BAB IPENDAHULUANSejak diperkenalkannya chlorpromazine (obat
antipsikotik pertama) sudah jelas terlihat bahwa terdapat sejumlah
besar pasien penderita skizofrenia yang resisten terhadap
pengobatan. Diperkirakan bahwa antara 20% dan 60% dari pasien
penderita skizofrenia yang mengalami resisten terhadap
pengobatan.1,2Hubungan antara skizofrenia resisten-obat dan
skizofrenia merespon-obat tidak sepenuhnya berbeda secara jelas.
Tidak ada psikopatologi skizofrenia tertentu yang secara khusus
menunjukkan penyakit tersebut resisten-obat. Brenner dan Merlo
menunjukkan bahwa skizofrenia resisten-obat dipertimbangkan pada
salah satu akhir spektrum respon obat antipsikotik tidak secara
jelas dibedakan dari skizofrenia yang merespon-obat. Namun, pasien
dengan skizofrenia resisten-obat cenderung memiliki gejala negatif
yang menonjol dan gejala kognitif dan psikopatologi lebih parah
dibandingkan pasien yang kondisinya merespon terhadap obat
antipsikotik.3Berbagai faktor dapat bertanggung jawab terhadap
resistensi pengobatan yang terlihat, yang dapat dibingungkan dengan
resistensi pengobatan yang sebenarnya. Sejumlah besar pasien
mengalami skizofrenia yang tidak merespon terhadap pengobatan
karena pengobatan farmakologis, psikologis, dan psikososial yang
tidak memadai. Faktor-faktor yang menyebabkan resistensi pengobatan
-yang sebagian besar dapat diobati- perlu diidentifikasi secara
agresif dan dikoreksi secara aktif untuk meningkatkan efektivitas
terapi.2,3Prevalensi resistensi pengobatan sulit untuk ditentukan
mengingat kurangnya kesepakatan dalam mendefinisikan istilah ini.
Telah diperkirakan bahwa 20% -45% dari orang dengan skizofrenia
dengan durasi lebih dari dua tahun hanya sebagian yang responsif
terhadap obat antipsikotik, dan 5% -10% dari pasien tidak
memperoleh manfaat sama sekali. Namun, angka-angka ini mencerminkan
hasil pengobatan dengan antipsikotik ("tipikal") generasi pertama
(FGA). Dengan telah tersedianya antipsikotik ("atipikal") generasi
kedua (SGA) sekarang ini, kita perlu mempertimbangkan kembali
pengobatan skizofrenia yang tidak merespon terhadap obat.4
BAB IITINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 SKIZOFRENIA RESISTEN OBATMeskipun telah ada kemajuan terbaru
dalam obat antipsikotik, masih ada proporsi signifikan dari pasien
yang tidak merespon terhadap intervensi farmakologis manapun.
Pasien tersebut biasanya disebut dengan resisten-obat, meskipun
hanya sedikit konsensus yang dilakukan mengenai definisi dari
istilah tersebut.2,4Istilah resistensi-obat (treatment resistance)
terutama digunakan terhadap pasien yang positif mengalami gejala
skizofrenia (termasuk delusi dan halusinasi) yang tidak merespon
terhadap pengobatan. Fokus terhadap gejala positif terutama muncul
karena domain lainnya tidak dikenal atau dipahami dengan baik
secara klinis (misalnya, gejala kognitif), atau dianggap tidak
responsif terhadap pengobatan (misalnya, gejala negatif seperti
amotivasi, apatis, penarikan sosial, afek tumpul dan kurang
berbicara). Dengan demikian, pengobatan farmakologi untuk psikosis
terutama dievaluasi pengaruhnya terhadap gejala positif, fokus yang
sempit mungkin mengabaikan hasil penting lainnya seperti integrasi
masyarakat, kualitas hidup atau kembali ke pekerjaan yang
berguna.2,4Sejak diperkenalkannya chlorpromazine (obat antipsikotik
pertama) sudah jelas terlihat bahwa terdapat sejumlah besar pasien
penderita skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan.
Diperkirakan bahwa antara 20% dan 60% dari pasien penderita
skizofrenia yang mengalami resisten terhadap pengobatan.1,2Hubungan
antara skizofrenia resisten-obat dan skizofrenia merespon-obat
tidak sepenuhnya berbeda secara jelas. Tidak ada psikopatologi
skizofrenia tertentu yang secara khusus menunjukkan penyakit
tersebut resisten-obat. Brenner dan Merlo menunjukkan bahwa
skizofrenia resisten-obat dipertimbangkan pada salah satu akhir
spektrum respon obat antipsikotik tidak secara jelas dibedakan dari
skizofrenia yang merespon-obat. Namun, pasien dengan skizofrenia
resisten-obat cenderung memiliki gejala negatif yang menonjol dan
gejala kognitif dan psikopatologi lebih parah dibandingkan pasien
yang kondisinya merespon terhadap obat antipsikotik.3Kronisitas
penyakit sering sulit ditentukan pada skizofrenia resisten-obat.
Skizofrenia merupakan gangguan kronis yang berkembang menjadi
berbagai tingkat kerusakan klinis adanya tanpa remisi berkelanjutan
atau pemulihan penuh. Berbeda dengan skizofrenia resisten-obat,
kronisitasnya dikaitkan dengan respon yang baik terhadap terapi
obat, di mana fitur skizofrenia sebagian besar dapat dikontrol
kontrol selama 6 bulan atau lebih atau ada pemulihan parsial ke
tingkat fungsional premorbid.4,5
2.2 Mengidentifikasi Resistensi ObatMeskipun tidak ada kriteria
yang diterima secara universal, suatu konvensi umum menunjukkan
bahwa pengobatan yang memadai membutuhkan durasi 4 sampai 10
minggu, dosisnya setara dengan klorpromazin 1000 mg/hari, dan
dicoba berikan obat antipsikotik 2 sampai 3 kelas yang
berbeda.6Tabel 1 menunjukkan dosis pemberian antipsikotik atipikal
yang disarankan berdasarkan perbandingan efikasi baru-baru
ini.7
Pedoman dari American Psychiatric Association, Schizophrenia
Patient Outcomes Research Team, dan Texas Medication Algorithm
Project telah menunjukkan bahwa manajemen skizofrenia resisten-obat
relevan untuk praktek klinis. Pedoman pengobatan saat ini
merekomendasikan 2 atau lebih percobaan pengobatan antipsikotik
atipikal pada dosis yang memadai. Antipsikotik tipikal dapat
digunakan selama 4 sampai 6 minggu untuk menskrining skizofrenia
resisten-obat, setelah dapat dipertimbangkannya pengobatan dengan
clozapine.6The International Psychopharmacology Algoritma Project
(IPAP) mengusulkan skrining berbasis penilaian klinis praktis untuk
pengobatan skizofrenia resisten-obat (Tabel 2).
Respon yang memadai terhadap pengobatan telah didefinisikan ada
setidaknya penurunan sebesar 20% pada gejala yang diukur dengan
skala penilaian. Kane dkk mempersempit definisi skizofrenia
resisten-obat untuk mengidentifikasi kelompok pasien yang lebih
homogen (Tabel 3). Studi mereka menunjukkan bahwa clozapine paling
efektif untuk skizofrenia resisten-obat.
Variasi pada kriteria Kane telah digunakan dalam penelitian dan
praktek selama 2 dekade terakhir. Semuanya mencakup 3 elemen umum,
yaitu:1,6 Riwayat resistensi pengobatan Gejala yang parah saat ini
Resistensi terhadap obat antipsikotik saat ini Berbagai faktor
dapat bertanggung jawab terhadap resistensi pengobatan yang
terlihat, yang dapat dibingungkan dengan resistensi pengobatan yang
sebenarnya. Sejumlah besar pasien mengalami skizofrenia yang tidak
merespon terhadap pengobatan karena pengobatan farmakologis,
psikologis, dan psikososial yang tidak memadai. Faktor-faktor yang
menyebabkan resistensi pengobatan -yang sebagian besar dapat
diobati- perlu diidentifikasi secara agresif dan dikoreksi secara
aktif untuk meningkatkan efektivitas terapi.6Kepatuhan pengobatan
yang buruk adalah faktor yang paling penting dalam hal ini.
Ketidakpatuhan minum obat secara konsisten dikaitkan dengan
kejadian efek samping, kurangnya insight, dan kurangnya aliansi
terapeutik. Komorbiditas kejiwaan, gangguan fisik, dan dukungan
sosial yang tidak memadai juga menjadi faktor penting yang dapat
menyebabkan tidak memadainya pengobatan.7,8Analisis klinis
menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia resisten-obat lebih
cenderung berjenis kelamin laki-laki, memiliki onset penyakit yang
lebih awak (berusia di bawah 20 tahun), lebih sering dirawat inap
akibat gangguan kejiwaan dan episode psikotik, periode remisi yang
sedikit, durasi psikosis tidak diobati yang lebih lama, dan riwayat
penyalahgunaan zat.11Karena gejala kognitif dan gejala negatif
tidak merespon secara memadai terhadap obat antipsikotik, respon
keseluruhan untuk obat-obat ini sangat memberi perubahan pada
gejala positif. Namun, pasien dengan skizofrenia resisten-obat
sering memiliki gejala negatif yang terus-menerus dan gangguan
kognitif yang menonjol. Oleh karena itu, IPAP membagi skizofrenia
resisten-obat ke dalam 2 bentuk: Skizofrenia Kraepelinian dengan
kerusakan kognitif persisten dan parah Skizofrenia defisit dengan
gejala negatif utama yang menonjol Di antara penemuan neurobiologis
pada skizofrenia resisten-obat, jenis yang berasal dari studi
pencitraan otak telah menjadi yang paling menonjol. Hal ini
menunjukkan adanya hubungan antara ventrikel dan pembesaran sulkus.
Tidak ada kelainan struktural tertentu dari otak yang berkorelasi
erat dengan respon yang buruk terhadap obat antipsikotik.1,2,6
2.3 Penatalaksanaan Skizofrenia Resisten ObatManajemen yang
efektif terhadap skizofrenia resisten-obat telah menjadi tantangan
sejak lama. Pada tahun 1988, Kane dkk menunjukkan bahwa clozapine
dapat efektif dalam skizofrenia resisten-obat. Sejak saat itu,
antipsikotik atipikal telah hampir digantikan antipsikotik tipikal.
Tinjauan, meta-analisis, dan uji coba jangka panjang praktis jelas
menunjukkan bahwa clozapine adalah obat yang paling efektif dalam
pengobatan skizofrenia resisten-obat.6,11Baru-baru ini, IPAP
mengusulkan sebuah algoritma sebagai pedoman praktis untuk
pengobatan skizofrenia resisten-obat. Temuan dari penelitian
double-blind open-label dan studi praktis menunjukkan bahwa
clozapine lebih efektif dibandingkan dengan antipsikotik atipikal
untuk skizofrenia resisten-obat. Meta-analisis dan tinjauan
komprehensif menyimpulkan bahwa clozapine lebih efektif daripada
antipsikotik tipikal untuk pengobatan gejala positif dan negatif.
Meskipun tidak semua studi secara tegas mengkonfirmasi kemanjuran
dan keunggulan clozapine, penelitian praktis jangka panjang telah
melaporkan bahwa obat ini dapat mengurangi psikopatologi,
meningkatkan kualitas hidup, dan berhubungan dengan tingkat
penghentian obat yang lebih rendah.6,11Atas dasar dari
meta-analisis, Cochrane Center telah menyimpulkan bahwa clozapine
jelas lebih efektif untuk meningkatkan gejala psikotik positif
aktif daripada antipsikotik atipikal maupun tipikal. Namun, tidak
jelasapakah clozapine lebih efektif dalam mengobati gejala negatif
dan meningkatkan hasil jangka panjang.2,3,6Sejumlah percobaan
double-blind telah menemukan bahwa antipsikotik atipikal lebih
unggul daripada antipsikotik tipikal, terutama untuk pengobatan
gejala positif. Penelitian juga menunjukkan bahwa adanya
keberhasilan yang bervariasi pada pemberian antipsikotik atipikal.
Misalnya, olanzapine dan risperidone lebih unggul daripada
antipsikotik atipikal lainnya dalam keberhasilan klinisnya terhadap
gejala positif. Data ini menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal
adalah kelompok heterogen, dan tingkat keberhasilan dan efek
sampingnya dapat bervariasi. Menariknya, meta-analisis baru-baru
ini melaporkan bahwa hanya beberapa antipsikotik atipikal --seperti
clozapine, amisulpride, olanzapine, dan risperidone yang lebih
efektif dibandingkan antipsikotik tipikal.6,12Penelitian Clinical
Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)
menunjukkan bahwa perphenazine hampir sama efektifnya dengan
olanzapine dalam hal waktu penghentian, dan perphenazine
berhubungan dengan efek samping metabolik yang lebih sedikit.
Sebuah studi tindak lanjut yang dilakukan baru-baru ini juga
melaporkan bahwa walaupun perphenazine tidak berbeda dari
antipsikotik atipikal pada tingkat kualitas hidup, khasiat, dan
efek samping, biaya perawatan kesehatan dengan obat ini yang lebih
rendah secara keseluruhan.13Umumnya telah disepakati bahwa
antipsikotik atipikal bisa lebih baik dibanding antipsikotik
tipikal dengan sedikit risiko sindrom ekstrapiramidal atau tardive
dyskinesia. Namun, dengan catatan bahwa sebagian besar penelitian
telah membandingkan antipsikotik atipikal dengan haloperidol dengan
asumsi bahwa potensi antipsikotik tipikal tinggi dan rendah
memiliki khasiat yang sama dan bahwa antipsikotik atipikal yang
pasti lebih efektif daripada antipsikotik tipikal. Namun,
peningkatan jumlah studi menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal
mungkin secara kategoris tidak berbeda dari antipsikotik tipikal,
dan bahwa kegagalan untuk mengapresiasi hal ini dapat menyebabkan
keputusan klinis yang suboptimal. Suatu kumpulan bukti menunjukkan
bahwa kedua antipsikotik atipikal dan antipsikotik tipikal terlihat
heterogen dalam efikasi, efek samping, dan profil
farmakologisnya.2,6
2.4 Pengobatan Skizofrenia yang Resisten terhadap Clozapine
Meskipun clozapine dianggap sebagai farmakoterapi standar dan yang
terakhir dalam pengelolaan skizofrenia resisten-obat, 40% sampai
70% dari pasien skizofrenia resisten-obat gagal untuk merespon
pengobatan dengan clozapine. Karakteristik dari skizofrenia
resisten-clozapine termasuk gejala psikotik aktif yang persisten
meskipun diberikan dosis harian 300-900 mg selama 8 minggu sampai 6
bulan, dengan kadar obat plasma dari 350 ng/mL atau lebih tinggi.
Pasien yang mengalami hal ini telah lama bermasalah dalam perawatan
klinis karena tidak ada strategi terapi lainnya yang terbukti
efektif.6,8Sejak munculnya clozapine sebagai prototipe antipsikotik
atipikal, telah dilakukan berbagai upaya untuk menggambarkan
prediktor klinis dan biologis respon terhadap obat ini. Di antara
hasil yang bertentangan , beberapa faktor telah diidentifikasi
sebagai prediktor respon yang potensial. Hal ini termasuk gejala
klinis yang parah, tingkat fungsional yang lebih tinggi sebelum
timbulnya skizofrenia, rendahnya kadar asam homovanillic dan asam
5- hidroksiindolasetat di dalam cairan serebrospinal, berkurangnya
metabolisme pada korteks prefrontal, berkurangnya volume kaudatus,
dan peningkatan P50 gating di interval Prepulse 500-ms. Namun,
tidak satupun dari faktor-faktor ini konsisten atau spesifik
sebagai prediktor respon clozapine.14Kadar clozapine plasma dari
350 sampai 500 ng/mL berkorelasi dengan respon terapi yang
menguntungkan. Kadar plasma ini sesuai dengan dosis 150-800
mg/hari. Meskipun tidak jelas apakah clozapine memiliki jendela
terapeutik, kadar obat plasma yang lebih tinggi dapat mengurangi
perbaikan klinis dan meningkatkan risiko efek
samping.14,15Penambahan suatu antipsikotik atipikal untuk clozapine
telah digunakan secara luas dalam pengobatan skizofrenia
resisten-clozapine. Studi double blind dan open-label telah
menunjukkan bahwa menambahkan risperidone atau sulpiride pada
clozapine dapat mengurangi gejala klinis schizophrenia. Kombinasi
penelitian, laporan kasus, dan studi tindak lanjut tentang menambah
clozapine dengan olanzapine, ziprasidone, quetiapine masih terbatas
dan masih tahap awal.6Efektivitas yang sebenarnya dari terapi
augmentasi masih tidak meyakinkan. Dengan demikian augmentasi
clozapine dan obat antipsikotik membutuhkan penilaian yang
hati-hati terhadap tolerabilitas, efek samping, potensi keuntungan,
dan riwayat respon terhadap antipsikotik tersebut.6Strategi untuk
beralih dari clozapine terhadap obat antipsikotik lain mungkin
perlu dipertimbangkan ketika augmentasi gagal, ketika efek samping
dari clozapine tidak dapat ditoleransi, atau ketika pengobatan
menjadi beban ekonomi. Penelitian open-label dan laporan kasus
telah melaporkan bahwa pada beberapa pasien, skizofrenia
resisten-clozapine merespon baik terhadap olanzapine. Sudi kasus
follow-up telah menunjukkan respon parsial untuk risperidone pada
pasien yang sudah memakai clozapine. Jadi, pengalihan dari
clozapine ke antipsikotik atipikal termasuk olanzapine atau
risperidone bisa menjadi pilihan yang menguntungkan.1,6Hasil studi
yang dilakukan oleh Kho dkk menunjukkan bahwa terapi
electroconvulsive (ECT) yang ditambahkan pada terapi clozapine
dapat memperbaiki gejala positif dan negatif pada skizofrenia.
Meskipun beberapa studi yang melibatkan pasien skizofrenia yang
kondisinya tidak resisten terhadap terapi clozapine, secara umum
studi tersebut menunjukkan bahwa ECT dapat menjadi strategi
augmentasi yang berguna.6
BAB IIIKESIMPULAN
Diperkirakan bahwa antara 20% dan 60% dari pasien penderita
skizofrenia yang mengalami resisten terhadap pengobatan. Hubungan
antara skizofrenia resisten-obat dan skizofrenia merespon-obat
tidak sepenuhnya berbeda secara jelas. Tidak ada psikopatologi
skizofrenia tertentu yang secara khusus menunjukkan penyakit
tersebut resisten-obat.Berbagai faktor dapat bertanggung jawab
terhadap resistensi pengobatan yang terlihat, yang dapat
dibingungkan dengan resistensi pengobatan yang sebenarnya. Sejumlah
besar pasien mengalami skizofrenia yang tidak merespon terhadap
pengobatan karena pengobatan farmakologis, psikologis, dan
psikososial yang tidak memadai.Manajemen yang efektif terhadap
skizofrenia resisten-obat telah menjadi tantangan sejak lama. Sejak
1988, antipsikotik atipikal telah hampir digantikan antipsikotik
tipikal. Tinjauan, meta-analisis, dan uji coba jangka panjang
praktis jelas menunjukkan bahwa clozapine adalah obat yang paling
efektif dalam pengobatan skizofrenia resisten-obat.
DAFTAR PUSTAKA1. Miller A, McEvoy J, Jeste D, et al. Treatment
of chronic schizophrenia. In: Lieberman J, Stroup TS, Perkins D,
eds. Textbook of Schizophrenia. Washington, DC: American
Psychiatric Publishing; 2006:365-381.2. Meltzer H, Kostacoglu A.
Treatment-resistant schizophrenia. In: Lieberman J, Murray R, eds.
Comprehensive Care of Schizophrenia: A Textbook of Clinical
Management. London: Martin Dunitz; 2001:181-203.3. Andreasen NC,
Carpenter WT Jr, Kane JM, et al. Remission in schizophrenia:
proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry.
2005;162:441-449.4. Pantelis C, Lambert TJ. Managing patients with
treatment-resistant schizophrenia. Med J Aust.
2003;178(suppl):S62-S66.5. Elkis H. Treatment-resistant
schizophrenia. Psychiatr Clin North Am. 2007;30:511-533.6. Shim SS.
2009. Treatment-Resistant Schizophrenia. Diakses dari
http://www.psychiatrictimes.com/schizophrenia/treatment-resistant-schizophrenia.
Tanggal akses 7 Desember 2013.7. Kane JM, Marder SR, Schooler NR,
et al. Clozapine and haloperidol in moderately refractory
schizophrenia: a 6-month and double-blind comparison. Arch Gen
Psychiatry. 2001;58:965-972.8. Kinon BJ, Ahl J, Stauffer VL, et al.
Dose response and atypical antipsychotics in schizophrenia
[published correction appears in CNS Drugs. 2004;18:1052]. CNS
Drugs. 2004;18:597-616.9. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al;
American Psychiatric Association; Steering Committee on Practice
Guidelines. Practice guideline for the treatment of patients with
schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry. 2004;161(2
suppl):1-56.10. Miller AL, Hall CS, Buchanan RW, et al. The Texas
Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for
schizophrenia: 2003 update. J Clin Psychiatry. 2004;65:500-508.11.
Lindenmayer JP. Treatment refractory schizophrenia. Psychiatr Q.
2000;71:373-384.12. Kane JM, Marder SR, Schooler NR, et al.
Clozapine and haloperidol in moderately refractory schizophrenia: a
6-month and double-blind comparison. Arch Gen Psychiatry.
2001;58:965-972.13. Rosenheck RA, Leslie DL, Sindelar J, et al;
CATIE Study Investigators. Cost-effectiveness of second-generation
antipsychotgics and perphenazine in a randomized trial of treatment
for chronic schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006;163:2080-2089. 14.
Chung C, Remington G. Predictors and markers of clozapine response.
Psychopharmacology (Berl). 2005;179:317-335. 15. Schulte P. What is
an adequate trial with clozapine? Therapeutic drug monitoring and
time to response in treatment-refractory schizophrenia. Clin
Pharmacokinet. 2003;42:607-618.2
