RETINOPATIA DIABÉTICA

Dr. Leão Gabbay Serruya (autor)

Dra. Roberta Pereira de Almeida Manzano (co-autora)

Conceito

O termo Retinopatia Diabética (RD) é utilizado para o conjunto de

alterações retinianas causadas pelo diabetes melito (DM). (1)

Epidemiologia Dados recentes da Organização Mundial da Saúde (OMS) demonstram

que aproximadamente 347 milhões de indivíduos são portadores de diabetes

melito (DM). Dentre estes, 80% reside em países subdesenvolvidos.(2) O

aumento dessa concentração nos países em desenvolvimento parece estar

relacionado ao crescimento populacional, aumento da expectativa de vida,

hábitos alimentares inadequados, obesidade e sedentarismo. (3) Segundo dados da Sociedade Brasileira de Diabetes, a prevalência do

diabetes melito na população brasileira, com idade entre 30 e 69 anos, é de

aproximadamente 7,6%. As capitais com maior prevalência são: São Paulo,

Porto Alegre e João Pessoa. (4) As principais alterações oculares que podem conduzir à cegueira no DM

são: retinopatia diabética (70%), catarata, glaucoma e neuroftalmopatia. (3)

A RD constitui a principal complicação do DM e tem causa multifatorial.

É a principal causa de cegueira legal em pacientes na idade laborativa (20 a

65 anos) nos países desenvolvidos. (5, 6) O risco de cegueira nos diabéticos é

25 vezes maior que no resto da população. (7) A prevalência da RD é mais

alta no diabetes tipo 1 (40%) do que no tipo 2 (20%). (8)

Fatores de Risco para o Desenvolvimento da Retinopatia Diabética ! Tempo de evolução do diabetes melito

É considerado o principal fator de risco. Nos diabéticos usuários de

insulina, com até 2 anos de evolução, a incidência de RD é de

aproximadamente 2%. Após 15 anos de evolução, a RD é encontrada em

até 98% dos diabéticos. (3)

! Controle Metabólico A hiperglicemia é considerada o segundo fator de risco mais importante

para o desenvolvimento da RD. Quanto pior o controle glicêmico, mais

precoce e mais grave é o surgimento da RD. (9-11)

! Tipo e Tratamento do DM Apesar da maior prevalência do diabetes tipo 2 na população geral, os

diabéticos tipo 1 apresentam RD com maior precocidade e gravidade dos

que o tipo 2. (1, 3, 8)

! Hipertensão Arterial Níveis elevados da pressão arterial sistólica ou diastólica induzem a uma

maior incidência e gravidade de RD. O controle rígido da pressão arterial

parece ser fortemente benéfico no controle da maculopatia diabética nos

diabéticos tipo 2. (8)

! Tabagismo Parece ser responsável pela redução do fluxo sanguíneo e piora da auto-

regulação dos vasos retinianos, levando à hipóxia tecidual e piora da RD. (3, 7, 10)

! Gravidez Geralmente é associada com piora progressiva da RD. Os principais

motivos são: dificuldade no controle metabólico, alterações hormonais e

hemodinâmicas gestacionais. (3, 7)

! Nefropatia Quando a doença renal é severa está relacionada com piora da RD. Por

conseguinte, o controle adequado da função renal pode levar a melhora

da RD (ex: transplante renal). (8) A proteinúria é considerada mais como indicador de gravidade da doença

do que propriamente fator de risco. (3)

! Fatores Oculares Pacientes portadores de glaucoma parecem ter menor prevalência e

severidade de RD. (12) Míopes têm menor prevalência de RD (13) e

parecem ter certa proteção para o desenvolvimento da RD proliferativa,

porém não para os quadros não-proliferativos. (3, 7) Fisiopatogenia

A retinopatia diabética é uma doença multifatorial e o mecanismo exato

pelo qual a hiperglicemia crônica causa o desenvolvimento da doença ainda

não é completamente conhecido. (1) Os principais fatores implicados são:

acúmulo do sorbitol e produtos da glicação avançada, estresse oxidativo,

ativação da proteínoquinase C e inflamação crônica. (1-3, 12)

Esses fatores culminam com a lesão e disfunção do endotélio vascular,

acarretando espessamento da membrana basal capilar, perda seletiva dos

pericitos capilares, proliferação de células endoteliais e oclusões

microvasculares, que por sua vez, induzem isquemia retiniana e aumento da

permeabilidade vascular. (8, 12, 14)

A isquemia retiniana, caracterizada pela obliteração dos capilares e má-

perfusão capilar, leva ao aumento dos níveis de eritropoetina e VEGF (fator

de crescimento endotelial vascular), que induzem neovascularização da

retina e disco óptico, e complicações como hemorragia vítrea e pré-retiniana. (3, 12, 14)

O aumento da permeabilidade vascular, com consequente

extravasamento de fluido, lipoproteínas e sangue, é causado principalmente

pela quebra da barreira hematorretiniana interna (gerada pela perda seletiva

dos pericitos capilares e formação de microaneurismas) e pela elevação da

expressão do VEGF. (1, 12, 14) Além disso, podem ocorrer distúrbios na barreira hematorretiniana

externa, formada pelo epitélio pigmentado da retina (EPR), que controla o

influxo de fluído e nutrientes da coriocapilar para o terço avascular externo da

retina, potencializando a formação do edema macular, com exsudação de

fluido, lipoproteínas e sangue para o espaço intrarretiniano. (15)

O diabetes pode ainda causar danos precoces à retina neurossensorial,

através do aumento da apoptose neuronal e do dano metabólico às células

de suporte da retina. Esse comprometimento neurorretiniano pode anteceder

os danos microvasculares, contrariando a tradicional suposição que a RD é

gerada somente pelas anormalidades microvasculares. (14, 16)

Diagnóstico

A biomicroscopia de fundo ou fundoscopia (observação do fundo do

olho na lâmpada de fenda, com a utilização de lentes condensadoras de 20,

78 e 90 dioptrias) ainda permanece o melhor e mais utilizado método

diagnóstico da RD. (3)

A retinografia colorida é utilizada no diagnóstico, estadiamento e

seguimento de pacientes com RD. Pode detectar e registrar alterações sutis

no pólo posterior, que podem passar despercebidas à fundoscopia. (17, 18)

A angiografia fluoresceínica revela informações complementares

importantes, que nos auxiliam na classificação da retinopatia diabética e no

planejamento do tratamento. Algumas das informações mais importantes

fornecidas por este método diagnóstico, são: a localização e extensão do

vazamento através dos microaneurismas; áreas de isquemia tecidual (áreas

de má-perfusão e não-perfusão capilar); neovascularização de retina e nervo

óptico. (3, 8)

Figura 1 – Retinografia Colorida e Angiografia Fluoresceínica: Retinopatia Diabética Não-Proliferativa Moderada

Foto superior esquerda: retinografia colorida demonstrando RDNP moderada associada a edema macular focal com exsudatos duros, poucas hemorragias profundas e microaneurismas nos 4 quadrantes. Presença de circinada (quadrado azul). Foto superior direita: filtro aneritra com realce dos microaneurismas e hemorragias puntiformes profundas. Fotos inferiores esquerda e direita: fase precoce e tardia da angiografia fluoresceínica demonstrando vazamento pelos microaneurismas.

A tomografia de coerência óptica (OCT) é um importante método para

diagnosticar o edema macular e para acompanhamento da evolução do

edema pós-tratamento com laser ou injeções intravítreas. A OCT tem a

vantagem sobre a biomicroscopia de fundo, de fornecer dados quantitativos

objetivos, mesmo nos casos de edema macular precoce, e apresenta alta

reprodutibilidade, sensibilidade e especificidade. Os novos aparelhos de OCT

de domínio espectral geram detalhes morfológicos com qualidade de imagem

comparada a cortes histológicos. (19-21)

Figura 2 – Tomografia de Coerência Óptica (OCT)

Foto superior: OCT de domínio espectral (SD-OCT) da região macular de paciente com edema macular clinicamente significativo (EMCS), demonstrando espaços cistoides confluentes intrarretinianos e poucos exsudatos duros. Foto inferior: Stratus® OCT (Zeiss, USA) demonstrando além do EMCS, perda da linha de junção dos segmentos internos e externos dos fotorreceptores na região foveal.

A ultrassonografia ocular é utilizada para detectar descolamento

tracional da retina, na presença de opacidade de meios, principalmente nos

casos de hemorragia vítrea e catarata. (8, 12)

A primeira manifestação clínica da RD são os microaneurismas. Na

fundoscopia aparecem como pequenos pontos vermelhos arredondados. Na

angiografia aparecem como pontos hiperfluorescentes precoces, podendo

apresentar vazamento nas fases tardias do exame. O número de

microaneurismas aumenta proporcionalmente com a evolução da RD. (3, 8, 12)

Outro achado frequente no curso da RD é a dilatação venosa difusa,

que pode evoluir para ingurgitamento venoso e aumento da tortuosidade

vascular. Com a evolução, observam-se as hemorragias intrarretinianas

superficiais (em forma de chama de vela) e profundas (puntiformes), que

aparecem na angiografia como áreas de hipofluorescência por bloqueio. (3, 8)

Temos ainda os exsudatos algodonosos e duros. Os exsudatos

algodonosos correspondem a dano isquêmico retiniano em zonas de não-

perfusão capilar. Fundoscopicamente apresentam-se como manchas

esbranquiçadas com limites imprecisos. Os exsudatos duros são gerados

pelo extravasamento de lipoproteínas através dos microaneurismas. Podem

estar isolados, agrupados em forma de anel (circinada) ou em forma de

estrela macular, e têm limites precisos e coloração amarelada. Na angiografia

apresentam-se como áreas de hipofluorescência por bloqueio. (3, 8)

Quando áreas isquêmicas retinianas acometem a região macular, são

observadas na angiografia como áreas de hipofluorescência por falta de

enchimento (má perfusão capilar), havendo aumento da zona avascular

foveal, caracterizando a maculopatia diabética isquêmica. (3, 8, 12)

Na fase proliferativa da RD (figura 3), temos a formação de neovasos de

retina e/ou disco óptico. Estes apresentam-se como capilares dilatados,

retorcidos e aglomerados em tufos. (3) Podem ser diferenciados das IRMA

(alterações microvasculares intrarretinianas) pelo extravasamento de

contraste durante as fases da angiografia fluoresceínica. (7, 12) Com a

progressão dos neovasos, ocorre a formação de proliferação fibrovascular

intensa ao longo da hialóide posterior. Quando há ruptura dos neovasos,

ocorre hemorragia vítrea e pré-retiniana. Nas fases subsequentes, quando há

aumento da tração vítreorretiniana, ocorre o descolamento de retina tracional,

principalmente na região das arcadas vasculares e região macular. Com a

evolução da RDP, os neovasos podem alcançar a câmara anterior, com

neovascularização de íris e trabeculado, gerando os quadros de glaucoma

neovascular. (3, 7, 8, 12)

Figura 3 – Retinopatia Diabética Proliferativa

Foto esquerda: retinografia colorida demonstrando quadro de retinopatia diabética proliferativa (RDP) com extensa hemorragia pré-retiniana comprometendo a região macular. Note o ingurgitamento venoso importante (seta azul). Foto direita: RDP com neovascularização de disco óptico e retina nos 4 quadrantes. Observar hemorragia pré-retiniana sobre o disco óptico e arcada temporal superior devido a ruptura de neovasos (setas verdes).

Classificação

A RD é dividida em: retinopatia diabética não-proliferativa (RDNP) e

retinopatia diabética proliferativa (RDP). A tabela 1 apresenta a classificação

da RD em ordem crescente de gravidade e os achados fundoscópicos

correspondentes a cada estágio. (3)

Tabela 1 - Classificação da Retinopatia Diabética

RDNP muito leve 1 ou 2 microaneurismas em ambos os olhos ou 4 ou

mais microaneurismas em 1 olho

RDNP leve Múltiplos microaneurismas e/ou hemorragias

intrarretinianas leves em menos de 4 quadrantes

RDNP moderada

Microaneurismas e/ou hemorragias intrarretiniana

leves a moderadas em 4 quadrantes, ou graves em

menos de 4 quadrantes, ou presença de IRMA leves

e/ou ingurgitamento venoso leve em 1 quadrante

RDNP grave Microaneurismas e/ou hemorragias intrarretiniana

graves em 4 quadrantes ou ingurgitamento venoso

em 2 ou mais quadrantes, ou presença de IRMA

moderadas em 1 ou mais quadrantes

RDNP muito grave 2 ou mais características de RDNP grave

RD proliferativa Presença de neovasos de disco e/ou retina

IRMA = alterações microvasculares intrarretinianas; RD = retinopatia diabética;

RDP = retinopatia diabética proliferativa; RDNP = retinopatia diabética não-proliferativa.

Independentemente da classificação acima, pode-se encontrar, em

quaisquer das fases da retinopatia diabética, o edema macular diabético

(EMD), que é definido como espessamento da retina com ou sem exsudatos

duros, dentro de 01 diâmetro de disco do centro da fóvea. (22, 23)

Segundo o ETDRS (22, 23), o termo edema macular clinicamente

significativo (EMCS) é utilizado quando um dos seguintes critérios está

presente:

! Espessamento retiniano de qualquer extensão localizado dentro de

500µm da fóvea;

! Exsudatos duros localizados dentro de 500µm da fóvea associados com

espessamento de retina adjacente de qualquer extensão;

! Espessamento retiniano de pelo menos 1500µm (1 diâmetro de disco),

localizado a pelo menos 1 diâmetro de disco do centro da fóvea.

O edema pode ainda ser classificado em: focal e difuso. O edema focal

é causado pelo vazamento de microaneurismas isolados ou agrupados, que

gera pequena área de espessamento retiniano, com ou sem anel de

demarcação de exsudatos duros (circinada). O edema difuso é causado por

extenso dano à microcirculação, com quebra generalizada da barreira

hematorretiniana e é caracterizado por espessamento difuso na região

macular.(24)

Seguimento A regularidade das consultas oftalmológicas, aliadas ao exame de

fundoscopia, auxilia no diagnóstico precoce da RD. A tabela 2 apresenta as

recomendações de seguimento e/ou tratamento conforme a fase da

retinopatia diabética. (3)

Tabela 2 – Diagnóstica basal e indicação de seguimento

Estágio da RD Seguimento

Ausência de RD ou RDNP muito leve Anual

RNDP leve a moderada sem edema macular 6 a 12 meses

RDNP leve a moderada com edema macular 4 a 6 meses

RDNP grave 3 a 4 meses

RDNP muito grave Considerar tratamento

RDP ou EMCS Recomendar tratamento

Durante a gravidez A cada trimestre

RDP = retinopatia diabética proliferativa; RDNP = retinopatia diabética não-proliferativa;

EMCS = edema macular clinicamente significativo

Tratamento

O controle glicêmico rigoroso, além do controle da hipertensão arterial

sistêmica e dos níveis de colesterol e triglicerídeos, constituem fase

primordial do tratamento da RD. Por se tratar de patologia sistêmica com

curso crônico e caráter progressivo, o controle sistêmico rígido e adequado

retarda a progressão da RD e permite melhor prognóstico para qualquer

tratamento ocular aplicado. (3, 4, 8, 12)

A fotocoagulação a laser ainda permanece como o tratamento-padrão

na RD. (3, 8, 18) Nas fases não-proliferativas, o laser é utilizado para o

tratamento do edema macular diabético. A fotocoagulação reduz em 50% o

risco de perda visual grave em olhos com edema macular. Nas fases

proliferativas, é utilizado para o tratamento da neovascularização de retina

e/ou disco óptico.

Olhos classificados pelo ETDRS, como edema macular clinicamente

significativo, que apresentem edema focal sem comprometimento central,

devem ser tratados com fotocoagulação a laser focal, diretamente sobre os

microaneurismas que apresentem extravasamento na angiografia,

localizados entre 500 e 3000 micra distantes da fóvea. Inicialmente, utiliza-se

miras de 50 a 100 micra, com duração de 0,1 segundo, com energia inicial de

100 mW, até que se observe o clareamento do microaneurisma. (1, 3, 8, 22) O

tratamento focal visa a oclusão dos microaneurismas diminuindo o

extravasamento destes vasos incompetentes, além de estimular o EPR a

aumentar a absorção do fluido intrarretiniano, com consequente melhora do

edema macular. (3, 12, 18)

O edema macular difuso pode ser tratado com fotocoagulação a laser

em grade (grid), que consiste em aplicações de baixa intensidade com miras

de 50 a 100 micra com 0,1 segundo de duração sobre áreas de vazamento

difuso ou de não-perfusão capilar. Pode ser repetido após 3 meses caso não

haja melhora do quadro. Deve-se preservar a zona avascular foveal e o feixe

papilomacular, em formato de “C” no olho direito e “C” invertido no olho

esquerdo. (3, 12, 22) Entretanto, o edema macular difuso na maioria dos casos,

não responde bem ao tratamento com laser sendo necessário associar outras

opções terapêuticas.

Atualmente, diversas modalidades de tratamento com fotocoagulação a

laser sublimiar (sem marcas visíveis pós-tratamento), com uso de lasers de

micropulso (25), parecem ter um efeito benéfico no tratamento do edema

macular focal e difuso, sem as complicações descritas com o tratamento a

laser convencional pelo protocolo do ETDRS, tais como: escotomas centrais,

formação de neovascularização de coróide, diminuição ou perda da visão

periférica. (18, 23)

As injeções intravítreas de corticosteroides (acetato de triancinolona) e

os implantes intravítreos de liberação lenta de corticosteroides (OZURDEX®)

podem ser utilizados em casos de edema macular diabético. O tratamento

promove, de forma temporária, a rápida redução da espessura macular e

melhora da acuidade visual. Entretanto, os efeitos colaterais como:

desenvolvimento de catarata, aumento da pressão intraocular,

pseudoendoftalmite e endoftalmite bacteriana, limitam seu uso indiscriminado

na prática clínica. (1, 3, 18)

Um estudo multicêntrico importante foi realizado pelo Diabetic

Retinopathy Clinical Research Network (DRCR network) para avaliar a

eficácia e a segurança de 1 mg, 4 mg de triancinolona intravítrea em

comparação com a fotocoagulação focal/grid para o tratamento do edema

macular diabético. Foi realizado em 88 centros nos EUA. Foram avaliados

840 olhos (693 pessoas) com edema macular diabético acometendo a fóvea

e com acuidade visual entre 20/40 e 20/320. Em 4 meses a média da

acuidade visual foi melhor no grupo de 4 mg de triancinolona do que no grupo

do laser (P<0,001) ou de 1 mg de triancinolona (P = 0,001). Em 1 ano, não

houve diferença significativa entre os grupos na acuidade visual. Entretanto,

de 16 meses até 2 anos, a média da acuidade visual foi melhor no grupo do

laser (P=0,02 no grupo de 1 mg e P=0,002 no grupo 4 mg). Em 2 anos, a

fotocoagulação focal/grid foi mais efetiva e teve menos efeitos colaterais do

que a injeção intravítrea de 1 mg e 4 mg de triancinolona. (26)

O uso de injeções intravítreas de anti-VEGF (pegaptanibe,

bevacizumabe, ranibizumabe e mais recentemente aflibercept), têm se

mostrado, em diversos estudos recentes, como uma opção segura e eficaz

para o tratamento do edema macular diabético (27, 28), entretanto, são

necessárias várias injeções para se obter a melhora do edema. (1, 3, 27, 28)

Um importante estudo multicêntrico realizado pelo DRCR network

comparou: 1) Laser isolado X 2) Ranibizumabe + laser precoce X 3)

Ranibizumabe + laser tardio X 4) Triancinolona + laser precoce. O

Ranibizumabe com laser focal/grid, foi melhor tanto em relação a acuidade

visual como no OCT, do que o laser em 1 e 2 anos de seguimento.

Aproximadamente 50% dos pacientes tratados com Ranibizumabe ganharam

10 letras de acuidade visual e 30% ganharam 15 letras. A triancinolona

combinada com laser não foi superior ao laser sozinho em relação a

acuidade visual, entretanto, analisando apenas olhos pseudofácicos, o grupo

da triancinolona + laser apresentou acuidade visual semelhante ao grupo do

ranibizumabe. (29)

Outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, chamado

RESTORE, avaliou 345 pacientes com edema macular diabético por um

período de 12 meses. O grupo que recebeu apenas Ranibizumabe

apresentou a média de ganho de acuidade visual de 6,1 letras, comparado a

5,9 letras no grupo do Ranibizumabe + laser e apenas 0,8 letras no grupo do

laser. (30)

Nos casos de RDNP muito grave ou RD proliferativa, com neovasos de

retina e/ou disco, o tratamento preconizado é a panfotocoagulação a laser

periférica. A técnica consiste na utilização de 2000 a 3000 disparos em 3 a 4

sessões, com intervalos de 1 a 2 semanas. A mira deve ser de 200 a 500

micra, potência dependente da pigmentação (iniciar com 200 mW), tempo de

exposição de 0,1 a 0,5 segundo. Deve-se evitar o feixe papilomacular, áreas

de gliose e cicatrizes, além de artérias, veias e neovasos. O tratamento tem

como objetivo, provocar a regressão dos neovasos e impedir a futura

neovascularização. (1, 3, 12)

A vitrectomia posterior via pars plana pode ser empregada em casos de

edema macular refratário ao tratamento a laser, sobretudo quando este

edema está associado a hemorragia vítrea e a fatores tracionais, tais como:

tração vitreomacular, membrana epirretiniana e descolamento de retina

próximo a região macular. (1, 3, 12)

Nas fases proliferativas, a vitrectomia posterior via pars plana é utilizada

com o objetivo de remover hemorragia vítrea ou subhialoidea densa, que não

apresentaram absorção espontânea, e para os casos de descolamento

tracional de retina comprometendo a região macular. As complicações mais

comuns relacionadas a vitrectomia são: formação de catarata, hemorragia

vítrea, e com menor frequência, o descolamento regmatogênico de retina. (1)

O uso de anti-angiogênicos poucos dias antes da vitrectomia é indicado

para facilitar o ato cirúrgico, reduzindo a hemorragia durante a remoção das

membranas fibrovasculares. Entretanto, não está indicado o tratamento com

anti-angiogênicos se houver tração na retina sem indicação de vitrectomia,

pois ele pode induzir a contração das membranas e piora do descolamento

tracional de retina. (1)

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hooper P, Boucher MC, Cruess A, Dawson KG, Delpero W, Greve M, et al.

Canadian Ophthalmological Society evidence-based clinical practice guidelines for the management of diabetic retinopathy. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie. 2012;47(2 Suppl):S1-30, S1-54. Epub 2012/06/01.

2. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet. 2011;378(9785):31-40. Epub 2011/06/28.

3. Ávila M, Lavinsky J, Júnior CAM. Série Oftalmologia Brasileira: Retina e Vítreo. Cultura Médica; 2008. p. 169-91.

4. SBD. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009. 3 ed. Itapevi - SP2009. p. 9-10.

5. Fong DS, Aiello LP, Ferris FL, 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes care. 2004;27(10):2540-53. Epub 2004/09/29.

6. Zhang X, Saaddine JB, Chou CF, Cotch MF, Cheng YJ, Geiss LS, et al. Prevalence of diabetic retinopathy in the United States, 2005-2008. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2010;304(6):649-56. Epub 2010/08/12.

7. Lavinsky J. Retinopatia Diabética. Doenças Prevalentes da Retina e Vítreo. Rio de Janeiro: Cultura Médica; 2002. p. 471-91.

8. Kanski JJ. Clinical ophthalmology : a systematic approach. 6th ed. Edinburgh ; New York: Butterworth-Heinemann/Elsevier; 2007. p. 566-84.

9. Higgins GT, Khan J, Pearce IA. Glycaemic control and control of risk factors in diabetes patients in an ophthalmology clinic: what lessons have we learned from the UKPDS and DCCT studies? Acta ophthalmologica Scandinavica. 2007;85(7):772-6. Epub 2007/10/20.

10. Marshall G, Garg SK, Jackson WE, Holmes DL, Chase HP. Factors influencing the onset and progression of diabetic retinopathy in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus. Ophthalmology. 1993;100(8):1133-9. Epub 1993/08/01.

11. Takao T, Okayasu M, Yanagisawa H, Kikuchi M. [Influence of plasma glucose variability and age on onset of diabetic retinopathy in diabetic patients analysis of results of long-term outpatient follow-up for 30 years or more]. Nihon Ronen Igakkai zasshi Japanese journal of geriatrics. 2009;46(6):528-36. Epub 2010/02/09.

12. Ryan SJ. Retina. In: Schachat AP, editor. Medical retina: Elsevier Mosby; 2006. p. 1241-319.

13. Rand LI, Krolewski AS, Aiello LM, Warram JH, Baker RS, Maki T. Multiple factors in the prediction of risk of proliferative diabetic retinopathy. The New England journal of medicine. 1985;313(23):1433-8. Epub 1985/12/05.

14. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy. Lancet. 2010;376(9735):124-36. Epub 2010/06/29.

15. Johnson MW. Etiology and treatment of macular edema. American journal of ophthalmology. 2009;147(1):11-21 e1. Epub 2008/09/16.

16. Antonetti DA, Barber AJ, Bronson SK, Freeman WM, Gardner TW, Jefferson LS, et al. Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes. 2006;55(9):2401-11. Epub 2006/08/29.

17. Klein R, Klein BE, Neider MW, Hubbard LD, Meuer SM, Brothers RJ. Diabetic retinopathy as detected using ophthalmoscopy, a nonmydriatic camera and a standard fundus camera. Ophthalmology. 1985;92(4):485-91. Epub 1985/04/01.

18. Bosco A, Lerario AC, Soriano D, Dos Santos RF, Massote P, Galvao D, et al. [Diabetic retinopathy]. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2005;49(2):217-27. Epub 2005/09/27. Retinopatia diabetica.

19. Farah MEF. OCT – Tomografia de Coerência Óptica: Texto e Atlas. 2ª ed ed. Rio de Janeiro: Cultura Médica; 2009.

20. Hannouche RZ, Avila MP. Retinal thickness measurement and evaluation of natural history of the diabetic macular edema through optical coherence tomography. Arquivos brasileiros de oftalmologia. 2009;72(4):433-8. Epub 2009/10/13.

21. Yeung L, Lima VC, Garcia P, Landa G, Rosen RB. Correlation between spectral domain optical coherence tomography findings and fluorescein angiography patterns in diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009;116(6):1158-67. Epub 2009/04/28.

22. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Archives of ophthalmology. 1985;103(12):1796-806. Epub 1985/12/01.

23. Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report no. 4. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. International ophthalmology clinics. 1987;27(4):265-72. Epub 1987/01/01.

24. Bandello F, Battaglia Parodi M, Lanzetta P, Loewenstein A, Massin P, Menchini F, et al. Diabetic macular edema. Developments in ophthalmology. 2010;47:73-110. Epub 2010/08/13.

25. Lavinsky D, Cardillo JA, Melo LA, Jr., Dare A, Farah ME, Belfort R, Jr. Randomized clinical trial evaluating mETDRS versus normal or high-density micropulse photocoagulation for diabetic macular edema. Investigative ophthalmology & visual science. 2011;52(7):4314-23. Epub 2011/02/25.

26. Diabetic Retinopathy Clinical Reseach Network. A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2008;115(9):1447-9, 9 e1-10. Epub 2008/07/30.

27. Ho AC, Scott IU, Kim SJ, Brown GC, Brown MM, Ip MS, et al. Anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy for diabetic macular edema: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2012;119(10):2179-88. Epub 2012/08/25.

28. Do DV, Schmidt-Erfurth U, Gonzalez VH, Gordon CM, Tolentino M, Berliner AJ, et al. The DA VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011;118(9):1819-26. Epub 2011/05/07.

29. Elman MJ, Bressler NM, Qin H, Beck RW, Ferris FL, 3rd, Friedman SM, et al. Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011;118(4):609-14. Epub 2011/04/05.

30. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, Lang GE, Massin P, Schlingemann RO, et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011;118(4):615-25. Epub 2011/04/05.