RECEPTORES    RECEPTOR  METABOTRÓPICO  

 Receptor  que  consiste  en  una  secuencia  proteica  que  se  inserta  7  veces  en   la   membrana,   lo   que   significa   que   hay   unos   segmentos   que   están  incluidos   dentro   la   membrana   y   que   se   denominan   segmentos  transmembrana.  Este  receptor  tiene  en  su  exterior,  lado  extracelular,  un  sitio   para   la   unión   al   ligando   que   puede   ser   una   hormona   o   un  neurotransmisor.    Cuando   se   habla   de   hormona   o   neurotransmisor   se   hace   referencia   a  que  es  un  ligando  endógeno,  por  ejemplo  adrenalina,  glutamato,  etc.    

En  el   lado  intracelular  este  receptor  tiene  acoplada  una  proteína  G,  y  por  ello  son  receptores  metabotrópicos  o  receptores  acoplados  a  proteína  G.  Este  es  el  receptor  mas   importante  de  todos,   y   de   los   fármacos   que   actúan   en   receptores   este   representa   el   mecanismo   de  aproximadamente  un  70%.    La  proteína  G  esta   compuesta  de  3   subunidades:  α,   β,   γ.   Y   lo  que  sucede  es  que  cuando  un  agonista  (el  que  estimula  el  receptor)  se  pega  al  sitio  extracelular  del  receptor  metabotrópico  va  a  ocurrir  un  cambio  de  conformación  del  receptor  que  va  a  producir  a  su  vez  un  cambio  en  la  proteína  G.    

La  proteína  g  normalmente  esta  acoplada  a  GDP,  y  cuando  se  une  el  agonista  ocurre  el  cambio  de  conformación  del  receptor  y  la   proteína  G  pasa   a   un   estado  en   el   que  ya   no   tiene   acoplado   GDP   sino   GTP,   es  decir  que  se  activa;  esto  produce:    -­‐  Desacople  de  las  subunidades    -­‐  La  subunidad  α  va  a  viajar  y  va  a  estimular  una  proteína  efectora    La   proteína   efectora   es   aquella   que   va   a   iniciar   la   cascada  intracelular,  y  así   finalizar  en  un  efecto  secundario  a   la  estimulación  por  la  hormona  o  el  ligando  endógeno.    Normalmente   quien   estimula   a   la   proteína  efectora   es   la   subunidad  α  de   la   proteína  G,  sin  embargo  hay  otras  proteína  efectoras  que  pueden  ser  estimuladas  por  las  proteínas  βγ.    

Tener  varios  tipos  de  proteínas  efectoras  depende  de  la  proteína  G  acoplada  al  receptor,  hay  múltiples  subtipos  de  receptores.  Por  ejemplo  para  un  ligando  como  la  noradrenalina  se  puede  tener  receptor  α1,  α2,  β1,  β2  y  β3;  para  un  ligando  como  la  histamina  es  posible  tener  receptor  H1,  H2  y  H3.  Hay  varios  subtipos  de  receptores,  y  esto  se  da  porque  muchas  veces  cada  receptor  acopla  una  diferente  proteína  G   y   eso  permite  que   cada   receptor   tenga  efectos  diferentes.   Esto  explica  por   ejemplo,   por   que   la   adrenalina   acoplada   a   receptor   α1  puede   producir   vasoconstricción,  

pero  adrenalina  acoplada  a  receptor  β  2  puede  producir  vasodilatación.    La   proteína   efectora   puede   ser   de   varios   tipos:  ADENILATO  CICLASA  [AC]:  Estimulación  por  la  proteína  GàATP   -­‐>   cAMP   [2do  mensajero]àestimulación   de   la  proteína  Kinasaà fosforilación  de  proteínas.  De  esta  manera  al   fosforilar  ciertas  proteínas  se  van  a  producir  que  la  función  de  cada  una  de  estas  se  inhiba,  se  active  o  aumente.    Entonces   cuando   se   estimula   una   célula   con   una  hormona   se   produce   una   señal   intracelular,   y   van   a  haber   proteínas   que   se   fosforilan   y   otras   que   se  desfosforilan  y  eso  va  a  ocasionar  un  efecto  dentro  de  la  célula.    La  fosfodiesterasa  es  una  enzima  que  da  fin  a  esta  señal  mediante  la  transformación  del  cAMP  en  AMP.    Cuando  se  produce  mucha  estimulación  de  este  receptor,  se  estimula  igualmente  una  proteína  Kinasa   de   receptores   acoplados   a   proteínas   G   y   su   acción   es   fosforilar   el   receptor   de   la  proteína  G  ocasionando  una  reducción  de  su  efecto  Si  se  estimula  mucho  una  célula  con  una  hormona,  se  va  a  producir  una  serie  de  efectos  altos  si  hay  suficiente  cantidad  de  hormonas  y  receptores,   pero   si   se   continúa   con   la   estimulación   la   célula   va   a   buscar   una   forma   de  autoregularse   y   esto   es:   fosforilar   el   receptor   bloqueando   la   cascada;   y   si   el   estimulo   aun  persiste,   esa   fosforilación   del   receptor   se   va   a   traducir   en   una   endocitosis   del   receptor   y  disminución  del  número  de  receptores  de  la  célula.    La  concentración  de  adrenalina  que  uno  tiene  circulando  en  sangre  es  muy  baja  al   igual  que  todas   las   hormonas   y   neurotransmisores,   y   por   lo   tanto   estas   se   liberan   en  muy   pequeñas  cantidades.   Para   el   sistema   es   muy   caro   producir   grandes   cantidades   de   adrenalina   y   de  hormona,   por   eso   más   fácil   para   la   economía   tener   un   sistema   que   sea   amplificado.   Por  ejemplo  una  sola  hormona  puede  estimular  10  receptores;  10  receptores  pueden  estimular  10  proteínas  G;  100  proteínas  G  pueden  estimular  10.000  proteínas  efectoras;  10.000  proteínas  efectoras   pueden   producir   100.000   moléculas   de   cAMP;   100.000   moléculas   cAMP   pueden  estimular  200.000  proteínas  Kinasa  A.  Entonces  hay  una  secuencia  ajustada  que  hace  que  ese  sistema  sea  de  alta  economía.    La  fosfodiesterasa  es  inhibida  por  el  café:  Aumentando  el  cAMP  y  este  produce  un  aumento  de  la  tasa  metabólica  basal,  produce  broncodilatación  y  peristaltismo  aumentado  La  cafeína  es  un  antagonista  del  receptor  de  adenosina,  inhibe  la  fosfodiesterasa  tipo  III  y  IV  y  adicionalmente  inhibe  la  recaptura  de  calcio  del  RE.  Efectos  múltiples    Hay   otra   opción   y   es   que   la   proteína   G   ya   no   estimule   ADENILCICLASA,   sino   que   la   inhiba.  Entonces   se   puede   tener   receptores   metabotrópicos   acoplados   a   proteína   G   de   tipo  estimulatorio,  es  decir  que  aumenta  el  cAMP,  pero  también  se  puede  tener  de  tipo  inhibitorio,  es   decir   que   reduce   el   cAMP.   Se   encuentra   con   estas   siglas:   Gs   de   estimulación   y   Gi   de  inhibición.          

   FOSFOLIPASA   C   [PLC]   La   proteína   G  cuando  estimula  la  PLC  (esta  proteína  G   es   conocida   como   de   tipo  Gq/11)   lo  que   ocurre   es   que   se   toma   un  fosfolípido   de   membrana   que   es   el  FosfatidilInositolBiFosfato   [PIP2]   y   es   convertido   a  DiacilGlicerol   [DAG]  y   a  InositolTrifosfato  [IP3].    DAG  estimula  proteína  kinasa  C  y  ocasiona  fosforilación  de  proteínas  y  efectos  celulares;  e  IP3  

va   a   liberar   calcio   del   Retículo   Endoplásmico   [RE]   y   este   calcio   se   une   posteriormente   a   la  Calmodulina  modulando  la  función  de  varias  enzimas  y  proteínas  de  la  célula.    Esto   tiene   que   ver   con   la   especificidad   de   respuesta,   pues   cuando   se   estimula   la   adenilato  ciclasa   lo   que   se   produce   es   la   activación   de   la   PKA,   mientras   que   en   este   caso   se   va   a  estimular  la  proteína  Kinasa  C  (PKC),  por  la  cual  cada  proteína  efectora  va  a  estimular  diferente  proteína  y  va  a  producir  diferentes  efectos.    Ejemplos  de  estos  receptores  son:      Adrenalina:  α1  [Gq/11]  α2  [Gi]  β1,  β2  y  β3  [Todos  los  β  son  Gs]        

De  acetilcolina:  Receptor  muscarínicoàAcoplado  a  proteína  G   (También   tiene  un   receptor  nicotínico  que  es  ionotrópico)  

Histamina  Dopamina:  D1,  D2,  D3,  D4,  D4  

Vasopresina    Canabinoide  (receptor  de  la  marihuana)    

Como  se  puede  observar  hay  muchos  receptores,  por  lo  que  si  se  tiene  tanta  disponibilidad  de  receptores  se  va  a  tener  una  gran  cantidad  de  fármacos  que  pueden  bloquearlos,  es  decir  que  funcionan   como   antagonistas   de   estos   receptores;   o   que   pueden   estimularlos,   es   decir   que  funcionan  como  agonistas  de  estos  receptores.    Se   tiene   un   receptor   para   una   hormona   y   cada   receptor   puede   tener   vario   subtipos;   esos  subtipos   hace   que   la   hormona   pueda   pegarse   a   alguno   de   esos   receptores   y   producir  diferentes   efectos   a   nivel   celular   dependiendo   del   receptor.   Esto   permite   que   la   proteína  G  tenga  diferente  afinidad  ya  sea  por  PLC  o  por  AC  o  canales  iónicos  y  efectos  distintos  para  cada  receptor.   Esto   es   importante   tenerlo   claro   pues   permite   entender   por   que   α1  puede   tener  determinado  efecto  y  α2  lo  opuesto.      

CANAL  IONICO  Se  estimula  un  canal  iónico,  se  abre  y  entra  iones,  por  ejemplo  el  canal  de  K+.  Por  ejemplo  en  el  receptor  β2  de  adrenalina  parte  de  lo  que  hace  la  proteína  G  es  abrir  el  canal  iónico  de  K+,  sale  potasio  de  la  célula  del  musculo  liso  bronquial  y  al  salir  K  la  célula  se  hiperpolariza  y  se  relaja.  Pero  no  es  la  acción  principal,  la  acción  principal  es  por  PLC  o  AC.      RECEPTOR  IONOTRÓPICO  Este   receptor   es   una   proteína   compuesto   por   5  subunidades  que  forman  poro  y  tienen  “un”  sitio  de  unión  a  ligando  endógeno,  el  cual  cuando  se  une  al  receptor   hace   que   el   poro   que   estaba   cerrado   se  abra  permitiendo  así  la  entrada  o  salida  

de  iones,  ocasionando  efectos  de  despolarización  o  hiperpolarización  en  la  célula.    Este  receptor  tiene  peculiaridades,  por  ejemplo  cuando  se  abre  al  ser  estimulado   por   un   neurotransmisor   o   una   hormona   es  más   rápido,  pues  entran  iones  y  directamente  se  produce  un  efecto,  la  acción  va  a   ser   muy   rápida   porque   simplemente   la   célula   va   a   sufrir   una  despolarización  o  hiperpolarización.  Los   neurotransmisores   en   su   mayoría   actúan   a   través   de   este  receptor,  por  lo  que  es  típico  en  este  tipo  de  ligando.  

 Ejemplos  de  neurotransmisores  que  tienen  este  tipo  de  receptor  son:    Glutamato  que  tiene  receptor  NMDA,  AMPA,  KAINATO.  GABA  Glicina  Nicotínico   de   Acetilcolina   (ACh):   Que   se   encuentra   en   la   placa   neuromuscular   explicando  porque  la  contracción  muscular  ocurre  tan  rápidamente        Ejemplo  de   la  acción  del   receptor  nicotínico  de  ACh:  Cuando   la  ACh  se  une  al   receptor   se  produce  un  cambio  de  conformación  en  el   receptor  abriendo  el  poro,  permitiendo   la  entrada  de   iones  de  Na+  e   igualmente  salida   de   k+,   sin   embargo   es   mas   el   Na+  que   entra   que   el   k+  que   sale,  produciendo   como   consecuencia   la   despolarización   de   la   célula   y   esa  despolarización   libera   Ca2+  del   Retículo   Sarcoplásmico   para   finalmente  darse  la  contracción  muscular.    En  este   tipo  de   receptor   se  puede   tener  agonista,   es  decir   drogas  que  estimule   el   receptor,   abra   el   poro   y   se   produzca   un   efecto;   se   puede  tener   antagonista,   que   se   pegan   al   sitio   donde   se   une   el  neurotransmisor   bloqueando   el   receptor   para   competir   por   el   ligando  endógeno;  y  se  puede  tener  moduladores  alostéricos,  que  son  fármacos  que  ni  bloquean  ni  estimulan  simplemente  modulan.  Alostérico  significa  que  se  une  a  un  sitio  diferente  al  de  unión  de  la  hormona  y  el  modular  alostérico  puede  ser  positivo  (+)  o  negativo  (-­‐).        

   

Ejemplo   de   modulador   alostérico   (+):   Hay   fármacos   que   se  llaman   benzodiacepinas,   los   cuales   son   moduladores  alostéricos   positivos   del   receptor   GABA.   Por   ejemplo   el  Diazepam   (conocido   como   Valium®)   es   una   benzodiacepina  que  se  une  a  un  sitio  distinto  al  que  se  una  GABA  (por  eso  es  alostérico)   y   una   vez   unido   el   diazepam   al   receptor   va   a  producir   que   este   se   abra   mucho   más   cuando   está   en  presencia   de   GABA,   en   comparación   de   lo   que   se   abriría  antes  de  que  se  uniera  la  benzodiacepina  a  él.  Así,  si  GABA  se  une  al  receptor  el  poro  se  abre  solo  un  poco  y  entra   Cl-­‐  haciendo   que   la   célula   se   hiperpolarice;   pero   si   la  benzodiacepina   está   pegada   al   receptor   y   aparte   de   eso  GABA   se   pega,   ese   poro   se   va   a   abrir   mucho   mas,   pero   la  Benzodiacepina  sola  NO  abre  el   receptor,  solamente  lo  deja  listo  para  que  cuando  llegue  GABA  se  abra  bastante.