Résistance aux antir é troviraux

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Ministre de la Santé Publique et de la Population

Résistance aux antirétroviraux

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Objectifs de la présentation

• Nommer les causes et les conséquences de la résistance

• Définir les mécanismes de la résistance aux ARV

• Nommer les avantages des tests de résistance et leurs limitations

• Décrire les mécanismes pour prévenir la résistance

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Resistance: introduction

• Rapportée pour la 1ère fois en 1989 (Zidovudine/AZT)

• Liée à la présence de mutations sur les gènes codant des enzymes ou des protéines cibles des ARV

• Les tests de résistance permettent d’optimiser le choix du traitement alternatif.

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Résistance: Définitions

Virus «sauvages» (“Wild Type”) Un virus VIH qui se reproduit

dans le corps sans avoir été altéré par des médicaments

Virus mutants (quasi-espèces) Un virus VIH qui est résistant aux

médicaments. Ce virus peut émerger si la personne ne reçoit pas de médicaments auxquels ce virus est sensible.

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Emergence de la résistance aux ARV

• La variabilité des VIH est très grande Erreur de la TI lorsqu’elle recopie l’ARN

en ADN pro viral Taux d’erreur: 1 nucléotide par génome

et par cycle de réplication Mutation neutre, létale ou ayant des

avantages réplicatifs

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Emergence de la résistance aux ARV

• Variabilité liée à la dynamique de la réplication virale 10 milliards de virions sont produits

chaque jour Taux de mutation : 1 sur 1000 copies

d’ARV par ml de plasma Meilleure prévention de la résistance:

baisse de la charge virale

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Comment la résistance se développe-t-elle?

Basses concentrations antirétrovirales

Susceptibilité génétique de l’hôte

Concentration insuffisante des ARV

Transmission de virus mutants

Virus résistant

Mauvaise adhérence

Problèmes sociaux/personnels

Problèmes de régimes médicamenteux

Toxicités médicamenteusesRégime faible

Défaut d’absorption

Clairance trop rapide

Activation faible

Interactionsmédicamenteuses

Charge virale élevée

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Comment la résistance se développe-t-elle?

Continuer avec un régime TAR qui ne marche pas après la phase précoce de résistance a favorisé le développement ou l’extension de la résistance

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Abréviations des acides aminés

•A: Alanine•C: Cystéine•D: Aspartate•F: Phényl alanine•G: Glycine•H: Histidine•I: Isoleucine•K: Lysine•L: Leucine

•M: Méthionine•N: Asparagine•P: Proline•Q: Glutamine•S: Sérine•T: Thréonine•V: Valine•W: Tryptophane•Y: Tyrosine

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Mécanismes de la résistance aux INTI

• Le virus ne permet pas à l’analogue nucléosidique de s’incorporer dans l’ADN. Ex de mutation: Résistance au 3TC implique mutation M 184 V Mutation M41L: résistance AZT Q151M: résistance Multiple Complexe d’insertion au codon 69: T69S: résistance

multiple

• Enlèvement de l’analogue nucléosidique avant qu’il n’arrête la réplication de l’ADN viral

Ex:Tous les analogues nucléosidiques peuvent entraîner des types de mutations par enlèvement de l’analogue: TAM (Thymidine Analog Mutation, NAM (Nucleoside Associated Mutations)

Source: Clavel. N Engl J Med 2004;350:1023-35.

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Abacavir

K

R

65

L

V

74

Y

F

115

M

V

184

Mutations au niveau de la Mutations au niveau de la transcriptase inverse (INTIs)transcriptase inverse (INTIs)

Mutations au niveau de la Mutations au niveau de la transcriptase inverse (INTIs)transcriptase inverse (INTIs)

Didanosine

K

R

65

L

V

74

Zidovudine

M

L

41

D

RN

K

67 70

L

W

210

YF QE

T K

215 219

StavudineM

L41

D

RN

K

67 70

L

W

210

YF QE

T K

215 219

Lamivudine

M

VI

184

K

R

65

Emtricitabine

K

R

65

M

VI

184

Multi-nRTIResistance:69 Insertion

Complex Insert R

K

69 70

A

V

62M

L

41

L

W

210

YF QE

T K

215 219

Source: D’Aquila RT, Schapiro JM, Brun-Vezinet F, et al. Drug resistance mutations inHIV-1. Top HIV Med. 2002;10:11-15.

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Mécanismes de la résistance aux INNTI

• Les INNTI se fixent au niveau d’une poche hydrophobe située proximité du site catalytique de la TI des VIH 1 uniquement

• La résistance apparaît quand l’INNTI a une affinité réduite pour l’enzyme bloquant ainsi la synthèse de l’ADN viral

• Mutation au niveau du codon 103: K103N

• Mutation au codon 181: Y181C

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Mutations au niveau de la Mutations au niveau de la transcriptase inverse transcriptase inverse

((INNTIs)INNTIs)

Nevirapine

YK

I AM CI ACLHIN

YL V V G

100103 106 108 181 190188

Efavirenz

LN

YK YL V G

I CI SAI

P

H

100103 108 181 190188 225

M

V

106


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Mécanismes de la résistance aux IP

• Les IP se lient et interfèrent avec le site actif de l’enzyme

• La résistance apparait quand des mutations réduisent l’affinité des IP pour l’enzyme

• De multiples mutations doivent émerger pour conférer un niveau élevé de résistance

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Mutations au niveau de la Mutations au niveau de la protéase (IPs)protéase (IPs)

IRV I I IL V I AFTVT SA V M

82 84777371544632 3610 90

L

MR

20

K V

I

24

L M M I V VA G I LIndinavir/ritonavir

FIRV AFTS

V

82VMR VAI F IL VLA

MTS

VT V MI L S

L K VL M I A G I LL I I F73 84 9046 54 7147 50 53

P

L6332 3310 20 24Lopinavir/

ritonavir 82


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Vrai ou faux?

Le patient avec le plus faible niveau d’adhérence est plus à

risque de développer une résistance aux ARV.

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Quelle est la relation entre résistance et adhérence?

00.10.20.30.40.50.60.70.80.9

1

0 10 20 30 40 50 60 70 75 80 85 90 95 100

Adhérence

Rés

istan

ce

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Résistance : conséquences

• Le développement de la résistance démarre quand le virus se réplique en présence des médicaments

• Les médicaments n’arrivent pas à arrêter la réplication, mais ils facilitent le développement de virus mutants et résistants

• Les virus mutants (“quasi species”) deviennent les virus les plus forts et les plus nombreux


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Résistance : conséquences (Suite)

• Quand les virus continuent de se répliquer en présence des médicaments, les mutations s’accumulent avec chaque réplication. La transcriptase inverse commet

beaucoup d’erreurs en copiant le virus.

• La charge virale peut rester basse car les virus mutants ne se reproduisent pas aussi bien que les virus sauvages.


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Résistance: conséquences (Suite)

Résistance aux médicaments• Une caractéristique du virus qui lui

permet de mieux se répliquer en présence d’un médicament particulier

“Resistance croisée”• La résistance à un médicament confère

cette même résistance à d’autres médicaments même s’ils n’ont jamais été utilisés

Slide courtesy of R. Gulick

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Facteurs de risque de la résistance• Le virus

Sa diversité Ses réservoirs

• Les médicaments antirétroviraux La pression sélective des thérapies peu

actives La pression sélective des niveaux sub-

optimaux de médicaments dans le sang• Le patient

Stade de la maladie Les autres médicaments Les effets secondaires L’adhérence


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Evaluation de la résistance du VIH

• Examen clinique et évaluation biologique Suivre la charge virale durant la trithérapie

Baisse des CD4, perte de poids, présence d’infection opportuniste

• Tests génotypiques Séquence génétique du virus: révèle les

différences entre le virus du patient et le virus sauvage; analyse les mutations présentes sur les gènes de transcriptase inverse (TI) et Protéase

• Tests phénotypiques Mesurent la capacité du virus à se multiplier en

présence de différentes concentrations d’un médicament antirétroviral spécifique.


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Tests génotypiquesAvantages• Faciles à obtenir dans les pays développés• 1 semaine pour obtenir les résultats • Identifient les mutations rapidement• Coûtent moins cher que les tests phénotypiques

Inconvénients• Doivent être interprétés par des experts• Mesurent la sensibilité du VIH aux médicaments

d’une façon indirecte • Ne considèrent pas les interactions entre les

mutations.


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Tests phénotypiques Avantages• Faciles à interpréter• Mesurent la sensibilité du VIH aux

médicaments d’une façon directe

Inconvénients• Difficile à obtenir• Plus de 4 semaines pour la réalisation • Grandes difficultés à définir les valeurs

seuils pour les INTI (d4T, ddI)• Coûtent plus cher que les tests

génotypiquesSlide courtesy of R. Gulick

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Résumé des recommandations d’utilisation des tests de

résistance• Primo-infection et infection récente

(<1 an): surveillance épidémiologique

• Traitement initial: non recommandé• Echec thérapeutique: recommandé• Prophylaxie post-exposition: non

recommandé

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Résistance : prévention

• TrithérapieL’utilisation de plusieurs médicaments supprime la réplication virale mieux que la monothérapie

• Adhérence optimale

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Résistance : prévention (Suite)

• Surveillance de l’échec thérapeutique• Changer tous les ARV en cas d’échec

thérapeutique Ne pas ajouter un seul médicament à

une thérapie qui ne marche pas• Pour ne pas utiliser un médicament que

le patient a déjà pris, il faut l’interroger sur ses thérapies antérieures


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Points à retenir• La réplication rapide du VIH augmente

la diversité des virus• Le fait de ne pas supprimer le virus en

cours de traitement avec les antirétroviraux mène à la résistance

• Les antirétroviraux sont associés aux mutations spécifiques, mais il existe des mutations qui rendent le virus résistant à plusieurs médicaments (la « résistance croisée »)

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Points à retenir (Suite)

• Les tests de résistance offrent des informations utiles quant à la sélection des antirétroviraux de deuxième intention

• L’adhérence du patient au traitement est le facteur le plus important pour prévenir l’émergence de la résistance du VIH

Documents

Résistance aux antir é troviraux