Reptes i Avenços des de la

investigació clínicainvestigació clínica

Antonia Ribes

Secciò d’Errors Congènits del Metabolisme . Servei de Bioquímica i Genètica

Molecular. Hospital Clínic de Barcelona , IDIBAPS, CIBERER

Beneficis

Investigació

Centre de Recerca

HospitalUniversitari

InvestigacióTraslacional

Interacció

Malalties minoritàriesMalalties minoritàries

Diagnòstic Diagnòstic Diagnòstic Diagnòstic i i

TractamentTractament

http://rarediseases.info.nih.gov

. Inici 2008

. Donar resposta als pacients amb malalties que havien eludit durant molt de temps el diagnòstic

. Trobar els gens de 50 trastorns mendelians/any, seqüenciació massiva

Consorci internacional de malalties minoritàries

Un 80% de les malalties Un 80% de les malalties minoritàries son de base minoritàries son de base

genèticagenèticagenèticagenètica

El genoma és tot l’ADN que hi ha en una cèl·lula. El genoma conté 25.000 gens

QUÈ ÉS EL GENOMA?

ATGTTGACCTGATCGAAATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGGAAATGG

ATCATGTTGACCTGATCGATCCTCTCTCGACTTTGACCTGCATGATGCCTAGCATG

TTGACCTGATCGAAATGGATCCTCTCTCGACTAGGATCCTCTCTCGACTATAACCA

ATGATGCCTAGCACATGTTGACCTGCGACTATAACCAATGATGCCTAGCATGTTGA

CCTGATCGAAATGGATCCTAGCCAATGATGCCTAGCCAATGATGCCTAGCATGAT

GCCTAGCTTGTGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGATGTTGACCTGGCCTAGCTTGTGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGATGTTGACCTG

ATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGCACATGTTGACCTGCCTGAT

CGAAATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGCAATGTTGACCTGATC

GAAATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCTAGCCAATGATGCCTAGCCAA

TGATGCCTAGCATGATGCCTAGCTTGGACTATAACCAATGATGCCTAGCACATGTT

CTAGCCAATGATGCACATGTTCTAGCCCTAGCCAATGATGCCTAGCATGATGCCTA

GCTTGTGAT

QUÈ ÉS L’’’’EXOMA?

Cada gen està dividit en exons i introns , però els introns son

eliminats durant el procés de transcripció i només es tradueixen

els exons. Representa només el 1%-3% del genoma complert

CCAATGATGGAAATGGATCATGTTGACCTGATCGATGC

CTAGCATGTTGACCTGATCGAAATGGATCAATGATGCCT

AGCACATGTTCTAGCCAATGATGCACAT

El nombre de publicacions sobre seqüenciació de l’ exoma complert ha pujat exponencialment en només

dos anys

De les 6.000 es coneix actualment la base genètica de 2.500

Dificultats per a lliurar Dificultats per a lliurar

un diagnòstic correcte

Sequenciació de lSequenciació de l’’’’’’’’exoma en un patient amb 3exoma en un patient amb 3--MGAMGA--uriauria

307

Variants amb predicció

patogénica7774Exclusió dels

SNPs coneguts50155

Codificació proteica

Totes les

variants

68750

Pacient + Pacient + Pares sansPares sans

Autosòmica

SERAC1

c.202C>Tp.Arg68*

Exclusió de variants

trovades en altres

exomesin house

2 Predicció de proteína

minochondrial –

3-MGADisfunció

mitocondrial

9

Autosòmica recessiva

(pares portadors)

SERAC1SERAC1 mutations in a patient with 3mutations in a patient with 3--MGAMGA--uriauria

Patient

A G A A C G A G A A A

Chr 6p. Arg68*

Lipase domain

C CP

SERAC1

GAPDH

SERAC1

1 654

Father

Mother

GAPDH

c.202C>T, CGA>TGA

Exome sequencing in a family with rhabdomyiolysis and myoglobinuriaExome sequencing in a family with rhabdomyiolysis and myoglobinuria

147

Unknown and variantsMAF ≤5 %

836

Recessiveinheritance91901

ProteincodingAll

variants

125673

Two siblings (patients) Two siblings (patients) + +

Healthy ParentsHealthy Parents

MitocartaMitochondrial

CPK elevated in father

Dominantinheritance

1382

8

genes

MitocartaMitochondrialproliferation

Candidate?Candidate?Candidate?

413

74 genes

Candidate?

10

genes

Mitocarta

38

genes

RESULTATS OBTINGUTS PER LA U737

S’han seqüenciat 16 Exomes de 5famílies

Experiència prèvia:

Identificacio de NFU1 i LIPT1

4 gens identificats

1 SERAC1*

3 gens identificats, en fase d’estudis funcionals

1 pacient encara en estudi

* Serine active site-containing protein 1. Associada a Acidúria 3-metilglutacònica i síndrome like-Leigh

Quines proves genètiques es fan a Catalunya: cercador de

laboratoris clínics de diagnòstic de malalties minoritàries

del Cat Salut

http://canalsalut.gencat.cat

1. De base genètica 2. Metastàtiques3. Infeccioses4. Causades per factors ambientals o

tòxics5. MM no classificables en els grups

anteriors

INFORMACIÓ QUE ACTUALMENT CONTÉ LA BASE

Malalties de base genètica

31 Laboratoris de 12 Institucions i 634 malalties

18

634

OPCIONS TERAPÈUTIQUESOPCIONS TERAPÈUTIQUES

TERAPIA GÈNICATERAPIA GÈNICA

TERAPIA CELULARTERAPIA CELULAR

TERAPIA DE SUSTITUCIÓ ENZIMÀTICATERAPIA DE SUSTITUCIÓ ENZIMÀTICA

RESTRICCIÓ DE SUSTRATRESTRICCIÓ DE SUSTRATRESTRICCIÓ DE SUSTRATRESTRICCIÓ DE SUSTRAT

SUPLEMENT DE COFACTORSSUPLEMENT DE COFACTORS

TRANSPLANTAMENT DTRANSPLANTAMENT D ’’ORGANSORGANS

TERAPIA AMB CHAPERONES FARMACOLÒGIQUESTERAPIA AMB CHAPERONES FARMACOLÒGIQUES

Les chaperones ajuden al

plegament, l ’’’’estabilització i

al direccionament de les

proteïnes.

0 1 3 4 652 7

Hours of incubation

Normal

Chaperone

-

-

Benito JM, et al.Expert Opin Ther Pat. 2011 ;21(6):885-903

Patient -

+Patient

Travessen la barrera hematoencefàlica

Facilment administrables

No es manipula la dotació genètica

MESURES PREVENTIVES: CRIBRATGE NEONATAL

CANVIS EN LA HISTORIA NATURAL

CATSALUT, ASPACAT: CRIBRATGE NEONATAL AMPLIAT

•S’espera que les noves tecnologíes contribuiran a trobar més ràpidament les

bases dels 3.500 malalties mendelianes que encara estan pendents.

•Es descobriran les funcions de nous gens

•S'identificaran noves malalties

Conclusions

•Se’n derivaran noves aproximacions terapèutiques

•El seu coneixement contribuirà alhora al coneixement de les malalties

genètiques multifactorials

Hospital Universitario 12 de Octubre

Hospital de Cruces