PROPYLTHIOURACIL DAN PROPYLTHIOURACIL DAN METHIMAZOLE TERHADAP METHIMAZOLE TERHADAP

HIPERTIROIDISMEHIPERTIROIDISME(GRAVES’ DISEASE)(GRAVES’ DISEASE)

RATIH MASITA DEVY1220221132

BAB IBAB I

PENDAHULUANPENDAHULUAN

BAB IIBAB II

JURNAL TERKAITJURNAL TERKAIT

BAB IIIBAB III

PEMBAHASANPEMBAHASANIII.1 Anatomi dan Fisiologi Kelenjar TiroidIII.2 Hipertiroidisme

III.2.A Graves’ DiseaseIII.2.B EpidemiologiIII.2.C EtiologiIII.2.D PatogenesisIII.2.E Manifestasi KlinisIII.2.F DiagnosisIII.2.G Pemeriksaan PenunjangIII.2.H Tata Laksana

III.2.H.1 PropylthiouracilIII.2.H.2 Methimazole

III.2.I KomplikasiIII.2.J Prognosis

III.1 ANATOMI DAN FISIOLOGI III.1 ANATOMI DAN FISIOLOGI

KELENJAR TIROIDKELENJAR TIROID• Kelenjar tiroid berada di kedalaman

dari otot sternothyroid dan sternohyoid, terletak dianterior leher sepanjang C5-T1 vertebrae.

• Kelenjar ini terdiri dari lobus kanan dan kiri di anterolateral dari laring dan trakea.

• Kedua lobus ini disatukan oleh bagian yang menyatu yang disebut isthmus, di cincin trakea kedua dan ketiga.

• Kelenjar tiroid dikelilingi oleh suatu fibrous capsule tipis, yang membuat septa kedalam kelenjar.

• Jaringan ikat padat menempel pada cricoid cartilage dan superior tracheal ring.

HORMON TIROIDHORMON TIROID

• Hormon tiroid berupa T4 (tiroksin) & T3 (triiodotironin)• Fungsi: mengkatalisasi reaksi oksidasi dan kecepatan

metabolisme• Dihasilkan oleh kelenjar tiroid• Sintesanya tergantung intake iodium dan reseptor tyrosin pada

tiroglobulin• Dalam darah terikat oleh Thyroxin Binding Globulin (TBG),

thyroxin binding prealbumin, dan albumin• Sekresi T4 dan T3 oleh kelenjar tiroid:

Hipotalamus Tyrotropin Releasing Hormon (TRH) merangsang hipofisis Thyroid Stimulating Hormon (TSH) T4 dan T3

• Kontrol feedback dilakukan oleh:o Hormon thyroid (T3 & T4) terhadap kelenjar thyroid,

pituitary anterior, dan hipotalamuso TSH terhadap hipotalamus

TEST LABORATORIUMTEST LABORATORIUMHormon bebasFT4 = free T4FT3 = free T3FT4I/FTI = free thyroxine index (T4 x T3U)FT3I = free triiodothyronine index (T3 x T3U)

GANGGUAN FAAL KEL GANGGUAN FAAL KEL

TIROIDTIROID• Hipotiroidisme

o Hipotiroidisme primer o Hipotiroidisme sekunder

• Hipertiroidisme

• Pengaruh penyakit bukan tiroid terhadap hasil testo Penyakit akut atau kroniko Perubahan deidonisasi T4o Pembentukan T3 berkurang sedangkan pembentukan

rT3 meningkato Penurunan T3, FT3I dan TBGo FT4 agak meningkat pada penyakit akut dan menurun

pada penyakit kroniko Kadar TSH agak rendah

PENGGUNAAN PEMERIKSAAN PENGGUNAAN PEMERIKSAAN

LABORATORIUMLABORATORIUMT4 T3U

FT4I (FT4)

R agak R normal agak TT

TSH T3

T N N T

Hipotiroid eutiroidHipertiroid

PENGGUNAAN PEMERIKSAAN PENGGUNAAN PEMERIKSAAN

LABORATORIUMLABORATORIUMTSH (sensitif)

Rendah Normal Tinggi FT4 FT4

T N N R

FT3

T N

Hipertiroid eutiroid Hipotiroid klinis subklinis subklinis klinis

III.2 HIPERTIROIDISMEIII.2 HIPERTIROIDISME• Suatu sindroma klinik yang terjadi karena respon tubuh

akibat pemaparan jaringan terhadap pengaruh metabolik hormon tiroid yang berlebihan.

• Keadaan hipermetabolik yang disebabkan meningkatnya kadar T3 dan T4 bebas.

• Tirotoksikosis: manifestasi klinis kelebihan hormon tiroid yang beredar dalam sirkulasi.

• Hipertiroidisme: tirotoksikosis yang diakibatkan oleh kelenjar tiroid yang hiperaktif.

ETIOLOGIETIOLOGI

• Asupan hormon tiroid berlebihan• Primer (menurut American Thyroid Association and

American Association of Clinical Endocrinologists):a. Graves’s diseaseb. Toxic adenomac. Toxic multinodular goiter

• Sekunder:a. Resistensi hormon tiroid

III.2.A GRAVES’ DISEASEIII.2.A GRAVES’ DISEASE

• Penyakit Graves (goiter difusa toksika) merupakan penyebab tersering hipertiroidisme adalah suatu penyakit autoimun yang biasanya ditandai oleh produksi autoantibodi yang memiliki kerja mirip TSH pada kelenjar tiroid.

• Penderita penyakit Graves memiliki gejala-gejala khas dari hipertiroidisme dan gejala tambahan khusus yaitu pembesaran kelenjar tiroid/struma difus, oftamopati (eksoftalmus/mata menonjol) dan kadang-kadang dengan dermopati.

III.2.B EPIDEMIOLOGIIII.2.B EPIDEMIOLOGI

• Penyakit ini ditemukan 5 kali lebih banyak pada wanita dibandingkan pria.

• Dapat terjadi pada semua umur dengan angka kejadian tertinggi terjadi pada usia antara 20 tahun sampai 40 tahun.

III.2.C ETIOLOGIIII.2.C ETIOLOGI

• Penyakit Graves merupakan salah satu penyakit autoimun, dimana penyebabnya sampai sekarang belum diketahui dengan pasti.

• Penyakit ini mempunyai predisposisi genetik yang kuat, dimana 15% penderita mempunyai hubungan keluarga yang erat dengan penderita penyakit yang sama.

• Sekitar 50% dari keluarga penderita penyakit Graves, ditemukan autoantibodi tiroid didalam darahnya.

III.2.D PATOGENESISIII.2.D PATOGENESIS

III.2.E MANIFESTASI KLINISIII.2.E MANIFESTASI KLINIS

• Umum: Tak tahan hawa panas, hiperkinesis, capek, BB turun, tumbuh cepat, toleransi obat, hiperdefekasi, lapar.

• Gastrointestinal: Makan banyak, haus, muntah, disfagia, splenomegali.

• Muskular: Rasa lemah.• Genitourinaria: Oligomenorea, amenorea, libido turun,

infertil, ginekomasti.• Kulit: Rambut rontok, kulit basah, berkeringat, silky hair

dan onikolisis.• Psikis dan saraf: Labil, iritabel, tremor, psikosis, nervositas,

paralisis periodik dispneu.• Jantung: hipertensi, aritmia, palpitasi, gagal jantung.• Darah dan limfatik: Limfositosis, anemia, splenomegali,

leher membesar.• Skelet: Osteoporosis, epifisis cepat menutup, dan nyeri

tulang.

• Gambaran klinik klasik dari penyakit graves antara lain adalah hipertiroidisme, goiter difus dan eksoftalmus.

• Perubahan pada mata (oftalmopati Graves), menurut the American Thyroid Association diklasifikasikan sebagai berikut (dikenal dengan singkatan NOSPECS):

Kelas Uraian:0 Tidak ada gejala dan tanda1 Hanya ada tanda tanpa gejala (berupa upper lid retraction, stare, dan lid lag)2 Perubahan jaringan lunak orbita3 Proptosis (dapat dideteksi dengan Hertel exphthalmometer) 4 Keterlibatan otot-otot ekstra ocular5 Perubahan pada kornea (keratitis)6 Kebutaan (kerusakan nervus opticus)

III.2.F DIAGNOSISIII.2.F DIAGNOSIS

• Gejala klinis (indeks wayne/index new castle)• Px.fisik (tonjolan nodul/pembesaran kelenjar

tiroid untuk toxic adenoma/multinodular)• Px.lab darah (free T3 dan T4, TSH, TSAb)• Px.penunjang lainnya, seperti iodine radioaktif

dan aspirasi jarum kelenjar tiroid (toxic adenoma / multinodular).

III.2.G PEMERIKSAAN III.2.G PEMERIKSAAN

PENUNJANGPENUNJANG

• Thyroid-stimulating hormone (TSH) yang dihasilkan oleh hipofisis akan menurun pada hipertiroidisme. Dengan demikian, diagnosis hipertiroidisme hampir selalu dikaitkan dengan kadar TSH yang rendah. Jika kadar TSH tidak rendah, maka tes lain harus dijalankan.

• Hormon tiroid (T3, T4) akan meningkat. Bagi pasien dengan hipertiroidisme, mereka harus memiliki tingkat hormon tiroid yang tinggi. Kebanyakan orang dengan hipertiroid akan memiliki semua pengukuran hormon tiroid tinggi (kecuali TSH).

• Yodium tiroid scan akan menunjukkan jika penyebabnya adalah nodul tunggal atau seluruh kelenjar.

HASIL LAB HORMON HASIL LAB HORMON TIROIDTIROID

III.2.H TATA LAKSANAIII.2.H TATA LAKSANA• Tirostatika (OAT – obat anti tiroid golongan tionamid)

o Kelompok derivat tioimidazol (CBZ, karbimazole 5 mg, MTZ, metimazol atau tiamazol 5, 10, 30 mg)

o Derivat tiourasil (PTU propiltiourasil 50, 100 mg)• BETA blocker

o Propranolol hidroklorida, atenolol, metoprolol dan nadolol.o Untuk mengendalikan manifestasi klinis tirotoksikosis seperti

palpitasi, tremor, cemas, dan intoleransi panas melalui blokadenya pada reseptor adrenergik.

o Juga dapat -meskipun sedikit- menurunkan kadar T-3 melalui penghambatannya terhadap konversi T-4 ke T-3. 

• RAI (Radio Active Iodium)o Merupakan metode pilihan di Amerika dimana pasien dikasih

iodine radioaktif dalam bentuk sirup atau kapsul.• Tiroidektomi

o Merupakan operasi pengangkatan kelenjar tiroid sebagian atau total.

INDIKASI OATINDIKASI OAT

• Terapi hipertiroidisme.• Untuk mengatasi gejala klinik sambil menunggu remisi

spontan, mengingat penyakit Graves adalah penyakit autoimun yang tidak bisa dipastikan kapan akan terjadi remisi, yang biasanya dapat berlangsung selama 6 bulan sampai 15 tahun setelah pengobatan. 

• Sebagai persiapan operasi.• Untuk hipertiroidisme yang dsertai difuse dan noduler.

MEKANISME KERJAMEKANISME KERJA

• Kerja utamanya adalah untuk mencegah sintesis hormon dengan  penghambatan reaksi katalis- peroksidase tiroid untuk mengahambat organifikasi yodium.

• Obat ini menhambat penggabungan iodotirosin.• Obat ini tidak menhambat ambilan iodida oleh kelenjar.• Propiltiourasil dan metimazol (dalamtingkat yang lebih

rendah) menghambat deiodinasi T4 dan T3 di perifer.• Karena pengaruh pada sintesis hormon lebih kuat dari

pengaruh pada pembesaran hormon, mula kerja obat ini lambat, sering memerlukan waktu 3-4 minggu sebelum simpanan T4 dihabiskan.

III.2.H.1 PROPYLTHIOURACILIII.2.H.1 PROPYLTHIOURACIL• Regimen umum terdiri dari pemberian PTU dengan dosis awal

100-150 mg setiap 6 jam. Setelah 4-8 minggu, dosis dikurangi menjadi 50-200 mg , 1 atau 2 kali sehari.

• Propylthiouracil mempunyai kelebihan dibandingkan methimazole karena dapat menghambat konversi T4 menjadi T3 pada jaringan perifer, sehingga efektif dalam penurunan kadar hormon secara cepat pada fase akut dari penyakit Graves. 

• Setelah mengalami degradasi, metabolitnya diekskresikan melalui urin dalam waktu 24 jam sebagai glukoronid tidak aktif dan propylthiouracil lebih cepat diekskresikan daripada methimazole.

• Propylthiouracil lebih kuat terikat dengan protein plasma sehingga sedikit yang dapat menembus plasenta dan diekskresikan melalui ASI.

• Propiltiourasil diabsorbsi dengan cepat, kadar puncak 1 jam.• Bioavailabilitasnya 50% - 80% dapatdisebabkan oleh absorbsi

tidak sempurna karena efek first-pass yang besar dalam hati.

III.2.H.2 METHIMAZOLEIII.2.H.2 METHIMAZOLE

• Methimazole mempunyai masa kerja yang lama sehingga dapat diberikan dosis tunggal sekali sehari.

• Terapi dimulai dengan dosis methimazole 40 mg setiap pagi selama 1-2 bulan, dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 5 – 20 mg perhari.

• Metimazole diabsorbsi secara sempurna tetapi kecepatannya dapat bervariasi.

• Diakumulasikan dengan mudah oleh kelenjar tiroid dan memiliki volume distribusi serupa dengan propiltiourasil.

• Disekresikan lebih lambat dibandingkan propiltiourasil, dan sebanyak 65-70% ditemukan kembali dalam urin dalam waktu 48 jam.

Farmakokinetik Propiltiourasil Metimazol

Ikatan protein plasma 75 % -

T 1/2 75 menit 4-6 jam

Volume distribusi 20 L 40 L

Terkonsentrasi di dalam Tiroid

+ +

Metabolisme-Gangguan ginjal-Gangguan hati

NormalNormal

NormalMenurun

Dosis 1-4 kali/hari 1-2 kali/hari

Daya tembus sawar plasenta

Rendah Tinggi (GG)Rendah (UI)

Jumlah ASI yang disekresikan

Rendah Tinggi (GG)Rendah (UI)

Masa kerja Dosis 100 mg, 6-8 jam 30-40 mg, 24 jam

Ada 2 metode penggunaan OAT:

1.Berdasarkan titrasi: mulai dengan dosis besar dan kemudian berdasarkan klinis/lab dosis diturunkan, hingga mencapai dosis terendah .2.Blok-substitusi: pasien diberi dosis besar terus menerus dan apabila mencapai keadaan hipotiroidisme, maka ditambah hormon tiroksin hingga menjadi eutiroidisme pulih kembali.

DOSIS DAN SEDIAANDOSIS DAN SEDIAAN

• Umumnya dosis PTU dimulai dengan 3x100-200 mg/hari dan metimazol/tiamazol dimulai dengan 20-40 mg/hari dosis terbagi untuk 3-6 minggu pertama.

• Apabila respons pengobatan baik, dosis dapat diturunkan sampai dosis terkecil PTU 50mg/hari dan metimazol/ tiamazol 5-10 mg/hari yang masih dapat mempertahankan keadaan klinis eutiroid dan kadar T-4 bebas dalam batas normal.

KEUNTUNGANKEUNTUNGAN

• Mengurangi tindakan operatif dan segala komplikasi.• Mengurangi terjadinya miksedema yang menetap karena

penggunaan yodium radioaktif.• Semua kelainan yang dtimbulkan obat-obat anti tiroid

bersifat reversible.• Obat anti tiroid tidak berefek buruk terhadap kehamilan,

PTU lebih dipilih dibanding metimazol pada wanita hamil dengan hipertiroidisme, karena alirannya ke janin melalui plasenta lebih sedikit, dan tidak ada efek teratogenik.

EFEK SAMPINGEFEK SAMPING

• Agranulositosis, pada metimazol terjadi karena pengaruh dosis. Agranulositosis biasanya ditandai dengan demam dan sariawan, dimana untuk mencegah infeksi perlu diberikan antibiotika.

• Reaksi umum: ruam urtikaria ringan disertai papula dan purpura. Bila timbul efek samping yang lebih ringan seperti pruritus, dapat dicoba ganti dengan obat jenis yang lain, misalnya dari PTU ke metimazol atau sebaliknya.

• Reaksi jarang: – Nyeri dan kekakuan pada sendi,– Parestesia,– Sakit kepala, mual, pigmentasi kulit dan rambut rontok,– Demam akibat obat, hepatitis dan nefritis, biasanya

terjadi karena dosis PTU tinggi.

KEBERHASILANKEBERHASILAN

• Remisi yang menetap dapat diprediksi pada hampir 80% penderita yang diobati dengan Obat Anti Tiroid bila ditemukan keadaan-keadaan sebagai berikut :o Terjadi pengecilan kelenjar tiroid seperti keadaan normal. o Bila keadaan hipertiroidisme dapat dikontrol dengan

pemberian Obat Anti Tiroid dosis rendah. o Bila TSH-R Ab tidak lagi ditemukan didalam serum.• Parameter biokimia yang digunakan adalah FT-4 (atau FT-

3 bila terdapat T-3 toksikosis), karena hormon-hormon itulah yang memberikan efek klinis, sementara kadar TSH akan tetap rendah, kadang tetap tak terdeteksi, sampai beberapa bulan setelah keadaan eutiroid tercapai.

• Parameter klinis yang dievaluasi ialah berat badan, nadi, tekanan darah, kelenjar tiroid, dan mata.

III.2.I KOMPLIKASIIII.2.I KOMPLIKASI

• Peningkatan risiko gagal jantung (6% dari pasien) yang mungkin menjadi sekunder untuk atrium fibrilasi atau takikardia.

• Berisiko untuk hipertensi paru sekunder disertai peningkatan cardiac output dan penurunan resistensi vaskuler paru.

• Meningkatkan risiko stroke iskemik.• Hipertiroidisme tidak diobati juga berpengaruh terhadap

kepadatan mineral tulang yang rendah dan meningkatkan risiko fraktur pinggul.

• Preeklampsi pada kehamilan, gagal tumbuh janin, kegagalan jantung kongestif, tirotoksikosis pada neonatus dan bayi dengan berat badan lahir rendah serta peningkatan angka kematian perinatal.

• Krisis tiroid (Thyroid storm) Merupakan eksaserbasi akut dari semua gejala tirotoksikosis yang berat sehingga dapat mengancam kehidupan penderita.

• Faktor pencetus terjadinya krisis tiroid:o Tindakan operatif, baik tiroidektomi maupun operasi pada organ

lain.o Terapi yodium radioaktif.o Persalinan pada penderita hamil dengan tirotoksikosis yang

tidak diobati secara adekuat.o Stress yang berat akibat penyakit-penyakit seperti diabetes,

trauma, infeksi akut, alergi obat yang berat atau infark miokard.• Manifestasi klinis dari krisis tiroid dapat berupa tanda-tanda

hipermetabolisme berat dan respons adrenergik yang hebat, yaitu meliputi :o Demam tinggi, dimana suhu meningkat dari 38°C sampai

mencapai 41°C disertai dengan flushing dan hiperhidrosis.o Takhikardi hebat, atrial fibrilasi sampai payah jantung. o Gejala-gejala neurologik seperti agitasi, gelisah, delirium sampai

koma. o Gejala-gejala saluran cerna berupa mual, muntah, diare, dan

ikterus.

• Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar T4 dan T3 didalam serum penderita dengan krisis tiroid tidak lebih tinggi dibandingkan dengan kadarnya pada penderita tirotoksikosis tanpa krisis tiroid. Juga tidak ada bukti yang kuat bahwa krisis tiroid terjadi akibat peningkatan produksi triiodothyronine yang hebat. Dari beberapa studi terbukti bahwa pada krisis tiroid terjadi peningkatan jumlah reseptor terhadap katekolamin, sehingga jantung dan jaringan syaraf lebih sensitif terhadap katekolamin.

III.2.J PROGNOSISIII.2.J PROGNOSIS

• Dubia ad bonam. Mortalitas krisis tiroid dengan pengobatan adekuat adalah 10-15%.

BAB IVBAB IV

KESIMPULANKESIMPULAN• Hipertiroidisme diterapi dengan prinsip utama yaitu

menurunkan kadar sintesis hormone tiroid, dengan menggunakan obat anti-tiroid, radioiodine, atau dengan tehnik operasi kelenjar tiroid.

• Obat anti-tiroid yang sering digunakan adalah dari golongan thionamides, seperti prophylthiouracil (PTU), carbimazole, dan methimazole yang merupakan sejenis metabolit yang aktif. Obat-obat tersebut bekerja dengan menghambat fungsi TPO, megurangi oksidasi dan organifikasi iodida. Obat-obat ini juga mengurangi derajat aktifitas tiroid dengan mekanisme yang masih belum jelas namun dapat meningkatkan kadar remisi. PTU bekerja dengan menghambat deiodinasi T3 dan T4, dimana PTU mempunyai paruh hidup yang sangat singkat (90menit) berbanding methimazole (6jam).

• Fungsi tiroid dan manifestasi klinis harus diperiksa setelah 3-4 minggu pemberian obat dan dosis awal dilakukan titrasi berdasarkan kadar unbound T4. Kebanyakan pasien tidak mencapai eutiroid setelah 6-8minggu pemberian obat anti tiroid. Kadar TSH masih berkurang dalam jangka waktu beberapa bulan dan oleh karena itu, tidak menunjukan index terapi yang memuaskan.

• Biasanya, titrasi yang dilakukan pada obat anti-tiroid adalah sebanyak 2.5-10mg (carbimazole atau methimazole) dan 50-1oomg (PTU). Kadar remisi yang maximal ditemukan hamper 30-50% dari populasi dalam kurun waktu 18-24 bulan.

• Oleh sebab itu, semua pasien harus dilakukan follow-up setidaknya 1 tahun setelah terapi atau seumur hidup.