV. Hiervan zijn er 37 (69,8%) gedoseerd conform de richtlijn en 16 patiënten (30,2%) niet. Van de 207

28

patiënten (79,6%) die een lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV kregen zijn er 141 (68,1%) conform de richtlijn

gedoseerd en 66 (31,9%) niet-conform.

Tabel 4.4: Evaluatie dosering volgens interne richtlijn voor beide analyseperiodes samen.

Conform gedoseerd? Hoge dosering Lage dosering Totaal

Ja 37/53 (69,8%) 141/207 (68,1%) 178/260 (68,5%)

Nee 16/53 (30,2%) 66/207 (31,9%) 82/260 (31,5%)

Totaal 53/260 (20,4%) 207/260 (79,6%) 260

Voor de 1e periode zijn 95 patiënten (71,4%) conform gedoseerd en 38 patiënten (28,6%) niet volgens de

richtlijn. Als we dit bekijken volgens de dosis dan zijn 16 patiënten (72,7%) die hoge dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV gekregen hebben conform gedoseerd en 6 patiënten (27,3%) kregen een te hoge dosering.

Negenenzeventig patiënten (71,2%) die lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gekregen hebben zijn conform

gedoseerd en 32 patënten (28,8%) zijn niet gedoseerd volgens de interne richtlijn. Van de conforme doseringen zijn

er twee patiënten die volgens type infectie voor hoge dosering in aanmerking kwam maar van wie de eGFR lager

dan 30 mL/min/1,73 m2 was en zo dus conform lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gekregen hebben.

Tabel 4.5: Evaluatie dosering volgens interne richtlijn voor de 1e periode.


Ja 16/22 (72,7%) 79/111 (71,2%) 95/133 (71,4%)

Nee 6/22 (27,3%) 32/111 (28,8%) 38/133 (28,6%)

Totaal 22/133 (16,5%) 111/133 (83,5%) 133

29

In de 2e periode kregen 83 patiënten (65,4%) een conforme dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV en 44

patiënten (34,6%) een dosering niet overeenkomstig met de richtlijn. Als we dit bekijken volgens de dosering dan

zijn 21 patiënten (67,7%) die hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gekregen hebben conform gedoseerd en

10 patiënten (32,3%) kregen een te hoge dosering. Tweeënzestig patiënten (64,6%) die lage dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV gekregen hebben zijn conform gedoseerd en 34 patiënten (35,4%) zijn niet gedoseerd volgens de

interne richtlijn. Van de te hoog gedoseerden zijn er twee patiënten die volgens type infectie voor hoge dosering

in aanmerking kwamen maar van wie de eGFR lager dan 30 mL/min/1,73 m2 was en dus een lagere dosering

amoxicilline-clavulaanzuur IV zouden moeten gekregen hebben. Van de conform gedoseerden is er één patiënt die

in aanmerking kwam voor hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV maar van wie de eGFR te laag was en zo

conform lage dosering toegediend kreeg.

Tabel 4.6: Evaluatie dosering volgens interne richtlijn voor de 2e periode.


Ja 21/31 (67,7%) 62/96 (64,6%) 83/127 (65,4%)

Nee 10/31 (32,3%) 34/96 (35,4%) 44/127 (34,6%)

Totaal 31/127 (24,4%) 96/127 (75,6%) 127

Aan de hand van de chi-kwadraattest op het 5% significantieniveau (tweezijdige test) bepalen we of er

een statistisch significant verschil is tussen beide periodes omtrent het conform doseren. We bekomen een p-

waarde van 0,3 ( > 0,05). Er is geen statistisch significant verschil tussen beide periodes omtrent het opvolgen van

de richtlijn.

Als we kijken naar de medische disciplines waar niet-conform gedoseerd werd dan zien we, voor beide

periodes samen, dat 7,3% (6 van de 82 casussen) voorkomt op kritieke diensten en 92,7% (76 casussen) op niet-

kritieke diensten.

30

4.4.2 Conform doseren in relatie tot de nierfunctie

Volgens de interne richtlijn mag het hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur enkel toegepast

worden indien de patiënt een eGFR hoger dan 30 mL/min/1,73 m2 heeft.

Voor beide analyseperioden samen hadden 11 patiënten (4,2%) een eGFR lager dan 30 mL/min/1,73 m2. Twee van

hen kregen 6 x 1000 mg/200 mg IV amoxicilline-clavulaanzuur, wat te hoog was volgens hun nierfunctie. De overige

9 patiënten kregen conform lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV (4 x 1000 mg/200 mg). Bij 5 patiënten

(1,9%) kan het niet bepaald worden doordat er geen bloedanalyse uitgevoerd werd.

4.4.3 Hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV indicaties

In voorgaande resultaten hebben we geëvalueerd welke patiënten conform de richtlijn gedoseerd werden

en welke patiënten niet. In dit puntje onderzoeken we welke indicaties het hoge doseringsregime zouden moeten

gekregen hebben volgens de richtlijn en welke hiervan effectief hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV

gekregen hebben. Voor beide studieperiodes waren 108 infecties (41,5%) een indicatie voor hoge dosering

amoxicilline-clavulaanzuur IV volgens de interne richtlijn. Dit waren 50 infecties (37,6%) tijdens de 1e periode en 58

infecties (45,7%) tijdens de 2e periode. Deze infecties worden in Figuur 4.5 voorgesteld per type infectie ingedeeld

volgens de interne richtlijn. Voor beide periodes waren de meest voorkomende hoge doseringsindicaties intra-

abdominale infecties, vroege nosocomiale respiratoire infecties en bloedstroominfecties.

Van de 108 infecties die in aanmerking kwamen voor het hoge doseringsregime amoxicilline-

clavulaanzuur IV zijn 39 infecties (36,1%) effectief behandeld met hoge dosering. Dit waren 16 infecties (32,0%)

tijdens de 1e periode en 23 infecties (39,7%) tijdens de 2e periode. (Figuur 4.6)

In 4.4.1 op pagina 27 - 28 zien we dat 37 infecties conform de richtlijn hoge dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV gekregen hebben. Het hoge doseringsregime bij de 2 patiënten die het verschil maken was niet-

conform de richtlijn doordat hun eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 was, ze hadden wel een hoge doseringsindicatie. Er

waren ook 3 patiënten met een hoge doseringsindicatie maar die een eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 hebben en

bijgevolg conform lage dosering gekregen hebben. Daarom zijn er 108 hoge doseringsindicaties en slechts 103

conform hoog gedoseerden en niet-conform laag gedoseerden. (4.4.2, pagina 30 en 4.4.1, pagina 28)

31

Figuur 4.5: De hoge doseringsindicaties per infectietype en het aantal patiënten (onderverdeeld volgens de interne

richtlijn).

Figuur 4.6: De hoge doseringsindicaties die hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gekregen hebben per

infectietype en het aantal patiënten (onderverdeeld volgens de interne richtlijn).

32

4.5 VERGELIJKING TUSSEN DE CONFORM HOGE DOSERINGSREGIMEGROEP EN DE NIET-CONFORME LAGE

DOSERINGSREGIMEGROEP

4.5.1 Toedieningsduur IV

De toedieningsduur van amoxicilline-clavulaanzuur IV werd reeds algemeen besproken in 4.2.3 op pagina

22. Hier bespreken we de toedieningsduur van de twee te vergelijken groepen. De patiënten die conform de richtlijn

hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV kregen hebben een mediane toedieningsduur van 5,0 dagen met een

minimum toedieningsduur van 1 dag en een maximum toedieningsduur van 23 dagen. De mediane toedieningsduur

van de 66 patiênten met onterecht lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV is 4,0 dagen met een minimum

toedieningsduur van 1 dag en een maximum toedieningsduur van 19 dagen.

4.5.2 Switch naar een ander antbioticum

4.5.2.1 Algemeen

Van de 260 patiënten schakelden 67 patiënten (25,8%) over op een antibioticum verschillend van

amoxicilline-clavulaanzuur. Hiervan schakelden 35 patiënten (52,2%) over op een breder antibioticum. Dit is

piperacilline-tazobactam al dan niet in combinatie met een ander antibioticum. De andere 32 patiënten (47,8%)

stapten over op een gerichtere therapie na bekendmaking van het antibiogram . Tijdens de 1e periode schakelden

31 patiënten (23,3%) over op een antibioticum verschillend van amoxicilline-clavulaanzuur. Van deze patiënten

schakelden 14 (45,2%) over op een breder antibioticum. De overige 17 patiënten (54,8%) schakelden over op een

gerichtere therapie. Tijdens de 2e periode schakelden 36 patiënten (28,4%) over op een antibioticum verschillend

van amoxicilline-clavulaanzuur. Van deze patiënten schakelden 21 (58,3%) over op een breder antibioticum

namelijk piperacilline-tazobactam al dan niet in combinatie met een ander antibioticum. De overige 15 patiënten

(41,7%) schakelden over op een gerichtere therapie.

Van de 37 patiënten (14,2%) die conform de richtlijn hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV kregen,

schakelden 15 patiënten (40,5%) over op een ander antibioticum. Dit zijn 7 patiënten (46,7%) die overgeschakeld

33

zijn op een breder antibioticum. Dit is piperacilline-tazobactam al dan niet in combinatie met een ander

antibioticum. De overige 8 patiënten (53,3%) schakelden over op een gerichtere therapie. Van de 66 patiënten

(25,4%) die niet-conform de richtlijn lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV kregen, schakelden 20 patiënten

(30,3%) over op een ander antibioticum. Tien patiënten (50,0%) schakelden over op een breder antibioticum en 10

patiënten (50,0%) schakelden over op een gerichtere therapie.

Tabel 4.7: Gegevens over het aantal patiënten die overschakelden op een ander antibioticum.

Totaal Conform hoge dosering Niet-conform lage dosering

Totaal (n) 260 37/260 (14,2%) 66/260 (25,4%)

Switch antibioticum (n)

67/260 (25,8%) 15/37 (40,5%) 20/66 (30,3%)

Breder (n) 35/67 (52,2%) 7/15 (46,7%) 10/20 (50,0%)

Gerichter (n) 32/67 (47,8%) 8/15 (53,3%) 10/20 (50,0%)

4.5.2.2 Totale toedieningsduur antibiotica

Van de 260 patiënten ingesloten in deze studie kunnen we bij 15 patiënten (5,8%) de totale

toedieningsduur van antibiotica, dus amoxicilline-clavulaanzuur en andere antibiotica, niet bepalen. De mediane

toedieningsduur van antibiotica is 8,0 dagen. Minimaal werd er 2 dagen antibiotica toegediend en maximaal 54

dagen. Van de conform hoog gedoseerden kunnen we bij 2 patiënten (5,4%) de totale toedieningsduur van

antibiotica niet bepalen. De mediane toedieningsduur van de overige 35 patiënten is 10,0 dagen. Minimaal werd er

in deze groep 2 dagen antibiotica toegediend, maximaal 44 dagen. Van de 66 te laag gedoseerden kunnen we bij 3

patiënten (4,5%) de totale toedieningsduur van antibiotica niet bepalen. De mediane toedieningsduur van de

overige 63 patiënten is 11,0 dagen, minimaal werd er 2 dagen antibiotica toegediend en maximaal 34 dagen.

Als we verifiëren hoeveel procent van dit totaal amoxicilline-clavulaanzuur was dan zien we dat voor de

260 geïncludeerde patiënten de mediaan 100,0% is of dus enkel amoxicilline-clavulaanzuur en geen andere

34

antibiotica. Minimaal maakte amoxicilline-clavulaanzuur 7,7% uit van het totaal en maximaal 100,0%. Bij 5

patiënten (1,9%) kon dit niet berekend worden. Bij de correct hoog gedoseerden kunnen we bij 1 patiënt niet bepalen

hoeveel procent van het totaal amoxicilline-clavulaanzuur was. Voor de overige 36 patiënten is de mediaan 95,5%.

Minimaal maakte amoxicilline-clavulaanzuur 8,3% van het totaal uit en maximaal 100,0%. Van de 66 patiënten die

te laag gedoseerd werden is de mediaan 100,0%. Minimaal maakte amoxicilline-clavulaanzuur 13,3% van het totaal

uit en maximaal 100,0%.

Tabel 4.8: De totale toedieningsduur van antibiotica (kolom 1) en de vergelijking van de toedieningsduur van

amoxicilline-clavulaanzuur ten opzichte van de totale antibiotica toedieningsduur (kolom 2). Het totaal aantal

patiënten voor ‘Totaal’ is 260 patiënten, 37 patiënten voor ‘Conform hoge dosering’ en 66 patiënten voor ‘Niet-

conform lage dosering’.


1 (dagen)

2a (%)

1 (dagen)

2a (%)

1 (dagen)

2a (%)

Mediaan 8,0 100,0 10,0 95,5 11,0 100,0

Min. – Max. 2 - 54 7,7 – 100,0 2 - 44 8,3 – 100,0 2 - 34 13,3 – 100,0

a % amoxicilline-clavulaanzuur/totaal antibiotica

4.5.3 Totale toedieningsduur amoxicilline-clavulaanzuur

Eerst berekenen we de totale toedieningsduur van amoxicilline-clavulaanzuur (peroraal + IV). Dit

berekenen we enkel voor de patiënten die niet overschakelden naar een ander antibioticum (breder of gerichter).

Van de 260 patiënten in totaal schakelden 67 patiënten (25,8%) over op een antibioticum verschillend van

amoxicilline-clavulaanzuur. We werken dus verder met de overige 193 patiënten (74,2%). Hiervan kunnen we bij 11

patiënten (5,7%) de totale toedieningsduur van antibiotica (of dus amoxicilline-clavulaanzuur) niet berekenen. De

overige 182 patiënten hebben een mediane toedieningsduur van 7,0 dagen. Minimaal werd er 2 dagen antibiotica

toegediend, maximaal 44 dagen. Bij de 37 correct hoog gedoseerden schakelden 15 patiënten over op een ander

35

antibioticum. Van de overige 22 patiënten kunnen we bij 1 patiënt (4,5%) niet berekenen wat de totale

toedieningsduur van amoxicilline-clavulaanzuur (of dus antibiotica) was. De overige 21 patiënten hebben een

mediane toedieningsduur van 8,0 dagen. De kortste toedieningsperiode was 2 dagen, de langste 44 dagen. Van de

66 patiënten die te laag gedoseerd werden schakelden 20 patiënten over op een ander antibioticum. Van de overige

46 patiënten kunnen we bij 3 patiënten (6,5%) dit niet berekenen. De overige 43 patiënten hebben een mediane

toedieningsduur van 8,0 dagen. De kortste toediening was 2 dagen, de langste 34.

We willen voor de twee groepen verifiëren hoeveel procent van de totale toedieningsduur amoxicilline-

clavulaanzuur IV was. Van de 193 patiënten kunnen we bij 6 patiënten (3,1%) dit niet berekenen. Bij de overige 187

patiënten is de verhouding IV op totaal amoxicilline-clavulaanzuur 66,7%. Minimaal was dit 7,1%, maximaal 100,0%

of dus enkel IV toediening. Bij de correct hoog gedoseerden kunnen we bij 1 patiënt (4,5%) dit niet berekenen. Van

de 46 te laag gedoseerden kunnen we ook bij 1 patiënt (2,2%) dit niet berekenen. Bij de overige 21 correct hoog

gedoseerden is de mediaan 100,0% of dus enkel IV toediening en geen perorale toediening van amoxicilline-

clavulaanzuur. De IV toediening maakte minimaal 18,2% van de totale toedieningsduur uit en maximaal 100,0%. Bij

de overige 45 patiënten is de mediaan 66,7%. Minimaal was dit 7,1% van de tijd en maximaal was dit 100,0%.

Tabel 4.9: De totale toedieningsduur van amoxicilline-clavulaanzuur (kolom 1) en de vergelijking van de

toedieningsduur van IV ten opzichte van totaal amoxicilline-clavulaanzuur (kolom 2). Het totaal aantal patiënten

voor ‘Totaal’ is 193 patiënten, 22 patiënten voor ‘Conform hoge dosering’ en voor ‘Niet-conform lage dosering’ 46

patiënten.


1 (dagen)

2a (%)

1 (dagen)

2a (%)

1 (dagen)

2a (%)

Mediaan 7,0 66,7 8,0 100,0 8,0 66,7

Min. – Max. 2 - 44 7,1 – 100,0 2 – 44 18,2 - 100,0 2 - 34 7,1 – 100,0

a % IV/(PO+IV)

36

4.6 ENTEROBACTERIACEAE

In totaal zijn er 260 patiënten geïncludeerd in dit onderzoek. Van deze indicaties werden 69 infecties

(26,5%) veroorzaakt door bacteriën behorende tot de Enterobacteriaceae. Van de 260 infecties waren 108 (41,5%)

een indicatie voor hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV en hiervan werden 43 infecties (39,8%) veroorzaakt

door Enterobacteriaceae. De overige 152 infecties (58,5%) waren indicaties voor lage dosering, hiervan werden 26

infecties (17,1%) veroorzaakt door Enterobacteriaceae.

In Figuur 4.7 worden alle verschillende Enterobacteriaceae weergegeven die voorkomen in deze

masterproef. Op het totaal aantal infecties werden 50 infecties (19,2%) veroorzaakt door meerdere bacteriën. Van

deze 50 infecties werden 28 infecties (56,0%) onder andere ook veroorzaakt door een bacterie behorende tot de

Enterobacteriaceae. Of dus 28 van de 69 infecties (40,6%) die veroorzaakt werden door Enterobacteriaceae, werden

door meer dan één bacterie veroorzaakt, dit kunnen ook bacteriën zijn die niet behoren tot de Enterobacteriaceae.

Tijdens de 1e periode en 2e periode werden de Enterobacteriaceae infecties het frequenst veroorzaakt door

Escherichia coli (41 infecties, 59,4%). Daarnaast kwamen infecties met Proteus sp. (hierbij is Proteus mirabilis

meegerekend) (11 patiënten, 15,9%), Enterobacter cloacae (7 patiënten, 10,2%) en Klebsiella pneumoniae (7

patiënten, 10,2%) frequent voor.

Tabel 4.10: Gegevens rond het aantal infecties veroorzaakt door Enterobacteriaceae voor beide periodes.


Totaal aantal indicaties (n) 260 133/260 (51,2%) 127/260 (48,8%)

Waarvan veroorzaakt door

Enterobacteriaceae (n)

69/260 (26,5%) 34/133 (25,6%) 35/127 (27,6%)

Aantal hoge

doseringsindicaties (n)

108/260 (41,5%) 50/133 (37,6%) 58/127 (45,7%)

37



43/108 (39,8%) 21/50 (42,0%) 22/58 (37,9%)

Aantal lage

doseringsindicaties (n)

152/260 (58,5%) 83/133 (62,4%) 69/127 (54,3%)



26/152 (17,1%) 13/83 (15,7%) 13/69 (18,8%)

We zien dat 17,1% van de lage dosering indicaties veroorzaakt werden door bacteriën behorende tot de

Enterobacteriaceae overeenkomend met 26 infecties. Drie infecties (11,5%) van de huid en weke weefsels, 9

infecties (34,6%) van de luchtwegen, anders dan vroege nosocomiale respiratoire infecties, 9 infecties (34,6%) van

de nieren en de urinewegen, anders dan pyelonefritis en 5 infecties (19,2%) met onduidelijke focus.

Figuur 4.7: Aantal infecties veroorzaakt door de verschillende Enterobacteriaceae.

38

5. DISCUSSIE

5.1 RETROSPECTIEF STUDIEDESIGN

Een retrospectief studiedesign houdt beperkingen in. Een eerste discussiepunt hierbij is dat sommige

gegevens mogelijks ontbreken zoals de indicatie, de eGFR, het gewicht, de reden van voorschrijven, … Het EPD is de

enige bron om deze gegevens te achterhalen maar dit is niet altijd volledig ingevuld. Deze gegevens kunnen

bovendien achteraf niet meer achterhaald worden. We kennen de gedachtengang van de arts niet, waarom hij/zij

heeft gekozen voor amoxicilline-clavulaanzuur, waarom het antibioticum eventueel vroeger werd gestopt. We

weten niet waarom een arts gekozen heeft voor het hoge doseringsregime van amoxicilline-clavulaanzuur IV en

we kunnen niet zeker weten dat de arts de richtlijn omtrent het hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur

IV kent.

Een ander discussiepunt is dat een richtlijn uiteraard niet de regel is. Er kunnen omstandigheden zijn waar

een arts besluit af te wijken van de richtlijn. Hij/zij zal dan niet gehandeld hebben volgens de richtlijn maar dit

betekent niet per se dat de arts fout gehandeld heeft.

Tenslotte is de duurtijd van de studie ook een discussiepunt. In deze masterproef wordt er voor gekozen

om in twee verschillende studieperiodes telkens een periode van 14 dagen te evalueren. Hiervoor werd gekozen

omdat het UZ Gent een zeer groot ziekenhuis is en omdat amoxicilline-clavulaanzuur IV zeer frequent

voorgeschreven wordt. Door het beperkte tijdsbestek was het niet mogelijk twee volledige maanden gedetailleerd

te analyseren. Hierdoor kunnen er uit deze masterproef geen conclusies getrokken worden maar slechts bepaalde

tendensen worden gezien. De twee periodes volgen elkaar kort op. Mogelijks is de richtlijn nog niet voldoende

geïmplementeerd, zelfs na de 2e periode. Er werd verwacht een verschil te zien tussen de 1e studieperiode kort na

het invoeren van de interne richtlijn en de 2e studieperiode na 2 - 3 maanden doordat de richtlijn in het volledige

ziekenhuis gekend zou zijn. Dit is echter niet het geval. Mogelijks bereiken de verschillende communicatiekanalen

nog niet voldoende het volledige ziekenhuis. Het is ook mogelijk dat doordat het UZ Gent een universitair

ziekenhuis is met vele stagiaires en een snelle turn-over van artsen-in-opleiding, de richtlijn niet gekend is bij

nieuw personeel.

39

In de toekomst kunnen vervolgstudies uitgevoerd worden met een prospectief design, waarin men

persoonlijke gesprekken met de behandelende artsen kan voeren om zo alle nodige gegevens te verzamelen, de

redenering van de arts te achterhalen. Eventueel kan het interessant zijn om na te gaan hoe het gesteld is met de

kennis van de artsen omtrent richtlijnen. Het is mogelijk dat richtlijnen niet voldoende gecommuniceerd worden in

het UZ Gent en artsen bijgevolg een nieuwe richtlijn niet kennen. Eventueel kunnen de gegevens geanalyseerd

worden rekening houdend met het infectietype. Tenslotte moet niet elke infectie even lang behandeld worden met

amoxicilline-clavulaanzuur. Dit kan voor een duidelijker beeld zorgen omtrent toedieningsduur van antibiotica.

5.2 RESULTATEN

5.2.1 Amoxicilline-clavulaanzuur IV

Doordat amoxicilline-clavulaanzuur een breed-spectrum antibioticum is wordt het vaak in de empirische

setting gebruikt. Dit wordt bovendien bevestigd in dit onderzoek. Van de 260 patiënten in deze studie kregen 88,8%

amoxicilline-clavulaanzuur IV empirisch. Dit is omdat de kiem nog niet direct gekend is, het microbiologisch

onderzoek duurt enkele dagen. In afwachting van het resultaat van het microbiologisch onderzoek wordt

amoxicilline-clavulaanzuur toegediend, dewelke vele kiemen indekt. Een belangrijke reden waarom voor dit

antibioticum gekozen wordt, is dat amoxicilline-clavulaanzuur ook anaërobe bacteriën indekt wat bijvoorbeeld

belangrijk is bij ingrepen ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel.

In de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) van amoxicilline-clavulaanzuur wordt

aangeraden maximaal 6000 mg amoxicilline en 600 mg clavulaanzuur per dag toe te dienen. In het UZ Gent zijn

standaard de 1000 mg/200 mg flacons opgenomen in het geneesmiddelenformularium. Indien dit vier of zes keer

per dag toegediend wordt dan zien we dat de aangeraden maximale dagdosering van clavulaanzuur overschreden

wordt. Mogelijks kunnen er bijwerkingen optreden te wijten aan clavulaanzuur zoals lever- en/of nierschade. Dit

zou een reden kunnen zijn waarom voorschrijvende artsen eerder terughoudend zijn om hoger te doseren.

5.2.2 Indicaties

40

De infectietypes zijn ingedeeld volgens de IGGI. Indien we kijken naar Figuur 4.2 (pagina 25) dan zien we

dat er maar 87 infecties van de luchtwegen vermeld staan, 18 infecties van de bovenste luchtwegen en 69 infecties

van de onderste luchtwegen. De overige 2 luchtweginfecties zijn ondergebracht onder de noemer ‘combinatie 2

infecties’ want het waren combinaties van infecties van de luchtwegen met infecties van de nieren en urinewegen.

De infecties waarvoor hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd, komen overeen met de

infecties die in de interne richtlijn staan. De meest frequent voorkomende indicaties zijn intra-abdominale infecties

(infecties van het gastro-intestinaal stelsel en het abdomen), vroege nosocomiale respiratoire infecties (infecties

van de onderste luchtwegen) en bloedstroominfecties (systemische infecties). Infecties van de luchtwegen komen

in aanmerking voor het hoge doseringsschema indien ze vroeg nosocomiaal waren. De overige respiratoire infecties

dienen behandeld te worden met lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV. Al zien we aan de aantallen in Figuur

4.5 en Figuur 4.6 (pagina 31) dat een aantal respiratoire infecties die in aanmerking kwamen voor hoge dosering

niet behandeld zijn met het hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur IV. Dit wordt verder besproken in

5.2.4.

Bij de indicaties waarvoor lage dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd (Figuur 4.4, pagina

27) zien we dat amoxicilline-clavulaanzuur IV vaak werd toegediend als profylaxe. Profylaxe kan zowel opgestart

worden bij een chirurgische ingreep als bijvoorbeeld bij het plaatsen van een katheter. De chirurgen starten dit op

meteen na de ingreep omdat ze de huidbarrière hebben doorbroken en infecties op de plaats van incisie willen

vermijden. Na een chirurgische ingreep hebben patiënten een verhoogde C-reactief proteïne (CRP) waarde zonder

dat er een infectie aanwezig is. [67, 68, 69] Chirurgen kunnen hierdoor misleid worden en antibiotica voorschrijven

terwijl er geen infectie is. Soms kreeg de patiënt reeds amoxicilline-clavulaanzuur peroraal voor een infectie en

werd dan besloten dit IV door te geven voor de chirurgische ingreep.

5.2.3 Conform doseren van amoxicilline-clavulaanzuur IV

Uit de resultaten weergegeven in 4.2.2 (pagina 22) zien we dat in de 2e studieperiode frequenter hoge

dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV werd voorgeschreven dan tijdens de 1e periode (24,4% vs 16,5%). Echter zien

we in 4.4.1 (pagina 27) dat het aantal conform hoog gedoseerden niet is toegenomen in de 2e periode. Er werd

41

verwacht bij aanvang van dit onderzoek dat de implementatiegraad van de interne richtlijn beter zou zijn in de 2e

studieperiode dan in de 1e studieperiode maar dit is niet het geval. Mogelijks doordat de richtlijn niet voldoende

gekend is in het UZ Gent. Aan de hand van de chi-kwadraattest bekomen we een p-waarde van 0,3 en besluiten we

dus dat er geen verschil is tussen beide studieperiodes omtrent het conform doseren. In november 2017 was de

richtlijn uitvoerig gecommuniceerd maar als we dit enkele maanden later bekijken dan is de richtlijn enkel terug

te vinden bij de documenten op het intern internetnetwerk. Daarnaast is de richtlijn ook vertaald naar een MOS.

Gebreken aan dit systeem zijn onder andere dat de voorschrijvende artsen niet verplicht zijn MOS te gebruiken. Een

MOS helpt de arts qua dosering, infuusvloeistof en looptijd van het infuus maar geeft geen richting qua indicatie.

De artsen zijn zich op deze manier bewust van de mogelijkheid van het hoge doseringsregime maar weten niet

voor welke indicaties deze hoge dosering aangeraden wordt. Dit verklaart mogelijk ook waarom het aantal hoge

doseringen is toegenomen in de 2e studieperiode.

We zien wel voor de totale analyserperiode dat 68,5% van de patiënten conform de richtlijn omtrent het

hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur IV gedoseerd werden. De richtlijn werd goed en ziekenhuisbreed

gecommuniceerd in november 2017 en dit kunnen we zien aan de cijfers. De artsen die de richtlijn toen

meegekregen hebben, kennen deze wellicht nog steeds. Er is natuurlijk nog plaats voor verbetering, dit cijfer kan

hoger. De suggesties om de richtlijn beter bekend te maken worden besproken in 5.3.

5.2.4 Vergelijking tussen de conform hoge doseringsregimegroep en de niet-conforme lage

doseringsregimegroep

In 4.5 (pagina 32) vergelijken we de conform hoge doseringsregimegroep met de niet-conforme lage

doseringsregimegroep. We zouden verwachten dat de conform hoog gedoseerden die niet switchen naar een ander

(breder) antibioticum korter amoxicilline-clavulaanzuur (IV + peroraal) krijgen dan de niet-conform laag

gedoseerden die niet switchen. We verwachtten dat ze minder lang IV toediening zouden krijgen. Daarnaast zouden

we verwachten dat deze groep minder switcht naar een ander (breder) antibioticum. Amoxicilline-clavulaanzuur

zou dus het grootste deel van de totale toedieningsduur antibiotica moeten uitmaken tot zelfs de volledige

toedieningsduur. Tot slot zou de totale toedieningsduur antibiotica minder lang kunnen zijn voor de conform hoog

gedoseerden in vergelijking met de niet-conform laag gedoseerden. Dit alles werd onderzocht in 4.5 (pagina 32).

42

Allereerst zien we dat de de conform hoog gedoseerden langer IV toediening gekregen hebben dan de

niet-conform laag gedoseerden. In totaal werd amoxicilline-clavulaanzuur (IV + peroraal) even lang toegediend bij

de hoog gedoseerden die niet switchten naar een ander antibioticum als de laag gedoseerden die niet switchten.

We zien dat voor de conforme groep de IV toediening de volledige toedieningsduur van amoxicilline-clavulaanzuur

uitmaakte, bij de laag gedoseerden maakte de IV toediening 66,7% van de totale toedieningsduur amoxicilline-

clavulaanzuur uit. Kijken we verder naar onze verwachtingen omtrent het overschakelen op een ander antibioticum

dan zien we dat de conforme groep minder overschakelde op een ander (breder) antibioticum dan de niet-conforme

groep. Als laatste hebben we ook naar de totale toedieningsduur van antibiotica gekeken voor beide groepen. De

totale toedieningsduur antibiotica was uiteindelijk wel minder lang voor de conform hoog gedoseerden in

vergelijking met de niet-conform laag gedoseerden. Voor beide groepen maakte amoxicilline-clavulaanzuur het

grootste deel van de toedieningsperiode van antibiotica uit.

Onze verwachtingen komen wellicht niet uit doordat de twee vergeleken groepen, namelijk conform hoge

dosering en niet-conform lage dosering, niet vergelijkbaar zijn qua indicaties. Mogelijks werd amoxicilline-

clavulaanzuur IV bij sommige infecties langer gegeven dan verwacht omdat ze een ernstiger verloop hadden.

Mogelijks wijken de resultaten van deze studie af van onze verwachtingen doordat we met een klein aantal

patiënten werken. We zouden in een vervolgstudie met een prospectief studiedesign eventueel ook de andere twee

groepen kunnen vergelijken, namelijk de niet-conforme hoge doseringsregimegroep en de conform lage

doseringsregimegroep. Hiervoor moeten alle mogelijke bijwerkingen veroorzaakt door amoxicilline-clavulaanzuur

geregistreerd worden hetgeen niet meegenomen was in dit onderzoek wegens het retrospectief design. Immers,

het oorzakelijk verband tussen bijwerkingen en amoxicilline-clavulaanzuur is in een retrospectieve studie moeilijk

te achterhalen.

5.2.5 Enterobacteriaceae

Als laatste hebben we ook de bacteriën onderzocht die de infecties veroorzaakt hebben. Hierbij hebben we

ons gefocust op de indicaties uit de interne richtlijn. Werden deze indicaties effectief veroorzaakt door bacteriën

behorende tot de Enterobacteriaceae? Werden de overige indicaties, die dus lage dosering amoxicilline-

clavulaanzuur IV hadden moeten krijgen, veroorzaakt door bacteriën anders dan de Enterobacteriaceae? We zien in

Tabel 4.10 (pagina 36 - 37) dat van de infecties die volgens de interne richtlijn in aanmerking kwamen voor het

43

hoge doseringsregime 39,8% veroorzaakt werd door een Enterobacteriacea. Van de lage doseringsindicaties

werden 17,1% (26 infecties) wel veroorzaakt door een Enterobacteriacea. Deze infecties hebben we nader bekeken.

De 26 infecties (17,1%) waren 3 infecties van de huid en weke weefsels, 9 infecties van de luchtwegen, 9 infecties

van de nieren en de urinewegen en 5 infecties met onduidelijk infectiefocus. Eventueel kunnen er studies

uitgevoerd worden om verder te onderzoeken of het nodig is om extra indicaties op te nemen in de richtlijn.

5.3 TOEKOMSTPERSPECTIEVEN VOOR HET UZ GENT

Het aantal correct gedoseerde patiënten voor amoxicilline-clavulaanzuur IV blijkt uit dit onderzoek 68,5%

(4.4.1, pagina 27) te zijn. Al is dit cijfer niet slecht toch is er plaats voor verbetering, we kunnen dit aantal nog

verhogen. Allereerst moet er voor gezorgd worden dat de richtlijn beter bekend raakt in het UZ Gent. Zoals eerder

vermeld is het doseringsregime 6 x 1000 mg/200 mg amoxicilline-clavulaanzuur IV vertaald naar een MOS. Echter,

voorschrijven via MOS is niet verplicht. Een arts kan ook op een andere manuele manier geneesmiddelen

voorschrijven. Het zou dus al een stap in de goede richting zijn om bijvoorbeeld voorschrijven via MOS de enige

manier van voorschrijven te maken. Een andere optimalisatie zou zijn om in een MOS klinische informatie zoals de

indicaties weer te geven waarvoor 6 x 1000 mg/200 mg IV amoxicilline-clavulaanzuur geïndiceerd is.

Het verspreiden van een nieuwe richtlijn kan ook mondeling gebeuren, bijvoorbeeld via toelichting op

stafvergaderingen. Theoretisch is er in de ABG van elke afdeling iemand aanwezig. Elke afdeling zou iedere

dag/week/… een moment van overdracht kunnen houden. De persoon die dan bijvoorbeeld het ABG heeft

bijgewoond kan dan de nieuwe antibioticarichtlijnen mondeling overbrengen tijdens dit moment van overdracht.

In werkelijkheid zijn er natuurlijk ook gebreken in dit voorstel. Er is niet elke keer van iedere afdeling iemand

aanwezig in het ABG, dit voorstel zal in praktijk moeilijk haalbaar zijn. Andere mogelijke verbeteringen zijn query’s

trekken van amoxicilline-clavulaanzuur om pro-actief de therapie te valideren door een klinisch apotheker. Het

Multidisciplinair Infectie Team (MIT) houdt zich bezig met het opvolgen van infecties binnen het UZ Gent. Tot zover

zijn dit voornamelijk moeilijk te behandelen infecties of infecties waarover twijfel bestaat over de aanpak van

behandeling. Het MIT zou een nog betere opvolging kunnen uitvoeren van de infecties aanwezig in het ziekenhuis.

44

Daarnaast kunnen we ook enkele aanpassingen invoeren om het uitvoeren van toekomstige studies te

faciliteren. Een van de belangrijkste aanpassingen is een betere registratie van gegevens in EPD. Eventueel kunnen

bepaalde velden in een dossier verplicht gemaakt worden zoals het gewicht. Indien een arts een antibioticum wil

opstarten dan moet hij/zij verplicht de indicatie hiervoor invullen. Indien iets niet wordt ingevuld kunnen pop-ups,

die niet weggeklikt kunnen worden, de arts helpen herinneren om het toch in te vullen. Er kunnen bijvoorbeeld

systemen geïncorporeerd worden in EPD die automatisch de correcte dosering voorstellen op basis van het type

infectie en de gevonden kiem.

45

6. CONCLUSIE

Deze masterproef bestudeerde retrospectief de implementatiegraad van de interne richtlijn omtrent het

hoge doseringsregime amoxicilline-clavulaanzuur IV in het UZ Gent voor volwassen patiënten. Het onderzoek

gebeurde in twee verschillende studieperiodes. Daarnaast vergeleken we ook twee groepen: de conform de richtlijn

hoge doseringsregimegroep en de niet-conform de richtlijn lage doseringsregimegroep.

Uit retrospectieve analyse in het UZ Gent (1 - 14 december 2017 en 1 - 14 februari 2018) is gebleken dat

68,5% van de 260 geïncludeerde patiënten conform de richtlijn gedoseerd werden. De implementatiegraad was

niet toegenomen in de 2e studieperiode in vergelijking met de 1e studieperiode. Integendeel, aan de hand van de

chi-kwadraattest verkregen we een p-waarde van 0,3 waardoor we konden besluiten dat er geen verschil was

tussen beide studieperiodes omtrent het conform de richtlijn doseren. We zagen dat in de 2e studieperiode vaker

hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV werd voorgeschreven dan tijdens de 1e periode (24,4% vs 16,5%). Maar

het aantal conform de richtlijn hoog gedoseerden was niet toegenomen.

Bij de vergelijking van de conform hoog gedoseerden met de niet-conform laag gedoseerden zagen we

dat de resultaten omtrent toedieningsduur amoxicilline-clavulaanzuur niet voldeden aan onze oorspronkelijke

verwachtingen. De conform hoog gedoseerden switchten wel minder naar een ander (breed) antibioticum. Ze

kregen ook minder lang antibiotica toegediend.

De indicaties waarvoor hoge dosering amoxicilline-clavulaanzuur IV gegeven werd in dit onderzoek komen

goed overeen met de indicaties uit de interne richtlijn. De meest frequent voorkomende indicaties waren intra-

abdominale infecties, vroege nosocomiale respiratoire infecties en bloedstroominfecties.

Van de 260 patiënten kregen 88,8% amoxicilline-clavulaanzuur IV empirisch. Amoxicilline-clavulaanzuur

is een breed-spectrum antibioticum dat ook anaërobe bacteriën indekt. Dit maakt het een veelgebruikt

antibioticum in empirische setting.

46

De richtlijn wordt reeds goed geïmplementeerd, bijna 70% conforme doseringen, maar er is nog ruimte

voor verbetering, het aantal conforme doseringen kan nog verhoogd worden. Een MOS met 6 x 1000 mg/200 mg

amoxicilline-clavulaanzuur IV werd toegevoegd aan het voorschrijfsysteem, maar voorschrijvende artsen zijn niet

verplicht deze MOS te gebruiken. Het verplicht maken voor te schrijven via MOS kan een eerste stap vormen. De

indicaties uit de richtlijn, waarvoor hoge dosering geïndiceerd is, kunnen eveneens worden weergeven in MOS met

oog op verdere optimalisatie van het gebruik ervan. Een andere mogelijke verbetering is het verplicht maken

bepaalde gegevens te registreren in EPD. Het UZ Gent is reeds bezig een nieuwe versie van EPD aan te maken. De

ABG streeft ernaar antimicrobial stewardship programs te integreren in EPD. Zo bestaan er reeds systemen die

automatisch de correcte dosering voorstellen op basis van het type infectie en de gevonden kiem. Er worden dus

reeds oplossingen gezocht zodat er optimaal met antimicrobiële middelen gewerkt kan worden en infecties zo

efficiënt mogelijk behandeld kunnen worden.

47

7. LITERATUURLIJST 1. American Chemical Society International Historic Chemical Landmarks. Discovery and Development of

Penicillin [16/04/2018]. Available from: https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/flemingpenicillin.html.

2. Wright AJ. The Penicillins. Mayo Clinic Proceedings. 1999;74(3):290-307. 3. Farmacotherapeutisch Kompas. Amoxicilline/clavulaanzuur [03/03/2018]. Available from:

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/amoxicilline_clavulaanzuur. 4. Essack SY. The Development of β-Lactam Antibiotics in Response to the Evolution of β-Lactamases.

Pharmaceutical Research. 2001;18(10):1391-1399. 5. Dalhoff A, Thomson CJ. The Art of Fusion: From Penams and Cephems to Penems. Chemotherapy.

2003;49(3):105-120. 6. Madigan MT, Martinko JM, Bender KS, Buckley DH, Stahl DA. Brock Biology of Microorganisms. Pearson

Education Limited; 2014. 7. Frontiers Media SA. Bacterial Cell Wall Structure and Dynamics [16/04/2018]. Available from:

https://www.frontiersin.org/research-topics/7085/bacterial-cell-wall-structure-and-dynamics#overview. 8. Bruslind L. Bacteria: Cell Walls: Microbiology; 2017 [16/04/2018]. Available from:

https://openoregonstate.pressbooks.pub/microbiology/chapter/bacterial-cell-walls/. 9. Babington R, Matas S, Marco MP, Galve Roger. Current bioanalytical methods for detection of penicillins.

Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2012;403(6):1549-1566. 10. Mcstrother. File:Penicillin inhibition [16/04/2018]. Available from:

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Penicillin_inhibition.svg. 11. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. Samenvattingen van de Kenmerken

van het Product: Augmentin P 1000 mg/100 mg poeder voor oplossing voor injectie of infusie [23/03/2018]. Available from: file:///Users/mwarnez/Downloads/105654%20(3).pdf.

12. Belgische Vereniging voor Infectiologie en Klinische Microbiologie. Infectiologiegids-Guide d’infectiologie [23/03/2018]. Available from: http://www.bvikm.org/.

13. Todd PA, Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs. 1990;39(2):264-307.

14. Food and Drug administration. Augmentin [14/03/2018]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050597s45,050575s38,050726s20,050725s26lbl.pdf.

15. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Amoxicilline + clavulaanzuur [21/03/2018]. Available from: http://www.bcfi.be/nl/chapters/12?frag=9548&view=pvt&vmp_group=1800.

16. Agundez JAG, Mayorga C, Garcia-Martin E. Drug metabolism and hypersensitivity reactions to drugs. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2015;15(4):277-284.

17. Koenen R. Behandeling van infectieuze osteoartritis bij de hond [17/04/2018]. Available from: https://lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/002/274/281/RUG01-002274281_2016_0001_AC.pdf.

18. Landersdorfer CB, Kinzig M, Bulitta JB, Hennig FF, Holzgrabe U, Sörgel F, Gusinde J. Bone Penetration of Amoxicillin and Clavulanic Acid Evaluated by Population Pharmacokinetics and Monte Carlo Simulation. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2009;15(6):2569-2578.

48

19. Bakken JS, Bruun JN, Gaustad P, Tasker TCG. Penetration of Amoxicillin and Potassium Clavulanate into the Cerebrospinal Fluid of Patients with Inflamed Meninges. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1986;30(3):481-484.

20. Decazes JM, Bure A, Wolff M, Kitzis MD, Pangon B, Modai J. Bactericidal Activity against Haemophilus influenzae of Cerebrospinal Fluid of Patients Given Amoxicillin-Clavulanic Acid. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1987;31(12):2018-2019.

21. European Medicines Agency. Committee for Veterinary Medicinal Products:Clavulanic acid [17/04/2018]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Maximum_Residue_Limits_-_Report/2009/11/WC500012548.pdf.

22. Bolton GC, Allen GD, Davies BE, Filer CW, Jeffery DJ. The disposition of clavulanic acid in man. Xenobiotica. 1986;16(9):853-863.

23. UZ Gent Centrale Apotheek. Module Klinische Farmacie, Module 1:INFECTIES september 2015 [17/04/2018]. Available from: https://intranet.uzgent.be/home/Paginas/default.aspx.

24. Medisch Centrum voor Huisartsen. Farmacokinetiek en farmacodynamica: toepassing op antibiotica [22/03/2018]. Available from: http://www.medischcentrumhuisartsen.be/documents/labo/pdf/labomailing/lm200004-pkpd.pdf.

25. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Setting breakpoints [23/03/2018]. Available from: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/eucast_setting_breakpoints/.

26. Haeseker M, Havenith T, Stolk L, Neef C, Bruggeman C, Verbon A. Is the standard dose of amoxicillin-clavulanic acid sufficient? BMD Pharmacology and Toxicology. 2014;15(1):38-45.

27. Belgische commissie voor de coördinatie van het antibioticabeleid. Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk 2012 [23/03/2018]. Available from: https://upb-avb.be/assets/antibioticagids-NL-d96b19ad.pdf.

28. Siebers TJH, Winkelhoff AJ. Medicamenten en mondzorg 2. Een geoptimaliseerd antibioticabeleid in het beland van de patiënt. Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde. 2016;123(1):415-419.

29. Mouton JW, Vinks AA. Continuous infusion of beta-lactams. Current Opinion in Critical Care. 2007;13(5):598-606.

30. Lagacé-Wiens P, Rubinstein E. Adverse reactions to β-lactam antimicrobials. Expert Opinion on Drug Safety. 2012;11(3):381-399.

31. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. Samenvattingen van de Kenmerken van het Product: Augmentin 875 mg/125 mg filmomhulde tabletten [23/03/2018]. Available from: file:///Users/mwarnez/Downloads/115544%20.pdf.

32. Wensveen B. Clavulaanzuur is beperkende factor. Pharmaceutisch Weekblad. 2015;12(1):15. 33. Solensky R. Hypersensitivity Reactions to Beta-Lactam Antibiotics. Clinical Reviews in Allergy and

Immunology. 2003:24(3):201-219. 34. UpToDate®. Penicillin-allergic patients: Use of cephalosporins, carbapenems, and monobactams 2011

[02/05/2018]. Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/610d/98b0c656b6ea1991a1529138f61ef020e9d6.pdf.

35. Infectious Disease & Antimicrobial Agents. Beta-lactam Antibiotic Allergy [14/03/2018]. Available from: http://www.antimicrobe.org/e35.asp.

36. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology. New York: Garland Science; 2001. 37. World Health Organization. Antimicrobial resistance [24/04/2018]. Available from:

http://www.who.int/antimicrobial-resistance/en/.

49

38. Volksgezondheidenzorg.info. Antimicrobiële resistentie: Resistentie en trends [24/04/2018]. Available from: https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/antimicrobi%C3%ABle-resistentie-amr/cijfers-context/resistentie-en-trends#definities.

39. World Health Organization. Antimicrobial resistance: Fact sheet [24/04/2018]. Available from: http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.

40. Volksgezondheidenzorg.info. Antimicrobiële resistentie: Oorzaken [24/04/2018]. Available from: https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/antimicrobi%C3%ABle-resistentie-amr/cijfers-context/oorzaken#!node-inleiding-oorzaken-en-verspreiding-van-resistentie.

41. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial consumption database (ESAC-Net) [29/03/2018]. Available from: https://ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-consumption/surveillance-and-disease-data/database.

42. Buyle F. Antimicrobial stewardship programs in a hospital setting. Development of quality indicators and implementation of interventions. Ugent; 2015.

43. Coenen S, Gielen B, Blommaert A, Beutels P, Hens N, Goossens H. Appropiate international measures for outpatient antibiotic prescribing and consumption: recommendations from a national data comparison of different measures. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2014;69(2):529-534.

44. Federale Overheidsdienst Volksgezondheid. Antibiotica, gebruik ze goed en enkel als het moet! [24/04/2018]. Available from: http://www.gebruikantibioticacorrect.be/nl.

45. Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Your portal to Belgian health statistics [23/04/2018]. Available from https://www.healthstat.be/.

46. Volksgezondheidenzorg.info. Antimicrobiële resistentie: Gevolgen [24/04/2018]. Available from: https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/antimicrobi%C3%ABle-resistentie-amr/cijfers-context/gevolgen#!node-ligdagen-als-gevolg-van-antimicrobi%C3%ABle-resistentie.

47. Volksgezondheid en leefmilieu. Koninklijk Besluit van 4 maart 1991 houdende vaststelling van de normen waaraan een ziekenhuisapotheek moet voldoen om te worden erkend [20/04/2018]. Available from: https://www.zorg-en-gezondheid.be/koninklijk-besluit-van-4-maart-1991-houdende-vaststelling-van-de-normen-waaraan-een.

48. UZ Gent Centrale Apotheek. Adviserende organen van het Medisch Farmaceutisch Comité april 2016 [20/04/2018].

49. Infectious Diseases Society of America. Promoting Antimicrobial Stewardship in Human Medicine [20/04/2018]. Available from: http://www.idsociety.org/Stewardship_Policy/.

50. Munita JM, Arias CA. Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiology spectrum. 2016;4(2). 51. Li X-Z, Ma D, Livermore DM, Nikaido H. Role of Efflux Pump(s) in Intrinsic Resistance of Pseudomonas

aeruginosa: Active Efflux as a Contributing Factor. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1994;38(8):1742-1752.

52. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic/Antimicrobial Resistance: Biggest Threats [21/04/2018]. Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest_threats.html.

53. Shaikh S, Fatima J, Shakil S, Rizvi SMD, Kamal MA. Antibiotic resistance and extended spectrum beta-lactamases: Types, epidemiology and treatment. Saudi Journal of Biological Sciences. 2015;22(1):90-101.

54. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe [21/03/2018]. Available from: https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/AMR-surveillance-Europe-2016.pdf.

55. National Center for Biotechnology Information. Enterobacteriaceae [25/04/2018]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68004755.

50

56. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Enterobacteriaceae [25/04/2018]. Available from: https://www.rivm.nl/Onderwerpen/E/Enterobacteriaceae.

57. Encyclopaedia Britannica. Enterobacter [25/04/2018]. Available from: https://www.britannica.com/science/Enterobacter.

58. Jessenius Faculty of Medicine in Martin of the Comenius University in Bratislava. Enterobacteriaceae [25/04/2018]. Available from https://www.jfmed.uniba.sk/fileadmin/jlf/Pracoviska/ustav-mikrobiologie-a-imunologie/ENTEROBACTERIACEAE__CAMPYLOBACTER__HELICOBACTER.pdf.

59. van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, van der Meer GY, Schouten MA, Girbes AR. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care. 2008;23(3):422–430.

60. Haeseker M, Stolk L, Nieman F, Hoebe C, Neef C, Bruggeman C, Verbon A. The ciprofloxacin target AUC : MIC ratio is not reached in hospitalized patients with the recommended dosing regimens. British Journal Clinical Pharmacology. 2013;75(1):180–185.

61. Aubert G, Carricajo A, Coudrot M, Guyomar’h S, Auboyer C, Zeni F. Prospective determination of serum ceftazidime concentrations in intensive care units. Therapeutic Drug Monitoring. 2010;32(4):517-519.

62. Rea RS, Capitano B, Bies R, Bigos KL, Smith R, Lee H. Suboptimal aminoglycoside dosing in critically ill patients. Therapeutic Drug Monitoring. 2008;30(6):674–681.

63. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint Tables [22/03/2018]. Available from: http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_8.0_Breakpoint_Tables.pdf.

64. Kumar D, Singh AK, Ali MR, Chander Y. Antimicrobial Susceptibility Profile of Extended Spectrum β-Lactamase (ESBL) Producing Escherichia coli from Various Clinical Samples. The Journal of Infectious Diseases. 2014;7:1-8.

65. UZ Gent Centrale apotheek. Doseringsschema amoxicilline/clavulaanzuur IV november 2017 [22/03/2018]. Available from: https://intranet.uzgent.be/home/Paginas/default.aspx.

66. UZ Gent Centrale apotheek. Procedure EPD medicatiemodule (versie 1) december 2015 [03/05/2018]. Available from: https://intranet.uzgent.be/home/Paginas/default.aspx.

67. Cicarelli DD, Vieira JE, Benseñor FEM. C-reactive protein is not a useful indicator for infection in surgical intensive care units. Sao Paulo Medical Journal. 2009;127(6):350-354.

68. Santonocito C, De Loecker I, Donadello K, Moussa MD, Markowicz S, Gullo A, Vincent JL. C-Reactive protein kinetics after major surgery. Anesthesia & Analgesia. 2014;119(3):624-629.

69. LabDx BV. CRP, C-Reactive Protein [22/05/2018]. Available from: https://www.labuitslag.nl/bloedtest/crp/.

I

BIJLAGEN

BIJLAGE 1: Tabel met het gebruik van penicillines met β-lactamase-inhibitoren in Belgische ziekenhuizen over de periode van 1997-2016. (41)

Year Belgium

1997 0.702

1998 0.762

1999 0.808

2000 0.835

2001 0.831

2002 0.878

2003 0.959

2004 0.925

2005 0.686

2006 0.706

2007 0.704

2008 0.668

2009 0.763

2010 0.743

2011 0.734

2012 0.616

2013 0.577

2014 0.559

2015 0.584

2016 0.561

Trend of the consumption of Combinations of penicillins, incl. beta-lactamase inhibitors (ATC group J01CR) in the hospital sector in Belgium from 1997 to 2016

This report has been generated from ESAC-Net data submitted to TESSy, The European Surveillance System on 2018-04-24. The report reflects the state of submissions in TESSy as of 2018-04-24 at 08:30 1 / 2

Trend of the consumption of Combinations of penicillins, incl. beta-lactamase inhibitors (ATC group J01CR) in the hospital sector in Belgium from 1997 to 2016

II

BIJLAGE 2: Kaart van Europa met het verbruik van penicillines met β-lactamase-inhibitoren voor het jaar 2016. (41)

Consumption of Combinations of penicillins, incl. beta-lactamase inhibitors (ATC group J01CR) in the hospital sector in Europe, reporting year 2016

Liechtenstein

Luxembourg

Malta

No data reportedNot included

DDD per 1000 inhabitants and per day

0 0.2247 to < 0.3709 0.5170 to < 0.6632

0.0786 to < 0.2247 0.3709 to < 0.5170 0.6632 to 0.8093

This report has been generated from ESAC-Net data submitted to TESSy, The European Surveillance System on 2018-04-24. The report reflects the state of submissions in TESSy as of 2018-04-24 at 09:00 1 / 4

Geographical distribution of the consumption of Combinations of penicillins, incl. beta-lactamase inhibitors (ATC group J01CR) in the hospital sector in Europe, reporting year 2016

III

BIJLAGE 3: Boxplot met het verbruik van amoxicilline en β-lactamase-inhibitor voor het UZ Gent (pijltje) en alle Belgische ziekenhuizen van dezelfde categorie over een periode van 2003-2016. (45)

IV

BIJLAGE 4: Grafiek met het verbruik van amoxicilline en β-lactamase-inhibitor voor het UZ Gent en voor alle ziekenhuizen van dezelfde categorie over een periode van 2003-2016. Het aantal ligdagen voor het UZ Gent is ook aangeduid. (45)

V

BIJLAGE 5: Tabel met het verbruik van amoxicilline en β-lactamase-inhibitor voor het UZ Gent (= eigen site) en andere ziekenhuizen van dezelfde categorie over een periode van 2003-2016. In deze tabel staat ook het percentage intraveneuze therapie ten opzichte van het totaal verbruik. (45)

VI

BIJLAGE 6: Een lijst van de Enterobacteriaceae op basis van het National Center for Biotechnology Information (NCBI), U.S. National Library of Medicine. (55)

Enterobacteriaceae

Calymmatobacterium

Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae

Citrobacter

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Citrobacter rodentium

Cronobacter

Cronobacter sakazakii

Edwardsiella

Edwardsiella ictaluri

Edwardsiella tarda

Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Erwinia

Erwinia amylovora

Escherichia

Escherichia coli

Hafnia

Hafnia alvei

Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Kluyvera

Morganella

Morganella morganii

VII

Pantoea

Pectobacterium

Pectobacterium carotovorum

Pectobacterium chrysanthemi

Photorhabdus

Plesiomonas

Proteus

Proteus mirabilis

Proteus penneri

Proteus vulgaris

Providencia

Salmonella

Salmonella arizonae

Salmonella enterica

Serratia

Serratia liquefaciens

Serratia marcescens

Shigella

Shigella boydii

Shigella dysenteriae

Shigella flexneri

Shigella sonnei

Wigglesworthia

Xenorhabdus

Yersinia

Yersinia enterocolitica

Yersinia pestis

Yersinia pseudotuberculosis

Yersinia ruckeri

VIII

BIJLAGE 7: Breekpunten tabel voor de interpretatie van MICs en zone diameters van de EUCAST, versie 8.0, geldig van 01/01/2018. (63)

IX

BIJLAGE 8: Interne richtlijn UZ Gent: doseringsschema amoxicilline-clavulaanzuur IV. (65)

X

Huidige datum: 17-04-2018 Huidige tijd: 16:40

Pagina 1 van 3

Doseringsschema amoxicilline/clavulaanzuur IV (MFC/Infectiologie/product specifieke richtlijnen)

1. Samenvatting

Deze procedure beschrijft het gewijzigde doseringsschema van amoxicilline/clavulaanzuur IV.

2. Inleiding/doel

Literatuur gegevens tonen aan dat een dosering van 4 x 1000 mg/200 mg amoxicilline/clavulaanzuur IV niet leidt tot het optimaal toedienen van antibiotica volgens farmacokinetische/farmcodynamische principes in een deel van de patiënten met Enterobacteriaceae infecties. Een dosisverhoging naar 6 x 1000 mg/200 mg IV leidt tot verbeterde PK/PD target attainment. Dit kan resulteren in het minder voorkomen van klinisch falen onder amoxicilline/clavulaanzuur waardoor mogelijks niet of minder snel moet worden overgeschakeld naar andere antibiotica met een breder spectrum bv. piperacilline/tazobactam, meropenem.

3. Afkortingen en definities

eGFR= geschatte glomerulaire filtratiesnelheid EPD= Elektronisch Patiënten Dossier ESRD=end-stage renal disease IV= intraveneus MOS= Medicatie Order Set PK/PD= farmakokinetiek/farmacodynamiek

4. Toepassingsgebied

Ziekenhuisbreed

5. Verantwoordelijkheden en bevoegdheden

Artsen: voorschrijven van amoxicillin/clavulaanzuur IV volgens juist doseringsschema

6. Benodigdheden

NVT

7. Grafische voorstelling

NVT

8. Procedure

Er wordt geadviseerd om voor volwassen patiënten met een eGFR > 30 ml/min, op zowel Intensieve Zorg als niet Intensieve Zorg afdelingen met één van de volgende infectietypes (niet limitatief), waarbij gekozen wordt om te behandelen met IV amoxicilline/clavulaanzuur, te doseren aan 6 x 1000 mg/200 mg per dag :

x Intra-abdominale infecties

x Vroege nosocomiale respiratoire infecties

x Pyelonefritis

x Bloedstroominfecties

x Orthopedische infecties/prothese infecties

Titel: Doseringsschema amoxicilline/clavulaanzuur IV (MFC/Infectiologie/product specifieke richtlijnen) - Documentnummer: 18278 - Versie: 1 - Status: Gepubliceerd - Publicatiedatum: 13-11-2017 - Type document: Beleid

XI


Pagina 2 van 3

x Necrotiserende infecties Voor andere infectietypes (o.a. community acquired respiratoire infecties, community acquired weke delen infecties,...) blijft het doseringsschema van 4 x 1000 mg/200 mg amoxicilline/clavulaanzuur IV van toepassing. Doseringsschema volgens eGFR

eGFR

Type infectie

x Intra-abdominale infectie x Vroege nosocomiale

respiratoire infecties x Pyelonefritis x Bloedstroominfecties x Orthopedische

infecties/prothese infecties x Necrotiserende infecties

Ander type infectie

> 90 ml/min 6 x 1000 mg/200 mg 4 x 1000 mg/200 mg

89 – 60 ml/min 6 x 1000 mg/200 mg 4 x 1000 mg/200 mg

59-30 ml/min 6 x 1000 mg/200 mg 4 x 1000 mg/200 mg

29-15 ml/min 4 x 1000 mg/200 mg 3 x 1000 mg/200 mg

<15 ml/min (ESRD) 3 x 1000 mg/200 mg 2 x 1000 mg/200 mg

Toediening Intraveneuze infusie Augmentin® 1000 mg/200 mg poeder oplossen met 20 ml water voor injectie. De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk te worden toegevoegd aan 100 ml infusievloeistof (NaCl 0.9% oplossing, ). Dit is 3 uur stabiel bij 25 °C. Bij nood tot vochtbeperking kan een bolus-toediening overwogen worden. De gereconstitueerde Augmentin® dient hierbij binnen 20 minuten na oplossing te worden toegediend. Binnen EPD zijn MOSsen beschikbaar voor het voorschrijven van amoxicilline/clavulaanzuur IV.

9. Evaluatie

NVT

10. Referenties

1. Carlier M, Noë M, De Waele JJ, Stove V, Verstraete AG, Lipman J, Roberts JA. Population pharmacokinetics and dosing simulations of amoxicillin/clavulanic acid in critically ill patients. JAC 2013;68(11):2600-8. 2. Haeseker M, Havenith T, Stolk L, Neef C, Bruggeman C, Verbon A. Is the standard dose of amoxicillin-clavulanic acid sufficient? BMC Pharmacol Toxicol 2014;21:15:38. 3. SKP Augmentin 1 G (geconsulteerd via www.BCFI.be dd 20/09/2017).


XII


Pagina 3 van 3

Wijzigingen ten opzichte van vorige versie: nieuwe versie Het raadplegen of het gebruik van deze procedure ontslaat de gebruiker geenszins van diens verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid. Het UZ Gent kan op generlei wijze aansprakelijk worden gesteld door externe gebruikers van dit document. Bij gebruik dient steeds verwezen te worden naar de correcte titel en het UZG als auteur.


XIII

BIJLAGE 9: INTERNATIONALISATION@HOME

LEZING 1: The Pharmacist is a key stakeholder in measuring and managing patients’ adherence to medications – Dr.

Bernard Vrijens

Therapietrouw is zeer belangrijk voor het bereiken van therapeutisch succes. Geneesmiddelen werken niet

in patiënten die ze niet innemen. Het proces van therapietrouw omvat 3 verschillende stappen. Als eerste moet de

patiënt de therapie initiëren. De patiënt krijgt het voorschrift van de dokter en moet het geneesmiddel gaan afhalen

in de apotheek. Reeds bij deze stap zien we patiënten afhaken. Dit kan bijvoorbeeld omdat de patiënt de noodzaak

ervan niet inziet, de werking van het geneesmiddel niet begrijpt, angst heeft voor bijwerkingen, te duur... Ten

tweede moet de patiënt de therapie implementeren. Het geneesmiddel moet ingenomen worden zoals de arts het

voorschreef. Ook hier komen problemen voor. De patiënt neemt een dosis op een later tijdstip in, vergeet een dosis

in te nemen, neemt extra dosissen. Mogelijks doordat het doseringsschema te complex is, de patiënt cognitieve

problemen heeft, … Als laatste stap moet de patiënt de therapie volhouden. De kostprijs en complexiteit van het

schema, gebrek aan nood of schrik voor bijwerkingen spelen ook hier een rol. Mogelijke gevolgen van

therapieontrouw zijn het falen van de therapie, bijwerkingen of zelfs resistentie voor het geneesmiddel. Dit kan

leiden tot een vicieuze cirkel. De patiënt heeft een suboptimale therapietrouw, dit leidt tot het falen van de therapie

waardoor de ziekte een verdere progressie vertoont. Hierdoor verandert de arts dan het doseringsschema wat soms

leidt tot complexe schema’s wat dan verder therapieontrouw in de hand werkt. De apotheker speelt een belangrijke

rol in het verbeteren van de therapietrouw. De patiënt helpen de noodzaak ervan in te zien, uitleggen dat als het

geneesmiddel wordt ingenomen zoals voorgeschreven bijwerkingen minimaal zijn. Eventueel oplossingen bieden

indien de patiënt last van bijwerkingen ondervindt. Duidelijke en eenvoudige medicatieschema’s opstellen.

Oplossingen bieden voor het vergeten innemen van een dosis. Het navragen van de therapietrouw wanneer de

patiënt om een nieuw voorschrift komt. E-Health zal hierbij ook een belangrijke rol spelen.

LEZING 2: Nanomedicine: from where are we coming and where are we going? – Prof. dr. Patrick Couvreur

Nanopartikels bieden vele voordelen tegenover de conventionele chemotherapie. Door hun kleine grootte

hebben ze een betere intracellulaire diffusie en door het aanpassen van de structuur zorgen ze voor een efficiënte

targetting van kankercellen. Dit zorgt voor minder bijwerkingen. Door het aanpassen van de structuur kunnen we

de snelheid van metabolisatie en degradatie en ook de snelheid van het vrijstellen van het geneesmiddel onder

controle houden. Daarnaast kunnen meerdere geneesmiddelen of functionaliteiten (bijvoorbeeld visualisatie van

de kankercellen met de therapeutische behandeling ervan) gecombineerd worden in één nanopartikel. Er werden

XIV

biodegradeerbare polymeren aan toegevoegd om opsonisatie te vermijden. Er werd ook nog eens biotin aan

toegevoegd. Kankercellen hebben biotinreceptoren op hun celoppervlak, hiermee herkennen ze biotin op het

nanopartikeloppervlak. Het nanopartikel wordt dan aan het oppervlak van de targetcel afgebroken en stelt zo het

geneesmiddel vrij, lokaal bij de kankercel. De nieuwste ontdekking op dit vlak is de ‘squalenoylation’ : de overstap

naar de chemische nanopartikel. Squaleen is een biologisch lipide, in water neemt het spontaan een compacte vorm

aan. Door de geneesmiddelmolecule te combineren met squaleen wordt er spontaan een partikel gevormd. In de

toekomst zullen deze nanopartikels steeds meer en meer ingezet worden bij de behandeling van verschillende

kankers.

LEZING 3: Assessment of medication nonadherence – A UK perspective – Dr. Sangeeta Tanna

Therapietrouw is een belangrijk maar vaak onderschat probleem. Therapietrouw is het opvolgen van de

instructies van de arts: het juiste geneesmiddel op het correcte tijdstip in de juiste dosis bij de juiste

omstandigheden. Factoren die leiden tot therapieontrouw zijn het vergeten innemen van de medicatie, te dure

geneesmiddelen, schrik voor bijwerkingen, te complex medicatieschema en polyfarmacie, chronische

geneesmiddelen, weinig toegang tot medicatie, slechte arts/apotheker-patiënt relatie, … Gevolgen van

therapieontrouw zijn het falen van de therapie, progressie van de ziekte, bijwerkingen, toxiciteit,

ziekenhuisopname, gezondheidszorgkosten en overlijden. Hoe kan men de therapietrouw opvolgen? Interviews,

vragenlijsten, patiëntobservatie, het opvolgen van de voorschriften, elektrische monitoring (wanneer gaat het

medicatiepotje open) of de medicatie/metaboliet levels opvolgen. Dit laatste kan bijvoorbeeld therapeutic drug

monitoring zijn via analyse van microstalen (opgedroogde bloeddruppels). De levels kunnen ook gecontroleerd

worden via urinecollectie of via biomerkers in het bloed. Voorbeelden van analytische methodes om drug levels in

biologische stalen te bepalen zijn immunoassays, chromatografische methodes

(vloeistofchromatografie/gaschromatografie al dan niet gekoppeld aan massaspectrometrie), polymerase chain

reaction, … Om de resultaten adequaat te beoordelen hebben we volgende informatie nodig: tijd van staalafname,

voorgeschreven dosis van het geneesmiddel, omschrijving van de patiënt (leeftijd, geslacht, ethniciteit), co-

medicatie en de farmacokinetiek van het geneesmiddel. Deze methodes worden in de UK reeds toegepast bij het

meten van therapietrouw bij cardiovasculaire ziektes, HIV/aids, diabetes, epilepsie en bipolaire stoornis. Men ziet

in dat er nood is aan betrouwbare en goedkope directe monitoring methodes voor het meten van therapietrouw.

Informatie hierrond zal de arts helpen om klinische beslissingen te maken die evidence-based zijn om de

individuele patiënt te helpen. Maar men ziet een ethisch dilemma: patiënten willen de supervisie liever niet …

Masterproef voorgelegd aan de faculteit Farmaceutische Wetenschappen, uitgevoerd i.s.m. de ziekenhuisapotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent. Promotor: Prof. dr. apr. Barbara Claus Co-promotors: Apr. Sabine Deryckere en Apr. Kevin Van Laethem Commissarissen: Prof. dr. apr. Koen Boussery en Prof. dr. Jerina Boelens De informatie, conclusies en standpunten opgenomen in deze masterthesis zijn op rekening van de auteur en vertegenwoordigen niet noodzakelijk de mening van de promotor of zijn/haar onderzoeksgroep.

Documents

RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN DE ......Ik wil hen dan ook hartelijk bedanken voor de tijd die ze in deze masterproef investeerden. Tevens wil ik ook dr. Diana Huis in’t Veld bedanken