Résistance à l’HéparineRésistance à l’Héparinenon fractionnéenon fractionnée

Prof Ag Prof Ag Sami Guermazi, Sami Guermazi,

Laboratoire d’HématologieLaboratoire d’HématologieHôpital Charles Nicolle, TunisHôpital Charles Nicolle, Tunis

OO

O

OCOO -

OH

OSO3-

O

OH

NHSO3-

OSO3-

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OCOO -

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NHSO3-

OSO3-

L’héparine « standard »

Origine: poumon de bœuf,intestin de porcOrigine: poumon de bœuf,intestin de porc PM: 3000 à 30 000 DPM: 3000 à 30 000 D Activité de l’antithrombine: x 1000Activité de l’antithrombine: x 1000 Fixation sur l’AT: pentasaccharide (1/3)Fixation sur l’AT: pentasaccharide (1/3) Demi vie: dose-dépendante ( 30-150min)Demi vie: dose-dépendante ( 30-150min)

FF XIIaXIIaF XIaF XIaF XaF Xa

ATAT F IXaF IXaF VIIIa VIIIF VIIIa VIIIF VIIaF VIIa F Va VF Va V

ThrombineThrombine

Spectre d’action de l’antithrombine

Autres sites de fixationAutres sites de fixation

PF4: granules plaquettairesPF4: granules plaquettaires F.WillebrandF.Willebrand FibronectineFibronectine FXIIIFXIII HRGPHRGP Cellules: endothélium, macrophagesCellules: endothélium, macrophages

Surveillance du traitement par Surveillance du traitement par HNFHNF

TCATCA

Héparinémie: anti IIa , anti XaHéparinémie: anti IIa , anti Xa

Plaquettes: J0, puis 1-2 x / sPlaquettes: J0, puis 1-2 x / s

Intérêt et limites du TCAIntérêt et limites du TCA

Test global peu coûteuxTest global peu coûteux

Zone thérapeutique: 1.5 à 2.5Zone thérapeutique: 1.5 à 2.5

Interférences: Lupus AC, Interférences: Lupus AC, Fg, VIIIFg, VIII,…,…

TCA-résistances: héparinémie +++TCA-résistances: héparinémie +++

Types de résistanceTypes de résistance

Résistance clinique:Résistance clinique:

-extension de la thrombose-extension de la thrombose

-nouveau site thrombotique-nouveau site thrombotique

Résistance biologique:Résistance biologique: TCA (M / T) <1.5 TCA (M / T) <1.5

Résistance cliniqueRésistance clinique

Déficits congénitaux ou acquis en ATDéficits congénitaux ou acquis en AT

Thrombopénies induites par l’héparineThrombopénies induites par l’héparine

Déficits congénitaux en ATDéficits congénitaux en AT

Déficits hétérozygotes:Déficits hétérozygotes:

--l’héparine: souvent encore efficace l’héparine: souvent encore efficace

- résistance clinique: thrombose sous HNF - résistance clinique: thrombose sous HNF

- TCA peu allongé, héparinémie - TCA peu allongé, héparinémie + +

- dosage AT en urgence justifié: souvent < 60%- dosage AT en urgence justifié: souvent < 60%

- concentrés d’AT et passage aux AVK- concentrés d’AT et passage aux AVK

Déficits homozygotesDéficits homozygotes HBSHBS: rares: rares

Déficits acquis en ATDéficits acquis en AT

Chirurgie cardiaque: CECChirurgie cardiaque: CEC Epuration extrarénaleEpuration extrarénale Syndrôme nephrotiqueSyndrôme nephrotique L-AspaL-Aspa

THROMBOPENIES THROMBOPENIES INDUITES INDUITES

PAR L’HEPARINEPAR L’HEPARINE

FREQUENCE DES TIHFREQUENCE DES TIH

1 à 3 % sous HNF, 0.1 à 0.2 % sous HBPM

Ac anti PF4: < 10 % Thrombopénie: 1/3 à 1/5 Thromboses: 30 à 60%

MANIFESTATIONS CLINIQUESMANIFESTATIONS CLINIQUES

Asymptomatiques: +++Asymptomatiques: +++

Thromboses Thromboses : 30 %, mortelles: 20%: 30 %, mortelles: 20%

.extension,nouveau site, multifocale.extension,nouveau site, multifocale

.artérielles: AVC, gros Vx, IDM, gangrènes,....artérielles: AVC, gros Vx, IDM, gangrènes,...

.veineuses (20-80%) : TVP.veineuses (20-80%) : TVP++ EP, TVC EP, TVC

AutresAutres: :

.hémorragies, CIVD: rares.hémorragies, CIVD: rares

.nécroses cutanées, érythème: 10 %.nécroses cutanées, érythème: 10 %

PROTEINES CIBLESPROTEINES CIBLES

PF4 (80%) PF4 (80%)

affinité héparine: +++affinité héparine: +++ se lie aux GAGsse lie aux GAGs relargage sous héparinerelargage sous héparine IgG, IgA, IgM: ELISAIgG, IgA, IgM: ELISA

IL8 et NAP2 IL8 et NAP2

chemokines, active les PNNchemokines, active les PNN affinité héparine: ++affinité héparine: ++ relargage sous héparinerelargage sous héparine récepteur IL8: plaq, endothrécepteur IL8: plaq, endoth Anti-IL8: K, infl, auto-immunitéAnti-IL8: K, infl, auto-immunité Ac anti-IL8/TIH: 10%Ac anti-IL8/TIH: 10%

DIAGNOSTICDIAGNOSTIC

Numération plaquettaireNumération plaquettaire: +++: +++

- délai: J5-J10- délai: J5-J10

- baisse relative possible- baisse relative possible

CliniqueClinique: thromboses V/A sous héparine: thromboses V/A sous héparine

Tests biologiques de confirmation:Tests biologiques de confirmation:

. Fonctionnels: agrégométrie, sérotonine . Fonctionnels: agrégométrie, sérotonine

. Immunologiques: ELISA (PF4). Immunologiques: ELISA (PF4)

Que faire en cas de TIH ?Que faire en cas de TIH ?

Arrêt de l’héparine: CID définitive Arrêt de l’héparine: CID définitive Transfusion de plaquettes: proscriteTransfusion de plaquettes: proscrite HBPM: réactions croisées (60 à 100%)HBPM: réactions croisées (60 à 100%) AVK: 3 à 5 jours AVK: 3 à 5 jours (plaquettes > 100 000mm3 +++)(plaquettes > 100 000mm3 +++)

Alternatives Alternatives thérapeutiquesthérapeutiques

Orgaran*: danaparoïdeOrgaran*: danaparoïde

-héparinoïde de BPM, anti Xa-héparinoïde de BPM, anti Xa

-réactions croisées faibles (10%)-réactions croisées faibles (10%)

Refludan*: lépirudineRefludan*: lépirudine

-anti-IIa directe-anti-IIa directe

-Ac antilépidurine: 40 %, sans incidence-Ac antilépidurine: 40 %, sans incidence

-surveillance: TCA, T-écarine-surveillance: TCA, T-écarine

ArgatrobanArgatroban ArixtraArixtra

RÉSISTANCE BIOLOGIQUE À L’HNF

MTEV: TCA < 1.5 pour des doses HNF « curatives »

Chirurgie cardiaque-CEC: T Coag Activé < 400-500 sec

Résistances biologiques relativesRésistances biologiques relatives

Grossesse, inflammation: Fg, FW-VIIIGrossesse, inflammation: Fg, FW-VIII

Thrombocytose: libération PF4 antihéparineThrombocytose: libération PF4 antihéparine

Héparinémie > TCAHéparinémie > TCA: éviter surdosage: éviter surdosage

In vitro evidence of gender-related heparin resistance

( S Monte, International Journal of Obstetric Anesthesia 2004 )

Heparin resistance and increased platelet activation in coronary surgery patients treated with enoxaparin

preoperatively(Hilde Pleym, European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2006)

32 cas angor instable: aspirine + Lovenox 1mg/kg x2 par jour 32 cas angor instable: aspirine + Lovenox 1mg/kg x2 par jour >> 5 j 5 j 32 cas angor stable: aspirine seule32 cas angor stable: aspirine seule CEC: héparine Léo 300 UUI: Kg pour un ACT CEC: héparine Léo 300 UUI: Kg pour un ACT >> 480 ses 480 ses

The Use of Human ATIII Concentrate for Treatment of Heparin Resistance During

Cardiopulmonary Bypass(The Journal of Extracorporal Technology, 2000 )

Résistance: TCoag.A < 480 sec après adjonction 600-800 UI / kg d’héparine Résistance: TCoag.A < 480 sec après adjonction 600-800 UI / kg d’héparine Concentrés d’AT: élévation du TCA de 176 sec en moyConcentrés d’AT: élévation du TCA de 176 sec en moy Réduction des besoins en héparine 44/ 44 patientsRéduction des besoins en héparine 44/ 44 patients Dose d’AT : 2 PFC environ, sans ajustement au poidsDose d’AT : 2 PFC environ, sans ajustement au poids

Recombinant human ATIII restores heparin responsiveness and decreases activation of coagulation in heparin-

resistant patients during CBP( Avidan et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2005)

28 cas: 75 UI/kg rhATIII puis 2 PFC si besoin ( 6 cas, 21%)28 cas: 75 UI/kg rhATIII puis 2 PFC si besoin ( 6 cas, 21%) 24 cas: placebo puis 2 PFC si besoin ( 22 cas, 92%)24 cas: placebo puis 2 PFC si besoin ( 22 cas, 92%)

De vraies fausses résistances De vraies fausses résistances biologiques…biologiques…

Activation plaquettaireActivation plaquettaire:: -prélèvement difficile, micro-caillot-prélèvement difficile, micro-caillot -chaleur-chaleur -délai de transport-délai de transport - intérêt des tubes CTAD +++, mais coût- intérêt des tubes CTAD +++, mais coût

Non respect de l’horaire de prélèvementNon respect de l’horaire de prélèvement Défaut d’administration…Défaut d’administration…

ConclusionConclusion

Résistances relatives: plus courantesRésistances relatives: plus courantes - pseudo-résistance- pseudo-résistance - intérêt du TCA + héparinémie- intérêt du TCA + héparinémie

Résistances vraies: rares (AT, TIH)Résistances vraies: rares (AT, TIH)

Concentrés d’AT: coût et disponibilitéConcentrés d’AT: coût et disponibilité