Regulativa podobnih bioloških

zdravil in sistemski vidiki njihovega

privzema v programe

zdravstvenega varstva

dr. Stanislav Primožič in Nevenka Tršinar,

Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke

Strokovni sestanek Združenja hematologov Slovenije,

Bled, 3. in 4. 10. 2014

Vsebina predstavitve

Pravna in regulatorna podlaga

Razlika med generičnimi/biološkimi/podobno biološkimi zdravili (PBZ)

Ekstrapolacija podatkov o varnosti in učinkovitosti med posameznimi indikacijami

Postmarketinško spremljanje bioloških in PBZ in farmakovigilanca

Medsebojno zamenjevanje bioloških in PBZ

Stališče JAZMP do privzema PBZ

Definicija

SCE = small chemical entity = MAJHNA KEMIJSKA ENTITETA = zdravilo z nizko molekulsko maso = kemijski farmacevtski izdelek

GENERIČNO ZDRAVILO = kemijski in terapevtski ekvivalent zdravila nizke molekulske mase, ki mu je potekla podatkovna zaščita

BIOLOŠKA ZDRAVILA = zdravila razvita z uporabo rDNA tehnologije (genetski inženiring) ali metodo nastanka protiteles

BIOSIMILAR =zdravila podobna biološkemu zdravilu, ki mu je potekla podatkovna zaščita

Pravna in regulatorna podlaga

Zakonska ureditev bioloških in biološko podobnih zdravila v EU*

Direktiva 2001/83/ES (2003/63/ES in 2004/27/ES)

*Gl. EUDRALEX: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm

Nacionalna zakonodaja

Zakon o zdravilih (ZZdr-2, Ur. list RS, št. 17/2014, od 22.03.2014

predhodni zakon: ZZdr-1, Ur. list RS, št. 31/06 in 45/08)

Pravilnik o dovoljenju za promet z zdravilom za uporabo v humani medicini (Uradni list RS, št.n 109/2010)

Pravilnik o označevanju zdravil in o navodilu za uporabo (Uradni

list RS, št. 21/2012)

Pravna in regulatorna podlaga

Notice to Applicants

-Vol 2A Postopki za pridobitev DzP

-Vol 2B Predstavitev in vsebina vloge za pridobitev DzP

-Vol 2C Regulatorne smernice

CHMP in ICH smernice

Evropska farmakopeja

EU-GMP smernice

Pravna in regulatorna podlaga

Direktiva 2001/83/EC (Priloga 1)

Del I Standardizirane zahteve za predložitev dokumentacije

Del II Specifične zahteve in dokumentacija

Del III Določena zdravila

Del IV Zdravila za napredno zdravljenje

Generična zdravila

Nacionalni postopek (NP)

Postopek z medsebojnim

priznavanjem (MRP)

Decentralizirani postopek (DCP)

Centralizirani postopek (CP)

Biološka/podobna biološka zdravila

Centralizirani postopek (CP)

Regulatorni postopki za generična & biološka/podobna biološka zdravila

Centralizirani postopek (CP) – biološka/podobna biološka zdravila

Obvezna predložitev vloge na Evropski agenciji za zdravila (EMA)

Uredba (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta

Uredba (ES) št. 1394/2007 – zdravila za napredno zdravljenje

Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) izdna pozitivna/negativno mnenje.

Evropska komisija (EK) izda dovoljenje za promet z zdravilom na podlagi pozitivnega mnenja CHMP.

SmPC (povzetek glavnih značilnosti zdravila) je objavljen v vseh uradnih jezik v Evropskem uradnem listu

(http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/)

Pred vložitvijo Primarna

ocena

"Clock

Stop" Sekundarna

ocena

Mnenje

Odločitev

Post

avtorizacija

•BWP komentarji

•"Peer Review"

•BWP-poročilo za

CHMP

•BWP-poročilo za CHMP

D180 Seznam vprašanj

•Ustno pojasnilo

D.1 D.120 D.121 D.210

Seznam

vprašanj Odgovori

Strokovno

svetovanje

"Rap/Co-Rap"

"Rap/Co-Rap“

Dan 80

Ocena (AR)

Ocena

odgovorov

- Farmakovigilanca

- Spremembe

- Razširitve

- Podaljšanja

CP - CHMP

Delovne skupine (Working Groups) Evropske Agencije za zdravila (EMA)

10

CHMP Quality Working Party

(QWP) Joint CHMP/CVMP

Jean-Louis Robert

Biologics Working Party

(BWP) Jean-Hugues Trouvin

Blood Product Working

Party (BPWP) Anneliese Hilger

Vaccine Working Party

(VWP) Michael Pfleiderer

Similar Biological (Biosimilar)

Medicinal Products Working Party

(BMWP) Christian Schneider

Scientific Advice (SAWP) Robert Hemmings

CP - Evropska komisija

Zakaj se biološka zdravila (BZ) razlikujejo od klasičnih zdravil? (1/2)

Majhna, enostavna molekula Proteini-velika, kompleksna

Enostavna struktura 3-D struktura-težavno določiti

Definirane vhodne snovi Kompleksne vhodne snovi

Kemična sinteza In-vivo sinteza /ekstrakcija

Enostaven proces izdelave Zelo zahteven proces izdelave Večja spremenljivost

Lahko izzovejo imunsko reakcijo

Način uporabe - injiciranje

SCE (paracetamol) BZ

Zakaj se biološka zdravila (BZ) razlikujejo od klasičnih zdravil? (2/2)

PRIMERJAVA VARNOSTI:

SCE (npr. paracetamol): podobnost v smislu čistoče, toksičnosti

BZ: novi profil varnosti: IMUNOGENOST!

Čeprav so BZ zelo podobna naravnemu proteinu, se lahko imunogenost izrazi kot:

generalizirana imunološka reakcija

nevtralizacija eksogenega proteina

nevtralizacija endogenega proteina (bistvena nepodobost)

Razlika med generičnim & podobnim biološkimi zdravilom (PBZ)

Enaka učinkovina Podobna, ne-enaka učinkovina

Enaka bio. učinkovitost Negotova bio. učinkovitost

BE študije-Primerjava z RZ Primerjava z RBZ

Postmarketinško spremljanje PBZ

GENERIKI PBZ

Dokazati biološko podobnost z RBZ z vidika kakovosti, varnosti in

učinkovitosti

Razlika v razvoju med originalnim & podobnim biološkim zdravilom (PBZ)

Seminar NIJZ 16

Vir: AIFA, IT

Besedilo

bullet1

bullet2

Podobno biološko zdravilo (definicija v

smernici EMA, prenesena v ZZdr-2):

Podobno biološko zdravilo je zdravilo, ki je podobno biološkemu referenčnemu zdravilu z dovoljenjem za promet. Učinkovina v podobnem biološkem zdravilu je podobna učinkovini v referenčnem biološkem zdravilu. Podobnost referenčnemu zdravilu mora biti dokazana z vidika kakovosti, biološke aktivnosti, varnosti in učinkovitosti na osnovi primerjalnih raziskav. Odmerjanje in pot dajanja morata biti enaka kot pri referenčnem biološkem zdravilu. Vsako odstopanje z ozirom na oblikovanje zdravila ali njegove pomožne snovi mora biti ustrezno utemeljeno in podprto z dodatnimi raziskavami.

• Similar biological medicinal products

• Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues

• Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues

Poglavitne smernice

• Similar biological medicinal products containing recombinant follicle-stimulating hormone

• Similar biological medicinal products containing interferon beta

• Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins

• itd. …

Smernice specifične za posamezne proizvode

• Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use

• Immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins

• Comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as drug substance: non-clinical and clinical issues

• itd. …

Druge relevantne smernice

18

Smernice za podobna biološka zdravila

Ekstrapolacija indikacije - PBZ

Mora biti utemeljena na dokazu:

Visoke stopnje strukturne (kot je razvidno iz fizikalne karakterizacije) in funkcionalne (kot je dokazano z in-vitro biološkimi testi) podobnosti

Podobne PK pri ljudeh

Podobne učinkovitosti in varnosti v eni sami, najbolj občutljivi indikaciji (imunogenost)

The totality of evidence derived from the

biosimilar comparability exercise and the proven

safety and efficacy in the most sensitive

indication are the key factors for the extrapolation

of indications.

7 Westferry Circus. Canary Wharf. London. E14 4HB

Tel +44 (0)20 7418 8400. Fax +44 (0)20 7418 8416

E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu

An Agency of the European Union

26/11/2013

Medicine Name Active Substance Common name Atc code Marketing Authorisation Holder Authorisation date Indication Is Generic Biosimilar

Abseamed Epoetin alfa Epoetin alfa B03XA01 Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co.

KG 28/08/2007 Anemia, Cancer, Kidney failure, Chronic no yes

Binocrit Epoetin alfa Epoetin alfa B03XA01 Sandoz GmbH 28/08/2007 Anemia, Kidney failure, Chronic no yes

Biograstim Filgrastim Filgrastim L03AA02 AbZ-Pharma GmbH 15/09/2008 Cancer, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neutropenia no yes

Epoetin Alfa Hexal Epoetin alfa Epoetin alfa B03XA01 Hexal AG 28/08/2007 Anemia, Cancer, Kidney failure, Chronic no yes

Filgrastim Hexal Filgrastim Filgrastim L03AA02 Hexal AG 06/02/2009 Cancer, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neutropenia no yes

Grastofil Filgrastim Filgrastim L03AA02 Apotex Europe BV 18/10/2013 Neutropenia no yes

Inflectra Infliximab Infliximab L04AB02 Hospira UK Limited 10/09/2013 Arthritis, Colitis, Crohn disease, Psoriasis, Spondylitis no yes

Nivestim Filgrastim Filgrastim L03AA02 Hospira UK Ltd.

08/06/2010 Cancer, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neutropenia no yes

Omnitrope Somatropin Somatropin H01AC01 Sandoz GmbH 12/04/2006 Dwarfism, Prader-Willi Syndrome, Turner Syndrome no yes

Ovaleap Follitropin alfa Follitropin alfa G03GA05 Teva Pharma B.V. 27/09/2013 Anovulation no yes

Ratiograstim Filgrastim Filgrastim L03AA02 Ratiopharm GmbH 15/09/2008 Cancer, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neutropenia no yes

Remsima Infliximab Infliximab L04AB02 Celltrion Healthcare Hungary Kft. 10/09/2013 Arthritis, Colitis, Crohn disease, Psoriasis, Spondylitis no yes

Retacrit Epoetin zeta Epoetin zeta B03XA01 Hospira UK Limited 18/12/2007 Anemia, Blood Transfusion, Cancer, Kidney Failure no yes

Silapo Epoetin zeta Epoetin zeta B03XA01 Stada Arzneimittel AG 18/12/2007 Anemia, Blood Transfusion, Cancer, Kidney Failure no yes

Tevagrastim Filgrastim Filgrastim L03AA02 Teva Generics GmbH 15/09/2008 Cancer, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neutropenia no yes

Zarzio Filgrastim Filgrastim L03AA02 Sandoz GmbH 06/02/2009 Cancer, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neutropenia no yes

Podobna biološka zdravila z dovoljenjem za promet (baza EPAR)

Seminar NIJZ 21

PBZ: Patentni zid 2012-1019

Vir: Pharmaceuticals 2012, 5(12), 1393-1408

Postmarketinško spremljanje bioloških &

podobnih bioloških zdravil in farmakovigilanca

Načrt za obvladovanje tveganj (RMP)

Uvrstitev biološkega zdravila na seznam zdravil, za katera se zahteva dodatno spremljanje varnosti

Pogostejše zaznavanje varnostnih signalov

Poročilo o neželenem učinku zdravila: obvezno navajanje ime zdravila in številke serije

Dodatno spremljanje varnosti – črni simbol

v SmPC in navodilo za uporabo (ne na zunanji ali stični ovojnini!):

narobe obrnjen poln črn trikotnik, »Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti« in standardni pojasnjevalni stavek

dodaja se besedilo (za vsa zdravila), ki spodbuja zdravstvene delavce in bolnike k neposrednemu poročanju o katerem koli domnevnem neželenem učinku

Zahteva se poročanje o vseh domnevnih neželenih učinkih!

Seminar NIJZ 24

PBZ: Izzivi za deležnike

Zakon o zdravilih (Ur.list RS št. 17/14, ZZdr-2) veletrgovcem z zdravili

nalaga opravljanje storitev v javnem interesu

Odzivnost na naročila v 24h/72 h

Slovenija spada v okviru EU med najmanjše nacionalne trge.

Iniciativa EK: DG ENTR „Facilitating Supply to Small Markets“,

2013.

Neregulatorni instumenti

Regulatorni instrumenti ???

Izzivi za vse nacionalne zdravstvene sisteme na ravni EU:

-“Managed Entry Agreements“ – programi usmerjenega privzema

-“HTA/performance-based“

-“Pricing/Reimbursement/financially-based“

Seminar NIJZ 25

Prihod centralizirano avtoriziranega zdravila na trg RS

(upravna linija):

-EK: dovoljenje za promet – pravni status na ravni EU/EEA

-“Blue-box“ informacija na ovojnini: JAZMP

režim predpisovanja/izdaje: Rp, H/Rp, H, ZZ

nacionalni identifikator:delovna šifra/EAN

-Določitev cene zdravila na debelo: JAZMP

-Sporočanje JAZMP o prihodu na trg – objava v Centralni bazi zdravil

Sporočanje o morebitnih motnjah v preskrbi

Sporočanje o začasnem/trajnem prenehanju prometa

-Odločitev o javnem financiranju zdravila: ZZZS; izvajalci zdr. dej.

-lista P, V ali B

-javno financirani programi zdavstvenega varstva

-Naročanje/promet: postopki javnega naročanja, ad hoc naročanje

Seminar NIJZ 26

Veljavne cene zdravil po določbah ZZdr-2

Najvišja dovoljena cena (NDC)- JAZMP regulirana

Izredna višja dovoljena cena (IVDC) –JAZMP regulirana

Dogovorna nižja cena – prostovoljna dvostransko obligacijska

cena (<NDC, <IVDC; dobavitelj-plačnik; dobavitelj - kupec)

Dobaviteljeva prostovoljna enostransko znižana cena

(<NDC,<IVDC; priglašena pri JAZMP, velja za vse kupce; do

preklica)

Cena z obveznim popustom (minister za zdravje)

Cena po Zakonu o kontroli cen (Vlada RS)

Medsebojno zamenjevanje bioloških & podobnih bioloških zdravil

EMA/EK se ne opredeljujeta do zamenljivosti

EU zakonodaja prepušča to pristojnost državam članicam

v RS je odločitev o meds.zamenljivosti zdravil samostojna upravna odločitev v pristojnosti JAZMP s posebnim ugotovitvenim postopkom Zakon o zdravilih (Uradni list RS, št. 14/17)

Postopki po uradni dolžnosti, na podlagi vloge, na pobudo institucij.

Stališče JAZMP - PBZ

JAZMP podpira uvajanje PBZ, ker mora biti podobnost oz. primerljivost PBZ v razmerju do zadevnih referenčnih bioloških zdravil (RBZ) iz vidika kakovosti, varnosti in učinkovitosti dokazana v okviru postopka pridobitve dovoljenja za promet za vsako PBZ. Po pridobitvi dovoljenja za promet se v celotnem obdobju uporabe zdravila za vsako PBZ izvajajo načrt obvladovanja tveganj (RMP) in EU napotitveni postopki, vključen je tudi trajni farmakovigilančni nadzor.

Stališče JAZMP - PBZ

JAZMP meni, da je zagotavljanje varnosti bolnikov ključnega pomena, zato mora biti odločitev o zdravljenju bolnika z PBZ ali RBZ sprejeta na osnovi presoje zdravstvenega delavca, ki je pooblaščen za predpisovanje zdravil.

Privzem BPZ v slovenski zdravstveni sistem naj bo po obsegu in dinamiki sorazmeren ravnem privzema v državah članicah EU/EEA s primerljivo stopnjo razvitosti zdravstvenega sistema

Izvajalci zdravstvene dejavnosti razvijejo strokovno utemeljene načine za doseganje zgornjega cilja (predpisovanje, opredelitev tarčnih skupin, registri bolezni/bolnikov itd.)

Zaključek

PBZ JAZMP ne uvršča na seznam medsebojno zamenljivih zdravil kot uvršča generična zdravila

Odločitev o uporabi PBZ oz. njihovo zamenjevanje lahko poteka v le v kliničnem oz. ambulantnem okolju in mora biti predmet medicinske obravnave vsakega posameznega bolnika v okviru protokolov/smernic privzema PBZ

JAZMP v celoti podpira sistematično uvajanje PBZ v programe zdravstvenega varstva RS