La hipertensión arterial un poco menos esencial: genética

de los canales iónicos y su influencia sobre la presión

arterial diastólica. Jaume Marrugat IMIM-Barcelona en nombre de los investigadores de la red HERACLES

M Valverde UPF-BarcelonaM Heras Hospital Clinic-Barcelona

A López-Farré Hospital Clínico-MadridA Segura ICSCM-Talavera

JR López-López UV-CSIC-ValladolidJ Sala H. J Trueta-Girona

M Fiol H. Son Dureta-Palma de Mallorca

Para el IV Simposio Internacional de Hipertensión Arterial y II Taller sobre Riesgo Vascular, Santa Clara, Cuba. Mayo 2008

La hipertensión en un paradigma antropológico y evolutivo La tensión arterial se hereda, pero sin un patrón

claro base poligénica. ¿Enfermedad de la civilización? La expresión de la HTA está influenciada por

factores genéticos y ambientales

Justificación

La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) oscila entre 25% y 40% según los estudios poblacionales

El 30% de la población española de 25 a 74 años padece HTA. Después de los 74 años la prevalencia de HTA es aun mayor

La HTA se asocia a morbi-mortalidad por Cardiopatía isquémica (riesgo atribuible: 25%) Accidente cerebrovascular (riesgo atribuible 45%) Insuficiencia cardiaca Órganos diana

Justificación

Menos del 25% de hipertensos tiene correcta-mente controladas su tensión arterial.

Apenas 60% de hipertensos saben que lo son

Justificación

Poco más del 5% de la hipertensión es Secundaria

Poco más del 90% es esencial (Primaria / Idiopática)…

… se conocen sus factores de riesgo ambientales, pero poco de sus mecanismos moleculares y genéticos

Patogénesis de la HTA esencial

Ambiental Consumo de sal Obesidad Consumo de alcohol Sedentarismo Estres psicosocial Dieta Consumo de potasio

Hipertensión Esencial

Una vez descartadas las causas secundarias, la patogénesis de la HTA se conoce poco, ya que muchos órganos están involucrados en la regulación de la presión arterial: Sistemas adrenérgicos central y periférico, renal, hormonal

y vascular .

Justificación

Entre los múltiples mecanismos de regulación del tono vascular arterial nuestro proyecto se concentra en buscar la asociación con HTA de: Canales iónicos

de potasio: dependientes de Calcio y de voltaje. de calcio: Transient Receptor Potential (TRP).

Control de los mismos por estrógenos

Patogénesis de la HTA esencial

GENETICA Agregación familiar de la HTA Probablemente existe una heredabilidad multifactorial

con intervención de factores genéticos y ambientales Existen algunos casos raros monogénicos de HTA

ej. Aldosteronismo glucocorticoideo

Patogénesis de la HTA esencial

Otros factores Desregulación del equilibrio entre débito cardiaco o de

las resistencias periféricas. Alteraciones renales en la excreción de Na Alteraciones del sistema renina-aldosterona Defectos en la membrana celular con acumulación anormal de

calcio en las células musculares lisas arteriales.

Genética de HTA esencial

(AME)

(GRA)

Genética de HTA esencial

1. Angiotensinógeno (Polimorfismos T174M, M235T, G-6A, A-20C, G-152A and G-217A ) y alpha-adducin G460W

a) Ligamiento de la mutación en este locus del angiotensinogeno en parejas de hermanos hipertensos.

b) Asociación de esta variante en estudios de casos y controles (interacción y haplotipos significativos) .

c) Diferencias en los niveles plasmáticos de angiotensinó-geno entre hipertensos con distintos genotipos: los niveles plasmáticos de angiotensinógeno correlacionan con la presencia de HTA

2. Enzima conversora de la angiotensina (Polimorf I/D??): RR de 1,59 en el estudio de Framingham (USA). 3. Otros: eNOS, receptor Beta adrenérgico, endotelina-1, ….

Volume 33(4)             April 1999             pp 933-936 Lack of Evidence for Association Between the Endothelial Nitric Oxide Synthase

Gene and Hypertension[Scientific Contributions]

Kato, Norihiro; Sugiyama, Takao; Morita, Hiroyuki; Nabika, Toru; Kurihara, Hiroki; Yamori, Yukio; Yazaki, Yoshio

© 1998 American Heart Association, Inc.

Volume 32(1)             July 1998             pp 3-8 Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Is Positively Associated With Essential

Hypertension[Scientific Contributions]

Miyamoto, Yoshihiro; Saito, Yoshihiko; Kajiyama, Noboru; Yoshimura, Michihiro; Shimasaki, Yukio; Nakayama, Masafumi; Kamitani, Shigeki; Harada, Masaki; Ishikawa, Masahiro; Kuwahara, Koichiro;

Ogawa, Emiko; Hamanaka, Ichiro; Takahashi, Nobuki; Kaneshige, Toshihiko; Teraoka, Hiroshi; Akamizu, Takashi; Azuma, Nobuyuki; Yoshimasa, Yasunao; Yoshimasa, Takaaki; Itoh, Hiroshi;

Masuda, Izuru; Yasue, Hirofumi; Nakao, Kazuwa

Copyright © 1999 by the American Association for the Advancement of Science

Volume 285(5435)             17 September 1999             pp 1929-1931

Acute Activation of Maxi-K Channels (hSlo) by Estradiol Binding to the [beta] Subunit

[Research: Reports]Valverde, Miguel A.1*; Rojas, Patricio2; Amigo, Julio2; Cosmelli, Diego2; Orio, Patricio2; Bahamonde, Maria

I.2; Mann, Giovanni E.4; Vergara, Cecilia2; Latorre, Ramon2,3

Canal Maxi-K+

K+

Subunidadconductora

hSlo)

Subunidadreguladora

El efecto de los estrógenos sobre la función endotelial

Determinantes genéticos y Determinantes genéticos y ambientales de la disfunción ambientales de la disfunción vascular en la HTvascular en la HTAA

Red HERACLESHipertensión Esencial: Red de Análisis de Canales iónicos y Ligandos de Estrógenos Sintéticos

KCNMB1

=Human MaxiK potassium channel beta subunit , =Homo sapiens potassium large conductance calcium-activated channel, subfamily M, beta member 1

•Cromosoma: 5q34

•Gen : 4 exones (11.631bp)

•mRNA: 4 exones (1277 nt) (U25138)

•Cds: 3 exones (576 nt) (U25138)

•Proteïna: 191 aa (VKKLVMAQKRGETRALCLGVTMVVCAVITYYILVTTVLPLYQKSVWTQESKCHLIETNIRDQEELKGKKVPQYPCLWVNVSAAGRWAVLYHTEDTRDQNQQCSYIPGSVDNYQTARADVEKVRAKFQEQQVFYCFSAPRGNETSVLFQRLYGPQALLFSLFWPTFL

LTGGLLIIAMVKSNQYLSILAAQK)

LA MUTACIÓN E65K SE

ENCUENTRA EN EL LAZO

EXTRACELULAR Y SUPONE UN CAMBIO DE

CARGAS

SNP E65K: GAG->AAG

Glu ->Lys

K

(E K)

Population-based genetic epidemiological study of the human KCNMB1 gene

The four exons of KCNMB1 were amplified using polymerase chain reaction and analyzed by direct sequencing.

A new single nucleotide substitution (G352A) corresponding to a glutamic acid to lysine mutation at position 65 (E65K) of the protein was found in the third exon of the KCNMB1 gene.

The genotype frequencies were 78.4% for EE homozygote, 20.0 % for EK heterozygote, and 1.6% for KK homozygote subjects in a representative

random population sample of 3,876 participants.

Riesgo de ACV y Maxi K

Genotype frequency at different age groups

Age group

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NT HT NT HT NT HT NT HT NT HT

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74

Gen

oty

pe

freq

uen

cy

EE Allele K

E65K Genotype frequency in the study population

N=546P=1.00

N=715P=0.716

N=717P=0.663

N=599P=0.032

N=489P=0.012

Genotype frequency by sex and age

0%

25%

50%

75%

100%

NT HT NT HT NT HT NT HT

<50 >50 <50 >50

Male Female

Gen

oty

pe

freq

uen

cy

N=789

P=0.636

N=701

P=0.106

N=852

P=0.392

N=744

P=0.002

EEAllele K

NT: Normo tensesHT:Moderated or severe

hypertension

n =608

n =152

n =22

n =7

n =501

n =135

n =57

n =8

n =653

n =191

n =5

n =3

n =536

n =160

n =46

n =2

0

1

2

3

All studypopulation

Male <50 Male >50 Female<50

Female>50

OR

of

K a

llele

fo

r H

T

12

OR (95% CI) of the allele K for moderate to severe diastolic hypetension, adjusted for BMI and diabetes

N=3068

P=0.022

N=788

P=0.671

N=692

P=0.066

N=847

P=0.231

N=741

P=0.012

0

1

2

35

6

Interaction between genotype and age

Interaction between genotype and sex

Od

ds

Rat

io

Influence of the different interactions for HT Adjusted for Body Mass Index and Diabetes

p=0.005

p=0.064

El equipo HERACLES