RECENZOVANÝ, POSTGRADUÁLNE ZAMERANÝ · PDF fileEOZINOFILNÉ OCHORENIA A EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA Eozinofilná ezofagitída výskyt a diagnostika Igor Páv, ... ochorení asociovaných

GASTROENTEROLÓGIAPRE PRAX

22Ročník 13/2014

www.samedi.skISSN 1336 - 1473

RECENZOVANÝ, POSTGRADUÁLNE ZAMERANÝ ODBORNÝ LEKÁRSKY ČASOPIS

Téma čísla:KLINICKÁ A LABORATÓRNA GASTROENTEROLÓGIA

REVIEWED, POSTGRADUATE SCIENTIFIC MEDICAL JOURNAL

GASTROENTEROLOGY FOR PRACTICEGASTROENTEROLOGY FOR PRACTICE

Časopis je indexovanýv Slovenskej národnej bibliografii

TÉMA ČÍSLA: Klinická a laboratórna gastroenterológia

Editor: prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc.

TÉMA ČÍSLA

EOZINOFILNÉ OCHORENIA A EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA

Eozinofilná ezofagitída výskyt a diagnostikaIgor Páv, Branislav Kunčak, Marian Bátovský .................................................. 63

Eozinofilná ezofagitída: konzervatívna a endoskopická liečbaBranislav Kunčak, Ľudovít Lukáč ...................................................................... 68

IGG 4 ASOCIOVANÉ OCHORENIA

IgG4-asociovaná choroba – všeobecný prehľadDražilová Sylvia .................................................................................................... 71

Autoimunitná pankreatitídaEduard Veseliny, Peter Jarčuška, Martin Janíčko, Mária Zakuciová, Laura Gombošová, Johana Borošová ................................. 75

Autoimunitná pankreatitída: pohľad patológaMarián Švajdler, Ondřej Daum, Boris Rychlý................................................... 81

LYNCHOV SYNDRÓM

Praktická diagnostika Lynchovho syndrómu: pohľad patológaMarián Švajdler, Ondřej Daum ........................................................................... 87

GASTROENTEROLÓGIAPRE PRAX

Ročník 13, 2014, číslo 2vychádza 4 x ročne

REDAKČNÁ RADAPredseda

prof. MUDr. Rudolf Hyrdel, CSc.

Členoviadoc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZU

prof. MUDr. Juraj Bober, CSc.MUDr. Ivan Bunganič

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.doc. MUDr. Martin Huorka, CSc.doc. MUDr Peter Makovník, CSc.

MUDr. Juraj Májek, PhD.prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc.

MUDr. Tomáš ŠálekMUDr. Renata Szépeová, PhD.

prof. MUDr. Anton Vavrečka, CSc.MUDr. Mária Zakuciová

VydavateľSAMEDI, s.r.o., Stromová 13, 831 01 Bratislava

IČO: 35 900 890tel. + fax 02/55 64 72 46

e-mail: [email protected]

RedaktorkaIng. Danica Paulenová

e-mail: [email protected]á úprava a sadzba

Marek Hushegyie-mail: [email protected]

Marketingová manažérkaIng. Helena Šurinová

e-mail: [email protected]á korektúra

doc. MUDr. Soňa Kiňová, PhD.Jazyková korektúraMgr. Eva Doktorová

Korektúra anglických textovMgr. Jana Bábelová

EKONOMIKA A PREDPLATNÉIng. Mária Šteckovátel.: 02/55 64 72 47

e-mail: [email protected]

Citačná skratka: Gastroenterol. praxDátum vydania: jún 2014

EV 3194/09ISSN 1336–1473

Časopis je indexovanýv Slovenskej národnej bibliografii

Bibliographia medica Slovaca (BMS) a zaradený do citačnej databázy CiBaMed

Všetky články sú recenzované.Vydavateľ nenesie zodpovednosť za údaje

a názory autorov jednotlivých článkov či inzerátov. Články na šedých stranách

sú firemnými prezentáciami alebo nerecenzovanými informáciami, za ktorých

obsah zodpovedá autor. Reprodukcia obsahu je povolená len s priamym súhlasom redakcie.

TIRÁŽ OBSAH

OBSAH

2/2014 Gastroenterológia pre prax 59

PREHĽADOVÉ PRÁCE

Bude raz ADR číslom na menovke kolonoskopistu?Marian Bátovský, Rudolf Hrčka.......................................................................... 92

Význam markerov v diagnostike zápalových náhlych brušných príhodJozef Radoňak ....................................................................................................... 97

RÔZNE

Nutriaction – výsledky skríningu malnutrície v ambulantnej gastroenterologickej starostlivostiPeter Jarčuška...................................................................................................... 107

TEST

Garantovaný autodidaktický test........................................................................ 113

www.samedi.sk

Archív všetkých článkovvychádzajúcich v časopisoch

vydavateľstva SAMEDI

Téma budúceho čísla:

ČREVNÁ MIKROFLÓRA A JEJ VZŤAH K BENIGNÝM A MALIGNÝM OCHORENIAM GIT

Editor: prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Môžete použiť aj kópiu objednávky

PREDPLATNÉ ČASOPISU GASTROETEROLÓGIA pre prax

Meno a priezvisko: ____________________________________________________________________________

Ulica: _______________________________________________________________________________________

PSČ: ___________________________ Mesto: ____________________________________________________

IČO: ___________________________________ IČ DPH: ___________________________________________

Tel.: ___________________________________ Fax: _____________________________________________

E-mail: _________________________________ Podpis: _______________________________________

Vychádza 4 x ročne. Predplatné na rok 2014: 16 €; za číslo: 4 € (Konverzný kurz Sk/EUR, 1 EUR = 30,126 Sk)Telefonické objednávky: 02/55 64 72 47, e-mail: [email protected], Číslo účtu: 4002236664/7500Adresa: Vydavateľstvo SAMEDI s.r.o., Stromová 13, 831 01 BratislavaPredplatitelia majú prístup do on-line archívu bezplatne. Informácie na www.samedi.sk

OBSAH


Vážené kolegyne a kolegovia,milí priatelia Gastroenterológie pre prax,

s radosťou sledujem nielen postupný vzrast počtu odberateľov, ale najmä neustále sa zvyšujúcu odbornú úroveň nášho časopisu. K nej by mohlo prispieť i toto číslo s interdisciplinárnym pohľadom na spoločné gastroenterologické a laboratórne horúce témy. Medziodborový pohľad na spoločnú problematiku sa už osvedčil napríklad aj v diagnóze IBD, a to pri použití biologickej liečby v gastroenterológii, reumatológii a dermatológii. Po úspešnom vlaňajšom prvom ročníku Gastroenterologického diskusného dňa klinickej a laboratórnej medicíny (s témami autoimunitnej gastritídy, IBD a celiakie) sme sa rozhodli zopakovať uvedený diskusný deň tentoraz s prezentáciou ochorení eozinofilnej ezofagitídy, ochorení asociovaných IgG4 a hereditárneho nonpolypózneho karcinómu kolonu (HNPCC) a následne publikovať niektoré prezentácie v našom časopise. Prítomnosť rôznych uhlov pohľadu na uvedené diagnózy či už patológa, imunológa, genetika a gastroenterológa znamená jednoznačný prínos, ale dovolím si povedať, že aj nové poznatky pre všetkých. Okrem zaujímavých tém a prekrásneho prostredia v Jasnej je prínosom uvedeného kongresu aj časová pohoda, ktorá prakticky neobmedzuje diskusiu na uvedené témy. Verím, že uvedené podujatie sa stane pravidelnou súčasťou kalendára podujatí našej spoločnosti, pričom najzaujímavejšie prezentácie budú uverejňované v Gastroenterológii pre prax.

Peter Mlkvý

62 Gastroenterológia pre prax 2/2014

ÚVODNÉ SLOVO

EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA VÝSKYT A DIAGNOSTIKA

Igor Páv, Branislav Kunčak, Marian Bátovský

Eozinofilná ezofagitída (EE) je chronické imunitné zápalové ochorenie. V posledných rokoch je zvýšený počet zaznamenaných prípadov ochorenia. Hlavnými príznakmi ochorenia v dospelosti sú dysfágia alebo zaklinenie (zaseknutie) jedla na rozdiel od detského veku, keď sa prejavuje hlavne poruchami príjmu potravy a vracaním. Ochorenie sa vyskytuje hlavne v suchých, miernych a chladných podnebných pásmach a diagnostikuje sa najmä na jar a v lete, čo koreluje s výskytom aeroalergénov. Ochorenie postihuje populáciu v každom veku, no hlavne mužov. Typickým pacientom je mladý muž s uvedenými príznakmi a anamnézou alergického ochorenia (polinóza, astma, atopia a podobne). Okrem klinických príznakov sú dôležité endoskopic-ké príznaky – vzhľad sliznice pažeráka – obraz mačacieho pažeráka, bielych exsudátov na sliznici pažeráka, obraz pozdĺžnych brázd, trhacej sliznice pažeráka, úzkeho priesvitu pažeráka a striktúry pažeráka. Na potvrdenie diagnózy je nutné odobrať minimálne 5 vzoriek z dvoch segmentov pažeráka a ak v zornom poli potvrdí patológ viac ako 15 eozinofilov na jedno pole, potom je stanovené podozrenie na diagnózu eozinofilnej ezofagitídy. Definitívnu diagnózu eozinofilnej ezofagitídy stanovíme po 8 týždňoch podávania inhibítora protónovej pumpy (PPI), ak v odobratých vzorkách zo segmentov pažeráka naďalej pretr-váva viac ako 15 eozinofilov na jedno pole (eo/hpf). Ak po 8 týždňoch podávania PPI signifikantne poklesne počet eozinofilov na jedno pole pod 15 eo/hpf, ide o inú klinickú entitu ezofagálnu eozinofíliu odpovedajúcu na liečbu inhibítorom protónovej pumpy (PPI-REE).Kľúčové slová: eozinofilná ezofagitída, dysfágia, zaklinenie jedla, 15 eozinofilov na jedno vysokorozlišovacie pole

EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS – INCIDENCE AND DIAGNOSTICSEosinophilic esophagitis (EE) is an immune-mediated chronic oesophageal disorder. Typical clinical symptoms in adult patients are dysphagia or food impaction unlike in children when it is presented with feeding difficulties and vomiting. EE mainly occurs in dry, mild and cold climate zones and it is diagnosed in spring or summer which correlates with aeroallergens. The disease mainly afflicts the population at any age, but mainly men. The typical patient is a young man with symptoms of dysphagia or food impaction and history of allergy (pollinosis, asthma, atopy and so on). Besides clinical symptoms endoscopic findings of EoE are also important – oesophageal mucous membrane appearance – oesophageal rings, strictures, linear furrows, white exudates, crepe-paper oesophagus, narrow-calibre oesophagus. Five biopsy fragments should be submitted to optimize the chances of achieving the morphologic criteria for a diagnosis of EE from the mid and distal oesophagus. The histologic hall-mark of EE is findings of more than 15 eosinophils on high power fields. Definitive diagnosis of EE is when PPP-responsive eosinophilia is excluded after 8 week therapy with PPI and is persistent in biopsy samples of more than 15 eo/hpf.Key words: eosinophilic esophagitis, dysphagia, food impaction, 15 eosinophil/a high power field

Gastroenterol. prax 2014; 13 (2): 63-67

ÚvodEozinofilná ezofagitída (EE) už nie je raritné ochore-

nie, ale ochorenie, ktoré sa v posledných dvoch dekádach čoraz častejšie zisťuje hlavne v rozvinutých priemyselných krajinách sveta. EE je chronické zápalové ochorenie spô-sobené imunitnými antigénmi vyvolaním poruchy pažerá-ka s typickými klinickými a endoskopickými príznakmi s histologickým nálezom predominantne eozinofilov(1,2). Po prvý raz bolo opísané ako alergické ochorenie v deväť-desiatych rokoch minulého storočia. Počiatočné nadšenie zistenia nového ochorenia vystriedali rozpaky pri hľadaní základných odpovedí na patogenézu ochorenia(2), jednotné kritériá pre diagnostiku a hlavne liečbu tohto ochorenia.

Prevalencia a incidencia (3-5)

Prevalencia EE bola zaznamenaná u dospelej populá-cie v širokom rozsahu od 0,02 do 48 % bez jasného zistenia týchto širokých hraníc. Gastroskopické vyšetrenie vykona-né v randomizovanej populačnej vzorke 1000 dospelých

pacientov a pri diagnostickom kritériu > 15 eozinofilov/vysokorozlišovacie pole (eo/hpf) zistilo výskyt v 0,7 %. Z údajov vo Švajčiarsku z oblasti okolo mesta Olten za 15 rokov zistili 23 prípadov EoEo(3). Kalkulovaná prevalen-cia bola 0,02 % v celej populácii. Ročná incidencia bola 1,4 prípadu na 100 000 obyvateľov (1-6 nových prípadov na jeden rok) od roku 1989 do roku 2004. Ďalšie štúdie boli na súboroch pacientov s príznakmi dysfágie alebo zakli-nenia jedla (od počtu 29 pacientov do 4146 v rokoch 2005 až 2009 s dg. kritériom 15-25 eo/hpf). Udávaná prevalen-cia bola od 0,9 % do 48 %, incidencia nebola zistená. Prie-merný vek v čase stanovenia diagnózy bol 32 až 52 rokov. Ochorenie sa častejšie vyskytovalo u mužov (64-100 %) ako u žien. V jednej štúdii z USA(6) v 208 prípadoch EE zistili vyšší výskyt ochorenia u ľudí kaukazského pôvodu (82 %) ako afrického pôvodu (12 % EoEo). Pacienti kaukazského pôvodu boli starší v čase diagnózy (27,1 roka verzus 19,0 roka, p = 0,05) a mali častejšie pažerákové prstence (41 % verzus 12 %, p = 0,005). Klinické a endoskopické príznaky



však boli rovnaké v oboch skupinách bez rozdielu etnické-ho a rasového pôvodu. Najvyšší počet eozinofilov v pažerá-ku bol u pacientov z oblastí studeného a mierneho podneb-ného pásma (OR = 1,39; 95 % CI: 1,34 - 1,47) pri porovnaní s pacientmi z oblasti tropického pásma (OR = 0,87; 95 % CI: 0,71 - 10,8) a z aridného podnebného pásma (OR = 1,27; 95 % CI: 1,19 - 1,36)(7). Zvýšený počet EE bol opísaný u pacientov bývajúcich v mestách. V recentnom súhrne(4,5), ktorý zahŕňal 25 epidemiologických štúdií o incidencii a prevalencii EoEo u detí, incidencia EE sa menila podľa geografických oblastí od 0,7 k 10/100 000 pacientov/rok a prevalencia bola od 0,2 do 43/100 000 detí. Odhadovaná prevalencia bola 3,7 % pri vykonaní gastroskopie z akejkoľ-vek indikácie, 24 % pri histologickom potvrdení ochorenia. Prevalencia EE pri súčasnej diagnóze celiakie bola 2,3 % a 2,6 % pri gastroskopii vykonanej pre bolesť brucha. Naj-vyššia prevalencia EE sa vyskytovala u detí s dysfágiou a zaklinením jedla. Podľa údajov patológov kumulatívna prevalencia v roku 2004 bola 1,7 % (10 prípadov na 584 biopsií z pažeráka, avšak len 10 prípadov bolo zistených v rokoch 2001-2004)(8). Ak dospelému pacientovi bola vy-konaná gastroskopia pre dysfágiu, diagnóza EE bola po-tvrdená v 10-15 % prípadov, ak pre zaklinenie jedla bolo potvrdenie v 11 % prípadov. Pacienti starší ako 50 rokov s dysfágiou majú väčšiu pravdepodobnosť EE. Incidencia a prevalencia EE je stále na vzostupe, o čom svedčia údaje z registra zo Švajčiarska(3). Ročná incidencia 2,45 prípadu na 100 000 obyvateľov vzrástla za posledných 6 rokov na 4,4 - 4,7/100 000. Prevalencia v roku 2009 vzrástla na 43 pa-cientov na 100 000 obyvateľov. Trvale je prítomné onesko-renie diagnózy (definované ako interval výskytu príznakov EE na stanovenie diagnózy EE) – priemerné oneskorenie v stanovení diagnózy 3 roky v rokoch 1989-1999 a 2 roky v rokoch 2000-2009.

Potravinové alergény rovnako aeroalergény prispievajú k vyvolaniu a udržovaniu eozinofilného zápalu. Pacienti s diagnózou EE majú anamnézu sezónnej alergie (40-50 %), astmy (30-40 %) a potravinovej alergie (10-20 %). Aeroaler-

gény hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze EE, čo potvrdzujú štúdie o zvýšenej diagnostike EE na jar a v lete najmä v sú-vislosti s výskytom peľov tráv. Náhodné je spojenie s vý-skytom peľov stromov a kríkov(9). Zatiaľ nie sú prospektív-ne štúdie u pacientov so sezónnymi alergiami a s výskytom EE. Opísaný bol aj familiárny výskyt EE v rodine v dvoch generáciách (rodičia pacienta) a predpokladá sa účasť ge-netickej predispozície.

Klinické a endoskopické príznakyKlinické príznaky EE u detí sú nešpecifické, menia sa

vekom(10,11). Dojčatá majú ťažkosti s kŕmením, zatiaľ čo u školopovinných detí je v popredí vracanie alebo bolesť brucha(11-13). U dospelých pacientov sa vyskytuje najmä dys-fágia tuhého jedla(14), zaklinenie jedla a nutnosť jeho ex-trakcie počas endoskopického vyšetrenia. Inými príznakmi v dospelosti sú bolesť brucha, nekardiálna bolesť na hrud-níku(15), pálenie záhy. Endoskopická diagnostika EE je dô-ležitá a kľúčová pri podozrení na diagnózu u detí, ako aj u dospelých. Charakteristickými endoskopickými znakmi sú fixované pažerákové prstence (niekedy dojem trache-alizácie pažeráka) (obrázok 1, 2), pozdĺžne brázdy (ob-rázok 5), exsudáty (plaky) na povrchu sliznice pažeráka (obrázok 3), striktúry pažeráka a edém sliznice (znížená vaskularita alebo vymiznutie vaskularity sliznice). Senzi-tívnosť týchto znakov je od 50 do 90 %. Vyššia senzitívnosť je len z retrospektívnych štúdií od skúsených gastroente-rológov. Ďalšie endoskopické príznaky sú úzky kaliber pa-žeráka (obrázok 4) a krehkosť (fragilita) sliznice pažeráka počas endoskopického vyšetrenia (niekedy v literatúre ter-mín crepe paper – pažerák). Na zlepšenie endoskopickej diagnostiky bol použitý skórovací systém, ktorý má veľké príznaky (fixované prstence, exsudát – biele bodky alebo plaky, brázdy, opuch – zníženie vaskularity sliznice) a malé príznaky („mačací“ pažerák, úzky kaliber pažeráka, kreh-kosť alebo lacerácia sliznice pažeráka)(16). Všetky príznaky sa bodujú – ak chýbajú, je to stupeň 0, stupeň 1 sú prí-tomné, stupeň 2 mierne a stupeň 3 ťažké. Na klasifikáciu

Obrázok 1. Prstence pažeráka [autor fotografie: MUDr. Kunčák] Obrázok 2. Pozdĺžne brázdy [autor fotografie: MUDr. Kunčák]



endoskopických znakov eozinofilnej ezofagitídy bolo vy-vinuté endoskopické referenčné skóre (EREFS – Endo-scopic Reference Score): exsudát (plaky), rings – prstence (trachealizácia), edém (začerveňanie), furrows – brázdy (pozdĺžne brázdy), striktúry(10). Prevalencia endoskopic-kých príznakov pri EE je nasledovná: pažerákové prstence 44 %, striktúry 21 %, úzky kaliber pažeráka 9 %, pozdĺžne brázdy 48 %, biele plaky 27 % a edém/zníženie vaskularity 41 %(17). Hladina senzitívnosti pre endoskopické príznaky bola od 15 do 48 %, zatiaľ čo špecifickosť bola od 90 do 95 %. Pozitívna prediktívna hodnota (PPV) bola v rozsa-hu od 51 do 73 % a negatívna prediktívna hodnota (NPV) od 74 do 84 %(17).

Jednotná klasifikácia umožňuje lepšiu validitu prízna-kov, lepšie porovnanie medzi klinickými a výskumnými pracovníkmi a taktiež validizáciu účinnosti liečby(10). Sú-časné poznatky podporujú asociáciu medzi EE a výskytom Schatzkeho prstenca(18). Nejde o náhodne zistenie, ale čas-tejšiu koincidenciu. Vhodné je odobrať vzorky na histolo-gické vyšetrenie pacientom s nálezom Schatzkeho prstenca a príznakmi dysfágie, aj keď nemajú typické endoskopické znaky ochorenia. Vzorky treba odobrať, ak ide o mladého muža s anamnézou alergie a Schatzkeho prstenec je užší. Porovnaním výsledkov pri klasickej optickej gastroskopii a pri narrow-band imaging (NBI) gastroskopii sa nezis-tilo zlepšenie v diagnostike EE(19). Ani NBI magnifying gastroskopia vykonaná na malom počte pacientov nemala očakávaný prínos. Naproti tomu fázovo-kontrastná konfo-kálna mikroskopia pri EE na vzorkách z biopsie dosiahla 100 % senzitívnosť a špecifickosť(20). Senzitívnosť pre eozinofilný abces bola 100 % a špecifickosť 60 %, pre deg-ranuláciu 82 % a 94 %, hyperpláziu bazálnych buniek 91 % a 80 %. Obmedzením týchto výsledkov bolo, že to bola štú-dia na ex vivo vzorkách z pažeráka(20). Endoskopické vyšet-renie je invazívne vyšetrenie, a preto sa hľadala cesta na minimálne invazívne alebo neinvazívne vyšetrenie. Mini-málnym invazívnym vyšetrením je tzv. vyšetrenie reťazcov v lúmene pažeráka – „string test“ (21). Princípom je zistenie, že v lúmene pažeráka sa na sliznici nachádzajú proteíny derivované eozinofilmi, ktorých stanovenie by mohlo byť porovnateľné s odberom vzoriek na histologické vyšetrenie. Používa sa enterotest ako minimálne invazívne vyšetrenie na odber materiálu z lúmenu pažeráka. Proteíny derivova-né eozinofilmi zahŕňajú bielkoviny z eozinofilných granúl (veľký proteín-1, neurotoxín derivovaný eozinofilmi, eozi-nofilný katiónový proteín, eozinofilná peroxidáza) a Char-corov-Leidenov kryštálový proteín/galektín-10. Tieto látky sa stanovujú ELISA vyšetrením. Meraním týchto biomar-kerov bol potvrdený rozdiel medzi aktívnou EE a liečenou EE v remisii, medzi EE a refluxnou chorobou pažeráka a normálnym pažerákom. Hladiny luminálnych proteínov derivovaných eozinofilmi signifikantne korelovali s vrcho-lom a počtom eo/hpf a hladinami proteínov derivovaných eozinofilmi v extraktoch biopsií z pažeráka. Iné neinvazív-ne vyšetrenia – stanovenie týchto proteínov v stolici alebo v krvi – zatiaľ nepriniesli dostatočnú senzitívnosť a špeci-fickosť.

Obrázok 3. Pozdĺžne brázdy a biele povlaky [autor fotografie: MUDr. Kunčák]

Obrázok 4. Prstence a úzky priesvit pažeráka [autor fotografie: MUDr. Kunčák]

Obrázok 5. Pozdĺžne brázdy a ulcerácia po extrakcii zaklineného jedla [autor fotografie: MUDr. D. Malík]



Histologické kritériá diagnózyKritériom diagnózy je nález minimálne 15 eozinofilov

na jedno vysokorozlišovacie pole (> 15 eo/hpf) z proximál-neho a distálneho segmentu pažeráka(8,22). Okrem zvýšené-ho počtu eo/hpf sú ďalšími histologickými kritériami eozi-nofilné mikroabscesy, povrchová vrstva eozinofilov pozdĺž luminálneho povrchu, hyperplázia bazálnej zóny a zvýšená veľkosť papíl. Ak sa vykoná len jedna biopsia zo sliznice akejkoľvek časti pažeráka, potom senzitívnosť je 62,6 %. Ak sa vykonajú dve biopsie, senzitívnosť stúpa na 94,8 %, pri troch biopsiách na 98,1 % a pri 4 a viacerých na 99,3 %. Ak sa použije hranica histologického nálezu na viac ako 20 eo/hpf, viac ako 25 eo/hpfF, dosiahne sa rovnaká diag-nostická senzitívnosť. Senzitívnosť vzoriek zo strednej čas-ti pažeráka pri odbere jednej vzorky je 61,3 %, pri odbere troch vzoriek je 94,2 %, pri odbere štyroch je 97,8 % a pri odbere piatich je 99,1 %. Ďalšie zvýšenie odberu počtu vzo-riek nevedie k lepšej senzitívnosti. Podobne je rovnaká diag-nostická senzitívnosť pri stanovení hodnoty počtu eo/hpf viac ako 20 eo/hpf, viac ako 25 alebo viac ako 30 eo/hpf. Niektorí patológovia na zlepšenie senzitívnosti zistenia EE navrhujú špeciálne imunohistochemické farbenie (napr. Luna ezofilné granuly (LEG) alebo farbenie na protilátky proti sekundárnemu granulačnému proteínu v eozinofi-loch, špecifické na eozinofilnú peroxidázu, ako je senzitív-nosť pri tradičnom farbení hematoxylínom eozínom, ktoré môže podhodnotiť počet eozinofilov.

Oneskorenie v stanovení diagnózyPriemerné oneskorenie v diagnóze EE bolo 6 rokov(10,23).

So zvyšujúcim sa oneskorením prevalencia fibrotických zmien zistených pri gastroskopii vzrastá zo 46,5 % (pri one-skorení 2 rokov) na 87,5 % (pri oneskorení viac ako 20 ro-kov). Prevalencia striktúr pažeráka sa zvyšuje s trvaním oneskorenia zo 17,2 % (oneskorenie 2 roky) na 70,8 % (one-skorenie viac ako 20 rokov). Diagnostické oneskorenie je jediným rizikovým faktorom striktúry v čase diagnózy EE (OR 1,08; CI 1,040 - 1,122). Každých 10 rokov oneskorenia diagnózy EE stúpa výskyt striktúr viac ako dvojnásob-ne. Na kvantitatívne hodnotenie fibrostenotickej zmeny steny pažeráka pri EE sa používa nová metóda FLIP – na meranie kompliancie steny pažeráka(10). Technológia FLIP používa multikanálový elektrický impedančný ka-téter a manometrický senzor, pomocou ktorých poskytne tlakovo-objemová krivka detaily o rozťažnosti steny paže-ráka. Zníženie v rozťažnosti steny pažeráka je spojené so zvýšeným rizikom zaklinenia jedla a s potrebou dilatácie v priebehu nasledujúcich 4 až 12 mesiacov. Toto zistenie je dôveryhodnejším prediktorom rizika zaklinenia jedla ako endoskopické nálezy pri EE bez porovnania s endoskopic-kým nálezom striktúr.

Je možné podľa klinických príznakov odlíšiť EE od PPI-REE(24)? V štúdii 103 pacientov (z nich diagnózu EE malo 63 pacientov a diagnózu PPI-REE 40 pacientov s priemerným vekom 40,2 roka, z ktorých bolo 75 % mužov a 89 % kaukazského pôvodu)(24). Obe kohorty pacientov mali rovnaký výskyt príznakov: dysfágia 97 % verzus 100 %,

p = 0,52; zaklinenie jedla 43 % verzus 35 %, p = 0,536, pále-nie za hrudnou kosťou 33 % verzus 32 %, p = 1,000 a podob-né trvanie príznakov 6,0 rokov verzus 5,8 roka, p = 0,850. Endoskopické príznaky v týchto kohortách sa nelíšili: prs-tence 68 % verzus 68 %, p = 1,000; brázdy 70 % verzus 70 %, p = 1,000; plaky 19 % verzus 10 %, p = 0,272; striktúry 49 % verzus 30 %, p = 0,066. Podobne bola rovnaká senzitívnosť nálezu počtu eo/hpf v proximálnom pažeráku 39 eo/hpf verzus 38 eo/hpf, p = 0,919; v distálnom pažeráku 50 eo/hpf verzus 43 eo/hpf, p = 0,285. Klinické entity EE a PPI-REE sa nelíšia a sú si podobné v klinických, endoskopických a histologických charakteristikách. Líšia sa len odpoveďou na podávanie PPI(24). Pri EE je typická abnormálna paže-ráková motilita. Pri použití high-resolution manometrie je najčastejším nálezom oslabená peristaltika a často zly-hanie peristaltiky(25). Poruchy motility pažeráka sú u pa-cientov s EE častejšie ako u zdravých kontrol, prevalencia poruchy motility a typ poruchy motility je podobný ako pri refluxnej chorobe pažeráka (p = 0,61, chi-test). Prevalencia abnormálnej poruchy pažeráka je 37 % pri EE.

Definícia a diferenciálna diagnostika (10,26-28)

Ezofagálna eozinofília je zistenie eozinofilov v dlaž-dicovom epiteli pažeráka a mala by byť zistená príčina (odporúčanie silné, dôkaz stredný). Ezofagálna eozinofília sa môže vyskytovať pri eozinofilnom gastrointestinálnom ochorení, pri ezofagálnej eozinofílii odpovedajúcej PPI, pri celiakii, pri Crohnovej chorobe, infekcii, hypereozi-nofilnom syndróme, achalázii, liekovej hypersenzitivite, vaskulitíde, pemfigu, ochorení spojivového tkaniva, „graft versus host“ ochorení a pri liečbe inhibítorom protónovej pumpy. EE je porucha funkcie pažeráka, s predominantne eozinofilným zápalom vo vzorkách pažeráka s nálezom viac ako 15 eo/hpf, ktoré pretrvávajú napriek 8-týždňovej liečbe PPI.

ZáverEozinofilná ezofagitída je chronické ochorenie, na ktoré

gastroenterológovia pre dospelých často nemyslia na roz-diel od pediatrov. Eozinofilná ezofagitída sa typicky vysky-tuje u mladého muža v jarných a letných mesiacoch mier-neho a chladného podnebného pásma často s anamnézou polinózy alebo bronchiálnej astmy(29), ktorý prichádza na gastroskopické vyšetrenie pre dysfágiu alebo zaklinenie (zaseknutie jedla). Pri gastroskopii môžeme zistiť typické endoskopické znaky podozrivé z EE alebo môže byť endo-skopický nález normálny. Vtedy je nutné odobrať aspoň 5 vzoriek z dvoch rozličných segmentov pažeráka na stanove-nie počtu eo/hpf. Musíme mať na pamäti, že oneskorenie v stanovení diagnózy, a tým oneskorenie v liečbe vedie k fibrotickým zmenám v stene pažeráka s následnými strik-túrami alebo stenózami pažeráka. Po stanovení diagnózy EE je nutná spolupráca a vyšetrenie u imunológa alergiológa týkajúca sa vyšetrenia potravinových alergénov a ďalších imunologických vyšetrení(10,26,27).

Článok má za úlohu upriamiť pozornosť gastroenteroló-gov na túto diagnózu. Ak prispeje k zlepšeniu povedomia



o tomto ochorení a diagnostiky, a tým k následnej liečbe, aby sa zabránilo rozvoju striktúr pažeráka, splní článok svoj účel.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Igor PávGastroenterologická klinika UNB PetržalkaAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: [email protected]

Literatúra1. Furuta G, Straumann A. Review article: the pathogenesis and managment of eosinophilic oesophagitis Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 173-182.2. Hogan SP, Rothenber ME. Review article: the eosinophil as a therapeutic target in gas-trointestinal disease Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1231-1240.3. Hruz P. Epidemiology of eosinophilic oesophagitis Dig Dis 2014; 32: 40-47.4. Sealock RJ, Rendon G, El-Serag HB. Systematic review: epidemiology of eosinophilic oesophagitis in adults Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 712-719.5. Sealock RJ, Kramer JR, Verstovsek G, et al. The Prevalence of Oesophageal Eosinophilia and Eosinophilic Oesophagitis Aliment Pharmacol Ther 2013; 37(8): 825-832.6. Sperry S, Woosley J, Shaheen N, et al. Influence of Race and Gender on the Presentation of Eosinophilic Esophagitis Am J Gastroenterol 2012; 107: 215-221.7. Hurrell J, Genta R, Dellon ES. Prevalence of esophageal eosinophilia varies by climate zone in the United States Am J Gastroenterol 2012; 107(5): 698-706.8. Nielsen JN, Lager DJ, Lewin M, et al. The optimal number of biopsy fragments to estab-lish a morphologic diagnosis of eosinophilic esophagitis. Am J Gastroenterol 2014; 109(4): 515-520.9. Moawad FJ, Veerappan GR, Lake JM. Correlations between eosinophilic oesophagitis and aeroallergens Aliment Pharmacol Ther 2009; 31: 509-515.10. Hirano I. Role of advanced diagnostics for eosinophilic esophagitis Dig Dis 2014; 32: 78-83.11. Menard-Katcher P, Marks KL, Liacouras A. The natural history of eosinophilic esophagitis in the transition from childhood to adulthood Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 114-121.12. Heine R, Nethercote M, Rosenbaum J. Emergency managment concepts for eosinophilic oesophagitis in children J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: 1106-1113.13. Straumann A, Aceves SS, Blanchard C. Pediatric and adult eosinophilic esophagitis simi-larities and differences Allergy 2012; 67: 477-490.14. Mackenzie SH, Go M, Chadwick B, et al. Eosinophilic oesophagitis in patients presenting with dysphagia – a prospective analysis Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1140-1146.15. Achem SR, Almansa C, Krishna M, et al. Oesophageal eosinophilic infiltration in patients with noncardiac chest pain Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 1194-1201.16. Hirano I, Moy N, Heckman M, et al Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system Gut 2013; 62: 489-495.

17. Kim HP, Vance RB, Shaheen NJ, et al. The prevalence and diagnostic utility of endoscopic features of eosinophilic esophagitis: A Meta-Analysis Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(9): 988-996.18. Muller M, Eckardt AJ, Fisseler-Eckhoff A, et al. Endoscopic findings in patients with Schatz-ki rings: Evidence for an association with eosinophilic esophagitis World J Gastroenterol 2012; 18(47): 6960-6966.19. Tanaka K, Rubio CR, Dlugosz A, et al. Narrow-band imaging magnifying endoscopy in adult patients with eosinophilic esophagitis/esophageal eosinophilia and lymphocytic esophagitis Gastrointest Endosc 2013; 78(4): 659-664.20. Yoo H, Kang DK, Katz AJ, et al. Confocal microscopy for the diagnosis of eosinophilic esophagitis: a pilot study conducted on biopsy specimens Gastrointest Endosc 2011; 74(5): 992-1000.21. Furuta G, Kagalwalla A, Lee J. The oesophageal string test: a novel minimal invasive meth-od measures mucosal inflammation in eosinophilic oesophagitis Gut 2013; 62: 1395-1405.22. Walker MM, Salehian SS, Murray CE. Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy – association with allergy and functional dyspepsia Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1229-1236.23. Schoepfer AM, Safroneeva E, Bussmann Ch, et al. Delay in diagnosis of eosinophilic es-ophagitis increases risk for stricture formation in a time-dependent manner. Gastroenterology 2013; 145(6): 1230-1236.24. Moawad FJ, Schoepfer AM, Safroneeva E. Eosinophilic oesophagitis and proton pump in-hibitor – responsive oesophageal eosinophilia have similar clinical, endoscopic and histological findings Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 603-608.25. Roman S, Hirano I, Kwiatek MA, et al. Manometric features of eosinophilic oesophagitis in oesophageal pressure topography Neurogastroenterol Motil 2011; 23: 208-111.26. Dellon ES, Goncalves N, Hirano I, et al. ACG clinical guideline: Evidenced based approach to the diagnosis and managment of esophageal eosinophilia and eosinophilic oesophagitis Am J Gastroenterol 2013; 108(5): 679-692.27. Liacouras ChA, Furuta GT, Hirano I, et al. Eosinophilic esophagitis: Updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011; 128(1): 3-20.28. Peery AF, Shaheen NJ, Dellon ES. Practise patterns of evaluation and treatment of eosi-nophilic oesophagitis Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1373-1382.29. Harer KN, Enders FT, Lim KG. An allergic phenotype and the use of steroid inhalers predict eosinophilic esophagitis in patients with asthma Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 107-113.



EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA: KONZERVATÍVNA A ENDOSKOPICKÁ LIEČBA

Branislav Kunčak, Ľudovít Lukáč

Eozinofilná ezofagitída je progresívne zápalové ochorenie, ktoré sa typicky prejavuje takými závažnými príznakmi, ako je dysfá-gia a impaktácia potravy v pažeráku. Topické kortikosteroidy majú centrálne postavenie v manažmente pacientov s eozinofilnou ezofagitídou. Liečba topickými kortikosteroidmi efektívne potláča príznaky ochorenia a zlepšuje histologický nález. Ochorenie však po ukončení liečby často relabuje. Pacienti, ktorí neodpovedajú na medikamentóznu liečbu, môžu byť liečení eliminačnou diétou alebo endoskopickou dilatáciou.Kľúčové slová: eozinofilná ezofagitída, topické kortikosteroidy, eliminačná diéta, endoskopická dilatácia

EOSINOPHILIC OESOPHAGITIS: CONSERVATIVE AND ENDOSCOPIC TREATMENTEosinophilic oesophagitis is a progressive inflammatory disease which typically manifests with serious symptoms such as dys-phagia and food impaction. Topical corticosteroids are the mainstay of the treatment. They are effective in reducing symptoms as well as in decreasing oesophageal eosinophilia. However, patients often relapse after stopping the therapy. Patients who do not adequately respond to the medical therapy can be treated either by elimination diet or by endoscopic dilation.Key words: eosinophilic oesophagitis, topical corticosteroids, elimination diet, endoscopic dilation


Eozinofilná ezofagitída (EE) už nie je považovaná za raritné ochorenie. Jej incidencia v rozvinutých krajinách v posledných rokoch narastá. EE je ochorenie, ktoré má vo väčšine prípadov progresívny priebeh(1). Dôsledkom chro-nického zápalu sú fibrostenotické zmeny pažeráka, ktoré vedú k dysfágii a častým epizódam impaktácie potravy v pažeráku. EE je v súčasnej dobe najčastejšou príčinou dysfágie a impaktácie potravy u dospelých(2). Aké sú mož-nosti jej liečby? Liekom voľby EE sú topické kortikostero-idy (KS). Liečba topickými KS efektívne potláča príznaky a zlepšuje histologický nález. Rôzne formy eliminačných diét sú u detí alternatívou medikamentóznej liečby. Reku-rencia ochorenia je však po ukončení liečby a diéty veľmi častá. Optimálna stratégia udržiavacej liečby zatiaľ nebola určená. Endoskopická dilatácia je efektívna liečba dysfágie u pacientov, ktorí neodpovedajú na medikamentóznu liečbu a na diétu. V klinickej praxi teda už nemáme prázdne ruky v boji s touto chorobou a jej závažnými príznakmi. Množ-stvo otázok týkajúcich sa liečby EE však ostáva naďalej nezodpovedaných.

1. Ezofagálna eozinofília odpovedajúca na liečbu inhibítormi protónovej pumpy

Prvý krok v liečbe EE úzko súvisí so samotným proce-som diagnostiky ochorenia. Nález ezofagálnej eozinofílie je conditio sine qua non na stanovenie diagnózy EE. Avšak ezofagálna eozinofília je nález nešpecifický, a preto sám osebe na stanovenie diagnózy EE nie je postačujúci. Di-ferenciálna diagnostika ezofagálnej eozinofílie je široká. Jej najčastejšou príčinou je refluxná choroba pažeráka (GERD). Vylúčenie iných príčin eozinofílie, a to v prvom rade GERD, je zásadný moment v diagnostikovaní EE. Vo väčšine prípadov GERD sa eozinofilný infiltrát v sliznici pažeráka pri liečbe inhibítormi protónovej pumpy (PPI)

vytráca. Preto možno diagnózu EE stanoviť, len ak nález ezofagálnej eozinofílie (> 15 eozinofilov na jedno zorné pole pri veľkom zväčšení) pretrváva aj po liečbe PPI trva-júcej 8 týždňov. U pacientov, ktorí majú symptómy alebo endoskopický nález charakteristický pre GERD a u kto-rých liečba PPI viedla k vymiznutiu alebo podstatnému zmierneniu histologického nálezu ezofagálnej eozinofílie, považujeme za jej príčinu GERD. Špecifickú skupinu tvo-ria tí pacienti, u ktorých ezofagálny eozinofilný infiltrát síce tak isto reaguje na liečbu PPI, ale ich symptomatoló-gia a endoskopický nález svedčia skôr o EE ako o GERD. Nález v tejto skupine pacientov označujeme termínom ezofagálna eozinofília odpovedajúca na liečbu inhibítormi protónovej pumpy (skratka PPI-REE odvodená z anglické-ho termínu proton-pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia). Nie je zatiaľ jasné, či príčinou PPI-REE je GERD, alebo ide o fenotypový variant (podskupinu) EE. Nie je vylúčené ani to, že PPI-REE je samostatný chorobný stav. Štúdie naznačujú, že PPI-REE má 39 % až 71 % detí a dospelých s ezofagálnou eozinofíliou(3). Boli už zazname-nané prípady, keď pacienti s PPI-REE prestali reagovať na liečbu PPI a vyvinula sa u nich klasická EE(4). Preto sa od-porúča, aby boli pacienti s PPI-REE počas liečby PPI sledo-vaní a aby ich sledovanie zahŕňalo aj kontrolné biopsie pa-žerákovej sliznice. Prečo liečba PPI u pacientov s PPI-REE vedie k zmierneniu alebo vymiznutiu pažerákovej eozino-fílie, nie je jasné. Uvažuje sa o tom, že PPI znížením expo-zície sliznice pažeráka kyslému refluxátu hoja poškodenú slizničnú bariéru, čo v konečnom dôsledku znižuje expozí-ciu imunitných buniek sliznice antigénom potravy. Ďalšou možnosťou je, že PPI majú priamy antieozinofilný a antiin-flamačný efekt alebo majú schopnosť znížiť degranuláciu eozinofilov. Prvým krokom v liečbe suspektnej EE by preto mala byť vždy liečba PPI (schéma 1).



2. LiečbaMožnosti liečby EE sú viaceré. Pacientov môžeme liečiť

medikamentózne, diétou a dilatáciou.

2.1. Ciele liečbyIdeálnym cieľom liečby EE by bolo úplné a dlhodobé

vymiznutie symptómov ochorenia spolu s normalizáciou patologických zmien v sliznici pažeráka, čo však možno reálne dosiahnuť len zriedka. Reálnym cieľom EE je preto zmiernenie príznakov ochorenia, zlepšenie kvality života pa-cientov a potlačenie zápalovej aktivity. Liečba EE by mala byť v úvode zameraná na zmiernenie príznakov ochorenia. Zmiernenie alebo úplné vymiznutie symptomatológie čas-to, ale nie uniformne, sprevádza aj zmiernenie alebo nor-malizácia histologických zmien. Ako však postupovať, ak to tak nie je? Optimálna stratégia liečby v takejto situácii zatiaľ nebola určená. Neboli navyše presne definované ani histologické kritériá dostatočnej odpovede na liečbu (čiže remisie). Histologické kritériá remisie v jednotlivých štú-diách varírujú, a to od 0-1 eoz/HPF cez menej ako 15 eoz/HPF až po pokles eoz/HPF o viac ako 90 % ich pôvodného počtu. Navyše vôbec nie je jasné, aký význam má pretr-vávanie histologických zmien pre ďalší priebeh ochorenia. Nie je jasné, či perzistencia histologických zmien značí u každého pacienta s EE aj zvýšené riziko progresie ocho-renia a vzniku stenóz alebo úzkeho priesvitu pažeráka. Za rizikovú skupinu môžeme zatiaľ považovať tých pacientov, u ktorých už sú prítomné morfologické zmeny na pažeráku (prstence, stenózy alebo úzky priesvit pažeráka). U týchto pacientov samotná perzistencia eozinofilného infiltrátu v sliznici pri liečbe môže byť dôvodom na jej eskaláciu.

2.2. Medikamentózna liečbaViacero klinických štúdií dokázalo, že systémové

a topické KS vedú u pediatrických a dospelých pacientov k potlačeniu príznakov a prejavov akútneho vzplanutia EE. Systémové KS pozitívne ovplyvňujú klinické prízna-ky a histologický nález takmer u 95 % pacientov s EE(5). Štúdia porovnávajúca topický KS flutikazón propionát s prednizónom v liečbe EE u detí dokázala, že systémové

a topické KS sa v efektivite výrazne nelíšia(6). Efektivita flu-tikazónu bola dokázaná aj v randomizovanej a placebom kontrolovanej štúdii u detí(7). Podstatne menej časté ved-ľajšie účinky pri liečbe topickými KS sú dôvodom, prečo liečbu topickými KS uprednostňujeme pred systémovou lieč-bou a považujeme ju v súčasnosti za liek prvej voľby v tera-pii EE(8). Z topických KS sa v liečbe EE využíva prevažne flutikazón propionát v dávke 880 – 1760 µg denne rozdele-ný do 2 až 4 dávok a budezonid v dávke 2 mg denne, zvy-čajne tiež rozdelený do dvoch dávok per os(8). Budezonid je porovnateľne účinný a bezpečný ako flutikazón(9). Úvodná liečba vzplanutia EE topickými KS trvá zvyčajne 6 až 8 týždňov, ale trvanie môže varírovať od 2 týždňov až po 12 týždňov(2,8). Rekurencia ochorenia po ukončení liečby je takmer pravidlom (90 až 100 %)(5,10). Udržiavacia liečba nižšími dávkami topických KS (880 µg flutikazónu alebo 1 mg budezonidu) je na zváženie u pacientov s obzvlášť ťaž-kou symptomatológiou, u pacientov so závažnými štruktu-rálnymi zmenami na pažeráku alebo ak pacienti po inici-álnej liečbe rýchlo a často relabujú(8). Systémová liečba KS (metylprednizolón, prednizón) je rezervovaná pre pacien-tov, u ktorých je pre závažnosť symptomatológie nevyhnut-né urýchlene dosiahnuť ústup príznakov, a pre pacientov, ktorí nereagujú na liečbu topickými KS. V liečbe EE sa prí-pravky flutikazónu určené na inhalačnú liečbu prieduško-vej astmy (inhalátory a nebulizátory) používajú perorálne. Pacienti by mali byť podrobne inštruovaní o špecifikách perorálnej aplikácie týchto pôvodne na inhaláciu určených prípravkov. Pacientom sa odporúča, aby si prípravok fluti-kazónu vstrekli do úst pri zadržanom dychu a aby násled-ne prehltli. Pri aplikácii by nemal byť použitý „spacer“. Po prehltnutí liečiva pacienti by nemali počas 30 minút nič piť, jesť a nemali by si ani vyplachovať ústa. Budezonid určený na inhalačnú liečbu by sa mal pred samotným pre-hltnutím zmiešať s médiom, ktoré zvýši jeho viskozitu, aby sa predĺžil čas prechodu pažerákom (v dostupnom písom-níctve sa ako nosné médium najčastejšie uvádzajú roztoky umelých sladidiel). Relatívne častým nežiaducim účinkom liečby topickými KS je orofaryngálna a ezofagálna kandidó-za, ktoré sa vyskytujú u menej ako 10 % liečených pacien-tov. V klinickej praxi treba očakávať aj problémy týkajúce sa zatiaľ nevyriešených otázok preskripčných a indikač-ných obmedzení uvedených prípravkov, ktoré na diagnózu EE a na to, že ochorenie zvyčajne diagnostikuje a lieči gastroenterológ, akoby zatiaľ pozabudli. V liečbe EE sa skúmajú aj iné a nové lieky. Avšak na to, aby sme liečbu antagonistami leukotriénových receptorov, stabilizátormi žírnych buniek, imunomudulátormi ako azatioprin a tiež aj biologikami mohli považovať za štandardnú, zatiaľ chý-bajú dôkazy.

2.3. Liečba diétouExistujú tri stratégie, ako diétou dosiahnuť remisiu EE.

Prvou je elementárna diéta s úplným vylúčením proteínov, pri ktorej je výživa zabezpečená prípravkami na báze ami-nokyselín. Druhou je cielená eliminačná diéta založená na výsledkoch imunoalergiologického testovania (zvyčajne

Schéma 1. Diagnostika eozinofilnej ezofagitídy

EE – eozinofilná ezofagitída; HPF – zorné pole pri veľkom zväčšení; PPI – inhi-bítor protónovej pumpy; EGD – ezofagogastroduodenoskopický nález; GERD – refluxná choroba pažeráka; PPI-REE – ezofagálna eozinofília odpovedajúca na liečbu inhibítormi protónovej pumpy



kožných prick testov a epikutánnych patch testov). Treťou stratégiou je tzv. six-food elimination diet, čiže diéta, pri ktorej je z jedálneho lístka vylúčených 6 najčastejších po-travinových alergénov, a to sója, vajíčka, mlieko, obilniny (pšenica), orechy a morské ryby a plody. Všetky uvedené stratégie sú efektívne, každá má však svoje výhody a nevý-hody. Elementárna diéta je najefektívnejšia, ale aj finančne najnáročnejšia. Navyše si pre nízku palatabilitu takmer pravidelne vyžaduje zavedenie výživovej sondy. Pacienti ju preto často odmietajú. Nie dokonalá presnosť kožných testov (časté klinicky irelevantné pozitívne nálezy, ako aj falošne negatívne výsledky testov) sa odzrkadľuje v nižšej efektivite cielenej eliminačnej diéty. Obzvlášť pri tomto type diéty, ale optimálne u každého pacienta s EE by súčasťou jeho manažmentu mala byť aj konzultácia imunoalergioló-ga. Empirická diéta s vylúčením 6 najčastejších potravino-vých alergénov je efektívna asi v dvoch tretinách dospelých pacientov s EE(11). Pri tejto diéte sa po úvodnom dosiahnu-tí remisie ochorenia (vysadením všetkých šiestich uvede-ných potravinových alergénov) zavádza do jedálneho lístka jeden nový alergén vždy po 4 až 6 týždňoch. Pacient je sledovaný klinicky a po zavedení dvoch nových alergénov aj endoskopicky s biopsiou(12). Relaps pri tomto type dié-ty vyvoláva najčastejšie pšenica a mlieko (60 %, respekt. 50 %)(12). Ak je takto identifikovaný konkrétny potravinový alergén, mal by byť z diéty eliminovaný. Liečba diétou je alternatívou medikamentóznej liečby predovšetkým u detí. U dospelých sa indikuje na základe individuálnych špeci-fík pacienta alebo ak pacient na medikamentóznu liečbu neodpovedá(8). Avšak tak isto ako pri medikamentóznej liečbe je aj ukončenie eliminačných diét spojené takmer pravidelne s relapsom EE.

2.4. Endoskopická liečbaPohľad na endoskopickú liečbu EE sa za posledné roky

zásadne zmenil. Tvrdenie, že endoskopická dilatácia je pri EE zaťažená vysokým rizikom komplikácií, a to predo-všetkým perforácie pažeráka, vyvrátili štúdie publikované

v roku 2010(13,14). Výsledky uvedených štúdií naznačujú, že endoskopická dilatácia je u pacientov s EE bezpečná. Bužia-mi alebo pneumatickou dilatáciou bolo spolu v oboch štú-diách ošetrených celkovo 243 pacientov s EE a ani u jed-ného z nich nebola pozorovaná perforácia ani závažné krvácanie. Dilatácia efektívne zmierňuje dysfágiu u väčši-ny pacientov s EE, avšak efekt dilatačnej liečby je obvykle len prechodný. Až u 2/3 pacientov možno bezprostred-ne po výkone očakávať bolesť na hrudi, ktorá spontánne ustupuje(13). Dilatácia striktúr by mala byť postupná vo viacerých sedeniach s cieľovým priesvitom 15-18 mm(8). Pri rešpektovaní tejto zásady by sa riziko perforácie pri dilatácii EE nemalo líšiť od rizika perforácie spojeného s dilatačnou liečbou iných chorobných stavov. Vykonanie endoskopickej dilatácie sa odporúča u pacientov so symp-tomatickým ochorením nereagujúcim na medikamentóznu liečbu alebo aj v úvode liečby u pacientov so stenózami spôsobujúcimi ťažkú dysfágiu alebo opakované epizódy impaktácie potravy v pažeráku(3).

3. ZáverV súčasnosti možno liečbou efektívne kontrolovať prí-

znaky EE u väčšiny pacientov. Ukončenie liečby je však často spojené s relapsom ochorenia. Nie sú dostupné dáta, na základe ktorých by sme mohli určiť optimálnu straté-giu udržiavacej liečby EE. Je teda otázne, či v súčasnosti dostupnými liečebnými postupmi pozitívne ovplyvňujeme aj priebeh a prognózu ochorenia. Postupne sa rozširujúce poznatky o patofyziológii EE, jej prirodzenom priebehu a identifikácia prediktívnych faktorov nepriaznivého vý-voja ochorenia zrejme čoskoro umožnia lepšie definovať základné princípy udržiavacej liečby EE.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Branislav KunčakKlinika vnútorného lekárstva 2, FNsP Nové ZámkySlovenská 11, 940 01 Nové Zámkye-mail: [email protected]

Literatúra1. Dellon ES, Kim HP, Sperry SL, et al. A phenotypic analysis shows that eosinophilic es-ophagitis is a progressive fibrostenotic disease. Gastrointest Endosc 2014; 79: 577-585.2. Straumann A. Eosinophilic Esophagitis: a rapidly emerging disorder. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13513.3. Dellon ES, Speck O, Woodward K, et al. Clinical and endoscopic characteristics do not reliably differentiate PPI-responsive esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis in patients undergoing upper endoscopy. Am J Gastroenterol 2013; 108(12): 1854-1860.4. Dohil R, Newbury RO, Aceves S. Transient PPI responsive esophageal eosinophilia may be a clinical sub-phenotype of pediatric eosinophilic esophagitis. Dig Dis Sci 2012; 57(5): 1413-1419.5. Carr S, Watson W. Eosinophilic esophagitis. Allergy Asthma Clin Immunol 2011; 7(S 1): S8.6. Schaefer ET, Fitzgerald JF, Molleston JP, et al. Comparison of oral prednisone and topical fl uticasone in the treatment of eosinophilic esophagitis:a randomized trial in children. Lin Gas-troenterol Hepatol 2008; 6(2): 165-173.7. Konikoff MR, Noel RJ, Blanchard C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate for pediatric eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 2006; 131(5): 1381-1391.

8. Dellon ES, Gonsalves N, Hirano I, et al. ACG clinical guideline: Evidenced based approach to the diagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis (EoE). Am J Gastroenterol 2013; 108(5): 679-692.9. Straumann A, Conus S, Degen L, et al. Budesonide is effective in adolescent and adult patients with active eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 2010; 139(5): 1526-1537.10. Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E, et al. Eosinophilic esophagitis: a 10-year experience in 381 children. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3(12): 1198-1206.11. Lucendo AJ, Arias A. Treatment of adult eosinophilic esophagitis with diet. Dig Dis 2014; 32(1-2): 120-125.12. Eosinophilic Esophagitis: New Guidelines. Medscape 2013.13. Schoepfer AM, Gonsalves N, Bussmann C, et al. Esophageal dilation in eosinophilic es-ophagitis: effectiveness, safety, and impact on the underlying inflammation. Am J Gastroen-terol 2010; 105(5): 1062-1070.14. Dellon ES, Gibbs WB, Rubinas TC, et al. Esophageal dilation in eosinophilic esophagitis: safety and predictors of clinical response and complications. Gastrointest Endosc 2010; 71(4): 706-712.



IGG4-ASOCIOVANÁ CHOROBA – VŠEOBECNÝ PREHĽAD

Dražilová Sylvia

IgG4-asociovaná choroba je systémové ochorenie nejasnej etiológie, charakterizované lymfoplazmocytovým zápalom so zvýše-ním počtu plazmocytov IgG4 pozitívnych a tvorbou pseudotumorov. Choroba je asociovaná so zvýšením sérovej hodnoty IgG4 a s dobrou odpoveďou na liečbu kortikoidmi. Patogenéza ochorenia je nejasná. IgG4-asociovaná choroba sa manifestuje v trá-viacom systéme aj mimo neho, najlepšie definovanou jednotkou je autoimunitná pankreatitída 1. typu. V našom prehľadovom článku rozoberáme diagnostické a terapeutické možnosti multiorgánového postihnutia pri IgG4-asociovanej chorobe.Kľúčové slová: IgG4-asociovaná choroba, IgG4-asociovaná cholangitída, IgG4-asociovaná cholecystitída, IgG4-asociovaná hepatopatia, IgG4-asociovaná autoimunitná hepatitída, liečba IgG4-asociovanej choroby

IGG4 RELATED DISSEASE – A GENERAL OVERVIEWIgG4 associated disease is a systemic disease of unknown aetiology characterised by lymhoplasmocytic inflammation with in-creased number of IgG4 positive plasmocytes and formation of pseudotumours. The disease is associated with increased serum levels of IgG4 and with good response to corticosteroid treatment. Pathogenesis of IgG4 associated disease is unclear. IgG4 – related disease manifests itself in the digestive system and outside it, autoimmune pancreatitis type 1 is the best defined en-tity. In our concise review we discuss diagnostic and treatment options of multiorgan involvement in IgG4 associated disease. Key words: IgG4 associated disease, IgG4 associated cholangitis, IgG4 associated cholecystitis, IgG4 hepatopathy, IgG4 associated autoimmune hepatitis, treatment of IgG4 associated disease


ÚvodIgG4-asociovaná choroba je čoraz viac uznávané systé-

mové ochorenie nejasnej etiológie, charakterizované pseu-dotumoróznym postihnutím orgánov. Principiálnym histo-logickým nálezom je lymfoplazmocytová infiltrácia, rôzny stupeň fibrózy a obliteratívna flebitída(6). V imunohisto-chemickom obraze dominuje zvýšené zastúpenie plazmo-cytov IgG4-pozitívnych v postihnutých tkanivách(14,16). Typicky je postihnutý pankreas, zriedkavejšie žlčové ces-ty, žlčník, pečeň, slinné žľazy, retroperitoneum, obličky, pľúca, prostata. Tieto nálezy boli predtým považované za navzájom nesúvisiace. IgG4-asociovaná choroba postihuje dospelých v strednom a staršom veku, prevažne mužov. Až 60 - 70 % pacientov má zvýšené sérové hodnoty IgG4(11). Je spojená s dobrou odpoveďou na kortikoidy(11).

EpidemiológiaEpidemiologické dáta o IgG4-asociovanej chorobe ostá-

vajú zatiaľ neznáme. Ochorenie sa najčastejšie vyskytuje v strednom veku a u starších mužov, väzba na pohlavie zá-visí od orgánovej manifestácie. Pacienti s autoimunitnou pankreatitídou 1. typu, ktorí sú najlepšie študovanou sku-pinou, sú najčastejšie starší muži, u pacientov s postihnu-tím slinných žliaz nie je prítomná väzba na pohlavie. U 114 pacientov s IgG4-asociovanou chorobou boli porovnávané demografické a klinické črty podľa orgánovej lokalizácie. Vekové rozmedzie pacientov bolo 42 až 79 rokov. Všetci pacienti, s výnimkou tých s postihnutím hlavy a krku, boli prevažne muži (75 - 86 %)(15). Definitívne posúdenie inci-dencie a prevalencie IgG4-asociovanej choroby vo všeobec-nej populácii aj medzi jednotlivými etnikami chýba.

PatogenézaPatogenéza ochorenia nie je známa. Hypergamaglobu-

linémia, prítomnosť protilátok proti karboanhydráze, lak-toferínu a antinukleárnych protilátok nasvedčujú účas-ti autoimunitných mechanizmov sprostredkovaných Th1 bunkovou odpoveďou(12). Novšie dáta poukazujú na pre-vahu Th2 bunkovej odpovede sprostredkovanej interleukí-nom-4, -5 a -13, typickej pre alergickú reakciu (2). U 35 % pa-cientov s autoimunitnou pankreatitídou 1. typu sú zvýšené hodnoty eozinofilov a IgE v sére. Zvýšená je aj produkcia regulačných cytokínov typu interleukín-10 a TGF-beta. Aj keď patogenéza ochorenia známa nie je, je zrejmé, že ide o vysokofibrogénny zápal.

IgG4 protilátky sú nápomocné pri stanovení diagnózy, no nie sú patognómické. Zvýšené hodnoty IgG4 sa vysky-tujú pri alergických chorobách, ako je asthma bronchiale, autoimunitných ako pemfigus vulgaris, ale aj iných ochore-niach pankreasu(1). Až 10 % pacientov s karcinómom pan-kreasu má zvýšené hodnoty IgG4 v sére. IgG4 aktivujú komplement a môžu mať protizápalovú úlohu, ktorá spo-číva v redukcii poolu antigénov. Na druhej strane sérum pacientov s IgG4-asociovanou chorobou je reaktívne s nor-málnym tkanivom pankreasu a žlčových ciest, z čoho vy-plýva, že IgG4 sa môže uplatniť ako autoprotilátka. Nie je teda jasné, či sú IgG4 príčinou alebo následkom IgG4-aso-ciovanej choroby.

Klinický obrazIgG4-asociovaná choroba sa manifestuje postihnutím

jedného alebo častejšie – v 60 až 90 % – postihnutím via-cerých orgánov(13). Ochorenie má často asymptomatický



priebeh, náhodným nálezom býva pseudotumorózne po-stihnutie orgánov. Typická je lymfadenopatia. Asthmu bronchiale, eventuálne iné alergické ochorenie má súčasne 40 % pacientov. Multiorgánové postihnutie zväčša nevzni-ká súčasne, ale postihnutie jedného orgánu predchádza postihnutiu iného orgánu. Postihnutie jednotlivých orgá-nov pri IgG4 mimo tráviaceho traktu a v tráviacom trakte dokumentujú tabuľky 1 a 2. Najdetailnejšie preskúmanou manifestáciou IgG4-asociovanej choroby je autoimunitná pankreatitída 1. typu.

IgG4-asociovaná cholangitídaIgG4-asociovaná cholangitída je prítomná u 50 až 90 %

pacientov s IgG4-asociovanou autoimunitnou pankreatití-dou(2). Ide o najčastejšiu extrapankreatickú manifestáciu autoimunitnej pankreatitídy, aj keď postihnutie žlčových ciest môže byť prítomné aj bez postihnutia pankreasu(17). Klinicky sa manifestuje žltačkou, teplotou, bolesťami bru-cha, hmotnostným úbytkom a prítomnosťou diabetes mel-litus. V rádiologickom obraze je prítomné zhrubnutie žlčových ciest so striktúrami niekedy ťažko odlíšiteľnými od PSC. Hoci elevácia IgG4 v sére je charakteristická pre IgG4-asociovanú cholangitídu, nie je patognómickým ná-lezom. Jej senzitivita pri IgG4-asociovanej cholangitíde do-sahuje asi 74 %(4). Špecifita IgG4 pri IgG4-asociovanej cho-langitíde nie je známa. Absencia postihnutia pankreasu a normálne hodnoty IgG4 nevylučujú diagnózu IgG4-aso-ciovanej cholangitídy. Po liečbe dochádza k normalizácii rádiologického nálezu a úprave hepatálnych testov u dvoch tretín pacientov.

V diferenciálnej diagnostike je potrebné IgG4-asocio-vanú cholangitídu odlíšiť predovšetkým od primárnej skle-rotizujúcej cholangitídy. IgG4-asociovaná cholangitída sa klinicky manifestuje náhlym ikterom. Asociácia s IBD je nižšia, ochorenie postihuje starších pacientov, vyzna-čuje sa dobrým efektom na liečbu kortikoidmi. Má dobrú prognózu, asociácia s cholangiocelulárnym karcinómom nebola opísaná. Primárna sklerotizujúca cholangitída sa klinicky manifestuje zväčša asymptomatickým zvýšením hepatálnych testov, typicky postihuje mladších mužov, je asociovaná s ulceróznou kolitídou. Typickým nálezom sú difúzne striktúry intrahepatálneho a extrahepatálneho žlčového stromu na cholangiograme. Ide o progresívne ochorenie, ktoré progreduje do cirhózy pečene s potrebou

transplantácie pečene 12 - 18 rokov od stanovenia diag-nózy(8). U pacientov bol opísaný vyšší výskyt cholangioce-lulárneho karcinómu. V histologickom obraze je prítomná koncentrická periduktálna fibróza, IgG4-pozitívne plazmy-cyty nie sú prítomné. Rozlíšenie medzi biliárnym postihnu-tím pri IgG4-asociovanej cholangitíde a PSC nie je len aka-demickou otázkou vzhľadom na dobrý efekt kortikoterapie u pacientov s IgG4-asociovanou cholangitídou.

IgG4-asociovaná cholecystitídaŽlčník je postihnutý asi u štvrtiny pacientov s IgG4-aso-

ciovanou pankreatitídou, častá je aj koexistencia s IgG4--asociovanou cholangitídou(3). Klinicky sa manifestuje ako akalkulózna cholecystitída s extramurálnym postihnutím a so zápalom adventície. Termín difúzna lymfoplazmocyto-vá akalkulózna cholecystitída bol prvýkrát použitý v r. 1998 ako predpokladaná forma postihnutia žlčníka u pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou. Hlavným roz-dielom v žlčníkovom tkanive pacientov s AIP a PSC je transmurálne rozšírenie zápalu a prítomnosť IgG4-plaz-mocytov u pacientov s AIP(10). Histologický dôkaz IgG4--asociovanej cholecystitídy môže byť podporným dôkazom v diagnostike autoimunitnej pankreatitídy. Žiaden zo spo-mínaných histologických nálezov – transmurálny zápalový infiltrát, extramurálna lymfadenopatia, tkanivová eozinofí-lia, flebitída a zvýšené hodnoty IgG4-plazmocytov – nemá sám 100 % špecifitu, ale spolu môžu mať podporný význam s inými kritériami v diagnostike autoimunitnej pankreati-tídy. Cholecystektómia nemá diagnostický význam v diag-nostike AIP, ale ak je tkanivo žlčníka prítomné, jeho histo-logický rozbor je v diagnostike nápomocný.

IgG4-hepatopatiaIgG4-asociované zápalové procesy môžu postihnúť rov-

nako ako pankreas a žlčové cesty aj pečeňový parenchým a označujú sa ako IgG4-hepatopatia. V pečeňovej biopsii pacientov s IgG4-asociovanou chorobou sú prítomné rôzne histologické nálezy. Tie zahŕňajú portálny zápal s premos-ťujúcou hepatitídou alebo bez nej, portálnu sklerózu, lobu-lárnu hepatitídu a kanalikulárnu cholestázu(14,3). Zriedkavo ide o difúzne zmeny, častejšie, podobne ako pri postihnutí iných orgánov pri IgG4-asociovanej chorobe, ide o zmeny v zmysle zápalového pseudotumoru(3).

Tabuľka 1. Klinické manifestácie IgG4-asociovanej choroby v GIT [podľa (17)]Orgán PostihnutieŽlčové cesty IgG4-asociovaná cholangitídaPečeň sklerotizujúca cholangitída postihujúca intrahepatálne

žlčové cestyportálny zápal s premosťujúcou hepatitídou alebo bez nejportálna sklerózalobulárna hepatitídakanalikulárna cholestáza

Žlčník difúzna akalkulózna lymfoplazmocytová cholecystitídaČrevo IgG4 kolitídaSlinné a slzné žľazy Kuttnerov tumor, Mikuliczova choroba

Tabuľka 2. Klinické manifestácie IgG4-asociovanej choroby mimo GIT [pod-ľa (17)]Orgán PostihnutieObličky IgG4-asociovaná obličková chorobaRetroperitoneum retroperitoneálna fibrózaŠtítna žľaza riedlova tyreoiditídaPľúca IgG4-asociovaná pľúcna chorobaAorta chronická sklerotizujúca aortitída a periaortitídaOrbita zápalový pseudotumor orbityMediastínum sklerotizujúca mediastinitídaHypofýza hypofyzitídaLymfatické uzliny lymfadenopatia



IgG4-asociovaná autoimunitná hepatitídaIgG4-asociovaná autoimunitná hepatitída je samostat-

ným podtypom autoimunitnej hepatitídy charakterizova-ným infiltráciou IgG4-plazmocytmi. Pacienti s IgG4-aso-ciovanou autoimunitnou hepatitídou majú vyššie AIH skóre a vyššie hodnoty imunoglobulínov v sére ako pacien-ti s non-IgG4-asociovanou autoimunitnou hepatitídou. Kortikoterapia je u pacientov s IgG4-asociovanou autoi-munitnou hepatitídou efektívna v navodení a udržaní re-misie. Pri IgG4-asociovanej autoimunitnej hepatitíde však nie je súčasne prítomné postihnutie pankreasu ani iný extrapankreatický prejav, hladiny IgG4 v sére sú normálne alebo mierne zvýšené, preto sa väčšina autorov domnieva, že IgG4-asociovanú autoimunitnú hepatitídu treba odlíšiť od IgG4-asociovanej choroby, ktorej extrapankreatickou manifestáciou je IgG4 hepatopatia, aj keď obe majú spo-ločnú črtu – dobrú odpoveď na kortikoidy.

LymfadenopatiaAsymptomatická lymfadenopatia sa vyskytuje asi u 80 %

pacientov IgG4-asociovanou autoimunitnou pankreatití-dou(5). Zvyčajne je pozorovaná spolu s ostatnými klinický-mi a laboratórnymi manifestáciami, ale u časti pacientov môže byť vstupnou manifestáciou. Najčastejšie sú postih-nuté mediastinálne, intraabdominálne a axilárne lymfa-tické uzliny. Diferenciálnodiagnosticky je potrebné odlíšiť lymfóm. Pri IgG4-asociovanej chorobe chýba hmotnostný úbytok, potenie a zvýšená teplota, laktátdehydrogenáza je v norme.

Slinné a slzné žľazyPostihnutie slinných a slzných žliaz sa manifestuje ich

zväčšením, predovšetkým žľazy príušnej a podčeľustnej. Tieto entity sa v minulosti nazývali Mikuliczova choroba a Küttnerov tumor a dlho boli pokladané za podtyp Sjögre-novho syndrómu.

Retroperitoneálna fibrózaRetroperitoneálna fibróza je prítomná simultánne ale-

bo metachrónne u 8 % pacientov s autoimunitnou pankre-atitídou(9). Patognómickým rysom je fibrotická masa, kto-rá obkolesuje aortu a ureter. Proces väzivovatenia môže vyústiť do uzáveru močovodov s hydronefrózou a obličko-vým zlyhaním.

Štítna žľazaPri IgG4-asociovanej chorobe boli opísané dve formy

postihnutia štítnej žľazy: Riedlova tyreoiditída a fibrózny variant Hashimotovej tyreoiditídy.

DiagnózaDiagnóza je postavená na histologickom náleze dopl-

nenom imunohistochemickým vyšetrením. Typická je lym-foplazmocytová infiltrácia bohatá na IgG4-pozitívne plaz-mocyty, fibróza a obliteratívna flebitída. Sérové hodnoty

IgG4 môžu byť elevované, ale nie sú na stanovenie diag-nózy patognómické. Nápomocná pre potvrdenie diagnózy je dobrá odpoveď na kortikoidy.Na IgG4-asociovanú chorobu treba myslieť u pacienta:‒ s pankreatitídou nejasnej etiológie,‒ so sklerotizujúcou cholangitídou,‒ s obojstranným zväčšením slinných a slzných žliaz.

TerapiaIniciálnou liečebnou modalitou sú kortikoidy. Väčšina

pacientov odpovedá v priebehu niekoľkých týždňov typic-ky so symptomatickým zlepšením, s redukciou orgánovej masy, úpravou funkcie orgánu a poklesom sérových hladín IgG4. Zle odpovedajú pacienti s pokročilými fibrotickými zmenami.

Odporúčaná je dávka 40 mg prednizónu denne. Po do-siahnutí odpovede – asi po dvoch týždňoch – je potrebné dávku prednizónu postupne redukovať s následným vysa-dením. Pre pacientov rezistentných na kortikoidy alebo dependentných od nich je alternatívou azatioprim alebo mykofenolátmofetil.

ZáverV posledných rokoch došlo k výraznému pokroku v po-

chopení imunologického pozadia IgG4-asociovanej choro-by a odhaleniu množstva jej klinických manifestácií vráta-ne postihnutia hepatobiliárneho systému. Tie je potrebné diferenciálnodiagnosticky odlíšiť od „klasických“ autoimu-nitných ochorení, ako je primárna sklerotizujúca cholan-gitída a autoimunitná hepatitída. Do popredia sa dostáva význam imunohistochemického vyšetrenia, ktoré potvr-dzuje diagnózu a vyselektuje pacientov dobre reagujúcich na kortikoterapiu. Potrebné budú ďalšie štúdie na väčších súboroch pacientov, ktoré odhalia presnú úlohu IgG4-pro-tilátok v patogenéze IgG4-asociovanej choroby.

Zoznam skratiekIgG – imunoglobulín-GIBD – inflammatory bowel diseaseIL – interleukínPBC – primárna biliárna cirhózaPSC – primárna sklerotizujúca cholangitídaAIP – autoimunitná pankreatitídaAIH – autoimunitná hepatitídaHCV – vírusová hepatitída CALT – alanínaminotransferázaMR – magnetická rezonanciaCT – počítačová tomografia

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Sylvia DražilováInterné oddelenie, Nemocnica Poprad, a. s.Banícka 803/28, 058 45 Poprade-mail: [email protected]



Literatúra1. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy 2009; 39(4): 469-77.2. Björnsson E. Immunoglobulin G4-associated cholangitis. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24(3): 389-94.3. Divatia M, Kim AS, Ro JY. IgG4-Related Sclerosing Disease, an Emerging Entity: A Re-view of a Multi-System Disease. Yonsei Med J 2012; 53(1): 15-34.4. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008; 134: 706-715.5. Hamano H, Arakura N, Mukari T, et al. Prevalence and distribution of extrapankreatic lae-sion complicating autoimmune panctreatitis. J Gastroenterol 2006; 41: 1197.6. Cheuk W, Chan JK. IgG4-related sclerosing disease: a critical appraisal of an evolving clin-icopathologic entity. Adv Anat Pathol 2010; 17(5): 303-332.7. Chung H, Watanabe T, Kudo M, et al. Identification and characterization of IgG4-associat-ed autoimmune hepatitis. Liver Int 2010; 30(2): 222 -231.8. Kamisawa T, Okamoto A. IgG4-related sclerosing disease. World J Gastroenterol 2008; 14(25): 3948-3955.9. Khosroshahi A, Carruthers MN, Stone JH, et al. Rethinking Ormond’s disease: „idiopathic“ retroperitoneal fibrosis in the era of IgG4 – related disease. Medicine (Baltimore) 2013; 92: 82.

10. Leise MD, Smyrk TC,Takahashi N, et al. IgG4-Associated Cholecystitis: Another Clue in the Diagnosis of Autoimmune Pancreatitis. Dig Dis Sci 2011; 56: 1290-1294.11. Okazaki K, Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51(1): 1-4.12. Okazaki K, Uchida K, Ohana M, et al. Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cellular immune response. Gastroenterology 2000; 118:573-581.13. Okazaki K, Uchida K, Koyabu M, et al. Recent advancrs in thr concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4 – related disease. J Gastroenterol 2011; 46: 277.14. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol 2012; 22(1): 1-14.15. Zen Y, Nakanuma Y. IgG4-related disease: a cross-sectional study od 114 cases. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1812.16. Zhang L, Notohara K, Levy MJ, et al. IgG4-positive plasma cell infiltration in the diagnosis of autoimmune pancreatitis. Mod Pathol 2007; 20: 23-28.17. Zhang L, Smyrk TC. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases. Int J Clin Exp Pathol 2010; 3(5): 491-504.



AUTOIMUNITNÁ PANKREATITÍDA

Eduard Veseliny, Peter Jarčuška, Martin Janíčko, Mária Zakuciová, Laura Gombošová,Johana Borošová

Autoimunitná pankreatitída (AIP) je zriedkavá forma chronickej pankreatitídy s predpokladanou autoimunitnou etiológiou a osobitými klinickými, patologickými, sérologickými a zobrazovacími znakmi. AIP sa obvykle prezentuje obštrukčným ikterom. Zobrazovacie vyšetrenia často odhalia zväčšenie pankreasu s prítomným tumorom a so stenózami hlavného pankrea-tického vývodu. Nedávno boli identifikované dva podtypy AIP. 1. typ AIP predstavuje pankreatickú manifestáciu systémového fibrózneho zápalového ochorenia nazývaného systémová choroba asociovaná IgG4. Histologicky je charakterizovaná lym-foplazmocytovou sklerotizujúcou pankreatitídou, obliteračnou flebitídou a infiltráciou tkaniva veľkým počtom plazmatických buniek IgG4-pozit. 2. typ AIP charakterizujú granulocytové epitelové lézie pankreasu bez systémového postihnutia, pričom tu bola pozorovaná aj určitá asociácia s nešpecifickými črevnými zápalmi. Pri klinickej prezentácii môže AIP napodobňovať väčšinu iných chorôb pankreasu, avšak v klinickej praxi musí byť najčastejšie odlíšená od rakoviny pankreasu. Rýchla odpoveď na liečbu steroidmi naznačuje, že ide o AIP, avšak pre pomerne vysokú mieru relapsu je nezriedka nutné pristúpiť k imunosup-resívnej terapii. Prognóza AIP je pri promptnej liečbe väčšinou dobrá, u časti pacientov je prítomná aj spontánna remisia. Kľúčové slová: autoimunitná pankreatitída, IgG4, diagnostika, liečba

AUTOIMMUNE PANCREATITISAutoimmune pancreatitis (AIP) is a rare form of chronic pancreatitis with a presumed autoimmune aetiology and unique clinical, pathological, serological, and imaging features. AIP usually presents with obstructive jaundice. Imaging studies often reveal enlargement of the pancreas with a pancreatic mass and strictures of the main pancreatic duct. Two subtypes of AIP have recently been identified. Type 1 AIP is the pancreatic manifestation of a systemic fibro-inflammatory disease called IgG4-asso-ciated systemic diseases. Histologically it is characterized by lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, obliterative phlebitis, and infiltration of large numbers of IgG4-positive plasma cells. Type 2 AIP is characterised by granulocyte epithelial lesions in the pancreas without systemic involvement, while a certain association with inflammatory bowel diseases has been shown. AIP might imitate most of other pancreatic diseases in its presentation, but in clinical practice, it often has to be differentiated from pancreatic cancer. A rapid response to glucocorticoids treatment is suggestive of AIP, but the relapse rate is high, warranting the use of immunosuppressant treatment. The prognosis of AIP is generally benign if treated promptly, and spontaneous remis-sion occurs in a part of patients.Key words: autoimmune pancreatitis, IgG4, diagnosis, treatment


ÚvodAutoimunitná pankreatitída (AIP) je zvláštny typ chro-

nickej pankreatitídy (CP), ktorý je charakterizovaný auto-imunitným zápalovým procesom s prevažne lymfocytovou infiltráciou spojenou s fibrózou, čo môže viesť až k pankre-atickej insuficiencii(1).

Sarles a spol. v roku 1961 prvýkrát opísali formu idio-patickej CP, ktorá bola asociovaná s minimálnou brušnou bolesťou, obštrukčným ikterom a hypergamaglobuliné-miou. Autori vtedy vyslovili podozrenie, že ide o autoimu-nitný proces(2). V 1995 Yoshida a spol. publikovali viacero prípadov pacientov s CP, u ktorých zároveň pozorovali aj charakteristické autoimunitné rysy. Vidiac paralelu s au-toimunitnou hepatitídou označili túto chorobnú jednot-ku termínom „autoimunitná pankreatitída“(3). Väčšina pr-vých opísaných prípadov pochádzala z Japonska. Hamano a spol. v roku 2001 opísali asociáciu medzi sérovým imu-noglobulínom G (IgG) 4 a AIP(4). Do dnešného dňa ide o najužitočnejší sérový diagnostický marker pre diagnos-tiku AIP. V roku 2004 Kamisawa a spol. zistili, že nielen

v pankrease, ale aj v iných orgánoch môže byť prítomná významná infiltrácia bunkami pozitívnymi na IgG4. Ná-sledne tak vznikol nový termín „systémové choroby asoci-ované IgG4“(5).

Počas posledných 4 dekád bolo pri označovaní tejto chorobnej jednotky používaných viacero rôznych termí-nov: lymfoplazmocytová sklerotizujúca pankreatitída (LPSP), idiopatická pankreatitída deštruujúca vývody, pankreatitída pozitívna na GEL (granulocyte epithelial le-sion), pseudotumorová pankreatitída a duktálna stenotizu-júca pankreatitída. Hlavným dôvodom, prečo v minulosti bolo používaných toľko rôznych označení, je fakt, že AIP je heterogénne ochorenie. Prípady pacientov s AIP opísané ázijskými (hlavne japonskými) autormi sa v klinickej pre-zentácii a histologických nálezoch líšia oproti prípadom pozorovaným autormi z USA a Európy. Na základe medzi-národného konsenzu z roku 2011 sa AIP v súčasnosti de-lí do dvoch podtypov(6). 1. typ AIP obvykle postihuje star-ších ázijských mužov a má histopatologické znaky LPSP.



V súčasnosti je tento podtyp AIP považovaný za pankrea-tickú manifestáciu systémovej choroby asociovanej IgG4. 2. typ AIP, v minulosti označovaný ako pankreatitída po-zitívna na GEL alebo aj ako IDCP (idiopathic duct-cen-tric pancreatitis), postihuje častejšie mladých pacientov kaukazskej rasy, bez sexuálnej predominancie. V histopa-tologickom náleze je typická neutrofilová infiltrácia vnút-ri, ako aj v okolí pankreatických vývodov, pričom tento podtyp je často asociovaný s nešpecifickými črevnými zá-palmi. Charakteristiky oboch podtypov AIP sú uvedené v tabuľke 1(7).

Epidemiológia a patogenézaAIP predstavuje zriedkavú chorobu, avšak presná inci-

dencia a prevalencia nie sú známe. Väčšina epidemiologic-kých štúdií sa týka 1. typu AIP v japonskej populácii. Od-hadovaná prevalencia AIP v Japonsku je 0,82/100 000(8), avšak táto prevalencia môže byť podhodnotená pre ne-dostatočné povedomie o samotnej chorobe a nízkej do-stupnosti testovania IgG4(7). AIP tvorí 5-6 % zo všetkých pacientov s CP(9). U pacientov, ktorí podstúpili resekciu pankreasu pre suspektnú malignitu, bola u 2,5 - 8 % nako-niec diagnostikovaná AIP bez malignity(10). Podľa údajov z Mayo Clinic u 11 % z 245 pacientov, u ktorých bola vyko-naná pankreatická resekcia pre liečbu CP, bola diagnosti-kovaná AIP(11).

1. typ AIP má najvyššiu incidenciu v 6. a 7. dekáde ži-vota, postihuje približne 2x častejšie mužov ako ženy a sú-časne môžu byť postihnuté viaceré iné orgány (žlčové ces-ty, retroperitoneum, slinné žľazy, orbitálne pseudotumory, lymfatické uzliny, obličky a pod.). Postihnutie týchto orgá-nov môže byť synchrónne alebo metachrónne. 2. typ AIP postihuje skôr mladšiu populáciu, rovnomerne obe pohla-via, na rozdiel od 1. typu nie sú obvykle postihnuté iné or-gány. Na druhej strane, pri type 2 AIP je často pozorovaná asociácia s idiopatickou proktokolitídou.

Etiológia AIP stále nie je známa. Veľa dôkazov sved-čí o tom, že zrejme ide o autoimunitný proces (prítom-nosť viacerých autoprotilátok a pozitívna odpoveď na imunosupresívnu liečbu steroidmi). Štúdie z Japon-ska takisto poukazujú na častejšiu asociáciu HLA DR-B1*0405-DQB1*0401 u pacientov s AIP oproti kontrolnej skupine a pacientom s CP(12).

Klinická manifestáciaU väčšiny pacientov je prítomný postupný nástup symp-

tómov, nezriedka môže byť AIP identifikovaná náhodne pri USG alebo rádiodiagnostickom vyšetrení, alebo neča-kane po histopatologickom vyšetrení. Najčastejším prízna-kom (asi u 70 - 80 % pacientov) je nebolestivý obštrukčný ikterus. Ten môže súvisieť s fokálnou formou AIP posti-hujúcou hlavu pankreasu alebo s autoimunitným zápalom v žlčovodoch(13). U väčšiny pacientov preto vzniká otázka, či nejde o karcinóm pankreasu alebo primárny cholangi-okarcinóm. Z autoimunitného procesu je podozrivá skôr stenóza distálneho choledochu, najmä ak nie sú prítomné stenózy intrahepatálnych žlčových ciest (sú skôr prejavom primárnej sklerotizujúcej cholangitídy – PSC). Tieto odliš-nosti majú značný diferenciálnodiagnostický význam, pre-tože stenózy choledochu vyvolané AIP zvyčajne pomerne dramaticky reagujú na liečbu kortikoidmi, zatiaľ čo striktú-ry pri PSC na túto liečbu prakticky nereagujú(1).

Ojedinele sa AIP môže prezentovať miernou abdominál-nou bolesťou a zvýšenou hodnotou sérových amyláz alebo lipáz, čo môže napodobňovať akútnu pankreatitídu. AIP sa však môže prejavovať aj steatoreou, chudnutím a prítom-nosťou kalcifikácií pankreasu, pripomínajúc tak chronickú pankreatitídu. Pri dlhotrvajúcom chronickom priebehu mô-že pankreas postupne atrofovať s následným zhoršovaním exokrinnej insuficiencie pankreasu. Približne u 60-70 % pacientov je AIP komplikovaná vznikom diabetu mellitu alebo poruchou glukózovej tolerancie. Asi u tretiny pacien-tov diabetes predchádza vzniku AIP, približne u polovice pacientov vzniká diabetes súčasne s AIP(14).

Povedomie o možných extrapankreatických prízna-koch môže byť veľmi nápomocné v diagnostike 1. typu AIP, zároveň môže poslúžiť ako alternatívny alebo ďalší zdroj pre odber biopsií. Ako už bolo spomínané, 1. typ AIP predstavuje zrejme systémové ochorenie, ktoré sa môže prejavovať napr.: Sjögrenovým alebo Mikuliczovým syndrómom, Kuttnerovým tumorom, retroperitoneálnou fibrózou, difúznou alebo lokálnou lymfadenopatiou, Riede-lovou tyreoiditídou, tubulointersticiálnou nefritídou a pod. Extrapankreatické príznaky môžu postihnutie samotného pankreasu predchádzať, byť prítomne súčasne alebo aj ne-skôr. V postihnutých orgánoch sa obvykle zisťujú rovnaké histopatologické znaky ako pri 1. type AIP.

1. typ AIP 2. typ AIPRasa ázijská KaukazskáPomer muži/ženy 2,85 : 1 ~ 1 : 1Klinická manifestácia:– Pankreas – Mimo pankreasu

Častý je nebolestivý obštrukčný ikterusSklerotizujúca cholangitída, cholecystitída, sialoadenitída, a pod.

Obštrukčný ikterus s akútnou bolesťou podobnou pankreatitídeIdiopatická proktokolitída

Sérológia Hypergamaglobulinémia, zvýšené sérové IgG4, autoprotilátky Nevýznamné zmeny

Zobrazovacie metodiky Edém pankreasu, formácia tumoróznej masy,mnohopočetné striktúry pankreatického vývodu

Edém pankreasu, formácia tumoróznej masy,mnohopočetné striktúry pankreatického vývodu

Patológia Infiltrácia IgG4-pozit. plazmatickými bunkami a T-lymfocytmi, storiformná fibróza, obliteračná flebitída, eozinofilná infiltrácia

Neutrofilová infiltrácia vnútri/v okolí pankreatických vývodov, deštrukcia vývodov, obliteračná flebitída je zriedkavá

Liečba:– odpoveď na steroidy– stupeň relapsu

Promptná odpoveďVysoký

Promptná odpoveďNízky

Tabuľka 1. Podtypy autoimunitnej pankreatitídy(7)



Laboratórne vyšetrenieNa stanovenie diagnózy AIP je veľmi významný nález

hypergamaglobulinémie a predovšetkým zvýšenej koncen-trácie IgG4 v sére (približne 70 % senzitivita a 90 % špeci-fita)(15). Diagnostická hodnota zvýšenej koncentrácie IgG4 rastie so stanovenou medznou hranicou, ktorú v súčasnosti predstavuje dvojnásobok hornej hranice normy. Dôležité je uvedomiť si, že asi u 10 % pacientov s karcinómom pankre-asu boli zistené mierne zvýšené sérové koncentrácie IgG4 (menej ako dvojnásobok hornej hranice). Preto len samot-né zvýšenie hladiny IgG4 nemôže byť v súčasnosti jediným kritériom pri stanovení diagnózy AIP.

Diagnózu AIP podporuje aj nález zvýšenej hladiny niektorých autoprotilátok v sére. Predovšetkým ide o pro-tilátky proti laktoferínu, karboanhydráze II a protilátky proti PBP (plasminogen-binding protein) Helicobacter py-lori(16). Avšak klinický význam stanovenia týchto autopro-tilátok v diagnostike AIP ostáva stále nejasný.

Patologická anatómiaCharakteristický histologický nález je pre diagnózu AIP

dôležitejší než zvýšená sérová koncentrácia IgG4 alebo ná-lez infiltrácie tkaniva IgG4-pozit. plazmatickými bunkami. U pacientov s 1. typom AIP sa v pankrease nachádza kla-sický histologický obraz, ktorý je známy pod označením LPSP (lymfoplazmocytová sklerotizujúca pankreatitída). Charakterizovaný je hustým periduktovým lymfoplazmo-cytovým infiltrátom, „storiformnou“ fibrózou (hviezdico-vého tvaru), obliteračnou vaskulitídou a bohatou infiltrá-ciou IgG4-pozit. buniek (> 10 v zornom poli). Prítomnosť aspoň troch z týchto štyroch histologických znakov je nut-ných na stanovenie diagnózy 1. typu AIP(17). Takisto môže byť prítomná mierna alebo stredne vysoká infiltrácia eozi-nofilmi. Na rozdiel od 2. typu AIP len veľmi zriedkavo sa vyskytuje infiltrácia neutrofilmi, nie je tu prítomná tvor-ba granulómov a epitel duktov je zvyčajne intaktný. V rám-ci ochorenia asociovaného IgG4 môžu byť podobné histo-logické zmeny nájdené aj v ďalších postihnutých orgánoch (slinné žľazy, slzné žľazy, retroperitoneum, lymfatické uzli-ny, obličky, pľúca, atď.). Pre 2. typ AIP je z histologického hľadiska typická výrazná intra-, ako aj extraduktová infil-trácia neutrofilmi, často sprevádzaná tvorbou granulómov, čo vedie k postupnej deštrukcii duktov. Lymfoplazmocyto-vá infiltrácia a storiformná fibróza sú oproti 1. typu AIP menej výrazné, pričom obliteračná flebitída a infiltrácia Ig-G4-pozit. bunkami sú len výnimočne pozorované(17).

Na rozdiel od iných foriem CP sú pri oboch typoch AIP len výnimočne prítomné intraduktové proteínové zátky, ka-mene a intrapankreatické pseudocysty.

Infiltrácia IgG4-pozit. plazmatickými bunkami je dôle-žitá pre diagnostiku AIP, nejde však o patognómický znak. Tieto bunky môžu byť totiž prítomné aj pri viacerých iných zápalových ochoreniach, ako aj pri karcinóme pankreasu. Avšak nález > 30 IgG4-pozitívnych buniek v zornom po-li a viac ako 50 % zastúpenie IgG4-pozit. buniek, oproti všetkým IgG-pozit. plazmatickým bunkám, je veľmi suges-tívny pre diagnózu AIP(18).

Tkanivo pre histopatologickú diagnostiku môže byť zís-kané pomocou EUS s FNA (fine-needle aspiration) alebo s tru-cut biopsiou. Na rozdiel od FNA, pri ktorej sa typic-ky používa 22-gauge ihla za účelom získania aspirátu na cytologické vyšetrenie, pri použití veľkej tru-cut bioptic-kej ihly sa dá získať väčšie množstvo tkaniva, ktoré má za-chovanú architektúru, čo umožňuje nielen imunohistoche-mické, ale aj histologické vyšetrenie za účelom stanovenia diagnózy AIP(19).

Histopatologickú manifestáciu chorôb asociovaných IgG4 môže napodobňovať lymfóm, preto v takýchto prípa-doch by malo byť realizované klonálne vyšetrenie. V prípa-de lymfómu sa obvykle zistí prevažujúca infiltrácia B-lym-focytmi, zatiaľ čo pri AIP, ako aj iných manifestáciách ochorenia asociovaného IgG4, zápalový infiltrát tvoria prevažne T-lymfocyty.

Zobrazovacia diagnostika Základným kameňom diagnostiky AIP sú zobrazovacie

vyšetrovacie metódy.USG (transabdominálna ultrasonografia) vyšetrenie

pankreasu nie je dostatočne špecifické, pretože pozoro-vané zmeny môžu byť prítomné aj pri iných formách CP, akútnej pankreatitíde, ako aj pri karcinóme pankreasu. Pri difúznej forme AIP je typický nález hypoechogénne zväč-šeného pankreasu s komprimovaným hlavným pankrea-tickým vývodom. Pri fokálnej forme AIP, ktorá často po-stihuje oblasť hlavy pankreasu, môže byť prítomná jedna alebo viaceré hypoechogénne pankreatické masy, dilatácia choledochu so zhrubnutím jeho steny, manej často aj pre-stenotická dilatácia hlavného pankreatického vývodu(20).

Počítačová tomografia (CT) u pacientov s difúznym pankreatickým postihnutím zobrazuje zväčšený pankreas v tvare párka (sausage-like pancreas). Častý je nález pan-kreatického ložiska (ložisková forma AIP) a zväčšených peripankreatických uzlín, čo veľakrát môže viesť k diagnó-ze karcinómu pankreasu. Relatívne najpatognómickejším nálezom je kontrastné zvýraznenie okolo nízkodenzitnej lé-zie, ktoré imponuje ako kapsula. Zisťuje sa aj strata lobula-rity a minimálne množstvo tukového peripankreatického tkaniva(1). Kalcifikáty a/alebo pseudocysty pri AIP nie sú väčšinou prítomné. Vysokosuspektný z AIP je súčasný ná-lez difúzneho zúženia pankreatického vývodu (následkom neokluzívneho periduktového zápalu). Pri fokálnej forme AIP môže byť prítomná prestenotická dilatácia pankreatic-kého vývodu, avšak pri jeho náhlom ukončení, s možnou atrofiou parenchýmu distálne od tohto ukončenia, veľmi pravdepodobne ide o karcinóm pankreasu. V prípade dl-hotrvajúceho priebehu AIP môže byť pomocou CT zistená atrofia pankreatického parenchýmu(20).

Magnetická rezonancia (MR) vykazuje podobný obraz, ako bol opísaný pri CT – difúzne alebo fokálne zväčšenie pankreasu, ktoré má zníženú intenzitu v T1 a ľahko zvýše-nú intenzitu v T2 váženom obraze. Oproti CT limituje MR vyšetrenie jeho vyššia cena a nižšia dostupnosť. Magnetic-kou rezonančnou cholangiopankreatikografiou (MRCP) možno zistiť difúzne zúženie alebo malý stenotizovaný



úsek hlavného pankreatického vývodu, so zobrazením boč-ných vetiev, pričom väčšinou nie je prítomná zjavná pre-stenotická dilatácia. Veľmi často sa vyskytuje aj stenóza distálneho intrapankreatického úseku choledochu, ako i striktúry žlčovodov pečeňového hilu a intrahepatálnych žlčovodov (až v 75 %)(21).

Reakcia na kortikoidy sa v CT prejaví ako vymiznutie zväčšenia pankreasu a zlepšenie alebo vymiznutie ložisko-vých lézií, čo značne prispieva k správnej diagnóze AIP. Podobne pankreatické a biliárne striktúry môžu čiastoč-ne alebo úplne vymiznúť po nasadení kortikoidov. Morfo-logické zmeny možno pozorovať už o 1-2 týždne po začatí liečby. Ložiskové lézie v pľúcach, obličkách a mäkkom tka-nive okolo aorty (zápalové pseudotumory) tiež zvyčajne vy-miznú po nasadení kortikoidov(1,21).

Endoskopická retrográdna cholangiopankreatikografia (ERCP) je veľmi nápomocná v diagnostike AIP, ako aj pri riešení možného obštrukčného ikteru. Obvykle sa zobrazu-jú nepravidelné stenózy hlavného pankreatického vývodu (môžu byť fokálne, difúzne alebo segmentové) s bočnými vet-vami, ktoré vychádzajú zo stenotického úseku, pričom sup-rastenotické úseky bývajú dilatované minimálne (< 5 mm)(22). Významným nálezom je i stenóza pankreatickej časti chole-dochu a prípadne aj nepravidelné zúženia ďalších extra- i in-trahepatálnych žlčovodov (obraz veľmi podobný PSC).

Endoskopická ultrasonografia (EUS) môže význam-ne pomôcť odlíšiť AIP od iných pankreatických chorôb. Najčastejším EUS nálezom pri AIP je difúzne alebo lo-kálne hypoechogénne zväčšenie pankreasu, rovnako ako pri transabdominálnej USG. Oproti CT, MR a ERCP má EUS superioritu v detekcii malých pankreatických ložísk. Pri EUS môže byť niekedy zistené aj cievne postihnutie

portálnej a/alebo hornej mezenterickej žily, nález inak de-terminujúci invazívny proces, čo by však nemalo brániť diagnóze AIP, pretože zápalový infiltrát môže transmu-rálne postihovať aj cievnu stenu. V rámci systémového zápalového procesu môžu byť zistené aj zväčšené peri-pankreatické a celiakálne lymfatické uzliny. Najväčším prínosom EUS v diagnostike AIP je však možnosť efektív-nej a bezpečnej biopsie pankreasu. EUS s použitím FNA (EUS-FNA) je metóda postačujúca na stanovenie diagnózy karcinómu pankreasu, avšak insuficientná pre diagnosti-ku AIP. Až EUS s tru-cut biopsiou pankreasu (EUS-TCB) umožňuje histologické vyšetrenie s možnosťou stanovenia definitívnej diagnózy AIP(23).

Diagnostické kritériáKeďže histopatologická diagnóza AIP si za účelom zís-

kania bioptického materiálu vyžaduje invazívny zákrok, vyvinuté boli alternatívne diagnostické kritériá na to, aby invazívne výkony boli realizované len v nevyhnutných prí-padoch (tabuľka 2). Od roku 2002 doteraz bolo navrhnu-tých minimálne 8 rozličných diagnostických kritérií: japon-ské (z roku 2002 a 2006)(24), talianske (z roku 2003 a 2009), americké (HISORt kritériá Mayo kliniky (Histology, Imag-ing, Serology, Other Organ Involvement, Response to Ther-apy, z roku 2006)(25), kórejské z roku 2007(26), ázijské kon-senzuálne kritériá z roku 2008(27) a medzinárodné z roku 2011 (ICDC – International Consensus Diagnostic Crite-ria)(6). V rámci týchto kritérií pri diagnostike AIP sa pou-žíva kombinácia klinických, sérologických, histopatologic-kých a zobrazovacích nálezov. V skratke sa dá povedať, že ázijské kritériá sú založené hlavne na rádiologických a sé-rologických nálezoch, zatiaľ čo Mayo HISORt kritériá sa

Ázijské kritériá(27): Kritérium I. Zobrazovacie metodiky (obe vyžadované): 1. Zobrazenie pankreatického parenchýmu: difúzne/segmentálne/fokálne zväčšenie žľazy, príležitostne prítomná masa a/alebo zoslabený okraj 2. Zobrazenie pankreatobiliárnych vývodov: difúzne/segmentálne/fokálne zúženie pankreatického vývodu, často so stenózou choledochu Kritérium II. Sérológia (jedno vyžadované): 1. Vysoká sérová hladina IgG alebo IgG4 2. Detekcia autoprotilátok Kritérium III. Histológia biopsie z lézie pankreasu: Lymfoplazmocytová infiltrácia s fibrózou, s výrazne prítomnou IgG4-pozit. bunkovou infiltráciou Nepovinné kritérium: Odpoveď na liečbu kortikoidmi.

*Diagnóza je stanovaná ak kritérium I a aspoň jedno z ďalších dvoch kritérií je splnené alebo ak histológia vykazuje lymfoplazmocytovú sklerotizujúcu pankreatitídu v resekovanom pankrease.

HISORt kritériá(25): Histológia (najmenej jedno z nasledujúceho): 1. Periduktový lymfoplazmocytový infiltrát s obliteračnou flebitídou a so storiformnou fibrózou 2. Lymfoplazmocytový infiltrát so storiformnou fibrózou a s výraznou IgG4-pozit. bunkovou infiltráciou (> 10 buniek na zorné pole) Zobrazovacie metodiky: 1. Typické: difúzne zväčšená žľaza so spomaleným zvýraznením; difúzne nepravidelný, menej výrazný hlavný pankreatický vývod 2. Fokálna pankreatická masa/zväčšenie, fokálna stenóza pankreatického vývodu, atrofia pankreasu, kalcifikácie pankreasu alebo pankreatitída Sérológia: Zvýšená hladina sérového IgG4 Iné orgánové postihnutie: Hilové/intrahepatálne biliárne stenózy, perzistujúca distálna biliárna stenóza, postihnutie slinných/slzných žliaz, mediastínová lymfadenopatia, retroperitoneálna fibróza Odpoveď na liečbu krotikoidmi: Vymiznutie/výrazné zlepšenie pankreatických/mimopankreatických manifestácií

*Diagnóza je stanovaná, ak jedno histologické kritérium, typické kritériá zobrazovacích metodík, sérologické kritérium a kritérium odpovede na kortikoidy sú splnené

Tabuľka 2. Diagnostické kritériá pre autoimunitnú pankreatitídu



opierajú predovšetkým o histopatologický nález. Pre svoju jednoduchosť a presnosť sa HISORt kritériá dajú ľahko po-užiť v bežnej klinickej praxi. Medzinárodné kritériá z roku 2011 (ICDC), ktoré sú komplexné a detailné, pričom v se-be zahŕňajú najnovšie poznatky o oboch typoch AIP, sú takisto odporúčané, hlavne v rámci klinického výskumu. Avšak pre bežnú klinickú prax môžu byť príliš kompliko-vané(7). Už samotná existencia takého množstva rozličných kritérií svedčí o problematickosti správnej predoperač-nej diagnostiky AIP a hlavne o probléme odlíšenia AIP od karcinómu pankreasu.

LiečbaNa rozdiel od iných foriem pankreatitíd AIP veľmi dob-

re reaguje na liečbu kortikoidmi. Preto je aj pozitívna te-rapeutická odpoveď na kortikoidy súčasťou spomínaných diagnostických kritérií. Podľa viacerých štúdií kortikoi-dy priaznivo ovplyvňujú prirodzený priebeh AIP, urých-ľujú nástup remisie, zlepšujú klinické symptómy a znižujú výskyt komplikácií(28). V literatúre boli opísané aj prípady spontánneho vyliečenia pacientov s AIP. Liečba kortikoid-mi nebola doteraz štandardizovaná, existuje mnoho dávko-vacích stratégií. Autori z Mayo kliniky odporúčajú začať s orálnou dávkou 40 mg prednizónu denne počas 4 týž-dňov. V prípade dobrej klinickej a biochemickej odpovede odporúčajú po 4 týždňoch dávku prednizónu postupne zni-žovať (5 mg každých 7 dní). Celková dĺžka terapie kortiko-idmi pri tomto režime tak predstavuje 12 týždňov(29).

Odpoveď na terapiu kortikoidmi by mala byť komplex-ne zhodnotená vrátane posúdenia klinického zlepšenia (ik-terus, bolesť brucha), biochemických nálezov (bilirubín, hepatálne testy), sérologického vyšetrenia (koncentrácia IgG4) a hlavne objektívnych nálezov pri zobrazovacích me-todikách (stenózy žlčovodu a hlavného pankreatického vý-vodu, zobrazenie parenchýmu pankreasu na CT). K úľave symptómov dochádza obvykle v priebehu 2 týždňov od za-čatia terapie kortikoidmi, avšak ostatné manifestácie ocho-renia zvyčajne nereagujú tak rýchlo. Prevláda názor, že ru-tinné zavedenie stentu do žlčovodu pri obštrukčnom iktere v rámci AIP nie je nutné. Ak však bol stent už zavedený, liečba kortikoidmi obvykle dovoľuje jeho odstránenie (pri-bližne po 4 týždňoch). Zmeny sérovej koncentrácie IgG4 môžu v priebehu terapie varírovať, pričom tento ukazova-teľ by nemal byť používaný v hodnotení liečebnej odpo-vede. Pacienti s mimopankreatickým postihnutím reagujú väčšinou dobre na liečbu kortikoidmi, okrem prípadov so závažnou fibrózou (napr. v prípade Riedelovej tyreoiditídy alebo pokročilej retroperitoneálnej fibrózy).

Po iniciálnej liečbe kortikoidmi dochádza u 30 - 50 % pacientov s 1. typom AIP k relapsu, u pacientov s 2. typom AIP dochádza k relapsu podstatne menej často(30). Títo pa-cienti sú obvykle znovu liečení kortikoidmi. Na základe relatívne vysokej miery relapsu preto niektoré pracovis-ká (hlavne japonské) rutinne pokračujú v udržiavacej lieč-be kortikoidmi (obvykle ide o nízku dávku prednizónu: 2,5 - 5 mg/deň) v období 3 rokov. Kamisawa a spol. pri tom-to postupe dokázali znížiť výskyt relapsu z 34 % na 23 %(28).

Iní autori však tento postup neodporúčajú. Jedným dôvo-dom je, že až u 70 % pacientov nemusí dôjsť po 1. liečeb-nom cykle s kortikoidmi k žiadnemu relapsu a druhým dô-vodom sú známe negatívne metabolické účinky kortikoidov pri ich dlhodobom užívaní. Preto títo autori skôr odporúča-jú pravidelný a dôkladný klinický monitoring a opakované použitie kortikoidov len v indikovaných prípadoch. Je dô-ležité mať na pamäti, že pri 1. type AIP môže dôjsť k re-lapsu aj v ostatných postihnutých orgánoch, ktoré sú súčas-ťou systémového ochorenia asociovaného IgG4. Dlhodobá liečba kortikoidmi v nízkej dávke (5 - 10 mg prednizónu) by mala byť indikovaná iba u pacientov, u ktorých dochádza k opakovanému relapsu(7).

Imunosupresívna liečba sa používa v prípade opakova-nej rekurencie AIP alebo u malej časti pacientov, ktorí sú na liečbu kortikoidmi refraktérni. Avšak literárne údaje tý-kajúce sa jej účinnosti a používaných liečebných režimov sú značne limitované. Autori z Mayo kliniky odporúčajú buď azatioprin (2 - 2,5 mg/kg) alebo mykofenolát mofetil (2 x 750 mg/deň), a to buď ako udržiavaciu liečbu po prvom relapse (súčasne s kortikoidmi), alebo ihneď po stanovení diagnózy AIP (súčasne s kortikoidmi) v prípadoch postih-nutia proximálnych žlčovodov(31).

PrognózaKeďže AIP predstavuje novú rozpoznanú chorobnú

jednotku, v literatúre je zatiaľ dostupné len obmedzené množstvo informácií týkajúcich sa dlhodobého sledova-nia týchto pacientov. Niektoré nedávne štúdie poukázali na zvýšený výskyt malígnych ochorení u pacientov s ocho-reniami asociovanými IgG4. V Japonskej kohorte 106 pa-cientov bola u 11 diagnostikovaná malignita, pri priemer-nom sledovaní 3,1 roka(32). Išlo sa o kolorektálny karcinóm, pľúcny karcinóm a lymfóm, pričom frekvencia výskytu bo-la 3,5-krát vyššia oproti bežnej populácii. Aj v ďalšej štúdii z Japonska bol v skupine 108 pacientov s AIP, primerane sledovaných 3,3 roka, zistený v 15 % výskyt karcinómu, a to hlavne v prvom roku po stanovení diagnózy AIP(33). V inej práci bolo zaznamenané mierne zvýšenie rizika vzniku rakoviny pankreasu(13). Napriek opisovanému zvýšenému riziku vzniku malignít v štúdiách zatiaľ nebol zistený tento efekt na mortalitu pacientov s AIP. Napríklad Sah a spol. zistili, že dlhodobé prežívanie pacientov s 1. typom ako aj 2. typom AIP je porovnateľné oproti kontrolnej skupine populácie(34).

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Eduard Veseliny, PhD.I. interná klinika LF UPJŠ a UN LPTr. SNP 1, 040 11 Košicee-mail: [email protected]



Literatúra1. Vavrečka A. Autoimunitná pankreatitída. Lek Obz 2008; 56(3): 124-129.2. Sarles H, Sarles JC, Muratore R, et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas: an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 6: 688-698.3. Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune ab-normality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40(7): 1561-1568.4. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344(10): 732-738.5. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis is a pancre-atic lesion of IgG4-related systemic disease. Am J Surg Pathol 2004; 28(8): 1114.6. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pan-creas 2011; 40(3): 352-358.7. Wang Q, Zhang X, Zhang F. Autoimmune pancreatitis: current concepts. Sci China Life Sci 2013; 56(3): 246-253.8. Nishimori I, Tamakoshi A, Otsuki M. Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002. J Gastroenterol 2007; 42(Suppl 18): 6-8.9. Sah RP, Pannala R, Chari ST, et al. Prevalence, diagnosis, and profile of autoimmune pan-creatitis presenting with features of acute or chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8(1): 91-96.10. Hardacre JM, Iacobuzio-Donahue CA, Sohn TA, et al. Results of pancreaticoduodenecto-my for lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Ann Surg 2003; 237(6): 853-858.11. Yadav D, Notahara K, Smyrk TC, et al. Idiopathic tumefactive chronic pancreatitis: clini-cal profile, histology, and natural history after resection. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1(2): 129-135.12. Kawa S, Ota M, Yoshizawa K, et al. HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associat-ed with autoimmune pancreatitis in the Japanese population. Gastroenterology 2002; 122(5): 1264-1269.13. Frulloni L, Scattolini C, Falconi M, et al. Autoimmune pancreatitis: differences between the focal and diffuse forms in 87 patients. Am J Gastroenterol 2009; 104(9): 2288-2294.14. Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis: I. Concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis. J Gastro-enterol 2010; 45(3): 249-265.15. Raina A, Greer JB, Whitcomb DC. Serology in autoimmune pancreatitis. Minerva Gastro-enterol Dietol 2008; 54(4): 375-387.16. Frulloni L, Lunardi C, Simone R, et al. Identification of a novel antibody associated with au-toimmune pancreatitis. N Engl J Med 2009; 361(22): 2135-2142.17. Sugumar A, Kloppel G, Chari ST. Autoimmune pancreatitis: pathologic subtypes and their implications for its diagnosis. Am J Gastroenterol 2009; 104(9): 2308-2310.

18. Dhall D, Suriawinata AA, Tang LH, et al. Use of immunohistochemistry for IgG4 in the dis-tinction of autoimmune pancreatitis from peritumoral pancreatitis. Hum Pathol 2010; 41(5): 643-652.19. Iwashita T, Yasuda I, Doi S, et al. Use of samples from endoscopic ultrasound-guided 19-gauge fine-needle aspiration in diagnosis of autoimmune pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(3): 316-322.20. Buscarini E, Frulloni L, De Lisi S, et al. Autoimmune pancreatitis: A challenging diagnostic puzzle for clinicians. Dig Liver Dis 2010; 42(2): 92-98.21. Church NI, Pereira SP, Deheragoda MG, et al. Autoimmune pancreatitis: clinical and radi-ological features and objective response to steroid therapy in a UK series. Am J Gastroenter-ol 2007; 102(11): 2417-2425.22. Sugumar A, Levy MJ, Kamisawa T, et al. Endoscopic retrograde pancreatography crite-ria to diagnose autoimmune pancreatitis: an international multicentre study. Gut 2011; 60(5): 666-670.23. Levy MJ, Reddy RP, Wiersema MJ, et al. EUS-guided trucut biopsy in establishing au-toimmune pancreatitis as the cause of obstructive jaundice. Gastrointest Endosc 2005; 61(3): 467-472.24. Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancre-atitis: revised proposal. J Gastroenterol 2006; 41(7): 626-631.25. Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis: the Mayo Clin-ic experience. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(8): 1010-1016.26. Kwon S, Kim MH, Choi EK. The diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis: it is time to make a consensus. Pancreas 2007; 34(3): 279-286.27. Otsuki M, Chung JB, Okazaki K, et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreati-tis: consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis. J Gastroenterol 2008; 43(6): 403-408.28. Kamisawa T, Shimosegawa T, Okazaki K, et al. Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis. Gut 2009; 58(11): 1504-1507.29. Sah RP, Chari ST. Autoimmune pancreatitis: an update on classification, diagnosis, natu-ral history and management. Curr Gastroenterol Rep 2012; 14(2): 95-105.30. Chari S, Murray JA. Autoimmune pancreatitis part II: the relapse. Gastroenterology 2008; 134(2): 625-628.31. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008; 134(3): 706-715.32. Yamamoto M, Takahashi H, Tabeya T, et al. Risk of malignancies in IgG4-related disease. Mod Rheumatol 2012; 22(3): 414-418.33. Shiokawa M, Kodama Y, Yoshimura K, et al. Risk of Cancer in Patients With Autoimmune Pancreatitis. Am J Gastroenterol 2013; 108(4): 610-17. 34. Sah RP, Chari ST, Pannala R, et al. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis. Gastroenterology 2010; 139(1): 140–48.



AUTOIMUNITNÁ PANKREATITÍDA: POHĽAD PATOLÓGA

Marián Švajdler, Ondřej Daum, Boris Rychlý

Autoimunitná pankreatitída (AIP) je ochorenie neznámej etiológie, ktoré sčasti patrí do novej skupiny ochorení nazývaných ochorenia asociované s IgG4 (IgG4-related disease). Medzi diagnostické kritériá patrí charakteristická histomorfológia, in-filtrácia tkanív IgG4 pozitívnymi plazmatickými bunkami a zvýšené hodnoty IgG4 v sére, ktoré sú však samostatne značne nešpecifické. V krátkom prehľade sa zameriame na diagnostiku AIP asociovanej s IgG4, s dôrazom na limity a potenciálne pasce v klinickej a patologickej praxi.Kľúčové slová: autoimunitná pankreatitída, ochorenia asociované IgG4, histopatológia, sérológia

AUTOIMMUNE PANCREATITIS: THE PATHOLOGISTS’ VIEWAutoimmune pancreatitis (AIP) is a disease of unknown aetiology, which in part belongs into the novel group of diseases known as IgG4-related disease. Characteristic histomorphology, tissue infiltration by IgG4 positive plasma cells and elevated serum IgG4 concentration are the components of the diagnostic criteria, but in isolation they are quite non-specific findings. This short review is aimed at diagnosis of IgG4-related AIP, with emphasis on limits and potential pitfalls in the clinical and pathological praxis.Key words: autoimmune pancreatitis, IgG4-related disease, histopathology, serology


ÚvodAutoimunitná pankreatitída (AIP) je chronické zápalo-

vé ochorenie pankreasu s doposiaľ neznámou etiopatoge-nézou, ktoré sčasti patrí do relatívne novej a progresívne rozrastajúcej sa skupiny ochorení nazývaných ochorenia asociované s IgG4 (IgG4-related disease, IgG4-RD)(1-2). Ide o pestrú skupinu ochorení, ktorých spoločným menovate-ľom je, že často napodobňujú nádorové zmeny (zápalové pseudotumory), pacienti majú často (ale nie vždy) zvýšenú hladinu sérového IgG4 (sIgG4), v postihnutých tkanivách sú prítomné IgG4 pozitívne plazmatické bunky (IgG4+pb) a veľmi dobre reagujú na liečbu kortikosteroidmi. Skupina nesie v názve IgG4 napriek tomu, že patogenetický význam IgG4 je nejasný (ak vôbec nejaký) a samotná elevácia sIgG4 a prítomnosť IgG4+pb v tkanivách sú značne nešpecifické. O tom, že ide o mimoriadne živú a zďaleka nie jednoznač-ne uzavretú problematiku, svedčia desiatky až stovky publi-kácií, ktoré každý rok na túto tému pribúdajú. Je však nutné uvedomiť si, že univerzálne akceptované kritériá pre diagnó-zu IgG4-RD v rôznych orgánoch a lokalitách až donedáv-na neexistovali. Patologické a klinické diagnostické kritériá, ktoré boli použité pre diagnózu IgG4-RD v rôznych prácach pochádzajúcich z rôznych krajín a kontinentov, sa pomerne výrazne líšili. Aj preto je potrebné vnímať opisy starších, ale aj nových lézií asociovaných s IgG4 minimálne s opatrnos-ťou. Poriadok v akceptácii nových foriem IgG4-RD by mohlo priniesť používanie jednotnej nomenklatúry(2) a jednotných klinických(1) a patologických kritérií(3).

Podtypy a klinická prezentácia AIPViacerí autori opísali pod rôznymi názvami dve klinic-

ko-patologické skupiny AIP (lymfoplazmocytová sklero-tizujúca pankreatitída verzus idiopatická duktocentrická

pankreatitída; AIP bez granulocytovej epitelovej lézie ver-zus AIP s granulocytovou epitelovou léziou). Tieto práce sa stali podkladom pre delenie na AIP 1. typu a AIP 2. ty-pu(4-8), používané v súčasnosti.

Prvý typ AIP sa vyskytuje prevažne u starších mužov (priemerný vek 60 - 65 rokov) a typicky sa prejavuje neboles-tivým obštrukčným ikterom a/alebo difúznym (menej často ložiskovým) zväčšením pankreasu. Časté je zúženie extra-hepatálnych žlčovodov a ductus choledochus a endoskopic-ká retrográdna cholangiopankreatografia (ERCP) ukáže segmentálne alebo difúzne zúženie ductus pancreaticus.

Histologicky dominujú zmeny v interlobulárnych sep-tách: denzný lymfoplazmocytový zápalový infiltrát lokali-zovaný prevažne periduktálne, storiformná fibroblastická/myofibroblastická proliferácia a lymfoplazmocytová venu-litída (niekedy aj arteritída), ktorá často spôsobuje oblite-ráciu postihnutých ciev (obrázok 1). V infiltráte sa okrem lymfocytov a plazmocytov často vyskytujú aj eozinofily. Tento typ AIP je považovaný za pankreatickú manifes-táciu systémového IgG4-RD (a v budúcnosti by mala byť nazývaná pankreatitída asociovaná s IgG4(2)), keďže väč-šina pacientov má elevované hladiny sIgG4 a v zápalovom infiltráte signifikantne zvýšený počet a pomerné zastúpe-nie IgG4+pb. Zároveň má veľká časť pacientov príznaky extrapankreatického ochorenia(5,6). Medzi často reportova-né extrapankreatické prejavy patrí postihnutie hepatálnych a extrahepatálnych žlčových ciest vrátane žlčníka (IgG4--asociovaná sklerotizujúca cholangitída, AIP-asociovaná cholecystitída)(9-11), slinných žliaz (chronická sklerotizujúca sialoadenitída, Küttnerov tumor)(12-14), lymfatických uzlín (IgG4 asociovaná lymfadenopatia)(15,16), orbity a okulárnych adnexov (orbitálny inflamatórny pseudotumor, chronická sklerotizujúca dakryoadenitída, Mikuliczova choroba)(17-19),



retroperitonea („idiopatická“ retroperitoneálna fibróza, Or-mondova choroba)(20,21) a štítnej žľazy (IgG4 asociovaná sklerotizujúca tyroiditída, Riedelova tyroiditída)(22-23). V sú-časnosti prakticky neexistuje takmer žiadna lokalita, kde by zmeny typické pre IgG4-RD neboli opísané. Spomenúť možno napríklad IgG4 asociovanú aortitídu/periaortitídu s inflamatórnou aneuryzmou(24,25), mastitídu(26), tubuloin-tersticiálnu nefritídu(27,28), pachymeningitídu(29,30), hypofy-zitídu(31,32) alebo postihnutie pľúc a pleury(33,34).

Druhý typ AIP sa vyskytuje u mladších pacientov (prie-merný vek 45 - 52 rokov), približne s rovnakým zastúpením žien a mužov. Aj títo pacienti majú difúzne alebo segmen-tálne zväčšený pankreas a/alebo ikterus (< 50 % pacientov), ktorý je však častejšie sprevádzaný bolestivosťou. Na tomto mieste je dôležité zdôrazniť, že extrémna bolesť vyžadujú-ca liečbu opiátmi alebo kachexia do obrazu AIP nepatria. Histomorfologicky má AIP 2. typu s AIP 1. typu spoloč-nú prítomnosť denzného periduktálneho lymfoplazmocy-tového zápalu a storiformnej fibrózy. Obliteratívna flebi-tída je však zachytená iba vzácne. Definujúcim znakom je prítomnosť granulocytovej epitelovej lézie: neutrofily v epiteli a lúmene pankreatických duktov, často asociované s ulceráciou, tvorbou granulačného tkaniva a obliteráciou duktov. V typickom prípade AIP 2. typu nie je asociova-ná s eleváciou sIgG4 ani s extrapankreatickým postihnu-tím. Časť pacientov (do 30 %) však má ulceróznu kolitídu. Keďže AIP druhého typu nemá žiaden sérologický marker

a nedá sa spoľahlivo odlíšiť ani zobrazovacími vyšetrenia-mi, na potvrdenie diagnózy a správnu klasifikáciu je nevy-hnutné histopatologické vyšetrenie(5-8). Okrem podobnos-tí s AIP prvého typu, má AIP druhého typu morfologické a klinické podobnosti s inými formami chronickej pankre-atitídy. Je možné, že AIP 2. typu bude v budúcnosti klasi-fikovaná ako samostatný typ chronickej pankreatitídy, kto-rá však, podobne ako AIP 1. typu, veľmi dobre reaguje na imunosupresívnu/imunomodulačnú liečbu.

Neskoré klinické prejavy AIP zahŕňajú atrofiu a fibrózu parenchýmu (nebolestivá chronická pankreatitída) a dila-táciu duktov s kalcifikáciami(8). Tvorba pseudocýst je nety-pická, diagnózu AIP však nevylučuje(35). Histopatologická diagnóza v tomto „burn-out“ štádiu nie je jednoduchá, keď-že zmeny sú nešpecifické, zápalový infiltrát je miernejší a zastúpenie IgG4+pb v tkanive klesá.

Podľa nedávnej rozsiahlej multicentrickej štúdie väčši-na pacientov s AIP (99 % AIP 1. typu a 92 % AIP 2. typu), ktorí boli liečení kortikosteroidmi, dospelo do klinickej re-misie. Až 31 % pacientov s AIP 1. typu však malo relaps ochorenia (iba 9 % s AIP 2. typu). Relaps bol signifikantne častejší u pacientov so sklerotizujúcou cholangitídou a re-kurentné ochorenie sa typicky týkalo pankreasu alebo žl-čových ciest. Zaujímavý je pomerne nízky počet karcinó-mov pankreasu zistený v tejto štúdii (5 z 986 pacientov; 0,5 %)(36).

Obrázok 1. a) Periduktálny lymfoplazmocelulárny zápalový infiltrát, b) fibroblastická proliferácia, c) obliteratívna flebitída (zvyšky vény vo farbení na elastiku), d) imunohistochemický dôkaz IgG4 v plazmocytoch

a) b)

c) d)



Diagnóza AIPV minulosti bolo publikovaných a viackrát revidova-

ných viacero diagnostických kritérií, medzi inými napr. japonské(37), kórejské(38), severoamerické(39) alebo nemec-ké(40). Tie sa medzi sebou podstatne líšia použitím rôznych diagnostických procedúr a testov. Napríklad v japonských kritériách je povinným testom ERCP, ktorú však v Európe a USA endoskopisti vykonávajú u pacienta s obštrukčným ikterom neradi z obavy pred akútnou pankreatitídou. Po-dobne biopsia pankreasu hrubou ihlou (súčasť napr. Mayo clinic HISORt kritérií(39)) nie je úplne rutinnou procedú-rou. Preto sa v roku 2010 vo Fukuoke v Japonsku stretla skupina expertov a navrhla medzinárodné konsenzuálne kritériá pre diagnózu AIP (International consensus dia-gnostic criteria, ICDC), ktoré tieto regionálne rozdiely v diagnostike AIP zohľadňujú (8). Medzinárodné kritériá klasifikujú AIP na základe kombinácie výsledkov zobra-zovacích vyšetrení, ERCP, sérológie, prítomnosti extra-pankreatického postihnutia, histomorfologického nálezu (biopsia hrubou ihlou alebo resekát) a odpovede na lieč-bu kortikosteroidmi(8). Diagnóza AIP 1. typu alebo AIP 2. typu je pomocou kombinácie kritérií (pre jednotlivé diagnostické modality sú podľa významnosti ešte rozde-lené na kritériá 1. a 2. úrovne) stanovená ako definitívna alebo pravdepodobná. V malej časti prípadov AIP nie je spoľahlivá subklasifikácia možná a tieto prípady sú klasifi-kované ako bližšie nešpecifikovaná AIP (AIP-not otherwi-se specified). Podľa ICDC kritérií je definitívna diagnóza AIP 1. typu možná aj bez histopatologického vyšetrenia alebo ERCP (pri splnení iných kritérií). Definitívne po-tvrdenie diagnózy AIP 2. typu však vyžaduje histopato-logické vyšetrenie(8). Senzitivita viacerých publikovaných kritérií správne diagnostikovať AIP bola nedávno porov-naná v práci japonských autorov(41). Na retrospektívnom súbore 85 pacientov testovali japonské kritériá z rokov 2006 a 2011(42,43), ázijské (japonsko-kórejské) kritériá(44) a ICDC(8). AIP bola správne diagnostikovaná japonskými kritériami z roku 2006 v 87 % prípadov a troma ostatnými kritériami zhodne v 95 %. Zdá sa, že japonské alebo ázij-ské kritériá, ktoré sú oproti ICDC omnoho jednoduchšie a v praxi ľahšie aplikovateľné, sú dostatočne senzitívne pre diagnózu AIP 1. typu. Nediagnostikujú však AIP 2. typu, ktorá sa na rozdiel od ázijskej populácie vyskytuje prevaž-ne v západných krajinách. Preto je v našich podmienkach vhodné používať práve ICDC(8) v kombinácii s konsenzu-álnymi kritériami pre patológiu IgG4-RD(3).

Odlíšenie AIP od karcinómuNajdôležitejšou úlohou tímu starajúceho sa o pacien-

ta s možnou AIP je čo najspoľahlivejšie vylúčiť karcinóm pankreasu, ktorý je omnoho častejší ako AIP. Pri akom-koľvek podozrení na malignitu sa podanie kortikostero-idov (terapeutický test) neodporúča, pretože môže viesť k dočasnému zlepšeniu symptómov potenciálne liečiteľ-ného karcinómu (alebo inej malignity, napr. lymfómu)(1,8). K rádiologickej úprave však v prípade karcinómu po korti-kosteroidoch nedochádza. Z tohto pohľadu, môže mať vy-

šetrenie bioptickej vzorky dve funkcie: môže potvrdiť prí-tomnosť malignity a diagnózu AIP. V oboch prípadoch je však nutné myslieť na možnú falošnú negativitu spôsobe-nú chybou samplingu: karcinóm aj AIP sú ochorenia, kto-ré postihujú pankreas väčšinou iba ložiskovo, nie difúzne. Podľa jednej práce (vyšetrených 39 resekátov pankreasu s AIP) sú zmeny fokálne až v 82 % prípadov(45).

Oproti core-cut biopsii, ktorá je technicky náročná a je sprevádzaná relatívne vyšším výskytom komplikácií, sa zdá biopsia pankreasu tenkou ihlou (FNAB) prijateľnej-šou alternatívou. Úloha FNAB v diagnostike AIP však za-tiaľ nie je jednoznačná. Podľa Desphanda a spol. je cytolo-gická diagnóza AIP (v korelácii s klinickým, laboratórnym a rádiologickým nálezom) možná vo veľkej časti prípadov (> 50 %)(46). V recentnej práci Kannoa a spol. boli schopní stanoviť diagnózu AIP s použitím ICDC kritérií v 20 z 25 FNAB (vykonaných 22-gauge ihlou)(47). Iným autorom sa však ihlou rovnakého kalibru nepodarilo získať dostatočné množstvo tkaniva na spoľahlivú diagnózu(48).

Jednoduchšou alternatívou biopsie pankreasu by mohla byť biopsia periampulárnej sliznice duodéna. V jednej prá-ci mal pomer IgG4+pb/IgG+pb v periampulárnej sliznici ≥ 0,1 senzitivitu 86 % a špecifitu 95 % na odlíšenie AIP od iných lézií v pankrease, formujúcich tumor (chronická pan-kreatitída, karcinóm). Štúdia bola retrospektívna a užitoč-nosť tohto zistenia si vyžaduje ďalšie prospektívne zhodno-tenie väčšieho súboru pacientov(49).

V prípade súčasného postihnutia pankreasu a iného bi-opticky dostupnejšieho orgánu môže histologické vyšetre-nie (napr. slinnej žľazy) výrazne podporiť diagnózu AIP.

S veľmi závažným zistením prišla recentná práca Zhan-ga a spol.(50). Vyšetrili 105 resekátov pankreasu s duktál-nym adenokarcinómom, v ktorých boli zároveň prítomné zmeny v zmysle chronickej pankreatitídy. Zistili, že v de-siatich prípadoch (9,5 %) boli tieto zmeny histomorfolo-gicky neodlíšiteľné od AIP (AIP-like): zachytená bola vý-razná fibróza, lymfoplazmocytový infiltrát, obliteratívna flebitída alebo granulocytová epitelová lézia. Navyše se-dem z týchto prípadov (6,7 %) malo > 20 IgG4+pb na jed-no pole veľkého zväčšenia (high power field, hpf), čo by v prípadnej core-cut biopsii bol dostatočný počet na sta-novenie definitívnej diagnózy AIP podľa ICDC(8). V tej-to práci, bohužiaľ, nie je udaný pomer IgG4+pb/IgG+pb, takže nie je jasné, či by boli splnené kritériá pre AIP aj podľa konsenzu o histopatológii IgG4-RD z roku 2012, ktorý okrem absolútneho počtu IgG4+pb (pre pankreas je to > 10 IgG4+pb/hpf v biopsii a > 50 IgG4+pb/hpf v re-sekáte) vyžaduje pre všetky IgG4-RD aj pomer IgG4+pb/IgG+pb > 40 %(3). Autori patologického konsenzu veria, že pomer IgG4+pb/IgG+pb (pri dostatočnom absolútnom počte IgG4+pb) je lepším diagnostickým znakom ako sa-motný absolútny počet IgG4+pb. Avšak ani pomer > 40 % IgG4+pb nie je celkom špecifický pre IgG4-RD, keďže po-dobný nález sa môže vyskytovať napr. v rámci reumatoid-nej artritídy, Castlemanovej choroby alebo iných autoimu-nitných ochorení(3).



Nanešťastie ani elevácia sIgG4 nie je pre AIP a Ig-G4-RD úplne špecifická. V prípade pankreatického ocho-renia sa elevácia sérového IgG4 (všeobecne používaná cut-off hodnota je > 135 mg/dl) môže vyskytovať aj pri adenokarcinóme, inej chronickej pankreatitíde, ako aj u zdravých kontrol. V práci Rainu a spol. malo 5 zo 71 (7 %) pacientov s karcinómom pankreasu elevované hladi-ny sIgG4 (rozsah 144,1 - 194,0 mg/dl)(51). V podobnej prá-ci zahŕňajúcej 81 pacientov s karcinómom pankreasu zis-til Dítě a spol. zvýšenú hladinu sIgG4 u ôsmich pacientov (9,8 %). Priemerná hodnota sIgG4 bola 173 mg/dl, rozsah 144,6 - 195,5 mg/dl(52). Okrem iných aj tieto dve práce pod-porujú konštatovanie, že samotná elevácia sIgG4 nie je pre AIP ani IgG4-RD diagnostická a najmä hodnoty nižšie ako 200 mg/dl musia byť interpretované veľmi opatrne. Aj pre túto nešpecifickosť prikladajú ICDC kritériá vyššiu váhu > dvojnásobnej elevácii sIgG4 (kritérium úrovne 1) ako niž-ším hodnotám (kritérium úrovne 2)(8).

Aká je dynamika sérologických markerov (sIgG a sIgG4) v priebehu ochorenia, zisťoval Hirano a spol.(53). Až 21 zo 49 (43 %) zahrnutých pacientov s AIP malo kli-nický relaps ochorenia, piati pacienti viac ako jeden. U 17 (resp. 8) pacientov boli známe hladiny sIgG (resp. sIgG4) pred relapsom a v čase relapsu a u 48 (resp. 42) pacientov hladiny sIgG a sIgG4 v čase relapsu a v remisii.

Autori zistili, že hodnoty sIgG a sIgG4 namerané v ča-se diagnózy sa u pacientov s neskorším relapsom a pacien-tov bez relapsu signifikantne nelíši.

Priemerná hodnota sIgG pred relapsom bola signifi-kantne nižšia ako v čase relapsu (1767 ± 908 mg/dl vs 2245 ± 1017 mg/dl, p = 0,022), hodnoty sIgG4 sa však signifikant-ne nelíšili (580 ± 689 mg/dl vs 681 ± 416 mg/dl, p = 0,26). Autori špekulujú, že pacienti už boli v sérologickom relapse a na zvýšenie už vysokých hladín sIgG4 nebol priestor.

Priemerná hodnota sIgG, ako aj sIgG4 v čase relapsu bola signifikantne vyššia ako hodnota v následnej remisii: sIgG bolo v čase remisie v normálnom rozmedzí u väčšiny pacientov (46 zo 49, 96 %), avšak iba 13 pacientov (31 %) malo úplne normálne hladiny sIgG4.

Z uvedeného vyplýva, že aj keď hladina sérologických markerov v čase diagnózy nepredpovedá relaps ochorenia, monitorovanie hladín sIgG/sIgG4 by malo byť súčasťou sledovania pacientov. Aj keď je sIgG4 lepším diagnostic-kým markerom, zdá sa, že dynamiku ochorenia lepšie ko-píruje sIgG. Vysoké hladiny markerov, najmä IgG, môžu znamenať aktivitu/relaps ochorenia a pacient by pravdepo-dobne mal ostať na udržiavacej liečbe kortikosteroidmi až do ich normalizácie.

ZáverAIP tvoria najmenej dve skupiny ochorení, z ktorých tá

bežnejšia (AIP 1. typu) je súčasťou systémového ochorenia, súborne nazývaného IgG4-related disease. Diagnóza je po-stavená na kombinácii klinického obrazu (nebolestivý ob-štrukčný ikterus, extrapankreatické postihnutie, odpoveď na kortikosteroidy), zobrazovacích vyšetrení (CT, ERCP), sérológie a prípadného vyšetrenia biopsie pankreasu alebo iného postihnutého orgánu. Je nutné zdôrazniť, že žiadne z týchto vyšetrení nie je samostatne dostatočne senzitív-ne a špecifické na stanovenie jednoznačnej diagnózy AIP a prvoradou úlohou celého diagnostického tímu je vylúčiť malignitu. Z pohľadu patológa je nutné mať na mysli, že zmeny podobné AIP vrátane prítomnosti signifikantného počtu IgG4+pb sa môžu vyskytovať aj v susedstve karcinó-mu a interpretácia bioptického nálezu by mala byť opatr-ná, v kontexte ostatných nálezov, najlepšie v rámci špecia-lizovaného multidisciplinárneho tímu.

Aktuálny výskum AIP sa zameriava najmä na optima-lizáciu liečby AIP, odhalenie etiopatogenézy ochorenia a „dolaďovania“ diagnostických kritérií. V najbližších ro-koch sa preto môžeme tešiť na nové poznatky o tejto „mód-nej“ diagnóze.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Marián ŠvajdlerBioptická laboratoř, s. r. o., PlzeňMikulášske nám. 4, 326 00 Plzeňe-mail:[email protected]

Literatúra1. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-relat-ed disease (IgG4-RD), 2011. Mod Rheumatol 2012; 22: 21-30.2. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum 2012; 64: 3061-3067.3. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-relat-ed disease. Mod Pathol 2012; 25: 1181-1192.4. Notohara K, Burgart LJ, Yadav D, et al. Idiopathic chronic pancreatitis with periductal lym-phoplasmacytic infiltration: clinicopathologic features of 35 cases. Am J Surg Pathol 2003; 27: 1119-1127.5. Deshpande V, Gupta R, Sainani N, et al. Subclassification of autoimmune pancreatitis: a histologic classification with clinical significance. Am J Surg Pathol 2011; 35: 26-35.6. Kamisawa T, Chari ST, Giday SA, et al. Clinical profile of autoimmune pancreatitis and its histological subtypes: an international multicenter survey. Pancreas 2011; 40: 809-814.7. Chari ST, Kloeppel G, Zhang L, et al. The Autoimmune Pancreatitis International Cooper-ative Study Group (APICS). Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis: the honolulu consensus document. Pancreas 2010; 39: 549Y554.8. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pan-creas 2011; 40: 352-358.

9. Zen Y, Harada K, Sasaki M, et al. IgG4-related sclerosing cholangitis with and without he-patic inflammatory pseudotumor, and sclerosing pancreatitis-associated sclerosing cholan-gitis: do they belong to a spectrum of sclerosing pancreatitis? Am J Surg Pathol 2004; 28: 1193-1203.10. Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P, et al. Lymphoplasmacytic chronic cholecystitis and biliary tract disease in patients with lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Am J Surg Pathol 2003; 27: 441-451.11. Wang WL, Farris AB, Lauwers GY, et al. Autoimmune pancreatitis-related cholecysti-tis: a morphologically and immunologically distinctive form of lymphoplasmacytic sclerosing cholecystitis. Histopathology 2009; 54: 829-836.12. Laco J, Ryska A, Celakovsky P, et al. Chronic sclerosing sialadenitis as one of the immu-noglobulin G4-related diseases: a clinicopathological study of six cases from Central Europe. Histopathology 2011; 58: 1157-1163.13. Kitagawa S, Zen Y, Harada K, et al. Abundant IgG4-positive plasma cell infiltration charac-terizes chronic sclerosing sialadenitis (Küttner’s tumor). Am J Surg Pathol 2005; 29: 783-791.14. Geyer JT, Ferry JA, Harris NL, et al. Chronic sclerosing sialadenitis (Küttner tumor) is an IgG4-associated disease. Am J Surg Pathol 2010; 34: 202-210.15. Cheuk W, Yuen HK, Chu SY, et al. Lymphadenopathy of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2008; 32: 671-681.



16. Sato Y, Notohara K, Kojima M, et al. IgG4-related disease: historical overview and pathol-ogy of hematological disorders. Pathol Int 2010; 60: 247-258.17. Sato Y, Ohshima K, Ichimura K, et al. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int 2008; 58: 465-470.18. Himi T, Takano K, Yamamoto M, et al. A novel concept of Mikulicz’s disease as IgG4-relat-ed disease. Auris Nasus Larynx 2012; 39: 9-17.19. Plaza JA, Garrity JA, Dogan A, et al. Orbital inflammation with IgG4-positive plasma cells: manifestation of IgG4 systemic disease. Arch Ophthalmol 2011; 129: 421-428.20. Yamashita K, Haga H, Mikami Y, et al. Degree of IgG4+ plasma cell infiltration in retroperi-toneal fibrosis with or without multifocal fibrosclerosis. Histopathology 2008; 52: 404-409.21. Zen Y, Onodera M, Inoue D, et al. Retroperitoneal fibrosis: a clinicopathologic study with respect to immunoglobulin G4. Am J Surg Pathol 2009; 33: 1833-1839.22. Li Y, Zhou G, Ozaki T, et al. Distinct histopathological features of Hashimoto’s thyroiditis with respect to IgG4-related disease. Mod Pathol 2012; 25: 1086-1097.23. Watanabe T, Maruyama M, Ito T, et al. Clinical features of a new disease concept, IgG4-re-lated thyroiditis. Scand J Rheumatol 2013; 42: 325-330.24. Kasashima S, Zen Y, Kawashima A, et al. Inflammatory abdominal aortic aneurysm: close relationship to IgG4-related periaortitis. Am J Surg Pathol 2008; 32: 197-204.25. Sakata N, Tashiro T, Uesugi N, et al. IgG4-positive plasma cells in inflammatory abdominal aortic aneurysm: the possibility of an aortic manifestation of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2008; 32: 553-559.26. Dítě P, Novotný I, Kinkor Z, a spol. Autoimunní forma chronické pankreatitidy a IgG4 pozi-tivní mastitida. Gastroent Hepatol 2011; 65: 22-25.27. Watson SJ, Jenkins DA, Bellamy CO. Nephropathy in IgG4-related systemic disease. Am J Surg Pathol 2006; 30:1472-1477.28. Yamaguchi Y, Kanetsuna Y, Honda K, et al. Characteristic tubulointerstitial nephritis in IgG4-related disease. Hum Pathol 2012; 43: 536-549.29. Chan SK, Cheuk W, Chan KT, et al. IgG4-related sclerosing pachymeningitis: a previously unrecognized form of central nervous system involvement in IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2009; 33: 1249-1252.30. Lindstrom KM, Cousar JB, Lopes MB. IgG4-related meningeal disease: clinico-pathologi-cal features and proposal for diagnostic criteria. Acta Neuropathol 2010; 120: 765-776.31. Wong S, Lam WY, Wong WK, et al. Hypophysitis presented as inflammatory pseudotumor in immunoglobulin G4-related systemic disease. Hum Pathol 2007; 38: 1720-1723.32. Shimatsu A, Oki Y, Fujisawa I, et al. Pituitary and stalk lesions (infundibulo-hypophysitis) associated with immunoglobulin G4-related systemic disease: an emerging clinical entity. En-docr J 2009; 56: 1033-1041.33. Shrestha B, Sekiguchi H, Colby TV, et al. Distinctive pulmonary histopathology with in-creased IgG4-positive plasma cells in patients with autoimmune pancreatitis: report of 6 and 12 cases with similar histopathology. Am J Surg Pathol 2009; 33:1450-1462.34. Zen Y, Inoue D, Kitao A, et al. IgG4-related lung and pleural disease: a clinicopathologic study of 21 cases. Am J Surg Pathol 2009; 33: 1886-1893.35. Falck VG, Dixon E. Pseudocysts may be seen in immunoglobulin G4-associated autoim-mune pancreatitis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 16.36. Hart PA, Kamisawa T, Brugge WR, et al. Long-term outcomes of autoimmune pancreatitis: a multicentre, international analysis. Gut 2013; 62: 1771-1776.37. Members of the Criteria Committee for Autoimmune Pancreatitis of the Japan Pancre-as Society. Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis by the Japan Pancreas Society (2002). J Jpn Pancreas Soc (Suizou) 2002; 17: 585-587.

38. Kim KP, Kim MH, Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis re-vised. World J Gastroenterol 2006; 12: 2487-2496.39. Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Autoimmune pancreatitis: diagnosis using histolo-gy, imaging, serology, other organ involvement and response to steroids. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1010-1016.40. Schneider A, Lohr JM, Singer MV. The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying classification system based on a review of previous classification of the disease. J Gastroenterol 2007; 42: 101-119.41. Tabata T, Kamisawa T, Kuruma S, et al. Capability and limitations of recent diagnostic cri-teria for autoimmune pancreatitis. Int J Rheumatol 2013; 2013: 465428.42. Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancre-atitis: revised proposal. J Gastroenterol 2006; 41: 626-631.43. Shimosegawa T, Working Group Members of the Japan Pancreas Society; Research Committee for Intractable Pancreatic Disease by the Ministry of Labor, Health and Welfare of Japan.The amendment of the clinical diagnostic criteria in Japan (JPS2011) in response to the proposal of the international consensus of diagnostic criteria (ICDC) for autoimmune pancre-atitis. Pancreas 2012; 41: 1341-1342.44. Otsuki M, Chung JB, Okazaki K, et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancrea-titis: consensus of the Japan-Korea symposium on autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2008; 43: 403-408.45. Chandan VS, Iacobuzio-Donahue C, Abraham SC. Patchy distribution of pathologic abnor-malities in autoimmune pancreatitis. Implications for preoperative diagnosis. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1762-1769.46. Deshpande V, Mino-Kenudson M, Brugge WR, et al. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration biopsy of autoimmune pancreatitis: diagnostic criteria and pitfalls. Am J Surg Pathol 2005; 29:1464–1471.47. Kanno A, Ishida K, Hamada S, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis by EUS-FNA by using a 22-gauge needle based on the International Consensus Diagnostic Criteria. Gas-trointest Endosc 2012; 76: 594-602.48. Imai K, Matsubayashi H, Fukutomi A, et al. Endoscopic ultrasonographyguided fine nee-dle aspiration biopsy using 22-gauge needle in diagnosis of autoimmune pancreatitis. Dig Liv-er Dis 2011; 43: 869-874.49. Sepehr A, Mino-Kenudson M, Ogawa F, et al. IgG4+ to IgG+ plasma cells ratio of ampulla can help differentiate autoimmune pancreatitis from other „mass forming“ pancreatic lesions. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1770-1779.50. Zhang X, Liu X, Joseph L, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma with autoimmune pancreatitis-like histologic and immunohistochemical features. Hum Pathol 2013; pii: S0046-8177(13)00467-X. doi: 10.1016/j.humpath.2013.08.027 (in press).51. Raina A, Krasinskas AM, Greer JB, et al. Serum immunoglobulin G fraction 4 levels in pan-creatic cancer. Elevations not associated with autoimmune pancreatitis. Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 48-53.52. Dítě P, Novotný I, Kala Z, a spol. Pozitivita imunoglobulinu IgG4 v krevním séru u osob s karcinomem slinivky břišní. Gastroent Hepatol 2012; 66: 187-190.53. Hirano K, Tada M, Isayama H, Sasahira N, Koike K. Significance of measuring IgG and IgG4 during follow-up of autoimmune pancreatitis. Pancreas 2011; 40: 788-791.



POKYNY AUTOROM PRE PÍSANIE PRÍSPEVKOV DO ČASOPISUGASTROENTEROLÓGIA PRE PRAX

RUBRIKY:

Prehľadové práceNajnovšie poznatky o etiológii, patogenéze, diagnostike a terapii chorôb a skupín ochorení.Maximálny rozsah je 8 strán (veľkosť písma 12, riadkovanie 1,5) s najviac šiestimi obrázkami (grafmi). V prípade spracovávania obsiahlejšej tematiky je možné po dohode s redakciou rozdeliť príspevok do niekoľkých častí. Článok píšte s dôrazom na jeho praktické využitie gastroenterológmi a špecialistami z iných odborov, zaujímajúcich sa o gastroenterológiu.

KazuistikaMaximálny rozsah je 7 strán. Členenie: súhrn, úvod, vlastný prípad, diskusia, záver, literatúra.

Algoritmy diagnostiky a terapieDiagnostika a terapia spracovaná v tabuľkách a schémach, s minimom textu, s dôrazom na stručnosť a prehľadnosť.

Referáty z literatúryZaujímavosti zo zahraničnej tlače, novinky v oblasti diagnosti-ky, terapie a iné odborné informácie, v maximálnom rozsahu 2 strany.

RôzneReakcie na články, informácie o odborných akciách, nové kni-hy, recenzie, správy z konferencií, pozvánky a iné. Slovensky alebo česky písaný abstrakt z vedeckej práce uverejnenej u nás alebo v zahraničí, nie staršej ako 1 rok. Rozsah max. 1 strana. Uveďte názov práce v slovenčine/češtine, autorov, pracovisko, ďalej názov práce v angličtine s úplnou citáciou. Vhodné je vysvetliť základné pojmy.

SPRACOVANIE RUKOPISU:

Príspevok píšte na počítači v niektorom z bežných textových editorov.– píšte na celú šírku riadkov (ENTER používajte až na konci

odstavcov)– neupravujte text do stĺpcov – nezalamujte, tabuľky umiestnite

na záver práce– rozlišujte dôsledne čísla 1, 0 a písmená l, O– zátvorky sú vždy okrúhle ( )– skratky vždy vysvetlite pri ich prvom použití

NÁLEŽITOSTI RUKOPISU:

1. Výstižný názov práce, mená a priezviská všetkých autorov vrá-tane titulov, pracoviská autorov. Adresa prvého autora vrátane čísla telefónu, faxu a e-mailovej adresy.2. Súhrn – stručné zhrnutie obsahu príspevku v rozsahu ma-ximálne 10 riadkov (len pri prehľadových prácach a kazuisti-kách). Píšte v 1. alebo 3. osobe jednotného alebo množného čísla (zjednotiť podľa typu článku).

3. Kľúčové slová – v rozsahu 3-6 (len pri prehľadových prácach a kazuistikách).4. Anglický preklad: názov práce, súhrn, kľúčové slová (len pri prehľadových prácach a kazuistikách)5. Vlastný textAk vkladáte do dokumentu obrázky, pošlite tiež ich originálne súbory vo formáte „jpg“, grafy vytvárajte v programe Excel a po-sielajte ich originálne súbory. Pri posielaní fotodokumentácie poštou posielajte, prosím, len kvalitné originály. Každú predlo-hu označte číslom, pod ktorým je zmienená v texte. Text píšte v 1. alebo 3. osobe jednotného alebo množného čísla (zjedno-tiť podľa typu článku).6. LiteratúraCitácie sú očíslované chronologicky boldom, odkazy v texte sú uvádzané číslom citácie v okrúhlych zátvorkách. Uveďte maximálne 20 citácií.

Príklady citácií:1. Vaughan TL, Davis S, Kristal A, et al. Obesity,alcohol and tobacco risk factors for cancers of esophagus and gastric cardia :adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995; 4: 85-92.2. Gao YT, McLaughlin JT, Gridley T, et al. Risk factors for esophageal cancer in Shanghai, China. Role of diet and nutrients. Int J Cancer 1994; 58: 197-202.3. Shaheen NJ, Crosby NA, Bozymski EM, et al. Is there publication bias in the reporting cancer risk in Barrett´ esophagus? Gastroenterology 2000; 119: 333-338.

V citáciách za krstnými menami nie sú bodky. Za autormi nie je dvojbodka, ale bodka. Za rokom vydania je bodkočiarka, pred stranami je dvojbodka. Ak je autor jeden, dvaja alebo traja – treba uviesť všetkých. Pri viacerých ako troch autoroch uviesť prvých troch a „et al“, v slovenských a českých citáciách „a spol.“.

AUTODIDAKTICKÝ TEST

Kvôli uverejňovaniu autodidaktických testov je potrebné k Vášmu prehľadnému článku dodať 4 otázky a k nim po 4 odpovede s vyznačením jednej správnej odpovede, napr.:

Vznik čiernych pigmentových kameňov je zviazaný s:a. akútnou hemolýzoub. chronickou hemolýzouc. hyperkalcémioud. hyperlipoproteinémiou

Redakcia si vyhradzuje právo robiť drobné štylistické úpravy rukopisu. V prípade potreby skrátenia rukopisu bude vyžiadaný súhlas autora. Všetky články sú dvojstupňovo recenzované.

Všetky uverejnené príspevky sú honorované.

Vzhľadom k praktickému zameraniu časopisu Vás prosíme, aby bol príspevok napísaný zrozumiteľne, s dôrazom na praktické využitie podaných informácií v ambulantnej praxi gastroenterológov a príbuzných špecializácií.

Povinnou súčasťou každého manuskriptu je vyhlásenie o konflikte záujmov, ako i čestné prehlásenie o tom, že práca nebola publikovaná v inom periodiku.

Príspevky posielajte e-mailom na adresu: [email protected]


PRAKTICKÁ DIAGNOSTIKA LYNCHOVHO SYNDRÓMU: POHĽAD PATOLÓGA

Marián Švajdler, Ondřej Daum

Lynchov syndróm (LS) je autozomálne dominantne dedičný syndróm predisponujúci na vzniku početných malignít. Je naj-častejšou príčinou hereditárneho kolorektálneho karcinómu (CRC) so známym genetickým podkladom a u žien predstavuje takmer rovnaké riziko pre vznik karcinómu endometria. LS je definovaný prítomnosťou zárodočnej mutácie v géne pre niektorý z „DNA mismatch repair“ proteínov (MMRP), ktoré sa podieľajú na oprave chýb vznikajúcich pri replikácii DNA. Markerom deficitu MMRP je mikrosatelitová instabilita (MSI), ktorá sa však okrem LS vyskytuje aj pri časti sporadických CRC. V súčas-nosti najpoužívanejšie klinické kritériá na záchytnosť LS (Revised Bethesda Guidelines; RBG) majú relatívne nízku senzitivitu. Odhaduje sa, že RBG nezachytia 20-30 % prípadov CRC asociovaných s LS. Úlohou patológa vyšetrujúceho pacienta s CRC je zvýšiť záchytnosť LS. S týmto účelom je používaný komplexný algoritmus založený na histomorfologickom vyšetrení (detekcia „MSI-high“ histológie CRC), imunohistochémii (detekcia expresie MMRP, prípadne ďalších proteínov) a molekulovo-patolo-gickom vyšetrení. Cieľom je zachytiť a potvrdiť karcinóm s vysokým stupňom MSI (MSI-high), po ktorom nasledujú vyšetrenia zamerané na vylúčenie CRC, ktoré sú sporadické. Diagnózu LS je následne potvrdená detekciou zárodočnej mutácie, cielenej na príslušný MMR gén, výsledkom predchádzajúceho imunohistochemického vyšetrenia.Kľúčové slová: Lynchov syndróm, kolorektálny karcinóm, histopatológia, imunohistochémia, mikrosatelitná instabilita

PRACTICAL DIAGNOSTICS OF LYNCH SYNDROME: PATHOLOGISTS PERSPECTIVELynch syndrome (LS) is an autosomal dominant inherited syndrome, with predisposition to multiple cancer types. It is the most common cause of familial colorectal cancer (CRC) with a known genetic background. In woman carriers of LS, the risk of endometrial cancer almost equals the risk of CRC. LS is defined by germline mutation in one of the DNA mismatch repair protein (MMRP) genes, which are responsible for corrections of errors occuring during DNA replication. Marker of MMRP deficiency is microsatellite instability (MSI), occuring also in a proportion of sporadic CRCs. Revised Bethesda Guidelines (RBG), the most commonly used clinical criteria for LS detection, have relatively low sensitivity and specificity. It is estimated that RBG fail to identify 20-30 % cases of LS associated CRCs. Role of the pathologist is to increase detection of LS. For that purpose, complex algorithm is used, based on histomorphology (detection of MSI-high histology in CRC), immunohisto-chemistry (expression of MMRP and other proteins) and molecular pathology. First objective is to detect MSI-high CRC, and differentiate between sporadic and LS associated tumors. Finaly, diagnosis of LS is confirmed by germline mutation testing, guided by the immunohistochemistry of MMRP.Key words: Lynch syndrome, colorectal cancer, histopathology, immunohistochemistry, microsatellite instability


ÚvodLynchov syndróm (LS) je autozomálne dominantne

dedičné ochorenie, ktoré predisponuje na vznik malig-nít viacerých orgánov. Okrem kolorektálneho karcinómu (pôvodný názov syndrómu je hereditárny nonpolypózny kolorektálny karcinóm) a endometriálneho karcinómu sa u pacientov vyskytujú karcinómy žalúdka, tenkého čreva, pankreasu, hepatobiliárneho traktu, ovária, obličkovej pan-vičky, močovodu, kože (variant LS nazývaný Muirov-Torré-ho syndróm) a nádory (najmä gliómy) centrálnej nervovej sústavy (Turcotov syndróm). Aj keď je kolorektálny kar-cinóm (CRC) najčastejšou malignitou, prvým prejavom ochorenia môžu byť práve tieto extraintestinálne malignity. Priemerný vek v čase diagnózy CRC asociovaného s LS je 45 rokov, čo je takmer o 25 rokov menej ako pri sporadic-kých CRC. Charakteristická je akcelerovaná karcinogené-za – odhaduje sa, že na vznik CRC z malého adenómu sú potrebné iba 2-3 roky, na rozdiel od sporadických prípadov,

kde je to 8-10 rokov. V jednej štvrtine až jednej tretine pacientov sa v priebehu 20 rokov vyskytne metachrónny CRC(1).

Podľa hrubých odhadov až 20 % prípadov CRC je fami-liárnych, pričom genetický základ je vo väčšine prípadov neznámy. LS je najčastejšou príčinou hereditárneho CRC so známym genetickým podkladom – tvorí odhadom 10-25 % hereditárnych CRC. Na podklade LS vzniká podľa rôznych odhadov 3-5 % všetkých CRC. Na porovnanie, LS je asi 10 x častejší ako syndróm familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP). Dôležitým znakom LS je absencia tzv. premorbíd-neho fenotypu, t. j. prítomnosti benígnych zmien, ktoré by umožňovali diagnózu syndrómu ešte pred vznikom malig-nity (napríklad polypóza čreva pri syndróme FAP). Výnim-kou je Muirov-Torrého syndróm, pri ktorom sa na koži vy-skytujú benígne a malígne sebaceózne nádory(2). Rozpozna-nie LS je však mimoriadne dôležité. U pacienta, ktorý už malígne ochorenie má (a diagnóza LS je u neho stanovená

LYNCHOV SYNDRÓM


„neskoro“), môže diagnóza LS modifikovať ďalší manaž-ment a viesť k prevencii ďalších malignít. Napríklad u pa-cienta s CRC môže byť indikovaná subtotálna kolektómia namiesto segmentálnej resekcie čreva pre vysoké riziko metachrónneho CRC alebo u žien vykonaná profylaktická hysterektómia. Každý pacient s LS však zároveň patrí do rodiny, ktorá potrebuje genetické poradenstvo, surveillance a včasnú liečbu. Udáva sa, že pacienti, ktorí majú CRC aso-ciovaný s LS, majú priemerne ďalších troch rodinných prí-slušníkov postihnutých LS(3). Adekvátne preventívne opat-renia môžu u týchto príbuzných zamedziť vzniku malignity alebo umožniť ich včasnú liečbu.

Definícia a molekulovogenetický podklad LSLS je definovaný prítomnosťou heterozygotnej záro-

dočnej mutácie v géne pre niektorý z „DNA mismatch repair proteínov“ (MMRP)(4,5). Ide o ubikvitárne expri-mované proteíny, ktoré tvoria komplexy (heterodiméry) schopné rozpoznať postsyntetické chyby v DNA a násled-ne tieto chyby opraviť. Za rozpoznanie chýb sú zodpoved-né proteíny tvoriace heterodiméry MSH2-MSH6, resp. MSH2-MSH3. Následnú opravu zabezpečuje heterodimér proteínov MLH1-PMS2. Doposiaľ boli zistené mutácie v génoch MLH1, MSH2 (spolu tvoria viac ako 80 % prípa-dov), MSH6 (približne 10 % prípadov), PMS2, PMS1, MSH3 a MLH3(6,7). Vzácnou príčinou vzniku LS môže byť germi-nálna hypermetylácia promótora génu MLH1 (spôsobuje epigenetické zablokovanie – silencing – transkripcie génu MLH1)(8) alebo delécia v poslednom exóne génu TACSTD1 (proteín EPCAM), ktorého transkripcia chybne pokračuje do susediaceho promótora génu MSH2 a taktiež epigene-ticky spôsobuje inaktiváciu transkripcie(9).

Na vznik LS je nutná inaktivácia druhej, pôvodne nemu-tovanej alely príslušného MMR génu, „second hit“, v podo-be mutácie, straty génu, alebo metylácie promótora. Veľmi vzácne sa však vyskytuje bialelická zárodočná mutácia MMR génu (najmä PMS2 a MSH6), väčšinou ako následok pokrvného príbuzenského vzťahu rodičov. Tento syndróm sa nazýva Constitutional Mismatch Repair Deficiency Syndrome (CMMRD) a prezentuje sa výskytom malignít CNS, gastrointestinálneho traktu a hematologickými ma-lignitami v detskom veku. Zaujímavosťou je klinický over-lap so syndrómom neurofibromatózy 1 (škvny café-au-lait u všetkých pacientov, u niektorých neurofibrómy), avšak bez prítomnosti mutácií v géne NF1(10).

Markerom deficitu MMRP je vznik tzv. mikrosatelitovej instability (MSI). Ide o zmeny v dĺžke krátkych repetitív-nych sekvencií jedného až piatich nukleotidov (mikrosateli-tov), ktoré sa hojne vyskytujú v celej DNA a sú mimoriadne náchylné na vznik chýb pri replikácii DNA(11). Stanovenie stupňa MSI je založené na vyšetrení panelu medzinárodne kodifikovaných mono- a dinukleotidových mikrosatelitov (tabuľka 1). Na základe počtu postihnutých mikrosate-litov sa nádory delia na mikrosatelitovo stabilné (MSS), s nízkym stupňom instability (MSI-low) a vysokým stup-ňom instability mikrosatelitov (MSI-high – MSI-H)(12). MSI-H CRC tvoria približne 15 % všetkých CRC. Nie všet-ky MSI-H CRC sú však spôsobené zárodočnou mutáciou MMR (a teda LS). V skutočnosti je 75-90 % MSI-H CRC sporadických. Príčinou je bialelická hypermetylácia pro-mótora MLH1, teda nededičné epigenetické zmeny, ktoré pribúdajú s vekom(11,12). Dôležitým aspektom laboratórnej patologickej a molekulovo-patologickej diagnostiky je práve odlíšenie omnoho častejších sporadických MSI-H CRC od tých, ktoré sú asociované s LS.

Klinická diagnostika LSNa diagnostiku hereditárneho nonpolypózneho kolorek-

tálneho karcinómu boli v roku 1991 publikované tzv. am-sterdamské kritériá (zahrňovali iba CRC), ku ktorým boli neskôr v roku 1999 pridané aj extraintestinálne malignity – vznikli tak tzv. amsterdamské kritériá II (tabuľka 2) (13,14). Senzitivita a špecifita týchto kritérií pre diagnózu LS je však pomerne nízka. Amsterdamské kritériá detegujú veľ-kú časť hereditárnych CRC bez známeho genetického podkladu (tzv. familiárny kolorektálny karcinóm typu X) a senzitivita pre LS dosahuje len približne 50 %. Na zvýše-nie senzitivity záchytnosti MSI-H CRC asociovaných s LS boli formulované a neskôr revidované bethesdské kritériá (Revised Bethesda Guidelines, RBG)(12). RBG sú v súčas-nosti najpoužívanejšie klinické kritériá na zachytenie LS. V RBG sa medzi kritériami prvýkrát objavili aj morfologic-ké znaky, ktoré sú charakteristické pre MSI-H karcinómy (tabuľka 3). Aj keď pôvodne udávaná senzitivita RBG pre diagnózu MSI-H CRC vo vysokorizikových skupinách bola

Mikrosatelitové markery (pôvodný NCI panel)1. mononukleotidové: BAT25, BAT262. dinukleotidové: D2S123, D5S346, D17S250Rozdelenie nádorov podľa nestability mikrosatelitovMSS: všetky markery sú stabilnéMSI-low: 1 nestabilný marker (alebo < 30-40 % nestabilných, ak je použitý väčší panel)MSI-high: > 1 nestabilný marker (alebo > 30-40 % nestabilných, ak je použitý väčší panel)

Tabuľka 1. Panel mikrosatelitových markerov a klasifikácia nádorov podľa National Cancer Institute (NCI)(9)

Amsterdamské kritériá INajmenej traja príbuzní s CRC, pričom:1. jeden je prvostupňový príbuzný ďalších dvoch2. postihnuté sú najmenej dve nasledujúce generácie3. najmenej jeden príbuzný s CRC je diagnostikovaný vo veku < 50 rokov4. je vylúčený syndróm FAPAmsterdamské kritériá IINajmenej traja príbuzní majú nádor asociovaný s HNPCC (CRC, karcinóm endometria, žalúdka, ovária, ureteru/obličkovej panvičky, tenkého čreva, hepatobiliárneho traktu, kože alebo nádor mozgu), pričom:1. jeden je prvostupňový príbuzný ďalších dvoch2. postihnuté sú najmenej dve nasledujúce generácie3. najmenej jeden tumor asociovaný HNPCC diagnostikovaný vo veku < 50 rokov4. je vylúčený syndróm FAP5. tumory by mali byť overené histologickým vyšetrením

Tabuľka 2. Amsterdamské kritériá I a II na diagnostiku hereditárneho nonpoly-pózneho kolorektálneho karcinómu (HNPCC)

LYNCHOV SYNDRÓM


až 96 % (pri relatívne nízkej špecifite 27 %)(12), bolo ziste-né, že pomocou RBG nie je zachytených približne 20-30 % pacientov s LS(3,15). Najdiskutovanejšou témou súčasnosti je preto najvhodnejší cenovo prijateľný algoritmus na za-chytenie čo najväčšieho počtu pacientov s MSI-H CRC, ktorí by mali byť ďalej vyšetrovaní na prítomnosť LS.

Úloha patológa v diagnostike LSPatológ sa výraznou mierou môže podieľať na zvýšení

záchytnosti pacientov s LS, a to zvýšením záchytnosti MMRP deficientných/MSI-H CRC. Zvýšenie senzitivity je však na úkor špecifity, keďže väčšina týchto MSI-H CRC je sporadických. Na odlíšenie sporadických CRC od aso-ciovaných CRC s LS je potrebné vykonať ďalšie finančne pomerne nákladné testy (pozri nižšie). Zníženie špecifity a zvýšenie nákladov je však ospravedlniteľné faktom, že ne-

jde len o vyšetrovaného pacienta, ale potenciálne aj o ďal-ších postihnutých členov rodiny. Navyše, pacienti s MSI-H CRC majú lepšiu prognózu a nemajú benefit z adjuvantnej chemoterapie 5-fluorouracylom, takže samotná informácia o MSI má prognostickú a prediktívnu hodnotu(16,17).

Najlacnejšou metódou detekcie MSI-H CRC je využitie konvenčných hematoxylínovo-eozínových histologických preparátov. Na detekciu CRC s MSI-H histomorfológiou sa v súčasnosti ako najlepší javí model PREDICT, ktorý využíva na selekciu CRC určených na genetický test MSI súbor štyroch histomorfologických a dvoch klinických pa-rametrov (tabuľka 4) (18). Podľa originálnej práce dosiahol tento model senzitivitu 96,9 % a špecifitu 76,6 % v predik-cii MSI-H CRC. Revidované bethesdské kritériá mali na rovnakom súbore pacientov senzitivitu 81,3 % a špecifitu 39,5 %. Zjednodušený model PREDICT (prítomnosť naj-menej 2 znakov) má takmer rovnakú senzitivitu (98,7 %), ale nižšiu špecifitu (32,4 %)(18).

Ďalšou úlohou patológa je imunohistochemické (IHC) vyšetrenie expresie MMRP. Dnes sú dostupné kvalitné protilátky proti štyrom hlavným MMRP (MLH1, PMS2, MSH2 a MSH6). Vďaka tomu je IHC vyšetrenie v detek-cii MMRP deficientných nádorov prinajmenšom rovnako senzitívne ako genetické vyšetrenie MSI. Navyše predik-tívna hodnota IHC vyšetrenia pre diagnózu LS je priro-dzene vyššia ako samotný genetický test MSI(19). Pridanou hodnotou IHC je, že efektívne nasmeruje finančne náročné testovanie zárodočnej mutácie na konkrétny MMRP gén.

Väčšina mutácií MMR génov vedie k úplnej absencii expresie proteínu v jadrách nádorových buniek. MMRP tvoria heterodiméry, kde absencia normálnej expresie hlav-ných, tzv. obligátnych proteínov (MLH1 alebo MSH2) vedie k sekundárnej degradácii druhého proteínu v kom-plexe (PMS2 alebo MSH6). Napríklad pri mutácii v géne MLH1 chýba expresia MLH1, ale aj expresia jeho nonobli-gátneho partnera PMS2 (obrázok 1). Naopak, pri mutácii génu PMS2 chýba iba tento proteín a expresia obligátneho partnera MLH1 je zachovaná. V malom percente prípadov je zachovaná antigenicita a IHC expresia nefunkčného

1. pacient s CRC diagnostikovaným vo veku < 50 rokov2. prítomnosť synchrónneho alebo metachrónneho kolorektálneho alebo iného tumoru asociovaného LS, bez ohľadu na vek3. CRC s „MSI-high“ histológiou* diagnostikovaný u pacienta vo veku < 60 rokov4. CRC alebo tumor asociovaný LS najmenej u jedného prvostupňového príbuzného < 50 rokov5. CRC alebo tumor asociovaný LS u dvoch prvo- alebo druhostupňových príbuzných, bez ohľadu na vek

* – lymfocyty infiltrujúce tumor, „Crohn-like“ lymfoidná reakcia, mucinózna/“signet-ring“ diferenciácia, medulárny karcinóm

Tabuľka 3. Revidované bethesdské kritériá

Charakteristika SkórePravostranná lokalizácia nádoru 1,6Disekujúci mucinózny komponent 1,6Vek < 50 rokov 1,3Lymfocyty infiltrujúce tumor 1,3Peritumorálna zápalová reakcia 1,3Zvýšený počet stromálnych plazmocytov 0,7

Celkové skóre ≥ 2,5 je indikáciou na test MSI

Tabuľka 4. Histomorfologický model na predikciu MSI v CRC – model PREDICT

Obrázok 1. Kolorektálny karcinóm s „MSI-high“ morfológiou. a. Kolorektálny adenokarcinóm s početnými lymfocytmi infiltrujúcimi tumor (hematoxylín-eozín); b. Imunohistochemicky bola dokázaná strata proteínu MLH-1 a PMS2 (hore), svedčiaca o alterácii génu MLH1. Ako pozitívna kontrola slúžia lymfocyty v stróme. Expresia MSH2 a MSH6 (dole) je zachovaná. V prípade absencie expresie MLH1 a PMS2 vo väčšine prípadov ide o sporadický CRC a sú nutné doplňujúce vy-šetrenia na vylúčenie sporadického CRC z ďalšieho nákladného testovania na prítomnosť zárodočnej mutácie MLH1

LYNCHOV SYNDRÓM


mutovaného proteínu (väčšinou MLH1), aj v tomto prípa-de však dôjde k degradácii PMS2(19).

Je dôležité, aby IHC analýza MMRP bola vykonaná na špecializovanom pracovisku, ktoré má s metodikou a interpretáciou IHC MMRP dostatočné skúsenosti(20). Variabilita hodnotenia medzi viacerými patológmi môže byť neuveriteľne veľká(21). Patológ pri interpretácii by mal vždy hodnotiť iba miesta s pozitívnou vnútornou kontrolou (zachovaná expresia v lymfocytoch infiltrujúcich tumor alebo v stromálnych bunkách; neplatí to však v prípade CMMRD, kde aj v nenádorových tkanivách kompletne chýba expresia príslušného MMRP)(10). Problematická mô-že byť aj detekcia MSH6 v nádoroch, ktoré boli ožarované (v 20 % chýba expresia, bez dôkazu MSI) alebo v ktorých je prítomná klonálna (fokálna) strata expresie MSH6(22,23).

Obe metódy dôkazu deficitu MMRP (imunohistoché-mia proteínov a genetický test MSI) sa v súčasnosti pova-žujú za vzájomne komplementárne, keďže ani 1 test samo-statne nedeteguje všetky MMRP deficientné nádory(19,24,25). Príkladom môžu byť prípady s mutáciou MSH6, ktoré môžu uniknúť pri genetickej detekcii MSI, pretože MSH2 môže okrem MSH6 tvoriť funkčné komplexy aj s MSH3(19). Podobne približne iba 30 % nádorov pacientov s CMMRD testovaných geneticky je MSI-H, zatiaľ čo IHC deteguje stratu expresie príslušného MMRP vo všetkých prípa-doch(10). Na druhej strane genetický test odhalí MSI-H ná-dory aj v prípadoch, keď je príčinou mutácia v inom géne ako tých, ktorých expresia je štandardne vyšetrovaná imu-nohistochemicky(24).

Odlíšenie sporadických MSI-high CRC od CRC asociova-ných s LS

V prípade nádorov s kombinovanou stratou expresie pro-teínu MLH1 a PMS2 vo väčšine prípadov ide o sporadic-ký CRC. Zatiaľ čo CRC asociované s LS vznikajú cestou konvenčného adenómu, prekurzorom sporadických MSI-H CRC je „sesilný serrated polyp“. Príčinou je hypermetylá-cia promótora MLH1 a tá je približne v 40-50 % prípadov asociovaná s mutáciou v géne BRAF („hot-spot“ mutácia V600E). Táto mutácia, až na celkom ojedinelé výnimky, sa v CRC asociovaných s LS nevyskytuje. Dôkaz mutácie BRAF V600E teda pomerne spoľahlivo vylučuje pacienta z ďalšieho nákladného testovania(25,26). Pre patológov je zaujímavé, že v súčasnosti existujú najmenej dve komerč-ne dostupné protilátky proti V600E mutovanému proteínu BRAF. Zdá sa, že prinajmenšom jedna z týchto protilátok (klon V1E) vykazuje dostatočne vysokú konkordanciu me-dzi IHC expresiou a genetickou analýzou, takže by mohla byť použitá v rutinnej diagnostike(27,28).

Iba nedávno bola v „sesilných serrated polypoch“ iden-tifikovaná overexpresia proteínu annexin A10 (ANXA 10) ako potenciálneho markera „serrated pathway“ karcinoge-nézy sporadických MSI-H CRC(29). Následne bola v nedáv-nej práci imunohistochemicky dokázaná expresia ANXA10 v 43 % (23/53) BRAF mutovaných a 41 % (9/22) BRAF nemutovaných sporadických CRC. Na druhej strane AN-XA10 bol exprimovaný iba v 5 % (3/56) CRC asociovaných

s LS. V dvoch prípadoch išlo u tumory s mutáciou MSH2 a MSH6, ktoré boli správne rozpoznané pomocou imuno-histochémie. Tretím CRC asociovaným s LS, ktorý bol ANXA10 pozitívny, mal stratu expresie MLH1 (išlo o jediný z 28 MLH1 mutovaných CRC, pacient mal zárodočnú me-tyláciu promótora MLH1)(30). Imunohistochemický dôkaz annexinu A10 sa v krátkej budúcnosti môže stať dôležitým vyšetrením, keďže má potenciál detegovať veľkú časť BRAF nemutovaných a BRAF mutovaných sporadických MSI-high CRC. V navrhovanom algoritme by bolo vyšetrenie AN-XA10 realizované ešte pred genetickým vyšetrením BRAF, resp. spolu s imunohistochemickým vyšetrením BRAF.

Pri BRAF negatívnych (prípadne ANXA10 negatív-nych) nádoroch je na definitívne vylúčenie sporadických nádorov potrebný dôkaz hypermetylácie promótora MLH1, ktorý sa až na malé výnimky v CRC asociovaných s LS nevyskytuje(25). Pri negativite dôkazu hypermetylácie pro-mótora MLH1 je finálnym krokom analýza génu MLH1 na prítomnosť zárodočnej mutácie.

Praktická diagnostika LS: zhrnutieExistuje niekoľko spôsobov, ako zlepšiť diagnostiku LS.

Klinici by mali na LS myslieť u každého pacienta a adek-vátne odobrať klinickú anamnézu, aj keď sú klinické krité-riá relatívne málo senzitívne a špecifické. Najlepší spôsob, ako zvýšiť záchytnosť pacientov s LS, je skríning zameraný na pacientov s CRC a karcinómom endometria. Pri karci-nóme endometria sa ako najefektívnejší spôsob zachytenia pacientok s LS javí rutinne neselektované IHC a MSI tes-tovanie všetkých diagnostikovaných endometriálnych kar-cinómov(31). Podobný prístup, t. j. neselektívny IHC a MSI skríning všetkých pacientov (prípadne všetkých vo veku < 70 rokov), najnovšie navrhuje skupina európskych exper-tov (tzv. Mallorca group) aj u pacientov s CRC(32). V našich podmienkach by však za úspech mohla byť považovaná dôsledná aplikácia menej citlivého (ale lacnejšieho) selek-tívneho skríningu podľa schémy 1.

Bez ohľadu na použitý algoritmus (odporúčania a spô-soby skríningu sa časom môžu meniť) je nevyhnutné, aby sa diagnostika LS stala rutinnou procedúrou na všetkých úrovniach. Dôležitý je tímový prístup a dôsledná spolu-práca klinických lekárov, patológov a genetikov. Ideálnym spôsobom je vypracovanie inštitucionálnych štandardných postupov s reportovaním výsledkov klinickému genetikovi, ktorý by mal zabezpečiť adekvátne vyšetrenie, sledovanie a manažment pacienta a jeho rodiny.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Marián ŠvajdlerBioptická laboratoř, s. r. o., PlzeňMikulášske nám. 4, 326 00 Plzeňe-mail: [email protected]

LYNCHOV SYNDRÓM


Schéma 1. Algoritmus diagnostiky Lynchovho syndrómu

* – v prípade vysokého klinického podozrenia možno vykonať testovanie na prítomnosť zárodočnej mutácie aj v prípade mutácie BRAF alebo metylácie promótora MLH1

Literatúra1. Lynch HT, Lynch PM, Lanspa SJ, et al. Review of the Lynch syndrome: history, molecu-lar genetics, screening, differential diagnosis, and medicolegal ramifications. Clin Genet 2009; 76: 1-18.2. Kacerovská D, Kazakov DV, Černá K, a spol. Muir-Torre syndrom – fenotypická varianta Lynchova syndromu. Cesk Patol 2010; 46: 86-94.3. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 5783-5788.4. Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75: 1027-1038.5. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, et al. Mutations of a muts homolog in heredi-tary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993; 75: 1215-1225.6. Nystrom-Lahti M, Wu Y, Moisio AL, et al. DNA mismatch repair gene mutations in 55 kin-dreds with verified or putative hereditary non-polyposis colorectal cancer. Hum Mol Genet 1996; 5: 763-769.7. Wijnen J, van der Klift H, Vasen H, et al. MSH2 genomic deletions are a frequent cause of HNPCC. Nat Genet 1998; 20: 326-328.8. Gazzoli I, Loda M, Garber J, et al. A hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma case associated with hypermethylation of the MLH1 gene in normal tissue and loss of heterozygos-ity of the unmethylated allele in the resulting microsatellite instability-high tumor. Cancer Res 2002; 62: 3925-3928.9. Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL, et al. Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3‘ exons of TACSTD1. Nat Genet 2009; 41: 112-117.10. Bakry D, Aronson M, Durno C, et al. Genetic and clinical determinants of constitutional mismatch repair deficiency syndrome: report from the constitutional mismatch repair deficien-cy consortium. Eur J Cancer 2014; 50: 987-996.11. de la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med 2003; 349: 209-210.12. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261-268.13. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34: 424-425.14. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-1456.15. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005; 352: 1851-1860.16. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predic-tor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349: 247-257.

17. Carethers JM, Smith EJ, Behling CA, et al. Use of 5-fluorouracil and survival in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Gastroenterology 2004; 126: 394-401.18. Hyde A, Fontaine D, Stuckless S, et al. A histology-based model for predicting microsatel-lite instability in colorectal cancers. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1820-1829.19. Shia J. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening color-ectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part I. The utility of immunohistochemistry. J Mol Diagn 2008; 10: 293-300.20. Overbeek LI, Ligtenberg MJ, Willems RW, et al. Interpretation of immunohistochemistry for mismatch repair proteins is only reliable in a specialized setting. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1246-1251.21. Klarskov L, Ladelund S, Holck S, et al. Interobserver variability in the evaluation of mis-match repair protein immunostaining. Hum Pathol 2010; 41: 1387-1396.22. Bao F, Panarelli NC, Rennert H, et al. Neoadjuvant therapy induces loss of MSH6 expres-sion in colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1798-1804.23. Shia J, Zhang L, Shike M, et al. Secondary mutation in a coding mononucleotide tract in MSH6 causes loss of immunoexpression of MSH6 in colorectal carcinomas with MLH1/PMS2 deficiency. Mod Pathol 2013; 26: 131-138.24. Zhang L. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening color-ectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part II. The utility of microsatellite instability testing. J Mol Diagn 2008; 10: 301-307.25. Geiersbach KB, Samowitz WS. Microsatellite instability and colorectal cancer. Arch Pathol Lab Med 2011; 135: 1269-1277.26. Jin M, Hampel H, Zhou X, et al. BRAF V600E mutation analysis simplifies the testing algo-rithm for Lynch syndrome. Am J Clin Pathol 2013; 140: 177-1783.27. Kuan SF, Navina S, Cressman KL, et al. Immunohistochemical detection of BRAF V600E mutant protein using the VE1 antibody in colorectal carcinoma is highly concordant with mo-lecular testing but requires rigorous antibody optimization. Hum Pathol 2014; 45: 464-472.28. Toon CW, Walsh MD, Chou A, et al. BRAFV600E immunohistochemistry facilitates universal screening of colorectal cancers for Lynch syndrome. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1592-1602.29. Gonzalo DH, Lai KK, Shadrach B, et al. Gene expression profiling of serrated polyps identi-fies annexin A10 as a marker of a sessile serrated adenoma/polyp. J Pathol 2013; 230: 420-429.30. Pai RK, Shadrach BL, Carver P, et al. Immunohistochemistry for Annexin A10 can distin-guish sporadic from Lynch syndrome-associated microsatellite-unstable colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol 2014; 38: 518-525.31. Clarke BA, Cooper K. Identifying Lynch syndrome in patients with endometrial carcinoma: shortcomings of morphologic and clinical schemas. Adv Anat Pathol 2012; 19: 231-238.32. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut 2013; 62: 812-823.

LYNCHOV SYNDRÓM


BUDE RAZ ADR ČÍSLOM NA MENOVKE KOLONOSKOPISTU?

Marian Bátovský, Rudolf Hrčka

Adenómy sú prostredníctvom sekvencie adenóm – karcinóm dôležitými prekurzormi väčšiny kolorektálnych karcinómov. Po-četné dôkazy potvrdzujú, že ich odstránenie podstatne redukuje riziko vzniku tohto karcinómu. Predpokladom zistenia akej-koľvek kolorektálnej patológie je kvalitná kolonoskopia. Dobrá príprava čreva, oplachovanie slizníc, insuflácia, 95-percentná schopnosť intubácie céka, starostlivá inšpekcia počas extrakčného času dlhšieho ako 6 minút a zmena polohy pacienta počas vyšetrenia sú zásadnými podmienkami kvalitnej kolonoskopie. Adenoma detection rate (ADR) je ďalším markerom kvalitnej preventívnej kolonoskopie a nepriamoúmerne sa spája s rizikom vzniku tzv. intervalového karcinómu. Štandardná kolonosko-pia je obyčajne postačujúca na zistenie adenómov, avšak tandemové štúdie ukázali, že môže prehliadnuť až 22 % týchto kolorek-tálnych prominencií. Optické a počítačovo spracované postprocesorové technológie (HDI, NBI, virtuálna chromoendoskopia, i-scan, FICE) nejednoznačne zvyšujú ADR a zároveň sa snažia pomôcť v endoskopickej diagnostike polypu. Zatiaľ najväčšie pokroky v pokuse o zhodu endoskopickej a histopatologickej diagnostiky adenómov priniesla konfokálna laserová endoskopia. Kľúčové slová: adenóm, kolorektálny karcinóm, adenoma detection rate, histopatologická diagnostika

SHOULD ADR BE THE NUMBER ON THE CARD OF THE COLONOSCOPIST?Adenomas are important as they are precursor lesions of most colorectal cancers arising through the adenoma carcinoma sequence. There is compelling evidence that removing of adenomas from the colon substantially reduces the risk of a colorectal cancer development. Quality of colonoscopy optimizes the chance of finding of any pathology. Good bowel preparation, meticu-lous mucosal washing, insufflation, 95 % rate of caecum intubation, careful inspection during withdrawal for more than 6 min and patient’s repositioning are critical. Adenoma detection rate (ADR) is a surrogate marker of a quality of preventive colon-oscopy and is inversely proportional to subsequent origination of so-called interval carcinoma. Standard colonoscopy alone is usually sufficient to identify colonic adenomas, but tandem colonoscopy shows that this may miss 22 % of all adenomas. There are no clear data to indicate that optic and processor-based technologies (HDI, NBI, virtual chromo endoscopy, i-scan, FICE) increase ADR but they have proven ability to characterise polyps once found. Recent data suggest that confocal laser endoscopy (CLE) offers comparable diagnostic accuracy to histopathology in colorectal neoplasia.Key words: adenoma, colorectal carcinoma, adenoma detection rate, histopathological diagnosis


ÚvodTermín adenoma detection rate je percento zistených

a odstránených adenómov počas preventívnej kolonosko-pie. ADR sa stalo jedným najčastejšie používaných metric-kých údajov pri hodnotení kvality preventívnej kolonosko-pie. Hodnota ADR má dosahovať najmenej 20 %(1). Vyjadruje podiel vyšetrených asymptomatických jedincov vo veku nad 50 rokov, ktorí absolvovali kompletnú preventívnu kolono-skopiu a u ktorých bol zachytený a odstránený aspoň jeden adenóm. Vysoké ADR je nielen značkou kvality kolonosko-pického pracoviska, ale malo by byť i zdrojom hrdosti kaž-dého kolonoskopistu na svoje schopnosti a zručnosť(2).

Kolonoskopisti s nižším ADR dosiahnutým pri preven-tívnych kolonoskopiách sú priamou príčinou zvýšenia rizi-ka vzniku tzv. intervalového karcinómu, ktorý sa manifestu-je najmenej po 6 mesiacoch od preventívnej kolonoskopie. Pokles ADR o každé 1 % zvyšuje toto riziko o 3 %, pričom pravdepodobnosť úmrtia na intervalový karcinóm sa zvy-šuje o 4 %. Intervalové karcinómy sa nachádzajú najčastej-šie v proximálnom kolone a až dve tretiny z nich bývajú diagnostikované v intervale 3 - 10 rokov po iniciálnej nega-tívnej preventívnej kolonoskopie. V práci skupiny autorov okolo prof. Regulu z Poľska, dnes už klasickej, sa spomí-

na aj ďalšie číslo poukazujúce na úzky vzťah medzi kva-litou preventívnej kolonoskopie a úmrtnosťou na kolorek-tálny karcinóm. Pravdepodobnosť úmrtia na tento zhubný nádor po preventívnom vyšetrení na nekvalitnom praco-visku bola 10-12-krát vyššia v porovnaní s tými pacientmi, ktorých vyšetril kolonoskopista s ADR vyšším ako 20 %(3).

Preventívne kolonoskopie zahŕňajú primárne skríningo-vé kolonoskopie, ktoré absolvujú asymptomatickí pacienti vo veku nad 50 rokov a skríningové kolonoskopie, ktoré sa vykonávajú pacientom so zistenou OK pozitivitou. Primár-ne kolonoskopie by mali asymptomatickí jedinci absolvovať v 10-ročných intervaloch. OK pozitivita sa stanovuje tak-tiež vo veku nad 50 rokov, a to v 1-2-ročných intervaloch.

Objektívne a subjektívne faktory vplývajúce na ADRHodnotu ADR ovplyvňuje pomer primárnych skrínin-

gových kolonoskopií a skríningových kolonoskopií. Ak ko-lonoskopické pracovisko vyšetruje viac pacientov so ziste-nou OK pozitivitou, bude ADR vyššie, pretože u týchto pacientov možno očakávať pozitívny kolonoskopický ná-lez z hľadiska adenómov vo vyššej frekvencii než je to u asymptomatických jedincov, ktorí prichádzajú na pri-márne skríningové kolonoskopie.

PREHĽADOVÉ PRÁCE


Ďalším faktorom, ktorý ovplyvňuje hodnotu ADR, je pohlavie vyšetrovaných pacientov. Prevaha vyšetrených mužov zvyšuje hodnotu ADR, pretože muži sú častejšie postihovaní výskytom adenómov v porovnaní so ženami. A napokon je to vek pacientov, ktorý má taktiež vplyv na hodnotu ADR. Ak kolonoskopista vyšetruje prevažne star-ších ľudí, ADR stúpne, pretože s vyšším vekom stúpa aj incidencia kolorektálnych adenómov. „Cut-off“ je v tomto smere vek nad 50 rokov.

Základným predpokladom zistenia akejkoľvek patoló-gie v oblasti rekta a hrubého čreva je zvládnutie techniky kvalitnej kolonoskopie. Niekedy sa vyžaduje aj polohova-nie pacienta. Počas vyšetrenia treba priebežne oplachovať sliznice a vykonať jej starostlivú inšpekciu aj na tzv. skry-tých miestach. Nie všetky adenómy majú jednoznačne po-lypovitý tvar. Ako ukázali tandemové kolonoskopické štú-die, možno počas pankolonoskopie prehliadnuť až pätinu adenómov(4). Najčastejšie sú to ploché alebo vklesnuté ade-nómy, adenómy s pílovitým povrchom a pravostranné ade-nómy, ako aj adenómy skryté za flexúrami, riasami a ohyb-mi čreva.

Zo subjektívnych, resp. ovplyvniteľných, faktorov zvy-šuje ADR nielen dôkladné vyčistenie čreva počas prípravy na kolonoskopiu, ale aj v percentách vyjadrená schopnosť in-tubácie céka (optimálne viac ako 95 %) a najmä čas extrak-cie prístroja počas vyšetrenia. Viacerí autori sa prihová-rajú za predĺženie tohto časového intervalu z pôvodných 6 minút(3) na 10 minút, dokedy sa záchytnosť adenómov ešte môže zvýšiť. Po uplynutí tohto časového intervalu ADR už nestúpa(1). V americkom súbore 2053 preventívne kolonoskopovaných pacientov sa po predĺžení extrakčného času zo 6 na 10 minút zvýšilo percento všetkých detegova-ných neoplázií z 11,8 % na 28,3 % (p < 0,001) a záchytnosť pokročilých neoplázií stúpla z 2,6 na 6,4 % (p = 0,005)(5).

V USA vypočítali priemerné ADR kolonoskopujúcich endoskopistov tak, že do kalkulácie zahrnuli všetky pre-ventívne kolonoskopie u oboch pohlaví a bez rozdielu ve-ku. ADR priemerného amerického kolonoskopistu takto dosiahlo hodnotu 25 %. Odporúčané, a teda postačujúce ADR na kvalitnú preventívnu kolonoskopiu je 20 % - 15 % u žien a 25 % u mužov(6,7). Na Slovensku dosahuje prie-merné ADR 29 %, a to nie preto, že by naši kolonoskopis-ti boli lepší, ale jednoducho preto, že v našom stredoeu-rópskom priestore je vyšší výskyt adenómov ako v USA. Percento ADR sa tak „samo“ prirodzene zvyšuje. Keďže OK pozitivita sa v rámci skríningu vyšetruje každé 1-2 ro-ky a primárne skríningové kolonoskopie absolvujú asymp-tomatické osoby až v 10-ročných intervaloch, je na prvý pohľad jasné, že v súboroch väčšiny našich kolonoskopis-tov v súčasnosti zrejme prevažujú pacienti s vyššou prav-depodobnosťou záchytnosti adenómov. Perspektívne mož-no usudzovať, že táto tendencia bude u nás pretrvávať ešte mnoho nasledujúcich rokov, čo umožní udržiavanie vyso-kého ADR u väčšiny našich kolonoskopistov.

Niektorí americkí autori navrhujú, aby sa ADR vypo-čítavalo len z primárnych skríningových kolonoskopií. Jedna z ostatných štúdií pochádzajúca z Mayo kliniky(8)

na základe vyhodnotenia záverov 2400 kolonoskopií zisti-la, že ADR dosiahlo 33,7 % (25,5 % u žien a 41,2 % u mu-žov) a prihovárajú sa za zvýšenie ADR v odporúčaniach Americkej spoločnosti pre gastrointestinálnu endoskopiu. Ďalším návrhom je presadzovanie iného parametra kvali-ty, ktorým je percento detegovaných a odstránených poly-pov bez ohľadu na ich histologickú skladbu (PDR = polyp detection rate). Tento návrh sa objavil predovšetkým v sú-vislosti so stratégiou „resect and discard“ (resekuj a od-hoď), o ktorej sa živo diskutuje v USA, ale v Európe zatiaľ nenašla podporu(9). PDR koreluje s ADR najmä v kolonic-kých segmentoch proximálne od lienálnej flexúry, smerom k rektu táto korelácia slabne. Podľa výsledkov štúdie Bo-roffa et al. bolo ADR signifikantne vyššie v pravom kolo-ne (17,1 %) než v ľavom hemikolone (13,5 %, p = 0,001)(10). A napokon sa v odbornej americkej literatúre uvažuje aj o stanovení SDR (serrated polyp detection rate = percento detegovaných pílovitých polypov), ktoré vykazuje menšie rozdiely v súboroch primárne skríningovaných a skrínin-govaných pacientov (8 % vs 10 %)(7,11).

Techniky zvýšenia ADR nadväzujúce na kolonoskopiu Retroflexná kolonoskopia a retroskopia „tretím okom“ sú

metódy, ktoré priamo nadväzujú na kolonoskopiu a môžu prispieť k zvýšeniu ADR. Princíp retroflexnej kolonoskopie spočíva v opakovanom vyšetrení pravého kolonu retroflek-tovaným kolonoskopom. Po dosiahnutí céka sa kolonoskop extrahuje po lienálnu flexúru a pravý hemikolon sa opako-vane vyšetrí v retroflexii. Podľa záverov štúdie zahŕňajúcej výsledky 1000 preventívnych kolonoskopií sa bez vedľajších účinkov úspešne podarilo uskutočniť retroflexiu v 94,4 % prípadov. K celkovému počtu 497 zistených adenómov tak pribudlo ešte ďalších 54 adenómov (10,9 %), pričom 48 z nich neprekročilo priemer 5 mm. Retroflexnú kolonosko-piu možno v rukách skúsených endoskopistov považovať za bezpečnú metódu, ktorá vzhľadom na zvýšenie množstva adenómov zistených v pravom hemikolone efektívne zvyšu-je ADR(12). Kolonoskopia „tretím okom“ tiež využíva princíp retroskopie, avšak retrográdny pohľad na sliznicu kolonu zabezpečuje zahnutá optika zasunutá k pracovnom kanáli kolonoskopu. Po vyšetrení 448 pacientov „tretím okom“ sa zvýšila záchytnosť adenómov o 23 %(13). Instilácia vody, in-suflácia CO2 a použitie capu pri kolonoskopii síce zvyšujú komfort pacienta a znižujú potrebu premedikácie, ale pria-my vplyv na zvýšenie ADR nebol zistený(14).

Endoskopická versus histologická charakteristika kolorek-tálnych polypov

Optická diagnostika kolorektálnych polypov v reálnom čase umožňuje poskytnúť pacientovi informáciu o biologic-kej skladbe polypu hneď po jeho odstránení počas preven-tívnej kolonoskopie. V zárodku sa tak utlmí karcinofóbia vyplývajúca z potenciálnej obavy pacienta z výsledku his-tologického vyšetrenia, na ktorý musí čakať minimálne nie-koľko dní. S pribúdajúcimi preventívnymi kolonoskopiami a kolonoskopickými polypektómiami sa zvyšujú aj náklady na histopatologické vyšetrenie získaných polypov.

PREHĽADOVÉ PRÁCE


Keďže väčšina zistených polypov počas preventívnej ko-lonoskopie nepresahuje veľkosť 5 mm v priemere, ponúka sa riešenie, ktoré by mohlo teoreticky znížiť tieto nákla-dy. Spočíva v endoskopickej klasifikácii malých polypov bez ich histologickej charakteristiky. Teória „resect and discard“ bola overovaná najprv vo veľkých referenčných endoskopic-kých centrách, kde sa zistilo, že korelácia endoskopických diagnóz s histopatologickými charakteristikami polypov je prekvapivo vysoká. V niektorých komparatívnych štúdiách zhoda presahovala až 90 % hranicu(15,16). Skúsení endosko-pisti sa preto začali prihovárať za zavedenie tejto teórie do širokej klinickej praxe. Americká spoločnosť gastrointesti-nálnej endoskopie však stanovila dve podmienky jej prie-niku do bežnej praxe:1. Najmenej 90 % negatívnu prediktívnu hodnotu endosko-

pickej charakteristiky kolorektálnych adenómov.2. Najmenej 90 % presnosť pri stanovovaní intervalov post-

polypektomických kolonoskopických kontrol(15).

Splnenie týchto predpokladov však „v teréne“ narazilo na odpor. Výsledky porovnávacích analýz presnosti, sen-zitivity a špecifity in vivo diagnostiky boli na menších pra-coviskách menej povzbudivé. Aj nemecká štúdia potvrdila presnosť endoskopickej charakteristiky iba 76,6 %, so sen-zitivitou 78,1 % a špecifitou 73,4 %. Ani opätovné expertné prehodnocovanie videozáznamov po polypektómii nepri-nieslo želaný efekt – iba 69,5 % polypov bolo diagnosti-kovaných správne. Až tretina pacientov po polypektómii s endoskopickou diagnostikou mala nesprávne stanovené intervaly nasledujúceho kolonoskopického sledovania(17).

V diferenciálnej in vivo diagnostike počas kolonoskopie je najdôležitejšou a zároveň aj najčastejšou úlohou a prob-lémom endoskopistu rozlíšiť hyperplastický polyp od ade-nómu. Pri endoskopickom rozlišovaní hyperplastických a adenomatóznych polypov sa používajú Kudove kritériá, podľa ktorých sa prítomnosť znakov I a II považuje za hy-perplastický polyp, prítomnosť znakov III a IV znamená adenóm s dyspláziou ľahkého alebo ťažkého stupňa. Znak V je totožný s diagnózou intraepitelovej neoplázie vyso-kého stupňa (podľa staršej klasifikácie intramukózneho karcinómu) (tabuľka 1) (18). Hyperplastický polyp môže byť ponechaný, zatiaľ čo adenóm sa musí pri endoskopii odňať, pričom americká škola netrvá na jeho histopatolo-gickej analýze. Ďalším krokom je správne stanovenie inter-valov sledovania od iniciálnej kolonoskopie.

Ak sa endoskopista pri stanovovaní biologickej charak-teristiky polypu pomýli, hrozí, že

• vystaví pacienta riziku malígnej transformácie nepozna-ného adenómu tým, že mu nariadi kontrolu po príliš dl-hom čase alebo

• vykoná zbytočnú polypektómiu hyperplastického po-lypu, ktorý má zanedbateľný malígny potenciál, čím ohrozí pacienta možnými komplikáciami polypektó-mie. Okrem toho predvolá pacienta na kontrolnú kolo-noskopiu po zbytočne krátkom čase, čím sa zvyšujú ná-klady skríningového programu.

Podľa modelu skúmajúceho dôsledky zvyšovania ADR(19) pacienti, ktorí sa podrobia kolonoskopii na praco-visku, s ADR 50 % budú asi o 30 % častejšie zaraďovaní me-dzi vysokorizikových, a preto budú aj častejšie prevolávaní na kontrolné kolonoskopie, než keby boli vyšetrení na pra-covisku s ADR 20 %. Preto autori navrhli, aby sa pacien-ti po odstránení adenómov s nízkym rizikom kontrolovali v 10-ročných intervaloch, čo by znížilo náklady skríningo-vého programu až o 60 %. Prihovárajú sa aj za ponechanie odstránených polypov menších ako 5 mm v priemere, bez ich histologickej klasifikácie (teória „resect and discard“), pričom by sa kontrolná kolonoskopia vykonala opäť až o 10 rokov. Takýto postup by znížil najmä náklady na histo-patologické vyšetrenie. Kritériá pre „odrež a odhoď“ spĺňa-lo podľa ich skúseností až 48 % pacientov s polypmi. „Iba“ 0,5 % z nich (4 z 820 pacientov) malo histologický nález po-kročilého adenómu, ktorý by oprávňoval skrátenie interva-lu kontrolnej kolonoskopie z 10 rokov na tri roky.

A práve toto, i keď nízke percento pacientov s pokro-čilými zmenami v malých polypoch je tŕňom v oku európ-skych kolonoskopistov, ktorí sa zatiaľ nestotožnili s prakti-zovaním „odstráň a odhoď“. Skutočnosť, že aj malé polypy potenciálne obsahujú závažné histopatologické abnormali-ty alebo až karcinómy, môže mať bez vykonania ich histo-logického vyšetrenia aj forenzné dôsledky. Z tohto dôvodu by veľmi pomohlo, keby sa v praxi rozšírila správna endo-skopická diagnostika polypov, ktorá by umožnila určiť bio-logickú skladbu zistených polypov bez ich histopatologic-kého vyšetrenia a stanoviť efektívne intervaly sledovania pacientov po ich odstránení.

Ako zlepšiť endoskopickú diagnostiku kolorektálnych po-lypov?

Opäť sa ponúka elegantné, ale aspoň spočiatku určite ekonomicky náročnejšie riešenie, ktorým je zavedenie a roz-šírenie presnejších endoskopických zobrazovacích techník.

Prvou a relatívne najlacnejšou takou technikou je pou-žívanie vysokorozlišovacích endoskopov (HRE = high resolu-tion imaging, HDI = high definition imaging). Viac ako sto-násobné zväčšenie, ktorým disponujú zväčšovacie endoskopy, umožňuje detegovať lézie menšie ako 0,01 mm a až in vivo mikroskopiu zistených polypov(20). Aj úzkopásmové zobraze-nie (NBI = narrow band imaging) a zobrazenie združeným lúčom (CBI = compound band imaging alebo MBI = multi-band imaging) patria už dávnejšie do spektra techník s vy-sokým rozlíšením, ktoré tiež prispievajú k zvýšeniu detekcie kolorektálnych polypov, a tým aj k zvyšovaniu ADR.

Tabuľka 1. Klasifikácia polypov podľa endoskopických znakov (pit pattern) pri chromoendoskopii (upravené podľa 18)Typ Vzhľad jamiek Rozmer (mm) InterpretáciaI okrúhle 0,07 ± 0,02 normálnyII hviezdicovité 0,09 ± 0,02 hyperplastickýIII tubulárne 0,002 – 0,3 tubulárny adenómIV rozvetvené 0,93 ± 0,32 tubulovilózny alebo

vilózny adenómV nepravidelné alebo

až strata štruktúryrôzna veľkosť ťažká dysplázia alebo

invazívny karcinóm

PREHĽADOVÉ PRÁCE


Najstaršou metódou zvyšujúcou záchytnosť dysplastic-kých zmien je chromoendoskopia, ktorá sa u nás už dáv-no odporúčala najmä za účelom identifikovať dyspláziu (DALM) v sliznici kolonu pri dlhotrvajúcej ulceróznej kolitíde. Ako farbiace médium sa odporúčala metylénová modrá. Indigokarmín možno použiť aj pri skríningových kolonoskopiách. Treba priznať, že chromoendoskopia sa na Slovensku príliš nerozšírila najmä pre svoju časovú náročnosť. V spojení s metódami disponujúcimi vyšším rozlíšením štruktúry polypov však môže prispieť k pres-nejšej diagnostike adenómov menších ako 5 mm v prieme-re, a to najmä v pravom kolone, ako aj k zvýšeniu endosko-pickej identifikácie hyperplastických polypov. Škála týchto metód siaha od NBI a CBI až po i-scan a systém inteligent-ného posilnenia farieb (flexible spectral imaging color en-hancement = FICE). Pre tieto techniky sa používa pojem chromoendoskopia s malým množstvom farbiva (dye-less chromoscopy) alebo, ak sa nepoužije žiadne farbivo, ešte kratší pojem virtuálna chromoendoskopia.

Schachschalova porovnávacia štúdia, v ktorej bolo ko-lonoskopovaných 1069 pacientov s diagnózou polypu, priniesla zvýšenie senzitivity v odlíšení hyperplastického a adenómového polypu. Citlivosť stúpla zo 71,9 % pri po-užití klasického kolonoskopu na 84,7 % v prípade použitia HDI endoskopu s i-scan technológiou. Čo je však zaujímavé a v konečnom zmysle slova aj kontraproduktívne, špecifita poklesla zo 76,2 % na 69,3 %. Inými slovami, zatiaľ čo i-scan dokázal presnejšie odlíšiť adenómy, pri stanovení správnej diagnózy hyperplastických polypov bola úspešnejšia klasic-ká kolonoskopia(17). Tandemová štúdia francúzskych auto-rov s 292 pacientmi ukázala, že časové predĺženie virtuálnej chromoendoskopie s i-scanom priemerne iba o 7,2 minúty prinieslo v porovnaní s konvenčnou kolonoskopiou štatis-ticky významne vyššiu detekciu malých adenómov na úrov-ni p = 0,039. Rozdiely v záchytnosti všetkých adenómov bez ohľadu na ich veľkosť však neboli zaznamenané, čo túto me-tódu na prvý pohľad diskvalifikovalo z hľadiska možného zvýšenia ADR(21). Neuman et al.(15) vo svojom prehľade uvá-dzajú výsledky štyroch komparatívnych štúdií hodnotiacich schopnosť i-scanu pri rozlíšení adenómov od hyperplastic-kých polypov, pričom tri z týchto štúdií dopadli v prospech i-scanu a v jednej sa nenašli dôkazy svedčiace o prínose v endoskopickej diagnostike a dokonca ani o vyššej schop-nosti detekcie adenómov. Metódu i-scan možno teda na zá-klade výsledkov recentných štúdií považovať za prínosnú v úsilí o zvyšovanie ADR, ale zatiaľ sa nepodarilo jedno-značne preukázať želaný prínos v endoskopickej diagnos-tike polypov. Viazne najmä snaha o kontrastné zobrazenie mikrovaskulárnych zmien na ich povrchu. Japonská firma HOYA Co. preto skombinovala metódu i-scan s použitím špeciálnych filtrov slúžiacich na ohraničenie spektrálnej charakteristiky vyžiareného svetla. Ako vyplynulo z pilot-nej štúdie, prvé skúsenosti s touto kombinovanou metódou sú sľubné(15). Približne rovnakú výťažnosť v detekcii adenó-mov a v rozlíšení adenómov od hyperplastických polypov vykazuje i ďalšia metóda založená na optickom posilňova-ní získaného signálu – FICE, ktorá bola prvýkrát použitá

r. 2005. Metóda je založená na spektrálnej analýze fareb-ného obrazu a jeho spätného skladania. Žiaľ, FICE tiež za-ostáva v presnej vizualizácii mikrovaskularizácie povrchu polypov. Snaha o odstránenie tohto nedostatku sa prejavi-la v použití modrého laserového svetla, pri ktorom sa zúže-ný lúč tohto laserového svetla kombinuje s bielym svetlom. Kontrast – a tým aj rozlišovacia schopnosť – sa takto zvý-ši, čo možno využiť pri zlepšení endoskopickej diagnostiky kolorektálnych polypov(22).

Konfokálna laserová endomikroskopia (KLE) predstave-ná r. 2004 umožňuje histopatologickú diagnostiku kolorek-tálnych lézií in vivo počas endoskopie (virtuálna biopsia). V kolorekte sa KLE uplatňuje najmä v diferenciálnej diag-nostike neoplázií, a to nielen v teréne nešpecifických črev-ných zápalov. Pri rozlišovaní hyperplastických polypov a adenómov dosiahla CLE v porovnaní s chromoendosko-piou až 91 % senzitivitu (virtuálna chromoendoskopia len 77 %, pri porovnateľnej špecifite 76 % vs 71 %). V diagnosti-ke polypov menších ako 10 mm v priemere bola CLE senzi-tívnejšia ako NBI – 86 % vs 64 % (p = 0,008), avšak jej špe-cifita bola nižšia (78 % vs 92 %, p =0,027). Táto metóda sa teda kvôli vysokej rozlišovacej schopnosti adenómov mô-že používať v taktike „resect and discard“, pri ktorej mož-no odňaté malé polypy ponechať v lúmene čreva a neextra-hovať ich za účelom histologického vyšetrenia. Na základe histológie in vivo možno ihneď určiť intervaly ďalšieho ko-lonoskopického sledovania a v prípade zistenia včasného karcinómu určiť ďalšiu taktiku liečby(23).

ZáverNa záver sa žiada niekoľko slov o dostupnosti týchto

moderných vyšetrovacích a liečebných endoskopických metód na Slovensku.

V USA je rozšírenie endoskopie in vivo motivované pre-dovšetkým snahou šetriť ekonomické náklady na histopato-logickú klasifikáciu malých polypov, ktoré budú nárastom skríningových kolonoskopií perspektívne stále narastať. Tieto náklady nie sú nízke ani v našich podmienkach. Ale podľa takmer nulového výskytu moderných endosko-pických prístrojov u nás sa zdá, akoby to na Slovensku za-tiaľ nikomu nevadilo. Sporadicky sa síce objavujú správy o nákupe vysokorozlišovacích endoskopov na niektorých našich pracoviskách, avšak iba v mizivom percente ide o univerzitné kliniky. Americké i európske skúsenosti ra-dia sústredenie týchto techník do referenčných centier, kto-rými sú všade vo svete práve endoskopické pracoviská uni-verzitných kliník. Zdá sa, že pri súčasnej biednej situácii v prístrojovom zásobovaní týchto pracovísk zostane snaha o získanie presnejších zobrazovacích endoskopických tech-ník iba snom, ktorý budú slovenskí endoskopisti snívať eš-te dlhé roky. Nech je zatiaľ útechou aspoň konštatovanie niektorých popredných európskych pracovísk, ktoré pre nie celkom presvedčivé diagnostické rozdiely v porovna-ní so štandardnou kolonoskopiou prisudzujú tieto metódy predovšetkým japonským, resp. ázijským endoskopistom. Vysoká nadobúdacia cena je zatiaľ prekážkou ich výraznej-šieho zastúpenia aj v bohatých európskych krajinách.

PREHĽADOVÉ PRÁCE


Adresa pre korešpondenciu:doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof.SZU Gastroenterologická klinika SZU a UNB, UN sv. Cyrila a MetodaAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: [email protected]

Literatúra1. Lee TJ, Rutter MD, Blanks RG et al. Colonoscopy quality measures: experience from the NHS bowel cancer screening programme. Gut 2011; 61: 1050-1067.2. Siegel R, DeSantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2014; 64: 104-117.3. Kaminsky MF, Regula J, Kraszewska E, et al. Quality indicators for colonoscopy and the risk of interval cancer. N J Engl Med 2010; 362: 1795-1803.4. Williams JG, Pullan RD, Hill J, et al. Management of the malignant colorectal polyp: ACPGBI position statement. Colorect Dis 2013; 15(Suppl 2): 1-38.5. Barclay RL, Vicari JJ, Doughty AS, et al. Colonoscopy withdrawal times and adenoma de-tection during screening colonoscopy. N J Engl Med 2006; 355: 2533-2541.6. Fletcher RH, Nadel MR, Allen JI, et al. The quality of colonoscopy services – responsilities of referring clinicians: a consensus statement of the Quality Assurance Task Group, Natiolal Colorectal cancer Roundtable. J Gen Intern med 2010; 25: 1230-1234.7. Anderson JC, Butterfly LF, Goodrich M, et al. Differences in detection rates of adenomas and serrated polyps in screening versus surveillance colonoscopies based on the New Hamp-shire colonoscopy registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1308-1312.8. Brownsey A. Study reports adenoma detection rates are higher than current guide-lines suggest in both men and women. www.eurekalert.org/pub_releases/2013-04/asfg-sra041113.php.9. Rembacken B, Hassan C, Riemann JF, et al. Quality in screening colonoscopy: posi-tion statement of the European society of gastrointestinal endoscopy. Endoscopy 2012; 44: 957-968.10. Boroff ES, Gurudu SR, Hentz JG, et al. Polyp adenoma detection rates in the proximal and distal colon. Am J Gastroenterol 2013; 108: 993-999.11. De Wijkerslooth TR, Stroop EM, Bossuyt PM, et al. Differences in proximal serrated polyp detection among endoscopists are associated with variability in withdrawal time. Gastrointest Endosc 2013; 77: 617-623.

12. Hewett B, Douglas R. Retroflexion colonoscopy. Gastrointest Endoscopy 2011; 74: 246-251.13. Leufkens A. Third eye retroscopy. Gastrointest Endoscopy 2011; 73: 480-489.14. Falt P, Liberda M, Smajstrla V, et al. Combination of water immersion and carbondioxide insufflation for minimal sedation colonoscopy: a prospective, randomized, single center trial. Eur J Gastrenterol Hepatol 2012; 24: 971-977.15. Neumann H, Fujishiro M, Wilcox CM, et al. Present and future perspectives of virtual chro-moendoscopy with i-scan and optical enhancement technology. Dig Endoscopy 2014, 26: 43-51.16. Kaltenbach T, Rastogi A, Rouse R, et al. Real-time optical diagnosis of all colorectal polyps improves the efficiency of colonoscopy practice. J Gastroenterol hepatol 2013; 28(Suppl 3): 818-819.17. Schachschal G, Mayr M, Treszl A, et al. Endoscopic versus histological characterization of polyps during screening colonoscopy. Gut 2014; 63: 458-465.18. Kudo S, Tamura S, Nakajima T, et al. Diagnosis of colorectal tumorous lesions by magni-fying endoscopy. Gastrointest Endoscopy 1996; 44: 8-14.19. Austin GL, Fennimore B, Ahnen DJ, et al. Can colonoscopy remain cost-effective for color-ectal cancer screening? Am J Gastroenterol 2013; 108: 296-301.20. Stevens PD, Lightdale CJ, Green PH, et al. Combined magnification endoscopy with chro-moendoscopy for the evaluation of Barrett´s esophagus. Gastrointest Endoscopy 1994; 40: 747-749.21. Lapalus MG, Helbert T, Napoleon B, et al. Does chromoendoscopy with structure enhance-ment improve the colonoscopic adenoma detection rate? Endoscopy 2006; 38: 444-448.22. Osawa H, Yamamoto H. Present and future status of flexible spectral imaging color en-hancement and blue laser imaging technology. Dig Endoscopy 2014; 26: 105-115.23. Nakai Y, Isayama H, Shinoura S, et al. Confocal laser endomicroscopy in gastroenterolog-ical and pancreatobiliary diseases.Dig Endoscopy 2014; 26: 85-94.

PREHĽADOVÉ PRÁCE


VÝZNAM MARKEROV V DIAGNOSTIKE ZÁPALOVÝCH NÁHLYCH BRUŠNÝCH PRÍHOD

Jozef Radoňak

Ťažká intraabdominálna infekcia s difúznou peritonitídou sú stavy ohrozujúce život, vyžadujúce si okamžitú chirurgickú inter-venciu vzhľadom na vysokú mortalitu. Letalita tohto ochorenia závisí od včasnosti diagnostického a následného terapeutického procesu. V diagnostike, ale aj v liečbe hrajú dôležitú úlohu aj markery zápalového procesu. Sledovanie markerov zápalovej odpovede by malo prispieť ku správnemu načasovaniu chirurgickej revízie, ako aj k voľbe vhodného typu intervencie. Svoju nezastupiteľnú úlohu hrajú aj v procese hodnotenia úspechu liečby. V práci sú rozobraté najčastejšie markery, tzv. klasické (FW, leukocytóza), ako aj moderné markery (bielkoviny akútnej fázy...), ale aj perspektívne (HSP, neopterín...) z hľadiska ich prínosu v liečebnom procese.Kľúčové slová: zápalová náhla brušná príhoda, diagnostika, liečba, zápalové markery

IMPORTANCE OF MARKERS IN DIAGNOSIS OF INFLAMMATORY ACUTE ABDOMENSevere intra-abdominal infection with diffuse peritonitis is life endangering condition, which needs immediate surgical interven-tion because of high mortality. Mortality of this disease depends on precocity of diagnostic and therapeutic process. In diag-nostics and treatment inflammatory markers are important, too. Monitoring of inflammatory reaction markers should help in accurate timing of surgical intervention and the choice of approach of intervention. It has an important role in evaluation of success of treatment, too. The article describes the most common markers (FW, leucocytosis), modern markers (proteins of acute phase of inflammation) or perspective markers (HSP, neopterine) from the aspect of their contribution to treatment process.Key words: inflammatory acute abdomen, diagnosis, treatment, inflammatory markers


Zápalové náhle brušné príhody predstavujú ochorenie s patogenézou dosiaľ málo objasnenou, ktoré predstavuje významný celospoločenský problém. Charakteristické je, že pri tomto ochorení neustále stúpa jeho incidencia, ako aj celková mortalita. Ročný nárast NPB zápalového pôvodu v rozvinutých krajinách predstavuje 1,5 - 8 %. Z literatúry vyplýva, že k progresii do štádia ťažkého septického stavu dochádza až u každého štvrtého pacienta so zápalovým ochorením brušnej dutiny, hospitalizovaného na jednotke intenzívnej starostlivosti. Počet úmrtí za posledných 20 ro-kov sa zdvojnásobil a v súčasnosti prevyšuje počet úmrtí spojených s infarktom myokardu či dokonca niektorými nádorovými ochoreniami. Riziko úmrtia stúpa približne o 20 % na každý zlyhávajúci orgán.

Letalita tohto ochorenia závisí od včasnosti diagnostic-kého a následného terapeutického procesu. V diagnostike, ale aj v liečbe hrajú dôležitú úlohu markery zápalového pro-cesu. Zatiaľ neexistuje žiaden klinický alebo laboratórny test, ktorý by bol dostatočne spoľahlivý na potvrdenie diag-nózy septického stavu. Sledovanie markerov zápalovej od-povede má prispieť k správnemu načasovaniu chirurgickej revízie, ako aj k voľbe vhodného typu intervencie. Markery majú nezastupiteľnú úlohu aj v procese hodnotenia úspechu liečby. Klinické príznaky sú v počiatočných štádiách ocho-renia často nevýrazné, čo značne sťažuje včasnú diagnózu zápalového procesu v organizme.

Snahou lekárov je nájsť telu vlastnú substanciu, ktorej detekcia ukazuje na špecifický chorobný stav a jeho vývoj,

t. j. nejaký vhodný marker. V danom prípade zápalového procesu. Markery v medicíne môžeme vo všeobecnosti roz-deliť na:1. markery závažnosti ochorenia (troponín...)2. markery progresie ochorenia (PSA...)3. markery na sledovanie účinnosti liečby (INR...)4. biomarkery (sledovanie zápalového procesu...)

V tejto práci sa zaoberáme markermi zápalového pro-cesu, ktoré môžeme rozdeliť na tzv. klasické markery (FW, hladina leukocytov), novšie markery (hlavne bielkoviny akútnej fázy), ako aj perspektívne markery, ktoré ukazujú svoj možný prínos zatiaľ v experimentálnych štúdiách.

I. Klasické markery.

Rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW – Fahraeusova-Wes-tergrenova metóda)

Komplexný proces poklesu erytrocytov v nezrážavej vzorke krvi, ktorá závisí od pohybu červených krviniek a od suspenznej stability plazmy. Zápalové, ale aj nádorové či nekrotické procesy v organizme spôsobujú zmeny v krv-ných proteínoch vedúce k zhlukovaniu erytrocytov, ktoré preto rýchlejšie sedimentujú.

Rýchlosť sedimentácie erytrocytov (Erythrocyte Sedi-mentation Rate, ESR) závisí od viacerých faktorov, napr. od veľkosti a počtu erytrocytov, od zmien kvantitatívneho pomeru medzi jednotlivými typmi bielkovín krvnej plazmy,

PREHĽADOVÉ PRÁCE


od koncentrácie lipidov v krvnej plazme či od pH plazmy. V novších zdrojoch sa na zohľadnenie závislosti sedimen-tačnej rýchlosti od veku u muža používa vzorec: ESR = [vek (v rokoch)] : 2 a u ženy ESR = [vek (v rokoch) + 10]/2, t. j. u muža do 50 rokov sa za fyziologické hodnoty považu-je ESR < 15 mm/hod. a nad 50 rokov ESR < 20 mm/hod., u ženy do 50 rokov ESR < 20 mm/hod. a nad 50 rokov ESR < 30 mm/hod. Za patologických okolností môžeme pozoro-vať zvýšenie FW pri infekčných zápaloch (najmä bakteriál-nych, ako napr. bakteriálna peritonitída, pneumónia, akút-na glomerulonefritída), pri neinfekčných zápaloch (alergie, reumatická horúčka, kolagenózy), pri chorobách pečene, tumoroch (malígne nádory, metastázy nádorov...). Extrém-ne vysoké hodnoty FW (> 80 mm/1 hod.) pozorujeme pri sepse, autoagresívnych ochoreniach, plazmocytóme, renál-nej insuficiencii a nefrotickom syndróme, reumatických ochoreniach, subakútnej tyreoiditíde... Z uvedeného vyplý-va, že ESR predstavuje veľmi nešpecifický marker zápalu, ktorý v súčasnosti už nemá svoje miesto v diagnostike sep-tického stavu.

Zvýšenie počtu leukocytov (leukocytóza)Leukocytóza je zvýšený počet bielych krviniek, vyšetre-

nie patrí medzi najčastejšie laboratórne vyšetrenia hlavne v akútnej chirurgii pri diagnostike zápalových náhlych brušných príhod. Zvýšená hladina leukocytov býva pri zvýšenej tvorbe, urýchlenom výstupe leukocytov z kostnej drene, pri presune zásob leukocytov do cirkulácie, pri zní-ženom odsune leukocytov z krvi do tkanív. Leukocytóza sa vyskytuje pri myeloproliferatívnych ochoreniach, infekč-ných bakteriálnych ochoreniach, šoku, TBC a pod., čo zni-žuje jej špecifitu.

II. Novšie markery

Bielkoviny akútnej fázy (BAF)Za bielkoviny akútnej fázy možno považovať bielkoviny,

ktorých koncentrácia sa počas prvého týždňa po vstupe infekčného agensu zmení najmenej o 25 %. Syntéza týchto bielkovín v pečeni je charakterizovaná zmenami v kon-centrácii približne 40 proteínov a je súčasťou obranných mechanizmov organizmu pri lokálnom alebo systémovom poškodení jeho homeostázy v dôsledku septického stavu. V diagnostike septických stavov však môžeme použiť len také BAF, ktorých syntézu regulujú špecifické cytokíny a zmeny koncentrácií bielkovín sú špecifické pre systémo-vý zápal. Najvýznamnejšiu úlohu hrajú cytokíny IL-1, IL-6 a TNF-α, ktoré sa syntetizujú v makrofágoch, epiteliál-nych a endoteliálnych bunkách, vo fibroblastoch a v trom-bocytoch. Okrem pôsobenia cytokínov ovplyvňujú koncen-tráciu proteínov akútnej fázy aj ďalšie typy mediátorov ako bradykinínovo-kalikreínový systém, histamín, prostaglan-díny, leukotriény, kyslíkové radikály a množstvo rastových faktorov. BAF sa správajú počas zápalu v organizme rôzne. U niektorých prebieha syntéza iba počas zápalu, ich kon-centrácia za normálnych okolností je zanedbateľná (CRP), s rozvíjajúcim sa zápalom vzrastá až o 2 rády. Pri ostat-

ných, napr. pri transportných proteínoch a antiproteázach sa koncentrácia mení z bazálnych hodnôt (albumín klesá, ceruloplazmín, alfa1-antitrypsín stúpa). Podľa zmeny kon-centrácie možno rozdeliť BAF na pozitívne akútne proteí-ny, ktorých koncentrácia v priebehu zápalu stúpa (CRP, PCT, sérum amyloid A a i.) a negatívne zápalové proteíny, ktorých koncentrácia v priebehu zápalu klesá (fibronektín, albumín, transferín, transtyretín, tyroxin binding globulin a iné).

Na bežné klinické používanie BAF v diagnostike zá-palových NPB sú vhodné len niektoré z týchto markerov. Ku kritériám pre klinickú použiteľnosť proteínov akútnej fázy patrí určitý stupeň špecifickosti v zápalovom procese, rýchla a rozsiahla dynamika v koncentráciách, rozlíšiteľ-nosť chronického a akútneho zápalového procesu, veľmi krátky polčas rozpadu, malý objem vzorky potrebný na sta-novenie hladiny markera, použitá metóda a ekonomický aspekt, ale predovšetkým dostupnosť takéhoto vyšetrenia aj počas pohotovostnej služby.

Pozitívne akútne proteíny – ich koncentrácia počas zápalu stúpa:

1. C-reaktívny proteín (CRP)Prvýkrát ho v r. 1930 opísali Tillet a Francis ako prote-

ín reagujúci s C-polysacharidom obsiahnutým v bunkovej stene Streptococcus pneumoniae (odtiaľ pochádza jeho ná-zov). Štruktúra C-reaktívneho proteínu sa skladá z piatich neglykozylovaných podjednotiek. CRP je syntetizovaný v hepatocytoch. Chemicky ide o proteín neimunoglobulí-novej povahy s elektroforetickou pohyblivosťou β -globulí-nov s molekulovou hmotnosťou (m. h) 110 000 – 140 000, ktorý sa skladá z piatich identických neglykozylovaných polypeptidových podjednotiek (m. h. 21 000). Každá pod-jednotka môže viazať Ca2+. CRP patrí medzi tzv. pentra-xíny, čo je skupina proteínov zúčastňujúcich sa na obrane organizmu. CRP má schopnosť aktivovať komplementový systém, viaže sa na rôzne ligandy, napríklad na polysacha-ridový obal pneumokokov C, ďalej na cholínové fosfatidy a niektoré polykatiónové a polyaniónové proteíny z roz-padnutých buniek. Tým chráni organizmus pred škodli-vým účinkom týchto nekrotických produktov. Okrem toho CRP môže pôsobiť i na trombocyty účinkom na metaboliz-mus prostaglandínov. Takto môže CRP regulovať akútne zápalové procesy. CRP je veľmi nešpecifický marker, ktorý býva zvýšený pri imunitnej odpovedi na bakteriálnu infek-ciu, tkanivové poškodenie a nekrózu spôsobenú infarktom či malignitou.

U zdravých jedincov je produkcia CRP približne 1-10 mg/deň, pri septických zápalových stavoch jeho produk-cia vzrastá až 1000-násobne (1 g)(1). Syntéza CRP sa začína najskôr 4-6 hodín od začiatku infekcie, pri pokračujúcej sti-mulácii dochádza k zdvojnásobeniu koncentrácie po 8 ho-dinách. Vrchol koncentrácie dosahuje za 36-50 hodín, bio-logický polčas je 19 hodín(2). Vďaka svojej dobrej stabilite vydrží CRP vo vzorke pri izbovej teplote až 48 hodín bez zmeny koncentrácie. V prípade dlhodobejšieho skladovania

PREHĽADOVÉ PRÁCE


je potrebné vzorku zmraziť. Pri teplote -20 °C zostáva hla-dina CRP nezmenená počas 4-5 týždňov. Vzhľadom na po-merne nízku špecifitu CRP nachádzame zvýšené hodnoty pri rôznych patologických stavoch, infekčných i neinfekč-ných. CRP je syntetizované vo zvýšenej miere u septických pacientov s bakteriálnymi infekciami. Hladiny CRP cha-rakteristické pre sepsu uvádzajú autori rôzne. Ak použijeme na identifikáciu sepsy zvýšenú hladinu > 50 mg/l, jeho sen-zitivita v identifikovaní sepsy je 98,5 % a špecifita 75 %(4). Autori sa však zhodujú v tom, že hodnoty CRP v sére pa-cientov s infekciou vírusového pôvodu sú signifikantne niž-šie ako u pacientov s bakteriálnymi infekciami(3). Zvýšené hodnoty CRP okrem sepsy nachádzame aj pri rôznych sys-témových a reumatických ochoreniach (reumatoidná artri-tída, juvenilná chronická artritída, systémový lupus erythe-matosus, systémové vaskulitídy, reumatické polymyalgie), pri nešpecifických zápalových ochoreniach čriev (Crohno-va choroba, ulcerózna kolitída), infekciách horných a dol-ných dýchacích ciest, pri nádorových ochoreniach a pod.

Pooperačná hladina CRP v plazme je reakciou na trau-mu chirurgického výkonu. Hladinu CRP možno použiť ako nešpecifický marker kvantifikujúci stupeň poškodenia tkanív a invazivitu výkonu. Vo včasnom pooperačnom ob-dobí je jeho stúpajúca alebo klesajúca hladina markerom zotavenia tkanív alebo, naopak, pokračujúceho ischemic-kého alebo zápalového poškodenia organizmu. Po ťažkých abdominálnych operáciách býva vzostup na maximum do 150 mg/l. Ak dôjde po počiatočnom poklese hladiny k jej novému vzostupu, je pravdepodobnou príčinou nejaká perioperačná komplikácia. V transplantológii sa CRP vy-užíva na monitorovanie a diferenciálnu diagnostiku infek-cie a rejekcie v štepe u transplantovaných jedincov. Denné monitorovanie hladín CRP je vhodné na detekciu sepsy. Vzostup CRP sa ukazuje senzitívnejší ako vzostup bežne používaných markerov (telesná teplota, frekvencia srdca alebo leukocytóza(4). Zvýšenie sa pozoruje už asi o 6 hodín od akútneho stimulu, ktorým môže byť aj chirurgický vý-kon, popálenina alebo infarkt myokardu. Vrcholné hladiny sa dosahujú po 48 hodinách. Biologický polčas je konštant-ný, hladiny závisia priamo od produkcie. Pri uzdravovaní sa jeho koncentrácia znižuje tiež rýchlo, približne o 50 % za deň.

CRP patrí spolu s prokalcitonínom (PCT) k dvom naj-senzitívnejším a najšpecifickejším markerom v diagnostike septického stavu. Kinetika CRP je pomalšia a jeho koncen-trácie dosahujú maximálne hodnoty nezávisle od množstva symptómov a orgánových dysfunkcií počas septických sta-vov(3).

2. Prokalcitonín (PCT)Prokalcitonín je polypeptid pozostávajúci zo 116 ami-

nokyselín s m. h. 13 kDa a je to prekurzor hormónu kalci-tonínu(31). Napriek chemickej príbuznosti (v pozícii ami-nokyselín 60-91 je homológia PCT a kalcitonínu) sa PCT a kalcitonín správajú odlišne. Kalcitonín je produkovaný výlučne C-bunkami štítnej žľazy ako odpoveď na hormonál-ny stimul. PCT môže byť produkovaný rôznymi bunkami

a orgánmi ako odpoveď na proinflamačné stimuly, z kto-rých dominantné sú bakteriálne produkty(5). Plazmová/sérová koncentrácia PCT u zdravého dospelého človeka nepresahuje 0,5 ng/ml. Systémová mikrobiálna infekcia, hlavne baktériová, ale aj mykotická a parazitová, indukuje ubikvitárne zvýšenú expresiu CALC-I génu a uvoľňovanie kalcitonínových prekurzorov z rôznych tkanív a buniek celého tela. K výraznej syntéze PCT dochádza v monocy-toch a granulocytoch periférnej krvi ľudí pod stimulačným vplyvom prozápalových cytokínov IL-1β, IL-6, TNF-α, ale tiež IL-2, lipopolysacharidu (LPS) a S. aureus. Po stimu-lácii LPS sa PCT vo zvýšenej miere produkuje v mnohých tkanivách a orgánoch, dôležitá úloha sa pripisuje hepa-tosplanchnickej oblasti. Najvyššie koncentrácie PCT sú v pečeni, obličke, aorte, tukovom tkanive, ováriách, nadob-ličke, v mozgu, pľúcach, semenníkoch a koži. Z hľadiska globálnej syntézy PCT sa telo pacienta pri sepse správa ako endokrinná žľaza. Niektoré experimentálne štúdie uvá-dzajú, že PCT môže hrať patogenetickú úlohu počas sepsy, keď pôsobí ako chemoatraktant na leukocyty a moduluje produkciu oxidu dusnatého (NO) endoteliálnymi bunkami (PCT si v plazme a krvných vzorkách dlho udržiava svoju stabilitu). Po 24 hodinách uskladnenia pri izbovej teplo-te možno získať až 80 % pôvodnej koncentrácie, vzorky uskladnené pri teplote 4 °C si udržia až 90 % z pôvodnej koncentrácie(5). Vzorka je stabilná mesiac pri zmrazení na -20 °C. Cirkulujúci PCT má biologický polčas 25-30 hodín, u pacientov s poškodením obličiek 30-45 hodín. Po stimu-lácii bakteriálnym endotoxínom dochádza k zvýšeniu PCT po latentnej fáze, ktorá trvá asi dve hodiny. Signifikantné zvýšenie koncentrácií nastáva po 6 až 8 hodinách a pre-trváva až 72 hodín(1). Hladina prokalcitonínu u zdravých ľudí s neporušeným metabolizmom nepresahuje 0,05 ng/ml, pretože podlieha kontinuálnej proteolýze. Za patolo-gických okolností stúpa koncentrácia PCT v plazme/sére na hodnoty mierne zvýšené pri syndróme systémovej zá-palovej odpovede (SIRS) neinfekčnej etiológie (0,5 až 2,0 ng/ml), stredne zvýšené pri systémovej bakteriálnej infekcii (2,0 - 10,0 ng/ml). U pacientov so sepsou, s ťažkou sepsou a so septickým šokom vzrastú hodnoty PCT až do 1000 ng/ml. Vzostup PCT môže byť aj po rozsiahlych chi-rurgických výkonoch, polytraumách alebo popáleninách, zlyhávaní cirkulácie, alergických alebo autoimunitných ochoreniach, rejekciách transplantátov a pod. Hodnoty PCT sú tu zvyčajne nižšie ako u pacientov s ťažkou sepsou (0,5 - 2,0 ng/ml). Senzitivita markera PCT až 94 % a vzťah medzi plazmatickou hladinou a závažnosťou ochorenia robia z neho významný marker infekcie u chirurgických pacientov hospitalizovaných na jednotkách intenzívnej sta-rostlivosti(6). U pacientov s podozrením na sepsu by mal byť PCT vyšetrený v čo najkratšom čase. Včasná diagnos-tika sepsy, resp. jej skrátenie o 6 hodín, znižuje mortalitu postihnutých až o 50 %(1).

Pokiaľ ide o moduláciu špecifickej imunitnej odpove-de, PCT pôsobí jednak na zvýšenú aktivitu autológnych pokojových lymfocytov, potláča však mitogénnu aktivitu T-lymfocytov aktivovaných fytohemaglutinínom, ako aj

PREHĽADOVÉ PRÁCE


schopnosť T-lymfocytov ovplyvnených PCT následne sa aktivovať v prítomnosti fytohemaglutinínu a konkanavalí-nu A, akoby jeho úlohou bolo udržať aktivitu T-lymfocytov v určitom rozmedzí. S týmito výsledkami súvisia poznatky o dynamike sepsy, o polarizácii imunitnej odpovede počas sepsy. Rozvoj SIRS totiž sprevádza mohutná tvorba prozá-palových cytokínov, a to za účelom mobilizácie organizmu s cieľom zvládnuť infekciu.

V prípade prestrelenia tejto reakcie môže, hlavne vo včasnej fáze sepsy, pacient zlyhať za príznakov hyperinfla-mácie, ktorá vznikla na podklade nadmernej snahy orga-nizmu vyrovnať sa s infekciou za každú cenu, pričom tento proces nebol regulačne zvládnutý. Viaceré práce podporujú teóriu možnej imunosupresívnej úlohy prokalcitonínu. Je možné domnievať sa, že PCT ako jeden z protizápa-lových cytokínov potláča mechanizmy bunkovej nešpeci-fickej imunity v snahe zabrániť rozvoju hyperinflamácie. Prestrelená tvorba PCT pravdepodobne prispieva k vzniku imunodepresie v neskoršej fáze septického syndrómu. Túto skutočnosť potvrdzuje aj známa korelácia vysokých hladín PCT so zlou prognózou pacienta(8).

3. Sérum amyloid A (SAA)Sérum amyloid A predstavuje skupinu polymorfných

proteínov akútnej fázy – SAA1, SAA2 a SAA4, označuje sa aj ako tzv. konštitutívny proteín s nízkou koncentráciou, m. h. je 12-14 kDa. Zdá sa, že je syntetizovaný takmer vý-hradne v pečeni. Sérum amyloid A reaguje najintenzívnej-ším a najrýchlejším vzostupom koncentrácie pri akútnych zápalových stavoch zo všetkých proteínov akútnej fázy. Syntéza je riadená cytokínmi IL-1, IL-6 a TNF-alfa. Tie stimulujú hepatocyty v pečeni, ktoré po syntéze uvoľňujú SAA do krvného obehu. Pri zápaloch sa exprimuje hlavne SAA2(1). Medzi úlohy SAA v organizme patrí transport cholesterolu do pečene, pozitívne chemotaktické pôsobenie na zápalové bunky v mieste inflamácie a indukcia enzý-mov degradujúcich extracelulárny matrix(1).

SAA zaraďujeme medzi včasné proteíny akútnej fázy. Je to citlivý parameter porovnateľný s CRP či PCT. Za fyziologických podmienok je koncentrácia cirkulujúceho SAA 1-5 µg/ml. Po spustení zápalovej reakcie dochádza o 4-6 hodín k nárastu plazmatickej koncentrácie o viac ako 1000-násobok a dosahuje hodnoty 500-1000 µg/ml. V po-rovnaní s CRP dosahuje maximálne hladiny skôr. Výhodou tohto markera je krátky polčas rozpadu SAA, čo spolu s nízkou normálnou koncentráciou a malou variabilitou medzi jedincami prispieva k jedinečnej citlivosti tohto bio-markera. Zatiaľ však nepatrí k štandardne využívaným markerom(8,9).

4. Orosomukoid (alfa 1 (α1) kyslý glykoproteín (AAG, AGP)V krvi sa nachádzajú jeho dve formy – AAG1 a AAG2

v molárnom pomere 3 : 1. Oba proteíny sú kódované dvoma tandemovými génmi. Vysokoglykozylovaný proteín AAG je zložený z 210 AK a má molekulárnu hmotnosť 43 kDa(10). Orosomukoid AAG zasahuje do funkcie lymfocytov ich in-hibíciou systémom down regulácie. Taktiež inhibuje agregá-

ciu trombocytov a aktiváciu neutrofilov(11). V makrofágoch zvyšuje sekréciu IL-1R antagonistu a IL-6, a preto sa pokla-dá za prirodzený protizápalový agens a imunomodulačný agens pre svoju antineutrofilovú a antikomplementovú ak-tivitu(12). Zvýšené hodnoty nachádzame pri bakteriálnych infekciách, septických stavoch, po chirurgických zákrokoch a u pacientov s rôznymi traumami. Orosomukoid má nižšiu špecifitu a, navyše, jeho hladiny sú ovplyvňované niekto-rými liekmi (estrogény, kortikoidy, tamoxifén), čo výrazne znižuje možnosti jeho klinického využitia(1).

5. Faktor α nekrotizujúci tumor (TNF-α)Faktor alfa nekrotizujúci tumor nazývaný aj kachetín

sa skladá zo 157 aminokyselín(13). Je produkovaný jednak normálnymi bunkami (makrofágy, NK-bunky, T-bunky, B-bunky, mastocyty, fibroblasty), ako aj tumoróznymi bun-kami na rôzne podnety, ako je infekcia spôsobená baktéria-mi, vírusmi, parazitmi a pod. Jeho tvorbu indukuje lipopo-lysacharid (LPS), tlmí prostaglandín E2, transforming growth factor beta (TGF-β) a IL-4. TNF-α je pleiotropný cytokín. Je schopný stimulovať alebo tlmiť expresiu veľ-kého počtu génov. Pôsobí na endotelové bunky, monocyty a neutrofily. Stimuluje rast T-buniek, je priamym cytotoxí-nom pre niektoré nádorové bunky, má výrazne protizápa-lové účinky prostredníctvom indukcie IL-1 a PGE2. Pri vzniku sepsy sa uvoľňuje hneď na začiatku ako cytokín pr-vého rádu, ktorý svojou proinflamačnou aktivitou prispie-va k progresii sepsy do vyšších štádií. Pre sepsu sú charak-teristické koncentrácie do 100 pg/ml. Vysoké koncentrácie TNF-α nachádzame pri septickom šoku, keď jeho hodno-ty presahujú fyziologické až 24-násobne(14). Pretrvávanie takýchto koncentrácií je nepriaznivým prognostickým fak-torom.

TNF-α sa nachádza v plazme vo zvýšených koncentrá-ciách aj pri traumách a srdcovej insuficiencii(15). Medzi nevýhody použitia TNF-α v diagnostike sepsy patrí ná-ročnosť prípravy vzorky, krátky polčas rozpadu (len 17 mi-nút), vysoká prítomnosť solubilných receptorov TNF-α p55 (sTNF-RI) a p75 (sTNF-RII) a pomerne nízka senzitivita (55 %) a špecifita (66 %) vyšetrení(16,17).

6. Kalprotektín (calprotectin, synonymum: MRP8/14, cal-granulin A/B, Leukocyte L1 Antigen Complex)

Kalprotektín je hlavným antigénnym glykoproteínom v cytoplazme polymorfonukleárnych leukocytov a tvorí asi 50 % ich obsahu. Kalprotektín má molekulovú hmotnosť 24 kDa, je zložený z ľahkých (S100A8) a ťažkých (S100A9) reťazcov, ktoré patria do rodiny S100 protein calcium binding superfamily. Uvoľňuje sa po aktivácii neutrofilov, zasahuje do imunitných procesov čiastočne ovplyvnením chemotaxie a adhézie leukocytov, čiastočne svojimi poten-ciálne antimikrobiálnymi vlastnosťami. Je dokázané, že je-ho zvýšená plazmatická koncentrácia je dobrým markerom pre aktivitu chronických zápalových ochorení, ako sú ne-špecifické črevné zápaly, skleróza multiplex, sarkoidóza alebo rejekcia transplantátu. Antimikrobiálna aktivita kal-protektínu, podobne ako schopnosť indukovať apoptózu,

PREHĽADOVÉ PRÁCE


je daná jeho schopnosťou vychytávať zinok. Môžeme ho považovať za adhezín, ktorý uľahčuje väzbu monocytu na kolagén. Jeho interakcia s aktivovaným endotelom vedie k jeho uvoľneniu, čo vysvetľuje jeho vysokú koncentráciu tak pri akútnych, ako aj pri chronických zápaloch.

Negatívne zápalové proteíny – ich koncentrácia v priebehu zápalu klesá

1. Fibronektín (FN)Fibronektín – prvýkrát ho opísal Morrison a kol. v ro-

ku 1948, ktorý ho nazval „chladný nerozpustný globulín“. Je členom rodiny adhezívnych molekúl, ktorý sa vyskytu-je v 3 formách: 1. plazmatická forma v krvi a v ostatných telových tekutinách, 2. povrchovobunková, 3. matrixová forma. Proteíny sú syntetizované endotelovými bunkami, makrofágmi, synoviocytmi a hlavne hepatocytmi. Fibro-nektíny sa uvoľňujú aj z alveolárnych a peritoneálnych makrofágov. T-lymfocyty aktivované antigénmi alebo rôz-nymi mitogénmi secernujú T-lymfocytové fibronektíny, ktoré následne ovplyvňujú funkčnú aktivitu monocytov a makrofágov, pôsobia ako nešpecifické opsoníny, viažu baktérie v tkanivách a podieľajú sa na molekulových inte-rakciách, na interakciách bunka – bunka, bunka – matrix, bunka – substrát ako adhezívny proteín(18).

Fibronektíny sa využívajú na diagnostiku prenatálnej infekcie a sepsy u novorodencov, diagnostiku osteoporózy, reakcií oneskorenej precitlivenosti, recidivujúcich strepto-kokových infekcií, na diagnostiku zápalových chorôb pan-kreatického a peritoneálneho pôvodu, cirhózy pečene. Zvý-šené hodnoty FN nachádzame pri chronických i akútnych hepatitídach, hypertyreoidizme a pri niektorých nádoro-vých ochoreniach. Nízke koncentrácie sa vyskytujú pri po-páleninách, ťažkých traumách, po rozsiahlych operáciách, pri biliárnych cirhózach, hepatálnom zlyhaní, závažných infekciách, DIC, koagulopatiách, malnutrícii, pankreatití-de, peritonitíde, niektorých genetických ochoreniach, sple-nomegálii a pri rôznych štádiách sepsy vrátane septického šoku(13). Prác o využití fibronektínu ako septického marke-ra u dospelých pacientov bolo doteraz publikovaných iba niekoľko. Guadalupe a kol.(19) uvádzajú pre sepsu znížené koncentrácie 0,12 - 0,22 g/l. Po vymiznutí symptómov sep-sy koncentrácie mierne vzrastajú (asi 0,221 - 0,320 g/l) a po sanácii infekčného fókusu a odznení známok infek-cie sa hodnoty vracajú k fyziologickým koncentráciám (0,25 - 0,40 g/l).

2. CytokínyCytokíny sú bielkoviny tvorené a uvoľňované imuno-

kompetentnými, ale i neimunologickými bunkami. Podie-ľajú sa na zápalovej reakcii, regulujú amplitúdu a trvanie odpovede. Patria k nízkomolekulovým glykoproteínom. Vyskytujú sa v lymfatickom tkanive, bunkách periférnej krvi, bunkách monocytovej línie, keratinocytoch, fibroblas-toch, endotelových bunkách, epitelových bunkách týmusu. Cytokíny sú produkované lymfoidnými bunkami ako odpo-veď na nešpecifické mitogénne a špecifické antigénne sti-

mulanty. Pri forme svojich účinkov sú nešpecifické a ne-závislé od antigénu. Po naviazaní na povrchové receptory buniek spúšťajú následné intracelulárne reakcie. Cytokíny hrajú dôležitú úlohu v patofyziológii sepsy, ale ich využí-vanie v diagnostike a monitorovaní priebehu ochorenia je stále ešte len na úrovni experimentov(20).

3. Interleukín-1 (IL-1)IL-1 je produkovaný v endotelových bunkách, keratino-

cytoch, lymfocytoch, makrofágoch. Počas sepsy sa uvoľ-ňuje vo včasných štádiách ako tzv. cytokín prvého rádu. Na úrovni endotelu a buniek hladkého svalstva indukuje ich proliferáciu, zvyšuje koncentráciu prostaglandínov, prokoagulačnú aktivitu. V nadobličkách zvyšuje produkciu glukokortikoidov(21).

Využitie IL-1β v diagnostike sepsy je obmedzené vzhľa-dom na jeho stúpajúce i klesajúce koncentrácie počas sep-sy(22). Naproti tomu koncentrácie IL-1ra počas sepsy sa signifikantne zvyšujú až na 2000 - 31 000 µg/ml. U zdra-vých pacientov sú plazmatické hladiny IL-1ra nemerateľné. Úloha IL-1 v patogenéze sepsy sa potvrdila v množstve štúdií, kde po blokovaní účinnosti IL-1 použitím solubil-ného receptora IL-1 došlo k zastaveniu progresie sepsy do vyšších štádií, resp. k jej regresii(23).

4. Interleukín-6 (IL-6)Interleukín-6 je monomér zložený zo 168 aminokyselín,

produkovaný T-bunkami, makrofágmi a endoteliálnymi bunkami. Je vyplavovaný ako odpoveď na infekciu, ale i traumu, popáleninu či neopláziu. Nedostatok špecifity limituje použitie IL-6 ako diagnostickej metódy septického šoku u dospelých a zatiaľ nie je bežne používaným marke-rom v klinickej praxi. U novorodencov však patrí medzi včasné markery neonatálnej sepsy(24).

Iné potenciálne markery

1. NeopterínNeopterín je nízkomolekulárna látka chemického zlo-

ženia D-erytro-6-trihydroxypropylpterín. Za normálnych okolností sa vyskytuje v telových tekutinách vo veľmi níz-kych koncentráciách (v nmol). Zvýšené koncentrácie neop-terínu svedčia o aktivácii bunkovej imunity, pretože jeho syntéza monocytmi a makrofágmi je pod vplyvom interfe-rónu gama. Diagnosticky má význam stanovenie neopte-rínu pri pátraní po pôvode infekcie (napr. bakteriálne ver-zus vírusové, reumatoidná artritída verzus osteoartritída). Pri vírusových ochoreniach stúpa koncentrácia neopterínu ešte pred prvými klinickými príznakmi a veľmi dobre kore-luje s aktivitou ochorenia (hepatitídy, infekcie HIV). U pa-cientov infikovaných vírusom HIV prediktívna hodnota neopterínu predchádza stanovenie CD4+. Pre schopnosť skorej detekcie vírusových infekcií sa stanovenie neopterí-nu využíva ako skríningové vyšetrenie u darcov krvi(26).

Aj keď neopterín pre jeho senzitivitu na vírusové infek-cie možno použiť na diagnostiku sepsy spôsobenej víru-sovými agensmi, v praxi sa využíva skôr v transplantačnej

PREHĽADOVÉ PRÁCE


chirurgii na denné sledovanie ako prognostický faktor možných imunologických komplikácií typu rejekcie a na monitorovanie liečby imunomodulátormi(1).

2. Polymorfonukleárna (PMN) elastázaÚlohou PMN elastázy pri sepse je uvoľňovanie mem-

bránového receptora mCD14 z povrchu monocytov. Počas fagocytózy je aktivita PMN elastázy regulovaná inhibítor-mi ako α1-proteinázový inhibítor (α1-PI). Pri jej nadmernej produkcii, keď významne prekračuje produkciu inhibítora α1-PI, zohráva dôležitú úlohu pri prechode septického sta-vu do štádia multiorgánového zlyhávania. Monitorovanie hladín granulocytovej elastázy v plazme je nápomocné pri diagnostike šokových septických stavov, hodnotení operač-nej traumy a polytraumy.

III. Nové markery zápaluKaždý rok sa objavujú nové markery zápalu. Tie buď

samotné, alebo v kombinácii s doteraz používanými mar-kermi (CRP, PCT) zvyšujú pravdepodobnosť včasného zachytenia, odhad závažnosti zápalu alebo predikciu mor-tality. Medzi markery, o ktorých sa najviac diskutuje, patria heat shock proteíny (HSP), kopeptín (CPP), adrenomedu-lín (AM), nátriuretické peptidy (NP).

1. Heat shock proteín (HSP)HSP alebo stresové bielkoviny sú proteíny, ktorých uvoľ-

nenie môže slúžiť ako signál nebezpečenstva pre susedné bunky. HSP majú schopnosť indukovať špecifickú pepti-dovú imunitu. Komplexy stresových bielkovín s peptidmi vyvolávajú potentnú reakciu T-buniek nielen proti pepti-dom, ale aj proti typu buniek, z ktorých je peptid derivova-ný, nezávisle od toho, či ide o tumorózne bunky alebo ví-rusy. Pod ich vplyvom dochádza k aktivácii dendritických buniek, k aktivácii komplementu i k uvoľňovaniu prozápa-lových cytokínov.

HSP chránia organizmus pred letálnym vplyvom hyper-termie i pred netermálnymi cytotoxickými podnetmi. Kore-lujú so zlou prognózou pri zápalových procesoch, úrazoch mozgu, preeklampsii, pečeňových ochoreniach, stenóze koronárnych artérií i pri septickom šoku. HSP 70 má pri nižších hodnotách pravdepodobne cytoprotektívnu funkciu a je súčasťou odpovede na infekciu a stres, ale po prekroče-ní kritických hodnôt vedie k závažnej autotraume.

2. Adrenomedulín (AM)AM gén je lokalizovaný na chromozóme 1 a patrí do ro-

diny peptidov príbuzných kalcitonínovému génu. V plazme sa AM viaže na väzobnú bielkovinu identifikovanú ako H-faktor komplementu. V tkanivách pôsobí AM prostred-níctvom svojich receptorov. AM je produkovaný v množ-stve buniek a tkanív, pričom AM obmedzuje únik tekutín kapilárnou stenou a v ileu znižuje mikrocirkulačné poruchy a stabilizuje funkciu endoteliálnych bariér. Za priaznivé pôsobenie AM v sepse je zrejme zodpovedný jeho komplex s väzobnou bielkovinou.

DiskusiaZ celého spektra uvedených markerov používame pre

rutinnú diagnostiku u pacientov so systémovým zápalom hlavne CRP a PCT. Z negatívnych reaktantov používame na hodnotenie aktuálneho nutričného stavu prealbumín či cholesterol, resp. HDL cholesterol. Albumín je bežne hod-notený skôr ako marker chronickej malnutrície. U pacienta s akútnym systémovým infekčným zápalom je jeho prudký pokles hodnotený ako miera aktuálneho zhoršenia.

V súčasnosti sa pre diagnostiku a monitorovanie zápalu používa hlavne kombinácia klinických a laboratórnych pa-rametrov. Na ich prítomnosti či hladine je založená väčšina skórovacích systémov (SOFA, APACHE...) odhadujúcich stav pacienta, a to tak pri prijatí, ako aj v priebehu hospita-lizácie. K laboratórnym hodnotám patrí krvný obraz s di-ferenciálnym rozborom bielych krviniek, stav hemokoagu-lácie (AT III, D-diméry, fibrinogén), biochemické markery zápalu CRP, PCT, IL-6, TNF, kalprotektín. Dobrú infor-máciu nám dávajú tiež hladiny negatívnych proteínov akút-nej fázy (albumín, prealbumín aj cholesterol, resp. HDL cholesterol). Slúžia jednak na posúdenie nutričného stavu, resp. výšky proteosyntézy, ale tiež v kombinácii s mar-kantným zvýšením zápalových markerov ukazujú vážnosť ochorenia. S rozvojom systémového zápalu, v rámci jeho komplexnosti, súvisia zmeny ďalších parametrov odrážajú-cich metabolickú odpoveď. Ide o hodnoty glykémie, laktá-tu, neesterifikovaných mastných kyselín, všetko však závisí aj od dostupnosti jednotlivých vyšetrení v klinickej praxi.

ZáverKritériá ideálneho markera zápalovej náhlej brušnej

príhody nespĺňajú ani cytokíny, ani proteíny akútnej fázy, ako ani ďalšie uvedené markery, ako to ukazuje predchá-dzajúci prehľad. Využitie jednotlivých dostupných marke-rov však prispieva spolu s klinickým obrazom a ostatnými diagnostickými postupmi k správnemu načasovaniu liečby aj k sledovaniu jej účinnosti.

Adresa pre korešpondenciu prof. MUDr. Jozef Radoňak, CSc.I. chirurgická klinika LF UPJŠ, UN L. PasteuraTr. SNP 1, 040 11 Košicee-mail: [email protected]

PREHĽADOVÉ PRÁCE


Literatúra1. Pullman R, Pavlovič M. Laboratórne nálezy a ich klinická interpretácia. Raabe Slovensko, 2008; C4/1-69.2. Bozza FA, Bozza PT, Hugo C. Beyond sepsis pathophysiology with cytokines: what is their value as biomarkers for disease severity? Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 2005; 100 (I): 217-221.3. Castelli GP, Pognani C, Meisner M, et al. Procalcitonin and Creactiveprotein during sys-temic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Critical Care 2004: 8.4. Povoa A, Almeida E, Moreira P, et al. C-reactive protein as an indicator of sepsis. Intensive Care Med 1998; 24: 1052-1056.5. Pugin J, Meisner M, Leon A, et al. Guide for the clinical use of PCT in diagnosis and mon-itoring of sepsis. Brahms 2004: 4-22.6. Sudhir U, Venkatachalaiah RK, Kumar TA, et al. Significance of serum procalcitonin in sep-sis. Indian J Crit Care Med 2011; 15(1): 1-5.7. Pinčíková T, Bucová M, Slobodníková L. Vplyv rekombinantného ľudského prokalcitoní-nu na fagocytovú a kandidacídnu schopnosť polymorfonukleárnych leukocytov a na cídne mechanizmy séra a krvi voči baktériám Staphylococcus aureus a Escherichia coli. Vnitř Lék 2005; 51(12), s. 1365-1370.8. Kisilevsky R. Serum Amyloid A (SAA), a Protein without a Function: Some Suggestions with Reference to Cholesterol Metabolism. Med Hypoth 1991; 35: 337-341.9. Skinner M. Protein AA/SAA. J Internal Med 1992; 232: 514-523.10. Costello M, Fiedel BA, Gewurz H. Inhibition of platelet aggregation by native and desial-ised α1-acid glycoprotein. Nature 1979; 281: 677-678.11. Tabrizi AR, et al. Genetic markers in sepsis. J Am Coll Surg 2001; 192: 106-117.12. Su SJ, Yang BC, Wang YS, et al. α1-Acid glycoprotein-induced tumor necrosis factor-α secretion of human monocytes is enhanced by serum binding proteins and depends on pro-teintyrosine kinase activation. Immunopharmacology 1999; 41: 21-29.13. Meško D, et al. Differential Diagnosis by Laboratory Medicine, A Quick Reference for Phy-sicians. Springer, New York, 2002; 179-180.

14. Dandona P, Nix D, Wilson MF, et al Procalcitonin increase after endotoxin injection in nor-mal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1605-1608.15. Docke WD, Randow F, Syrbe U, et al. Monocyte dactivation in septic patients: restoration by interferon-gamma treatment. Nat Med 1997; 3: 678-681.16. Arnalich F, Garcia-Palomero E, et al. Redictive valueof nuclear factor B activity and plas-ma cytokine levels in patients with sepsis. Infect Immun 2000; 68: 1942-1945.17. Balc C, Sungurtekin H, Gurses E, et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of sepsis in the intensive care unit. Clinical Chemistry 2004; 50(8): 85-90.18. Hynes RO, Yamada KM. Fibronectins: multifunctional modular glycoproteins. J Cell Biol 1982; 95: 369-377.19. Guadalupe RM, Prieto JP, de Cabo JV, et al. Plasma fibronectin as a marker of sepsis In-ternational Journal of Infectious Diseases 2004; 8(4): 236-243.20. Reinhart K, Meisner M, Hartog Ch. Diagnosis of sepsis: novel and conventional parame-ters. Advances in sepsis 2001; 1: 42-51.21. Meško D, Pullman R, Nosáľová G. Vademékum klinickej biochémie. Osveta, Martin, 1998: 154-158, 420-422.22. Astiz M, Saha D, Lustbader D, et al. Monocyte response to bacterial toxins,expression of cell surface receptors, and release of anti-inflammatory cytokines during sepsis. J Lab Clin Med 1996; 128: 594-600.23. Marie C, Muret J, Fitting C, et al. Interleukin-1 receptor antagonistproduction during infec-tious and noninfectious systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med 2000; 28: 2277-2282.24. Pruzanski W, Vadas P. Interleukin-6 and phospholipase A2 in sepsis. Blood Journal 2008: 1897-1898.25. Murr C, Widner B, Wirleitner B, et al. Neopterin as a marker for immune system activation. Curr Drug Metabol 2002; 3: 175-187.26. Smolár M, Mištuna D, Mazuch J. Význam markerov sepsy u pacientov v chirurgii. Infekcia v dutine brušnej diagnostika a liečba, LAGARTO s.r.o., 2012; 1: 318.

PREHĽADOVÉ PRÁCE


SPOMIENKA


Spomienka na profesora Ďuriša – nestora Slovenskej internej medicíny a gastroenterológie

Dňa 15. mája 2014 nás vo veku 81 rokov opustil prof. MUDr. Ivan Ďuriš, DrSc., emeritný profesor.

Pán profesor Ivan Ďuriš sa narodil 29. 3. 1933 v Bratislave. Lekársku fakultu UK absolvoval v roku 1957. Po skončení vysokoškolského štúdia pôsobil v rokoch 1957 – 1963 v Bardejovských Kúpeľoch a v rokoch 1963 – 1964 na gastroenterologickom oddelení vo Výskumnom ústave výživy ľudu v Bratislave. Tu sa zrodila jeho láska ku gastroenterológii. Na LF UK v Bratislave začal pracovať od roku 1964 na I. internej klinike. Získal atestáciu v vnútorného lekárstva I. a II. stupňa, v roku 1977 obhájil titul kandidáta vied s kandidátskou dizertačnou prácou Prekancerózy žalúdka. V roku 1981 habilitoval v odbore vnútorné lekárstvo. V roku 1987 mu bol udelený titul doktor lekárskych vied, jeho doktorská dizertačná práca sa zaoberala faktormi ovplyvňujúcimi karcinogenézu žalúdka. V roku 1990 bol menovaný za profesora internej medicíny. V rokoch 1989 – 2002 bol prednostom I. internej kliniky LFUK a Fakultnej nemocnice v Bratislave. V rokoch 1997 – 2000 zastával funkciu dekana Lekárskej fakulty UK. Za emeritného profesora bol menovaný v roku 2000.

Za svoj profesionálny život bol autorom alebo spoluautorom viac ako 150 publikácií, skrípt a vysokoškolských učebníc. Riešil viacero výskumných úloh: Experimentálny karcinóm žalúdka u potkana, Žalúdkové xantómy, Chemoprevencia kolorektálnych nádorov, Hladiny gastrínu a somatostatínu pri ulceróznej kolitíde, adenómoch a karcinóme hrubého čreva, Cirkadiánny rytmus gastrointestinálnych hormónov. Patril k zakladateľom endoskopického pracoviska na I. internej klinike LF UK a FN v Bratislave.

Bol zakladajúcim členom Slovenskej lekárskej spoločnosti. Bol vedeckým sekretárom Československej gas-troenterologickej spoločnosti, predsedom Československej a neskôr Slovenskej internistickej spoločnosti, čestným členom českej, poľskej, európskej a americkej internistickej spoločnosti. Bol členom redakčných rád a recenzen-tom domácich a zahraničných periodík: Vnítřní lékařství, Česká a Slovenská gastroenterológia, JAMA (české a slovenské vydanie), Bratislavské lekárske listy, Journal of Hepato-Gastroenterology.

Za svoj život získal množstvo ocenení: medailu National Cancer Registry, Tokio 1978, Dérerovu cenu 1983, Zlatú medailu Slovenskej lekárskej spoločnosti – 1993, Hynkovu medailu, Zlatú medailu LF UK 1993, Cenu rektora UK 2000, Cenu Ľudovíta Štúra II. stupňa 2002.

Napriek všetkým funkciám a oceneniam, ktoré získal počas svojho života, ostal človekom skromným, pokorným, človekom s veľkým srdcom. Jeho rukami prešli tisícky študentov a mladých lekárov. Miloval internú medicínu pre jej šírku a komplexnosť a túto lásku sa snažil vštepovať aj do nás, svojich študentov a kolegov. Bol empatický, trpezlivý, obdarený prirodzenou autoritou, ktorú okrem telesnej výšky zvyšovali jeho obrovské vedomosti, a to nielen z medicíny, ale aj z filozofie, literatúry, histórie i prírodných vied. Jeho životnou filozofiou bolo, že musíme liečiť celého človeka, nielen jeden príznak či laboratórny výsledok, jeho telo aj dušu, ktoré spolu súvisia, a to sa dá len vtedy, ak mu múdro a dostatočne dlho načúvame a ak ho dôsledne vyšetríme. Len tak môžeme prísť na pravú podstatu choroby. Medicína nie je remeslo, ale umenie a žiadny najmodernejší prístroj nevie nahradiť skúsené oko a ucho klinika. Preto ho pacienti milovali a vyhľadávali. Našiel si na nich čas vo svojom nabitom diári, aj keď bol dekanom či prednostom kliniky.

Jeho odchodom stratilo slovenské zdravotníctvo a Lekárska fakulta UK významného vedca, vysokoškolského učiteľa a vzácneho človeka.

Česť jeho pamiatke!

doc. MUDr. Soňa Kiňová, PhD.

spomienka

SPOMIENKA


Poďakovanie a rozlúčka s pánom prof. MUDr. Ivanom Ďurišom, DrSc.

Nie je to dávno, čo sme pánovi prof. Ďurišovi spoločne blahoželali k jeho významnému životnému jubileu, teraz sa s ním lúčime. Pán profesor Ďuriš bude chýbať nielen jeho najbližším, ale aj nám v redakcii Gastroenterológie pre prax, ako aj lekárom kolegom, jeho žiakom i pacientom, ktorí s ním prichádzali do styku. V našej redakcii vykonával do poslednej chvíle záslužnú prácu odborného korektora. Vďaka nemu sa pozdvihla úroveň mnohých odborných príspevkov. Bude nám chýbať nielen ako všestranne vzdelaný lekár, rozhľadený učiteľ, ale aj ako praj-ný, dobrý, obetavý a pritom skromný človek.

Česť jeho pamiatke

prof. MUDr. Rudolf Hyrdel ,CSc.členovia redakčnej rady

pracovníci redakcie

spomienka

NUTRIACTION – VÝSLEDKY SKRÍNINGU MALNUTRÍCIE V AMBULANTNEJ GASTROENTEROLOGICKEJ STAROSTLIVOSTI

Peter Jarčuška

1. interná klinika, UPJŠ LF a UNLP Košice

Cieľ: Zistiť výskyt malnutrície v ambulantnej gastroenterologickej starostlivosti.Pacienti a metódy: Od januára do marca 2011 sme skrínovali 3 325 pacientov (priemerný vek 51 rokov, 57 % mužov, 43 % žien). Až 93 gastroenterológov z 91 gastroenterologických ambulancií sa zúčastnilo na zbere dát na výskyt malnutrície – išlo o prie-rezovú celorepublikovú vzorku. Na určenie rizika malnutrície sme použili dotazník Nutriaction (vek, body mass index – BMI, nechcený hmotnostný úbytok, základná diagnóza, príjem potravy).Výsledky: Vysoké riziko malnutrície sme zistili u 20,5 % pacientov, stredne vysoké riziko malnutrície u 21,2 % pacientov. Pacienti s rizikom malnutrície boli mladší ako 30 rokov alebo starší ako 70 rokov, mali nižší BMI a vyšší výskyt nechceného poklesu hmotnosti. Vyšší výskyt malnutrície bol zistený u pacientov so základnou diagnózou, ktorá je asociovaná s vysokým rizikom malnutrície.Záver: Viac ako 40 % pacientov v ambulantnej gastroenterologickej starostlivosti má riziko malnutrície.Kľúčové slová: ambulantná gastroenterologická starostlivosť, výskyt malnutrície, nechcený pokles hmotnosti, body mass index, príjem potravy, vek

NUTRIACTION – RESULTS OF MALNUTRITION SCREENING IN AMBULATORY GASTROENTEROLOGICAL CAREAim: To find prevalence of malnutrition in ambulatory gastroenterological care.Patients and methods: 3 325 patients (mean age 51 year, 57 % men, 43 % women) were screened for malnutrition by 93 physi-cians in 91 gastroenterological outpatient departments from January to March 2011 – it was a cross-sectional whole country sample. Nutriaction questionnaire (age, body mass index – BMI, unexpected weight loss, basic diagnosis and food intake) was used to assess the risk of malnutrition.Results: Severe risk of malnutrition was found in 20.5 % patients, moderate risk of malnutrition was found in 21.2 % patients. Patients with risk of malnutrition were younger than 30 years or older than 70 years and had lower BMI and higher prevalence of unexpected weight loss. Higher prevalence of malnutrition was found in patients with basic diagnosis associated with high risk of malnutrition.Conclusion: More than 40 % patients in ambulatory gastroenterology care are at risk of malnutrition.Key words: ambulatory gastroenterological care, malnutrition prevalence, unexpected weight loss, body mass index, food intake, age


ÚvodMalnutrícia je stav zhoršenej výživy. Príčinou malnutrí-

cie je neadekvátny príjem potravy, poruchy trávenia, metabo-lické choroby a zvýšené straty či potreba živín. Malnutrícia je veľmi častá aj pri nádorových ochoreniach. Malnutríciu vieme diagnostikovať na základe anamnézy, keď sa pýtame na základné ochorenie pacienta, príjem potravy a nechcený hmotnostný úbytok za určitý časový interval. Vhodným doplnením anamnézy môžu byť dotazníkové metódy, ktoré vedia špecifikovať riziko malnutrície. V ambulantnej praxi je rozšírený dotazník MUST (malnutrition universal screen-ing tool), ktorý zahŕňa body mass index (BMI), neúmysel-ný pokles hmotnosti v posledných 3 – 6 mesiacoch a skóre akútneho ochorenia(6,10). U geriatrických pacientov sa pou-žíva dotazník MNA (mini nutritional assessment), ktorý zohľadňuje aj sociálne faktory geronta, ktoré môžu súvisieť s príjmom potravy(3). V diagnóze malnutrície sa využívajú aj antropometrické merania (BMI, obvod nedominantného ramena, hrúbka kožnej riasy nad m. triceps brachialis) a la-boratórne metódy (hladina albumínu, prealbumínu, abso-lútny počet lymfocytov a iné)(6,10).

V štandardnej ambulantnej praxi však môžeme určiť malnutríciu na základe anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, BMI a jednoduchého dotazníka.

Súbor pacientov a metodikaCieľom práce bolo zistiť riziko malnutrície u ambulant-

ných gastroenterologických pacientov. Do štúdie Nutri-Action sa zapojilo 93 lekárov z 39 miest na Slovensku. Geografické zastúpenie gastroenterologických pracovísk, na ktorých prebiehal skríning malnutrície, je na obrázku 1. Skríning malnutrície bol vykonaný v mesiacoch január až marec 2011 vďaka podpore firmy Nutricia.

Do skríningu malnutrície bolo zaradených 3 325 pacien-tov (57 % mužov, 43 % žien), počty pacientov zaradených do skríningu v jednotlivých regiónoch sú uvedené v tabuľke 1. Vekový priemer pacientov bol 51 rokov (2 – 98 r.), veková distribúcia pacientov je uvedená v grafe 1. 12,3 % pacientov v čase vykonania štúdie dostávalo enterálnu výživu.

Všetci pacienti boli odvážení a odmeraní a bol im vypo-čítaný body mass index (BMI).

Na základe uvedených údajov bolo vypočítané riziko malnutrície, pričom pacienti boli rozdelení do 3 skupín: s nízkym rizikom malnutrície, so stredne vysokým rizikom malnutrície a s vysokým rizikom malnutrície. Dotazník pre skríning malnutrície je uvedený na obrázku 2 – na po-slednej strane. Pacientom so stredne vysokým a s vysokým rizikom malnutrície bola odporučená enterálna výživa.

U pacientov sme hodnotili BMI, neplánovaný hmotnost-ný úbytok, rizikový faktor ochorenia a riziko malnutrície. Na porovnanie priemerov a variability boli použité testy: t-test pre dva nezávislé výbery (pre dve skupiny) alebo jed-novchodovú analýzu rozptylu ANOVA (pre viac ako dve skupiny). Na určenie štatistickej významnosti bol použitý chi-kvadrátový test.

Výsledky6 % pacientov malo BMI pod 18,5, 9 % medzi 18,5 – 20,

85 % nad 20. Medzi jednotlivými pohlaviami nebol štatistic-ky signifikantný rozdiel. Distribúciu BMI podľa veku zná-zorňuje graf 2, medzi jednotlivými vekovými skupinami

boli signifikantné rozdiely. BMI bol najnižší u pacientov vo veku pod 19 rokov, kde 46,2 % pacientov malo BMI pod 20 a 23,1 % pacientov malo BMI pod 18,5 a vo vekovej

Oblasť Počet pacientov1. Bratislava (mestá: Bratislava, Senec, Malacky) 5192. Nitra (mestá: Nitra, Nové Zámky, Dunajská Streda) 3713. Trenčín (mestá: Trenčín, Piešťany, Nové Mesto nad Váhom, Trnava, Považská Bystrica, Hlohovec)

253

4. Levice (mestá: Partizánske, Veľký Krtíš, Krupina, Bojnice, Prievidza, Turčianske Teplice, Banská Štiavnica, Želiezovce, Šahy)

411

5. Žilina (mestá: Žilina, Sučany, Čadca, Liptovský Mikuláš, Dolný Kubín, Martin)

718

6. Banská Bystrica (mestá: Banská Bystrica, Lučenec, Brezno)

275

7. Prešov (mestá: Prešov, Humenné, Poprad, Kežmarok, Stará Ľubovňa, Vranov nad Topľou)

444

8. Košice (mestá: Košice, Trebišov, Kráľovský Chlmec) 251

Tabuľka 1. Počty pacientov, vyšetrených v skríningu malnutrície – Nutriaction v regiónoch Slovenska

Obrázok 1. Regionálne rozdelenie gastroenterologických pracovísk, participujúcich na skríningu malnutrície – Nutriaction

Graf 1. Rozloženie pacientov podľa veku

Najnižší vek: 2 roky, najvyšší vek: 98 rokov, priemerný vek: 51 rokov

Graf 2. Rozloženie BMI podľa veku pacientov

Rozdiely v BMI medzi vekovými skupinami boli štatisticky významné (χ2 (14) = 310,601; p < 0,001)

skupine medzi 20 – 29 rokov, kde 37,8 % pacientov malo BMI pod 20 a 15,2 pacientov malo BMI pod 18,5. V ďalších vekových skupinách klesal počet pacientov s nízkym BMI, avšak u pacientov vo vekovej skupine nad 70 rokov sme zno-va registrovali vyšší počet pacientov s nízkym BMI (14,4 % pacientov s BMI pod 20, 5,3 % pacientov s BMI pod 18,5).

Ďalším hodnoteným parametrom bol neplánovaný hmot-nostný úbytok v priebehu 3 – 6 mesiacov. 81,2 % pacientov nemalo výrazný hmotnostný úbytok, 13,7 % pacientov v uvedenom období schudlo 3 – 6 kg a 5,1 % pacientov viac ako 6 kg. Neboli zistené signifikantné rozdiely v neplánova-nom hmotnostnom úbytku medzi oboma pohlaviami. Dis-tribúciu neplánovaného hmotnostného úbytku podľa veku znázorňuje graf 3. Prvý vrchol hmotnostného úbytku je vo vekovej skupine 20 – 29 rokov (15,5 % pacientov hmotnost-ný úbytok 3 – 6 kg, 3,2 % pacientov viac ako 6 kg). Vo veko-vých skupinách 50 – 59 rokov, 60 – 69 rokov a viac ako 70 rokov zaznamenávame postupný vzostup počtu pacientov s neplánovaným hmotnostným úbytkom s maximom u naj-starších pacientov (23,6 % pacientov s hmotnostným úbyt-kom 3 – 6 kg, 9,5 % pacientov s hmotnostným úbytkom viac ako 6 kg). Neplánovaný hmotnostný úbytok bol najvyšší u pa-cientov s BMI pod 18,5 (39,4 % pacientov malo neplánovaný hmotnostný úbytok 3 – 6, 20,6 % pacientov viac ako 6 kg). V skupine s BMI 18,5 – 20 bol neplánovaný hmotnostný úbytok 3 – 6 kg u 28,3 % a viac ako 6 kg u 10,5 % pacientov. U pacientov s BMI nad 20 bol neplánovaný hmotnostný úbytok 3 – 6 kg u 10,3 % vyšetrených a viac ako 6 kg u 3,4 %

vyšetrených. Distribúciu neplánovaného hmotnostného úbytku pacientov podľa hmotnosti pri skríningovom vyšet-rení uvádza graf 4.

Aj základné ochorenie tráviaceho traktu hrá zásadnú úlohu pri vzniku malnutrície. Pacientov sme rozdelili do 4 skupín, riziko malnutrície postupne stúpa od 1. skupiny po 4. skupinu:– 1. skupina: pacienti po operácii apendixu, žlčníka, dráž-

divé hrubé črevo, divertikulóza– 2. skupina: stavy po operácii hrubého čreva, nešpecific-

ké zápaly čreva v remisii, stavy po operácii žalúdka pre benígne ochorenie

– 3. skupina: malabsorpčný syndróm, celiakia, cystická fibróza, cirhóza pečene, aktívna ulcerózna kolitída

– 4. skupina: chronická pankreatitída, aktívna Crohnova choroba, syndróm krátkeho čreva, nádory pankreasu, žalúdka, pažeráka a žlčových ciest.

61,2 % vyšetrených pacientov patrilo do 1. skupiny, 12,7 % pacientov do 2. skupiny, 14,2 % pacientov do 3. skupiny a 11,8 % pacientov do 4. skupiny. Distribúcia základných ochorení závisela od pohlavia pacientov (χ2 (3) = 30,660, p < 0,001). U mužov sme 57,1 % pacientov zaradili do 1. skupiny, 15,7 % do 2. skupiny, 12,8 % do 3. skupiny a 14,5 % do 4. skupiny. U žien bolo 64,6 % pacientok zaradených do 1. skupiny, 10,5 % do 2. skupiny, 15,3 % do 3. skupiny a 9,7 % do 4. skupiny. 24 % pacientov bolo vyšetrených v akútnej fá-ze ochorenia, 71,3 % pacientov v chronickej fáze ochorenia a 4,7 % pacientov po operácii tráviaceho traktu. Distribúciu základného ochorenia tráviaceho traktu podľa veku udáva graf 5, medzi jednotlivými vekovými skupinami boli signi-fikantné rozdiely. Distribúciu základného ochorenia podľa BMI udáva graf 6.

58,3 % pacientov malo nízke riziko malnutrície, 21,2 % pacientov stredne vysoké riziko malnutrície a 20,5 % pa-cientov vysoké riziko malnutrície. V distribúcii rizika mal-nutrície neboli signifikantné rozdiely medzi jednotlivými pohlaviami. Krivka rizika malnutrície v závislosti od veku pacientov je znázornená v grafe 7. Má tvar písmena U s ma-ximom výskytu u najmladších a najstarších pacientov, roz-diely medzi vekovými skupinami boli signifikantné. Graf 8

Graf 3. Rozloženie neplánovaného hmotnostného úbytku podľa veku pacientov

Rozdiely v neplánovanom úbytku hmotnosti medzi jednotlivými vekovými kate-góriami sú štatisticky významné (χ2 (14) = 94,127; p < 0,001)

Graf 4. Rozloženie neplánovaného hmotnostného úbytku podľa hmotnosti pa-cientov pri skríningovom vyšetrení

Graf 5. Rozloženie výskytu základného ochorenia podľa veku pacientov

Rozdiely v vo výskyte základného ochorenia podľa veku sú štatisticky význam-né (χ2 (28) = 129,211; p < 0,001)

znázorňuje riziko malnutrície podľa BMI. Všetci pacienti s BMI pod 18,5 mali vysoké riziko malnutrície. Všetci pa-cienti s BMI 18,5 – 20 mali stredne vysoké riziko malnutrície alebo vysoké riziko malnutrície. Takmer tretina pacientov s BMI nad 20 bola v riziku malnutrície, vyše 10 % malo vyso-ké riziko malnutrície.

DiskusiaŠtúdia Nutriaction je prvou štúdiou na Slovensku, v kto-

rej je mapovaný výskyt malnutrície u gastroenterologic-kých pacientov. Keďže do štúdie sa zapojilo 93 gastroente-rológov z celého Slovenska a spolu bolo skríningovaných 3 325 pacientov, ide o reprezentatívnu vzorku pacientov, sledovaných na gastroenterologických ambulanciách.

Na hodnotenie rizika malnutrície sme použili dotazník, ktorý zahŕňal 5 rizikových faktorov pre vznik malnutrície: príjem potravy, nechcený hmotnostný úbytok v posledných

3 – 6 mesiacoch, BMI, základné ochorenie a vek. V porov-naní s najčastejšie používaným dotazníkom MUST je v do-tazníku Nutriaction niekoľko zmien. Podobne ako v do-tazníku MUST, aj v našom dotazníku je zahrnutý BMI a nechcený hmotnostný úbytok v posledných 3 – 6 mesia-coch. V dotazníku je zahrnutý príjem potravy – od zníženia príjmu potravy v posledných mesiacoch až po neschopnosť jesť. Ďalším parametrom, ktorý sme zahrnuli do dotazníka, je základné ochorenie pacienta. Do 1. skupiny sme zaradi-li choroby s malým výskytom malnutrície, do 2. skupiny choroby so stredným výskytom malnutrície, do 3. skupiny choroby s vysokým a do 4. skupiny choroby s veľmi vyso-kým výskytom malnutrície. V našom dotazníku, na rozdiel od dotazníka MUST nebola cielená otázka na akútnosť choroby, pretože sme vyšetrovali ambulantných a nie hospitalizovaných pacientov. Pacientov s nešpecifickými zápalmi čreva sme v štádiu remisie zaradili do 2. skupiny, pri aktivácii ochorenia do 3. skupiny (ulcerózna kolitída), resp. 4. (Crohnova choroba), pretože výskyt malnutrície v štádiu remisie je podstatne nižší ako pri aktívnom ocho-rení. V štúdii indických autorov bol výskyt malnutrície pri Crohnovej chorobe v štádiu remisie 38,9 %, v štádiu aktivity ochorenia 82,8 %(1). Ďalším hodnoteným parametrom bol vek, výskyt malnutrície stúpa u starších pacientov. Prevalencia malnutrície vo všeobecných nemocniciach je 11 – 44 %, u starších pacientov 29 – 61 %(2). U geriatrických pacientov vyžadujúcich dlhodobú sociálnu starostlivosť sa prevalencia malnutrície pohybuje medzi 23 – 60 %(4). Zráta-ním kumulatívneho bodovania všetkých piatich parametrov sme špecifikovali riziko vzniku malnutrície: nízke, stredne vysoké alebo vysoké.

61,2 % pacientov malo základnú diagnózu, pri ktorej je nízke riziko malnutrície, 12,7 % pacientov malo diagnózu so stredne vysokým rizikom malnutrície a 26 % pacientov bolo liečených na chorobu s vysokým alebo veľmi vysokým rizikom malnutrície. Približne 20 % pacientov malo po vyhodnotení dotazníka vysoké a približne 20 % stredne vysoké riziko malnutrície. Základná diagnóza má pri vzni-ku malnutrície kľúčový efekt a jej hodnotenie v našom dotazníku je zásadné. Je potrebné poznamenať, že nie sú adekvátne sofistikované údaje o výskyte malnutrície v gastroenterologických ambulanciách. Výskyt malnutrície u hospitalizovaných gastroenterologických pacientov je však veľmi vysoký. Chorvátski autori zistili výskyt malnutrície u hospitalizovaných gastroenterologických pacientov v 61,1 % prípadov. U 75 % pacientov bola malnutrícia stred-ne závažná a u 25 % závažná(9). Srbskí autori zistili výskyt malnutrície u 45,7 % hospitalizovaných gastroenterologic-kých pacientov(5).

Najnižšie hodnoty BMI boli zistené u pacientov mlad-ších ako 19 rokov a u pacientov vo vekovej skupine 20 – 29 rokov. Je potrebné podotknúť, že títo pacienti tvoria iba 3,6 %, resp. 10,2 % všetkých vyšetrených pacientov. Uvedená skutočnosť pravdepodobne súvisí s faktom, že v tejto ve-kovej skupine dochádza ku klinickej manifestácii nešpe-cifických zápalov čreva, ktoré sú hlavne v akútnom štádiu asociované s malnutríciou(7). Pacienti v týchto vekových skupinách majú aj pomerne častý výskyt nechceného hmot-nostného úbytku viac ako 3 kg. V ďalších vekových skupi-nách klesal počet pacientov s nízkym BMI, vzostup počtu

Graf 8. Rozloženie rizika malnutrície podľa BMI pacientov

Graf 7. Rozloženie rizika malnutrície podľa veku pacientov

Rozdiely v riziku malnutrície podľa veku sú štatisticky významné (χ2 (14) = 122,543; p < 0,001)

Graf 6. Rozloženie výskytu základného ochorenia podľa BMI pacientov

pacientov s BMI pod 20 sme registrovali až v skupine pa-cientov starších ako 70 rokov, čo určite súvisí so zvýšeným výskytom malígnych ochorení tráviaceho traktu v tejto ve-kovej skupine. S tým súvisí aj progresívny výskyt nechce-ného hmotnostného úbytku po 50. roku života, ktorý kul-minuje u seniorov po dovŕšení 70 rokov. Je pochopiteľné, že pacienti s nechceným hmotnostným úbytkom mali častejšie aj znížený BMI. Aj riziko malnutrície bolo najvyššie u pa-cientov pod 30 rokov a pacientov starších ako 70 rokov, čo súvisí s vysokým výskytom nešpecifických zápalov čreva u mladých pacientov a pri onkologických gastrointestinál-nych ochoreniach u starých pacientov.

Všetci pacienti s BMI pod 20 boli vo vysokom alebo v stred-ne vysokom riziku malnutrície a všetci pacienti s BMI pod 18,5 mali dokonca vysoké riziko malnutrície. Avšak malnut-rícia bola častá aj u pacientov s BMI nad 20, skoro tretina bola v riziku malnutrície a vyše 10 % pacientov dokonca vo vysokom riziku malnutrície. Uvedený fakt potvrdzuje skutoč-nosť, že aj pacienti s normálnym alebo dokonca vyšším BMI môžu byť malnutriční, čo určite súvisí s ďalšími prediktív-nymi parametrami (príjem potravy a hmotnostný úbytok, základná diagnóza a akútnosť ochorenia, vek a iné).

U pacientov s vysokým rizikom malnutrície je potrebná nutričná intervencia, pri ktorej preferujeme enterálnu výži-vu, podávanie enterálnej výživy je odporučené aj pacientom so stredne vysokým rizikom malnutrície. V čase vykonania skrí-ningu dostávalo enterálnu výživu 12,3 % pacientov, nutričná intervencia je však nutná aj u ďalších pacientov. Malnutriční gastroenterologickí pacienti majú nielen kratšie prežívanie, ale aj zhoršenú kvalitu života v porovnaní s pacientmi s dob-rým stavom výživy (8) . Nutričná intervencia enterálnou výživou môže ovplyvniť stav výživy, kvalitu života a možno aj prežíva-nie gastroenterologických pacientov.

ZáverZmyslom skríningovej štúdie Nutriaction bolo zistiť vý-

skyt rizika malnutrície u ambulantných gastroenterologic-kých pacientov a faktorov, ktoré ju ovplyvňujú. Vyše 20 % pacientov má stredne vysoké a vyše 20 % pacientov má vy-soké riziko vzniku malnutrície. Riziko malnutrície je vyso-ké hlavne u mladších pacientov a pacientov starších ako 70 rokov, čo pravdepodobne súvisí s klinickou manifestáciou nešpecifických zápalov čreva u mladších, resp. pri gastro-intestinálnych malignitách u starších pacientov, a so zníže-ným BMI a s nechceným hmotnostným úbytkom v oboch skupinách pacientov. V súčasnosti je povinnou súčasťou dokumentácie preskripcie enterálnej výživy v našich am-bulanciách protokol 1, príp. 2 MZ SR. Od svojho zavedenia do praxe prešiel viacerými úpravami a pre jeho ďalšie prí-padné pripomienkovanie sa možno obrátiť na členov pra-covnej skupiny SGS SLS ([email protected]). Táto nevyhnutná súčasť dokumentácie by nemala byť pre-dovšetkým z uvedeného výsledku o výskyte malnutrície v GEA ambulanciách bariérou pri správnom a opodstatne-nom indikovaní enterálnej výživy u našich pacientov.

Redakciou nerecenzovaný text

Adresa pre korešpondenciu:doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD.1. interná klinika UPJŠ LF a UNLPTrieda SNP 1, 040 11 Košicee-mail: [email protected]

Literatúra1. Benjamin J, Makharia GK, Kalaivani M, et al. Nutritional status in patients with Crohn’s disease. Indian J Gastroenterol 2008; 27(5): 195-200.2. Corish CA, Kennedy NP. Protein-energy undernutrition in hospital in-patients. Br J Nutr 2000; 83: 575-591.3. de Groot LC, Beck AM, Schroll M, et al. Evaluating the DETERMINE your nutritional health checklist and the mini nutritional assessment as tools to identify nutritional problems in elderly Europeans. Eur J Clin Nutr 1998; 52(12): 877-883.4. Ennis BW, Saffel-Shrier S, Verson H. Diagnosing malnutrition in the elderly. Nurse Pract 2001; 26(3): 52-65.5. Filipovic B, Kovcevic N, Randjelovic T, et al. Nutritional status in hospitalized patients in the department of gastroenterohepatology. Hepatogastroenterology 2011; 58(109): 1229-1234.

6. Kohout P, Kotrlíková E. Základy klinické výživy. Praha: Krigl 2005: 113 pp.7. Lochs H, Dejong C, Hammarquist F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastro-enterology. Clin Nutr 2006; 25: 260-274.8. Norman K, Kirchner H, Lochs H, et al. Malnutrition affects quality of life in gastroenterology patients. World J Gastroenterol 2006; 12(21): 3380-3385.9. Vranesić Bender J, Krznarić Z, Colić Barić I. Assessment of nutritional status of gastroen-terology patients in Croatia. Coll Antropol 2010; 34(4): 1329-1334.10. Zadák Z. Výživa v intenzívní péči. 2. rozšířené a aktualizované vydání. Praha: Grada 2008: 542 pp.

Klinický protokolsledovania nutri néhostavu pacienta v ambulanciigastroenterológa

Nutri ný screening

Fáza ochorenia

Pacient v sú asnosti užíva sipping: ÁNO NIE

Hmotnos : Výška: BMI (kg/m2):

Akútna Chronická Po operácii

Celkové hodnotenie:

Neplánovaný úbytok hmot- Skórenosti za 3 – 6 mesiacov v kg*

bez úbytku 0

strata 3 – 6 kg 1

viac ako 6 kg 2

Index telesnej hmotnosti SkóreBMI (kg/m2)

BMI viac ako 20 0

BMI 20 – 18,5 (nad 65 r. 22 – 20) 2

BMI menej ako 18,5 (nad 65 r. < 20) 3

Rizikový faktor ochorenia Skórestavy po operácii apendixu, žl níka (postcholecystectomický syndróm), dráždivý tra ník, divertikulóza 0nešpecifické zápaly v remisii

stavy po operácii hrubého reva, stav po operácii žalúdka pre benígny nález 1celiakia, malabsorp ný syndróm, cystická fibróza, cirhóza, ulcerózna kolitída aktívna 2chronická pankreatitída, zápal tenkého reva (Crohnova choroba)

nádory pankreasu, žalúdka, žl ových ciest a pažeráka

syndróm krátkeho reva3

*zodpovedá váhovému úbytku 5-10 % za 3-6 mesiacov

**pokia je pacient schopný prijíma stravu per os

Príjem potravy Skóre

Pokia pacient neprijímal alebo jeve mi pravdepodobné, že nebude prijíma potravu 5 dní a viac:

polovicu stravy 1

stravu neprijíma vôbec 2

Riziko malnutrície

Skóre 0 = Nízke riziko • bez nutri nej intervencie

Skóre 1 – 2 = Stredné riziko • zváženie nutri nej intervencie

minimálne 60 Nutridrinkov/mesiac

Skóre 3 a viac = Vysoké riziko • potrebná nutri ná intervencia**

minimálne 90 Nutridrinkov/mesiac

Miesto: Dátum:

Iniciálky pacienta: Vek: Pohlavie (M/Ž*):*Muž/Žena

Obrázok 2. Klinický protokol štúdie Nutriaction

Test číslo 2/2014 • Správne odpovede uverejníme v Gastroenterológii pre prax č. 3/2014

Vydanie časopisu GASTROENTEROLÓGIA pre prax č. 2/2014 podporili firmy:

BERLIN-CHEMIE AG, NUTRICIA

EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA – VÝSKYT A DIAGNOSTIKA

1. Najčastejšie možno diagnostikovať eozinofilnú ezofagitídu:a. na jeseň a v zimeb. v zime a na jarc. na jar a v leted. v lete a na jeseň

2. Ku klinickým príznakom eozinofilnej ezofagitídy dospelých nepatrí:a. dysfágiab. zaseknutie jedlac. bolesť na hrudníku nekardiálneho pôvodud. hnačka

3. K endoskopickým znakom eozinofilnej ezofagitídy nepatria:a. pozdĺžne brázdyb. lineárne eróziec. exsudát a biele plakyd. úzky priesvit pažeráka

4. Podľa posledných odporúčaní pri diagnostike eozinofilnej ezofagitídy sa odporúča odobrať z dvoch rozličných segmen-tov pažeráka aspoň:a. dve vzorky slizniceb. tri vzorky sliznicec. štyri vzorky slizniced. päť vzoriek sliznice

EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA (EE): KONZERVATÍVNA A ENDOSKOPICKÁ LIEČBA

5. Topické kortikosteroidy:a. nie sú také efektívne ako systémové kortikosteroidy,

preto sa považujú za druholíniovú liečbu EEb. v liečbe eozinofilnej ezofagitídy sú u dospelých pa-

cientov liekom voľbyc. v liečbe eozinofilnej ezofagitídy sa užívajú vo forme

tabliet alebo kapsúl perorálned. nikdy sa nepoužívajú v udržiavacej liečbe eozinofilnej

ezofagitídy

6. Eliminačná diéta:a. je efektívna liečba len u detí s eozinofilnou ezofagití-

doub. s vylúčením 6 najčastejších potravinových alergénov

dosahuje v liečbe dospelých pacientov s EE efektivitu asi 60 %

c. je najefektívnejšia, ak je cielená (založená na výsled-koch imunoalergiologického testovania)

d. je výhradne „záchrannou liečbou“, ak zlyhali iné lie-čebné postupy

Garantovaný autodidaktický test je oficiálna vzdelávacia aktivita. Slovenská akreditačná rada pre kontinuálne medicínske vzdelávanie (SACCME) udeľuje 2 kredity za 1 test.

Trvanie vzdelávacej aktivity Autodidaktický test:• Séria testov uverejnených v Gastroenterológii pre

prax 1-4/2014.• Riešiť možno ľubovoľný počet testov zo série.

Na konci série sa určí celkový počet kreditov pre riešiteľa ako súčet kreditov získaných za vyriešené testy.

• Potvrdenia o účasti s udeleným počtom kreditov budú riešiteľom zaslané po ukončení celej série testov začiatkom roka 2015.

Ohodnotenie testu:• 80 % - 100 % úspešnosť riešenia .................. 2 kredity• 60 % - 79 % úspešnosť riešenia....................... 1 kredit• menej ako 60 % úspešnosť ........................ 0 kreditov.

Autodidaktické testy umožňujú:• Získať v roku 2014 4 x 2 = 8 kreditov v rámci

kontinuálneho medicínskeho vzdelávania lekárov.• Po každom teste pošleme jednému vylosovanému

riešiteľovi hodnotnú odbornú publikáciu.

Termín pre zaslanie riešenia testu číslo 2/2014:• Návratku odošlite najneskôr 02. 09. 2014

GARANTOVANÝ AUTODIDAKTICKÝ TESTs akreditáciou SACCME

TEST


7. Pri podozrení na eozinofilnú ezofagitídu:a. začíname liečbu topickými KS a sledujeme odpoveď

pacienta na liečbub. pacientov liečime počas 8 týždňov PPI, aby sme vylú-

čili GERD a PPI-REEc. nález ezofagálnej eozinofílie jednoznačne potvrdzuje

diagnózu EEd. vykonávame pH metrické vyšetrenie na vylúčenie

GERD

8. Endoskopická dilatácia:a. je pri EE efektívna, ale rizikováb. je kontraindikovaná u detíc. môže sa vykonávať len pneumatická balónová dilatá-

ciad. je efektívna a bezpečná

AUTOIMUNITNÁ PANKREATITÍDA: POHĽAD PATOLÓGA

9. Pre autoimunitnú pankreatitídu 1. typu platí:a. na diagnózu nie je vždy nutné histopatologické vyšet-

renieb. prejavuje sa nebolestivým obštrukčným ikteromc. väčšina pacientov má zvýšené hladiny sérového IgG4d. všetky odpovede sú správne

10. Pre autoimunitnú pankreatitídu 2. typu platí:a. vyskytuje sa u starších pacientov ako AIP 1. typub. podobne ako AIP 1. typu reaguje na imunosupresívnu

liečbuc. na potvrdenie diagnózy nie je histopatologické vyšet-

renie nevyhnutnéd. všetky odpovede sú správne

11. Na odlíšenie AIP 1. typu a karcinómu pankreasu sa neod-porúča:a. stanovenie sérového IgG4b. terapeutický test s kortikosteroidmic. biopsia periampulárnej sliznice duodénad. biopsia pankreasu

PRAKTICKÁ DIAGNOSTIKA LYNCHOVHO SYNDRÓMU: POHĽAD PATOLÓGA

12. Najčastejšími malignitami pri Lynchovom syndróme sú:a. karcinóm pankreasu a horného močového traktu (ob-

ličková panvička a močovod)b. karcinóm endometria a ováriac. karcinóm žalúdka a tenkého črevad. karcinóm hrubého čreva a endometria

13. O „MSI-h“ kolorektálnych karcinómoch platí:a. majú horšiu odpoveď na liečbu 5-fluorouracylom a lep-

šiu prognózu v porovnaní s ostatnými CRCb. majú horšiu odpoveď na liečbu 5-fluorouracylom a hor-

šiu prognózu v porovnaní s ostatnými CRCc. majú lepšiu odpoveď na liečbu 5-fluorouracylom a lep-

šiu prognózu v porovnaní s ostatnými CRCd. majú lepšiu odpoveď na liečbu 5-fluorouracylom a hor-

šiu prognózu v porovnaní s ostatnými CRC

14. Diagnóza Lynchovho syndrómu je potvrdená:a. splnením revidovaných bethesdských kritériíb. dôkazom zárodočnej mutácie v „mismatch repair“ gé-

nec. nálezom mikrosatelitnej instability v nádorovom tka-

nived. imunohistochemickým dôkazom deficitu „mismatch

repair“ proteínov v nádorovom tkanive

BUDE RAZ ADR ČÍSLOM NA MENOVKE KOLONOSKOPISTU?

15. Požadovaná hodnota ADR je najmenej:a. 10 %b. 15 %c. 20 %d. 25 %

16. Odporúčaný extrakčný čas pri kvalitnej kolonoskopii má byť najmenej:a. 6 minb. 10 minc. 12 mind. 20 min

17. Primárnu skríningovú kolonoskopiu by mali absolvovať asymptomatickí pacienti vo veku nad 50 rokov v intervaloch každých:a. 5 rokovb. 7 rokovc. 10 rokovd. 15 rokov

18. V histopatologickej diagnostike kolorektálnych polypov in vivo sú najpresnejšie endoskopy:a. s vysokým rozlíšením (HDI = high definition imag-

ing)b. so systémom úzkopásmového zobrazenia (NBI = nar-

row band imaging)c. so systémom inteligentného posilnenia farieb (FICE =

flexible spectral imaging color enhancement)d. s konfokálnou laserovou endomikroskopiou (KLE)

IGG4-ASOCIOVANÁ CHOROBA – VŠEOBECNÝ PREHĽAD

19. IgG4 protilátky môžu byť zvýšené:a. pri chorobe asociovanej IgG4b. pri karcinóme pankreasuc. pri alergických ochoreniachd. všetky odpovede sú správne

20. Liečba choroby asociovanej IgG4 je:a. chirurgickáb. medikamentózna – kortikoidy s postupnou detrakciou

dávky a vysadenímc. medikamentózna – kortikoidy 1 mg/kg telesnej hmot-

nosti dlhodobod. kombinácia chirurgickej liečby a medikácie

TEST


Správnu jednu odpoveď zakrúžkujte. Odpovede nie je možné opravovať.Návratku odošlite najneskôr 02. 09. 2014 v obálke na adresu: SAMEDI, s.r.o., Stromová 13, 831 01 Bratislava 37.Test možete riešiť aj na stránke www.samedi.sk

NÁVRATKA GARANTOVANÝ AUTODIDAKTICKÝ TEST GASTROENTEROLÓGIA PRE PRAX 2/2014

Môžete použiť aj fotokópiu tejto návratky

Lekárska pečiatka

Meno............................................................................................................

Ulica ....................................................Mesto......................................................

PSČ .....................................................ID............................................................

Dátum ............................................. Podpis.....................................................

1. a b c d

2. a b c d

3. a b c d

4. a b c d

5. a b c d

6. a b c d

7. a b c d

8. a b c d

9. a b c d

10. a b c d

11. a b c d

12. a b c d

13. a b c d

14. a b c d

15. a b c d

16. a b c d

17. a b c d

18. a b c d

19. a b c d

20. a b c d

Prosím, uvádzajte adresu bydliska. ÚDAJE UVEĎTE ČITATEĽNE. Uvádzajte správne svoje ID číslo

Všetky otázky boli recenzované spolu s článkami. Garantovaný autodidaktický test skontroloval a jeho uverejnenie povolil MUDr. Juraj Májek, PhD.

1. a 10. c 19. d2. c 11. c 20. b3. a 12. d 4. c 13. b 5. d 14. c 6. b 15. b 7. c 16. a 8. a 17. c 9. b 18. c

Z úspešných riešiteľov testu sme vylosovali MUDr. Ivanu Hakovú z Košíc, ktorej posielame odbornú publikáciu.Srdečne blahoželáme.

Správne odpovede testu z Gastroenterológie pre prax č. 1/2014:

TEST


Documents

RECENZOVANÝ, POSTGRADUÁLNE ZAMERANÝ · PDF fileEOZINOFILNÉ OCHORENIA A EOZINOFILNÁ EZOFAGITÍDA Eozinofilná ezofagitída výskyt a diagnostika Igor Páv, ... ochorení asociovaných