Razvoj filamenta za 3D tiskanje tableta

Kezerić, Kristina

Undergraduate thesis / Završni rad

2017

Degree Grantor / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: University of Zagreb, Faculty of Chemical Engineering and Technology / Sveučilište u Zagrebu, Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Permanent link / Trajna poveznica: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:149:969814

Rights / Prava: In copyright

Download date / Datum preuzimanja: 2021-11-01

Repository / Repozitorij:

Repository of Faculty of Chemical Engineering and Technology University of Zagreb

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

FAKULTET KEMIJSKOG INŽENJERSTVA I TEHNOLOGIJE

SVEUČILIŠNI PREDDIPLOMSKI STUDIJ

Kristina Kezerić

Razvoj filamenta za 3D tiskanje tableta

ZAVRŠNI RAD

Voditelj završnog rada: Prof. dr. sc. Gordana Matijašić

Članovi ispitne komisije: Prof. dr. sc. Gordana Matijašić

Doc. dr. sc. Krunoslav Žižek

Doc. dr. sc. Domagoj Vrsaljko

Zagreb, rujan 2017.

Završni rad izrađen je u Zavodu za mehaničko i toplinsko procesno inženjerstvo Fakulteta

kemijskog inženjerstva i tehnologije Sveučilišta u Zagrebu.

Za uložen trud i slobodno vrijeme zahvaljujem svojoj mentorici prof. dr. sc. Gordani

Matijašić. Vaše strpljenje, razumijevanje i nebrojene korekcije razlozi su postojanja ovog

rada.

Asistentu Matiji Gretiću zahvaljujem što mi je prenio svoje laboratorijsko znanje i vještine.

Hvala Vam što ste me hrabrili u ključnim trenucima, a posebno Vam zahvaljujem što ste

ostajali samnom do kasnih sati na Fakultetu kako bismo realizirali ovaj rad.

Zahvaljujem svojoj obitelji što mi je tijekom studiranja uvijek izazila u susret i imala

razumijevanja za moje ideje i zahtjeve.

Posebno zahvaljujem svojim prijateljima bez kojih bi svako moje postignuće bilo beznačajno.

Barbara, hvala ti na pruženoj pomoći.

Iva, hvala ti što si uvijek uspjela izmamiti moj osmijeh.

Marina, hvala ti što si uvijek dijelila moju muku. Zadnje dvije godine bile bi nezamislive bez

tebe.

Nevena, hvala ti što si uvijek vjerovala u mene. Hvala ti na svim nezaboravnim trenucima i na

svakom savjetu. Bila si moje nadahnuće od prvog dana.

Stjepane, hvala ti na neprestanom trudu, poticaju, pomoći i posebno strpljenju. Hvala ti što si

u svakom trenutku bio uz mene i što si uvijek dao sve od sebe.

SAŽETAK

Aditivne tehnologije su zbog raznih prednosti i jednostavnosti u kratkom vremenu našle

svoju primjenu u nebrojenim industrijama. Između ostalog, omogućeno je 3D tiskanje tableta

iz prethodno pripravljenih filamenata. Cilj ovog rada bio je proizvesti filament koji sadrži

djelatnu tvar za 3D tiskanje tablete.

U eksperimentu su za pripravu filamenta korišteni poli(vinil-alkohol) (PVA),

dronedaron-hidroklorid kao djelatna tvar te sorbitol kao plastifikator. Pripravljene su dvije

mješavine koje se razlikuju po veličini čestica PVA. Jedna mješavina sadrži PVA veličina

čestica manjih od 2500 μm (F2500), a druga PVA veličina čestica manjih od 710 μm (F710).

Filamenti su dobiveni procesom ekstruzije pri čemu je temperatura bila ključan parametar.

Testiran je utjecaj temperature na proces ekstruzije i zaključeno je da pripravljenim

mješavinama najbolje odgovara temperatura od 145 °C. Nakon ekstruzije filamenti su otopljeni

u vodi i metanolu, otopine su filtrirane te podvrgnute analizi na UV/Vis spektrofotometru.

Prethodno je iz standardnih otopina dobiven umjerni pravac pomoću kojeg je određena

koncentracija dronedaron-hidroklorida. Iz koncentracije je dobivena vrijednost udjela

dronedaron-hidroklorida u filamentu. Osim udjela dronedaron-hidroklorida u filamentu,

određeni su i promjeri filamenata.

Rezultati su pokazali značajna odstupanja udjela dronedaron-hidroklorida između

pripravljene mješavine i dobivenog filamenta. Udio dronedaron-hidroklorida u obje početne

mješavine bio je 9,1 %, a analizom filamenata određeno je odstupanje od 52,3 % za filament

F710 i 57,7 % za filament F2500. Odstupanje od ciljanog promjera filamenta (1,75 mm)

iznosilo je 16,2 % za filament F710 i 17,8 % za filament F2500. Iz dobivenih odstupanja

vidljivo je da je mješavina koja sadrži čestice PVA manje veličine pogodnija za proizvodnju

filamenata procesom ekstruzije zbog boljeg miješanja s dronedaron-hidrokloridom.

Ključne riječi: filament, 3D tiskanje, dronedaron-hidroklorid, ekstruzija taljenjem, poli(vinil-

alkohol)

DEVELOPMENT OF FILAMENT FOR 3D PRINTING OF TABLETS

ABSTRACT

Additive manufacturing found its application in countless industries because of its simplicity

and many advantages. It enabled 3D printing of tablets from custom created filaments. Purpose

of this paper was to make a filament for 3D printing that contains active pharmaceutical

ingredient.

PVA (poly(vinyl-alcohol)) was used with dronedarone hydrochloride as active

pharmaceutical ingredient and sorbitol as plasticizer. Two mixtures have been prepared that

differ by particle size of used PVA. One mixture contains PVA with particle size smaller than

2500 μm (F2500), and the other contains PVA with particle size smaller than 710 μm (F710).

Filaments were produced by extrusion process and the key parameter was temperature.

Temperature influence has been tested and it has been concluded that the best temperature is

145 °C. After the extrusion process, filaments have been dissolved in water and methanol;

solutions have been filtered and analyzed by UV/Vis spectrophotometry. Caliber line has been

made using standard solutions, and with it, concentration of dronedarone hydrochloride has

been determined. Using the concentration, mass percentage of dronedarone hydrochloride in

the filament has been determined. Apart from dronedarone hydrochloride content in the

filaments, filaments diameter have been determined.

Results show significant deviation of dronedarone hydrochloride content in prepared

mixture and produced filament. Dronedarone hydrochloride content in both prepared mixtures

was 9.1 wt.%. Deviation of content for filament F710 was 52.3 wt.% and 57.7 wt.% for filament

F2500. Filament diameter differs from the targeted value of 1.75 mm. Deviation in diameter is

16.2 % for filament F710 and 17.8 % for filament F2500. Results show that PVA with smaller

particle size is better for producing filaments by extrusion process because of better blending

with dronedarone hydrochloride.

Key words: Filament, 3D printing, Dronedarone hydrochloride, Hot melt extrusion,

Poly(vinyl-alcohol)

Sadržaj

1. UVOD .................................................................................................................................... 1

2. TEORIJSKI DIO .................................................................................................................. 2

2.1. ADITIVNE TEHNOLOGIJE .......................................................................................... 2 2.1.1. Faze izrade tvorevina aditivnim postupcima ......................................................................... 3 2.1.2. Vrste aditivne proizvodnje .................................................................................................... 3

2.1.2.1. Laserski bazirani procesi ............................................................................................................... 4 2.1.2.2. Procesi izbijanja materijala ........................................................................................................... 4 2.1.2.3. Procesi prianjanja materijala ......................................................................................................... 4 2.1.2.4. Procesi koji koriste zraku elektrona .............................................................................................. 4 2.1.2.5. Procesi ekstruzije .......................................................................................................................... 5

2.2. EKSTRUZIJA TALJENJEM ......................................................................................... 6 2.2.1. Vrste ekstrudera ..................................................................................................................... 7

2.2.1.1. Klipni ekstruderi ........................................................................................................................... 7 2.2.1.2. Pužni ekstruderi ............................................................................................................................. 8

2.2.2. Filament ................................................................................................................................. 8

2.3. POLI(VINIL-ALKOHOL) (PVA) .................................................................................. 9

2.4. DRONEDARON-HIDROKLORID .............................................................................. 10

3. EKSPERIMENTALNI DIO .............................................................................................. 12

3.1. MATERIJALI ................................................................................................................ 12 3.1.1. Poli(vinil-alkohol) ............................................................................................................... 12 3.1.2. Dronedaron-hidroklorid ....................................................................................................... 12

3.2. PRIPREMA MJEŠAVINA ZA EKSTRUZIJU ............................................................ 13

3.3. EKSTRUDER ................................................................................................................ 14

3.4. METODE KARAKTERIZACIJE ................................................................................. 14 3.4.1. Mikroskop ........................................................................................................................... 14 3.4.2. UV/Vis spektrofotometrija .................................................................................................. 15

4. REZULTATI I RASPRAVA ............................................................................................. 17

5. ZAKLJUČAK ..................................................................................................................... 21

6. LITERATURA ................................................................................................................... 22

7. ŽIVOTOPIS ........................................................................................................................ 24

1

1. UVOD

Suvremeno tržište postavlja zahtjeve za povećanje kvalitete proizvoda, skraćenje

vremena razvoja i proizvodnje uz istovremeno sniženje troškova. Sve uočljiviji trend je

napuštanje masovne proizvodnje te okretanje individualiziranoj, odnosno stvaranju onoga što

nam treba baš kada nam treba. Kako bi se udovoljilo takvim zahtjevima tržišta, od druge

polovine 1980-ih godina razvijaju se i primjenjuju suvremeni postupci aditivne proizvodnje.[1]

Aditivna tehnologija (engl. Additive Manufacturing – AM) podrazumijeva proces

proizvodnje računalno dizajniranih trodimenzionalnih predmeta nanošenjem materijala sloj po

sloj.[2] Tehnologija izrade 3D objekata otvara niz mogućnosti u svim granama industrije i

znanosti, a posebice u medicini i farmaceutskoj industriji. Iako je do sad aditivna tehnologija

igrala manju ulogu u zdravstvu (samo 1,6 % od ukupnih ulaganja u industriju 3D tiskanja bilo

je namijenjeno zdravstvu), u sljedećih 10 godina očekuje se rast do 21 %.

Istraživanje i razvoj lijekova znatno su unaprijeđeni razvojem aditivne tehnologije. Ideja

stručnjaka i znanstvenika je proizvoditi personalizirane 3D tiskane tablete za oralnu uporabu

koje imaju sposobnost ciljanog i kontroliranog otpuštanja lijeka. 3D tiskanje također

omogućava tiskanje tableta kompeksnije konstrukcije, koristeći kombinaciju lijekova koji liječe

više bolesti odjednom. Cilj je dati pacijentu jednu tabletu za sve što mu je potrebno.[3]

Proizvodnju i prodaju prve 3D tiskane tablete odobrila je američka Agencija za hranu i

lijekove (engl. Food and Drug Administration – FDA) 2015. godine. Riječ je o tableti Spritam

tvrtke Aprecia Pharmaceuticals koja je namijenjena kontroli napadaja epilepsije.[4]

Cilj ovog rada bio je ispitati mogućnost priprave filamenta koji sadrži djelatnu tvar

dronedaron-hidroklorid, radi tiskanja tablete.

2

2. TEORIJSKI DIO

2.1. ADITIVNE TEHNOLOGIJE

Međunarodna komisija ASTM International Committee F42 definira aditivnu

proizvodnju (engl. Additive Manufacturing – AM) kao proces povezivanja materijala pri

pravljenju objekata izravno iz 3D računalnih modela, najčešće sloj na sloj.[5]

Za razliku od aditivne, konvencionalna proizvodnja temelji se na oblikovanju predmeta

uklanjanjem materijala što rezultira velikom količinom otpada. Prema tome, AM omogućava

uštedu materijala i minimalnu potrebu za naknadnom obradom proizvoda zbog čega se smatra

ekonomičnijom od konvencionalnih tehnologija.[6] Manja količina otpada je posebno izražena

u slučaju AM sustava za proizvodnju metalnih proizvoda. Također, aditivnim načinom

proizvodnje smanjuje se emisija ugljikovog dioksida u atmosferu što pozitivno utječe na okoliš.

Još jedna od prednosti AM postupaka prema konvencionalnim je smanjenje ili potencijalno

uklanjanje potrebe za izradom alata. Zbog udaljavanja od ograničavajućih kalupa i alata, AM

pruža izradu proizvoda kompleksnih detalja te „slobodu dizajna“ korisnicima, čime je

omogućena izvedba jedinstvenih proizvoda. Proizvodi se mogu izraditi od dva ili više

materijala u jednom ciklusu, a najčešće primjenjivani materijali su polimeri (u većoj mjeri) i

metali.[7]

Slika 1. Područja primjene aditivne proizvodnje u svijetu 2012. godine

Aditivna se proizvodnja u sve većoj mjeri razvija te primjenjuje u različitim

proizvodnim sektorima npr. automobilskoj industriji, medicini, znanstvenim institucijama itd.

(Slika 1), a pojavom jeftinijih sustava za aditivne postupke povećava se dostupnost tehnologije

Potrošački proizvodi/ elektronika Automobilska industrija

Medicina

Industrijski strojevi

Svemirska industrija

Znanstvene institucije

Vlada/vojska

Arhitektura

20,3 5,3 3,0 6,0

8,0

12,1

10,8 15,0

19,5

3

pojedincima. Danas se AM postupcima mogu izraditi razni polimerni proizvodi poput

namještaja, zubnih proteza, medicinskih implantata pa čak i kuća.[6, 7]

2.1.1. Faze izrade tvorevina aditivnim postupcima

U svim AM postupcima, neovisno o tehnologiji ispisa, faze izrade su iste, a sastoje se od [8, 9]:

izrade CAD modela – izrada 3D modela u nekom CAD programu (engl. Computer-

Aided Design),

pretvaranja CAD modela u STL datoteku (engl. Standard Tessellation Language) i

rezanja STL modela u slojeve,

prebacivanja STL datoteke na AM stroj,

podešavanja parametara AM stroja – debljina sloja, snaga, brzina itd.,

izrade tvorevine – sloj po sloj,

vađenja tvorevine,

naknadne obrade – npr. čišćenje, toplinska i kemijska obrada, odstranjivanje potporne

strukture, bojanje itd.,

primjene.

2.1.2. Vrste aditivne proizvodnje

Danas postoji velik broj aditivnih metoda koje se razlikuju prema principu rada i vrsti

materijala koje koriste. Nekim se metodama materijali tale ili omekšavaju, npr. taložno

očvršćivanje (FDM), selektivno lasersko taljenje (SLM) i selektivno lasersko sinteriranje

(SLS), dok druge metode očvršćuju tekuće materijale, npr. stereolitografija (SLA).

Tablica 1. Podjela procesa aditivne proizvodnje

4

Različiti postupci aditivne proizvodnje prikazani su tablicom 1. Prema tehnologiji

dobivanja slojeva razlikujemo pet glavnih skupina procesa – laserski bazirani procesi, procesi

ekstruzije, procesi izbijanja materijala, procesi prianjanja materijala i procesi koji koriste zraku

elektrona.[6]

2.1.2.1. Laserski bazirani procesi

Laserski bazirani procesi su procesi u kojima se koristi laser za taljenje, omekšavanje ili

očvršćivanje materijala. Prema vrsti korištenog materijala razlikuju se lasersko taljenje i

laserom potpomognuta polimerizacija. Kod laserskog taljenja koristi se praškasti polimerni

materijal, a laserska zraka služi za taljenje materijala koji se zatim hladi i očvršćuje dok je kod

laserske polimerizacije uobičajeni materijal fotosenzitivna smola koja se očvršćuje zbog

izlaganja UV zračenju koje emitira laser.

Najčešće korišteni procesi su selektivno lasersko srašćivanje (engl. Selective laser

sintering – SLS) i selektivno lasersko taljenje (engl. Selective laser melting – SLM).

2.1.2.2. Procesi izbijanja materijala

Procesi izbijanja materijala koriste uske mlaznice za kontrolirano raspršivanje

rastaljenog materijala ili ljepila koje služi za učvršćivanje praha. Princip rada je sličan kao kod

procesa u kojima se koristi laser, iako se ne događa promjena faze, već vezivo samo drži čestice

praha.

Najčešće korišteni procesi su trodimenzionalno tiskanje (engl. Three-dimensional

printing – 3DP) i Inkjet tiskanje (engl. Inkjet printing – IJP).

2.1.2.3. Procesi prianjanja materijala

Ovi procesi danas imaju ograničenu uporabu. Rad uključuje rezač (engl. cutter) koji

reže tanki film papira ili plastike u željenim oblicima. Film se tada tiska na prethodni sloj

pomoću zagrijanog elementa. Pri tome se toplinski aktivira vezivno sredstvo koje se nalazi na

donjem dijelu filma i događa se vezanje.

Najčešće korišten proces je laminiranje (engl. Laminated object manufacturing – LOM).

2.1.2.4. Procesi koji koriste zraku elektrona

Procesi koji koriste zraku elektrona identični su procesima koji koriste laser. Razlika je

u izvoru energije koji je u ovom slučaju elektronska zraka koja tali ili sinterira materijal.

5

Najčešće korišten proces je taljenje snopom elektrona (engl. Electron beam

manufacturing – EBM).[6]

2.1.2.5. Procesi ekstruzije

Taložno očvršćivanje (FDM). Taložno očvršćivanje (engl. Fused deposition modeling

– FDM ) je aditivni postupak koji se temelji na izradi CAD modela pomoću termoplastičnog

materijala u obliku žice (filamenta) koji prolazi kroz mlaznicu, zagrijava se i tali. Iz mlaznice

izlazi materijal u omekšanom stanju, nanosi se na radnu podlogu sloj po sloj te se pri sobnoj

temperaturi hladi i skrućuje. Materijal se zagrijava na temperaturu malo veću od temperature

taljenja kako bi se nakon ekstruzije lako povezao s prethodnim slojem materijala te kako bi

došlo do skrućivanja u kratkom vremenu. Glava tiskača pomična je u smjeru x- i y-osi, a radna

podloga u smjeru z-osi čime se lako ostvaruje 3D struktura.

Tipični parametri koje je potrebno kontrolirati za vrijeme FDM postupka su gustoća

punjenja, brzina ekstruzije, visina slojeva te temperatura mlaznice i radne podloge. Gustoća

punjenja je parametar koji utječe na poroznost 3D strukture. Shematski prikaz postupka

taložnog očvršćivanja dan je na slici 2.[5, 6, 9, 10]

Slika 2. Izrada modela postupkom taložnog očvršćivanja

6

Kod izrade modela kompliciranije geometrije potrebno je izraditi potpornu strukturu za

održavanje stabilnosti i zadanih mjera modela. Tada se koristi postupak s dvije mlaznice. Pri

tome kroz jednu mlaznicu prolazi gradivni materijal, a kroz drugu materijal za potpornu

strukturu. Prije izrade samog modela na radnu podlogu se prvo nanosi odgovarajuća potporna

struktura, a na nju gradivni materijal. Nakon izrade modela potrebno je mehanički ukloniti

potpornu strukturu. Često se kao potporni materijali koriste materijali topivi u vodi ili drugim

otapalima kako bi se olakšalo i ubrzalo njihovo uklanjanje.

Prednosti FDM postupka su brzina i pouzdanost strojeva, upotreba relativno jeftinih

materijala koji nisu štetni za zdravlje i okoliš, manja potrošnja energije (nije potrebno hlađenje)

te mogućnost izrade modela složene geometrije. Materijali koji se najčešće primjenjuju u FDM

postupku su akrilonitril/butadien/stiren (ABS), polilaktid (PLA), poliamid (PA), polipropilen

(PP), polikarbonat (PC), polietilen (PE), razni biorazgradivi materijali poput polikaprolaktona

(PCL), elastomeri itd.

Nedostaci FDM postupka su česta potreba za izradom potporne strukture, potreba za

naknadnom obradom, oscilacije temperature koje mogu dovesti do raslojavanja, skupljanje

materijala, smanjena čvrstoća prototipa u smjeru okomitom na smjer izrade slojeva te vidljive

linije između slojeva.[6, 9, 11]

Tehnologija je čista, sigurna i jednostavna za uporabu. Zbog niske cijene i

jednostavnosti FMD je jedan od najčešće upotrebljavanih AM postupaka u profesionalnoj i

kućnoj primjeni.[6]

2.2. EKSTRUZIJA TALJENJEM

Ekstruzija taljenjem (engl. Hot Melt Extrusion – HME) je mehanički i termički proces

u kojem se materijal pomoću klipa ili rotirajućeg puža u stacionarnom kućištu pod tlakom

prisiljava na gibanje, miješanje i smicanje kroz ekstruder i sapnicu, kako bi se proizvod

oblikovao i/ili ekspandirao uz sušenje.[12]

Primjena HME započela je početkom 1930-ih godina te je u kratkom vremenu postala

jedna od najčešće korištenih tehnologija u industriji plastike, gume te u prehrambenoj industriji.

Početkom 1970-ih godina primjena HME proširena je na farmaceutsku industriju u svrhu

stvaranja i razvoja produkata te njihovu proizvodnju.[13] Od 2003. godine na tržište je plasirano

više od 10 farmaceutskih proizvoda proizvedenih HME postupcima uključujući proizvode za

oralnu upotrebu (npr. Kaletra – Abbott, Rezulin – Pfizer), implantate (Ozurdex – Alergan) i

medicinska pomagala (Nuvaring – Merck).[11]

7

Ova tehnologija pruža različite prednosti pred konvencionalnim farmaceutskim

procesima proizvodnje kao što su kraće vrijeme dobivanja konačnog produkta, veća

učinkovitost otpuštanja lijeka te proizvodnja bez otapala, zbog čega su ti procesi ekološki

prihvatljiviji.[13] HME se u farmaceutskoj industriji koristi u sljedeće svrhe:

• za povećanje brzine otpuštanja lijeka i povećanje bioraspoloživosti,

• za kontrolirano otpuštanje lijeka,

• za maskiranje okusa lijeka,

• za stabiliziranje aktivne farmaceutske tvari i slično.[14]

2.2.1. Vrste ekstrudera

Najjednostavniji ekstruder (Slika 3) sastoji se od otvora za doziranje sirovine, cilindra

u kojem je smješten puž ili klip, motora koji pokreće puž te ventilatora ili vodene kupelji za

hlađenje produkta. Za grijanje cilindra koriste se električni grijači.[15]

Slika 3. Shematski prikaz ekstrudera

2.2.1.1. Klipni ekstruderi

Klipni ekstruder (engl. ram extruder) je najjednostavniji tip ekstrudera, a sastoji se od

kućišta i klipa. Radi s pozitivnim pomakom klipa sposobnim za stvaranje visokih tlakova kako

bi istisnuo rastaljeni materijal kroz suženi otvor ekstrudera. Rjeđe se koristi zbog loše

temperaturne ujednačenosti i neodgovarajućih sposobnosti miješanja.[12, 16]

8

2.2.1.2. Pužni ekstruderi

Pužni ekstruder (engl. screw extruder) se najčešće primjenjuje u farmaceutskoj

industriji. Glavni dio je rotirajući puž smješten u cijevi čija je uloga miješanje materijala i

tiskanje kroz cijev.[16]

Prema konstrukcijskoj izvedbi pužni ekstruderi se mogu podijeliti u dvije osnovne

skupine – jednopužni i dvopužni ekstruderi. Osnovna razlika između jednopužnog i dvopužnog

ekstrudera je u mehanizmu transporta. Kod jednopužnog ekstrudera se transport odvija zbog

razlike sila trenja i smicanja na mjestima dodira materijala s pužnicom i kućištem dok je kod

dvopužnih ekstrudera (Slika 4) s uzajamno zahvaćenim puževima onemogućeno okretanje

materijala s pužnicom. Prednosti dvopužnih ekstrudera nad jednopužnim su jednostavnije

pojenje materijalom, manja sklonost pregrijavanju, manje izraženo pulsiranje materijala na

izlazu te jednostavnije održavanje zbog mogućnosti samočišćenja. Glavni nedostatci su znatno

veća cijena te veća potrošnja energije.[12, 16]

Slika 4. Proces ekstruzije taljenjem u dvopužnom ekstruderu [17]

2.2.2. Filament

Filament je tanka nit koja se većim dijelom sastoji od polimera i vrlo često plastifikatora

sa željenom količinom boje. Filament je produkt procesa ekstruzije i koristi se za 3D tiskanje

(Slika 5).

Za određivanje parametara procesa kod ekstruzije taljenjem, presudnu ulogu ima

temperatura staklišta polimera odnosno temperatura pri kojoj dolazi do prijelaza iz staklastog u

visokoelastično područje.[16, 18] Zbog toga je najbitniji odabir plastifikatora. Plastifikator je

9

dodatak polimeru čija je uloga povećati elastičnost materijala odnosno smanjiti temperaturu

staklišta.[16, 19] Nekad se u filament dodaju šećerni alkoholi, stabilizatori, antioksidansi, sredstva

za sprječavanje sljepljivanja itd. kako bi se postupak ekstruzije odvijao bez poteškoća.[16]

Slika 5. Filamenti proizvedeni ekstruzijom taljenjem

Najčešće korišteni polimeri za proizvodnju filamenta ekstruzijom su ABS

(akrilonitril/butadien/stiren), PLA (polilaktid), PVA (poli(vinil-alkohol)) i PET (polietilen

tereftalat).[20] Polimeri koji se koriste za HME trebali bi imati termoplastična svojstva, imati

temperaturu staklišta između 50 i 180 °C, biti slabo higroskopni, biti stabilni na temperaturi

ekstruzije i ne biti toksični budući da se u procesu koriste velike količine polimera.[16]

2.3. POLI(VINIL-ALKOHOL) (PVA)

Poli(vinil-alkohol) je polimerni spoj koji se dobiva hidrolizom poli(vinil-acetata), a ne

polimerizacijom vinilnog alkohola kao što bi se očekivalo. Razlog tomu je što je vinilni alkohol

vrlo nestabilan kemijski spoj i odmah se pregrađuje u stabilan acetaldehid.[21] Poli(vinil-

alkohol) se u farmaceutskoj industriji koristi kao nosač slabo topivih farmaceutski aktivnih tvari

s kojima formira krute disperzije.[22] U ovu se svrhu koriste i drugi vodotopivi polimeri poput

hidroksipropil celuloze, polietilen oksida i poli(vinil-pirolidona).

Formula poli(vinil-alkohola) je [CH3-CH(OH)]n, a kemijska struktura polimera nalazi

se na slici 6. Često je u uporabi i djelomično hidrolizirani poli(vinil-acetat), odnosno kopolimer

10

vinil-acetata i vinil-alkohola. Uvjeti sinteze (koncentracija katalizatora, vrijeme i temperatura

reakcije) određuju konverziju reakcije hidrolize i stoga udio PVA u molekuli obično iznosi 30

– 99 mol. %. O uvjetima sinteze ovisi i molekulska masa polimera, a oboje utječu na topivost

u vodi.

Slika 6. Kemijska struktura poli(vinil-alkohola)

PVA je hidrofilan, nije otrovan, nije kancerogen i biorazgradiv je pa je stoga pogodan

za primjenu u farmaceutskoj industriji kao inert za stvaranje krutih disperzija. PVA s velikim

stupnjem hidrolize (preko 70 %) je obećavajući nosač za primjenu u HME, ali povećanjem

stupnja hidrolize također raste jačina vodikovih veza i priroda molekula se približava

kristaliničnoj. Stoga je za njih potrebno primijeniti veću temperaturu ekstruzije (preko

180 °C) i takav PVA nije pogodan za termoosjetljive lijekove. [23] U takvom je slučaju moguće

koristiti plastifikatore poput poliola (polietilen glikola, glicerola i sorbitola) koji smanjuju

jačinu vodikovih veza unutar molekula PVA.[24]

Djelomično hidroliziran PVA topljiv je u hladnoj vodi i razrijeđenim otopinama

hidroksida pri čemu stvara viskozne otopine iz kojih lako nastaju vlakna ili filmovi. Netopljiv

je u vodi na temperaturi vrelišta. PVA se primjenjuje kao ambalaža za kozmetiku, a u obliku

vlakana u tekstilnoj proizvodnji, no najviše se koristi kao emulgator u kemijskoj, prehrambenoj

i farmaceutskoj industriji.[21]

2.4. DRONEDARON-HIDROKLORID

Dronedaron je farmaceutski aktivna tvar koja se koristi kao antiaritmik, odnosno lijek

za liječenje nepravilnog rada srca. Antiaritmijska sredstva svrstavaju se prema Vaughan-

Williamsovoj klasifikaciji u četiri glavne skupine ovisno o mehanizmu djelovanja,[25] a u novije

se vrijeme dodaje i peta skupina u koju spadaju lijekovi čiji mehanizmi ne spadaju u prve

četiri.[26] Dronedaron spada u sve četiri grupe jer djeluje kao beta blokator (skupina II), blokator

natrijevih (I), kalijevih (III) i kalcijevih kanala (IV).

11

Razvijen je kao zamjena za amiodoran, lijek koji sadrži jod i stoga može uzrokovati

bolesti štitnjače. Manje je lipofilan od amiodorana i ima kraće vrijeme poluraspada. Vrijeme

poluraspada dronedarona iznosi 24 sata, dok amiodoran ima vrijeme poluraspada od nekoliko

tjedana.[27] Dozira se u tabletama koje sadrže 400 mg dronedarona prisutnog kao hidrokloridna

sol. Američka Agencija za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration – FDA)

odobrila je korištenje dronedarona 2009. godine.[28]

Molekulska formula dronedarona je C31H44N2O5S, prema IUPAC-u se naziva

N - (2 - butil-3-(4-(3-(dibutilamino)propoksi)benzoil)-1-benzofuran-5-il) metan sulfonamid, a

molekulska masa iznosi 556,762 g/mol.[29] Kemijska struktura nalazi se na slici 7.

Slika 7. Kemijska struktura dronedarona [30]

Dronedaron je pri sobnoj temperaturi bijeli prah (Slika 8), a temperatura taljenja je

149 – 153 °C.[31]

Slika 8. Dronedaron prah [30]

12

3. EKSPERIMENTALNI DIO

3.1. MATERIJALI

3.1.1. Poli(vinil-alkohol)

PVA je sintetički polimer molekulske formule (C2H4O)n. Topiv je u vodi, biorazgradiv

je te nije otrovan ni kancerogen zbog čega se često koristi u farmaceutskoj industriji.[24]

Temperatura staklišta PVA je 85 °C, a temperatura tališta je od 180 do 190 °C. Gustoća mu

iznosi 1,25 i 1,35 g/cm3 pri temperaturi od 25 °C.[32, 33]

PVA korišten u radu, proizvođača Acros Organics (Slika 9), je 98,0 – 98,8 %

hidroliziran, a molarna masa mu iznosi 50,000 – 85,000 g/mol.

Slika 9. PVA korišten u eksperimentu

3.1.2. Dronedaron-hidroklorid

Dronedaron-hidroklorid koristi se kao lijek za srčanu aritmiju. Njegov kemijski naziv je

N-(2-butil-3-(4-(3-(dibutilamino)propoksi)benzoil)-1-benzofuran-5-il)metansulfonamid

hidroklorid, a molekulska formula C31H45ClN2O5S.

Slika 10. Kemijska struktura dronedaron-hidroklorida

13

Kemijska struktura prikazana je na slici 10. Molekulska masa dronedaron-hidroklorida

iznosi 593,22 g/mol, a gustoća 1143 kg/m3.[34] Temperatura tališta je od 136 do 142 °C.[35]

Proizvođač dronedaron-hidroklorida korištenog u radu je PLIVA Hrvatska d.o.o.

3.2. PRIPREMA MJEŠAVINA ZA EKSTRUZIJU

Za postupak ekstruzije pripremljene su dvije mješavine, jedna s inicijalnim PVA, a

druga s usitnjenim PVA (Slika 11). U oba slučaja su poli(vinil-alkoholu) dodani dronedaron-

hidroklorid i sorbitol (Tablica 2). Dronedaron-hidroklorid je farmaceutski aktivna tvar, a

sorbitol služi kao plastifikator.

Slika 11. Prikaz korištenog PVA - a) inicijalni, b) usitnjeni

U filamentu načinjenom od inicijalnog PVA, veličina čestica je manja od 2500 μm

(filament F2500), dok je u filamentu kojeg čini usitnjeni PVA, veličina čestica manja od

710 μm (filament F710). PVA veličine čestica manjih od 710 μm dobiven je usitnjavanjem

inicijalnog PVA. Veličine čestica određene su prosijavanjem kroz sito.

Tablica 2. Sastav pripremljenog filamenta

PVA Dronedaron-hidroklorid Sorbitol masa, g 18 2 2

maseni omjer, - 9 1 1 maseni udio, % 81,8 9,1 9,1

14

3.3. EKSTRUDER

Za potrebe istraživanja korišten je ekstruder Noztek Pro promjera dize 1,75 mm (Slika

12). Filament je dobiven pri temperaturi od 145 °C uz broj okretaja puža 60 min-1.

Slika 12. Ekstruder korišten u radu

3.4. METODE KARAKTERIZACIJE

3.4.1. Mikroskop

Stereomikroskop korišten u radu je SZX 16 Olympus, Japan (Slika 13).

Stereomikroskop je optički mikroskop s dvije optičke staze koji služi za manja uvećanja. Sadrži

dva različita kuta gledanja što omogućuje trodimenzionalni prikaz objekta koji se promatra.

Stereomikroskop ima svoje prednosti i nedostatke u odnosu na druge mikroskope. Jedna

od prednosti je u tome što daje trodimenzionalnu sliku što može biti korisno u određivanju

točnog položaj objekta. Nedostatak im je malo uvećanje, do 150 puta.

15

Slika 13. Stereomikroskop SZX 16 Olympus

3.4.2. UV/Vis spektrofotometrija

UV/Vis spektrofotometar je instrument koji mjeri intenzitet svjetlosti koja je prošla kroz

analizirani uzorak te ga uspoređuje s intenzitetom upadnog svjetla. Osnovni dijelovi

spektrofotometra su izvor svjetlosti, kiveta u kojoj je smješten uzorak, monokromator i

detektor.

Sadržaj dronedaron-hidroklorida u pripremljenim filamentima određen je UV/Vis

spektrofotometrijom. Uzorci se analiziraju na UV/Vis spektrofotometru Shimadzu UV-1280

(Slika 14) pri valnoj duljini 288,8 nm što odgovara maksimumu apsorbancije dronedaron-

hidroklorida u metanolu. Radno područje korištenog spektrofotometra je od 190 do 1100 nm.

Slika 14. UV/Vis spektrofotometar (UV-1280, Shimadzu)

16

Priprema i analiza uzoraka

12,32 cm dobivenog filamenta otopljeno je u 50 mL vode i 10 mL metanola te miješano

pomoću magnetske miješalice. Nakon toga uzorci su filtrirani pomoću filtra Chromafil Xtra

H-PTFE-20/25 veličine pora od 0,20 μm kako bi bili pogodni za analizu na UV/Vis

spektrofotometru.

Prije analize uzoraka pripremljene su standardne otopine dronedaron-hidroklorida kako

bi se dobio umjerni pravac potreban za određivanje njegove koncentracije u uzorcima. Na

analitičkoj vagi izvagano je 10,0 mg dronedaron-hidroklorida te otopljeno u određenom

volumenu metanola. Nakon otapanja, razrjeđivanjem su pripremljene ostale standardne

otopine. Korištene standardne otopine su otopine koncentracija 1, 5, 10, 25, 50, 80 i 100 mg/L.

Prije početka mjerenja potrebno je podesiti valnu duljinu na UV/Vis spektrofotometru.

Standardne otopine ulijevaju se u kivetu redom od najmanje prema najvećoj koncentraciji te im

se mjeri apsorbancija. Nakon toga se mjeri apsorbancija uzoraka.

Na temelju umjernog pravca moguće je odrediti sadržaj dronedaron-hidroklorida u

uzorcima (Slika 15).

Slika 15. Umjerni pravac dronedaron-hidroklorida u metanolu

y = 0,0028xR² = 1

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0 20 40 60 80 100 120

A, -

c, mg L-1

17

4. REZULTATI I RASPRAVA

Cilj ovog rada bio je procesom ekstruzije proizvesti filament koji sadrži djelatnu tvar

dronedaron-hidroklorid. Mješavina za ekstruziju sastojala se od PVA (81,8 %), dronedaron-

hidroklorida (9,1 %) te sorbitola (9,1 %). Dobivena su dva filamenta koja se razlikuju po

veličini čestica korištenog PVA (F2500 i F710).

Sadržaj dronedaron-hidroklorida u proizvedenim filamentima određen je UV/Vis

sprektrofotometrijom, a rezultati su prikazani tablicom 3. Dobivene vrijednosti udjela

dronedaron-hidroklorida u filamentima razlikuju se od očekivane. Odstupanja od traženog

sadržaja dronedaron-hidroklorida (µ = 9,1 %) izražena su standardnom devijacijom:

( )2

1

N

ii

y

N

µσ =

−=

∑ (1)

gdje je N broj uzoraka, μ poznati sastav mješavine, a yi sastav u uzorku i, te relativnom

standardnom devijacijom izraženom postotno:

0 100σσµ

= ⋅ (2)

Rezultati su prikazani na kraju tablice 3.

Tablica 3. Udio dronedaron-hidroklorida u pripremljenim filamentima

Udio dronedaron-hidroklorida, %

Uzorak Filament 710 Filament 2500 1 3,7 3,4

2 5,5 4,6

3 4,0 4,3

4 3,7 3,5

5 5,2 3,6

µ, % 9,1 9,1

σ 0,047 0,053

σ0, % 52,3 57,7

Sadržaj dronedaron-hidroklorida u uzorcima određen je pomoću umjernog pravca

(Slika 15) dobivenog na temelju vrijednosti apsorbancija pripremljenih standardnih otopina.

Svaka točka umjernog pravca predstavlja srednju vrijednosti triju mjerenja UV/Vis

18

sprektrofotometrom. Uzorci podvrgnuti analizi sadrže 12,32 cm filamenta otopljenog u vodi i

metanolu. 12,32 cm odgovara masi jedne tiskane tablete te je zbog toga korištena ta duljina

filamenta. Masa dronedaron-hidroklorida dobivena je iz koncentracije određene pomoću

umjernog pravca, a masa filamenta dobivena je vaganjem filamenta duljine 12,32 cm na

analitičkoj vagi.

Iz tablice 3 vidljivo je da odstupanje od traženog sadržaja iznosi 52,3 % za F710

odnosno 57,7 % za F2500. Mogući razlozi dobivanja premalog sadržaja su gubitak dronedaron-

hidroklorida unutar ekstrudera, teško ekstrahiranje dronedaron-hidroklorida iz filamenta te

degradacija dronedaron-hidroklorida.

Do gubitka u ekstruderu moglo je doći zbog odmješavanja odnosno grupiranja čestica

istih svojstava. Najčešći uzroci odmješavanja su razlika u veličini i obliku čestica, što je ovdje

slučaj. Zbog vrlo sitnih čestica dronedaron-hidroklorida, moguće je njegovo nakupljanje u

prostoru između puža i cilindra ili unutar komore za zagrijavanje mješavine. Odmješavanje se

može spriječiti miješanjem čestica uniformnih veličina.

Teško ekstrahiranje dronedaron-hidroklorida iz filamenta podrazumijeva nedovoljno

otapanje filamenta u vodi i metanolu tijekom priprave otopina za UV/Vis spektrofotometriju.

Na taj način je dronedaron-hidroklorid zaostao u filamentu i nije detektiran. Otapanje filamenta

u vodi moglo bi se poboljšati povišenjem temperature, produljenjem vremena otapanja, većom

brzinom miješanja itd.

Uobičajeno se degradacija dronedaron-hidroklorida odvija na 180 °C. Budući da se

postupak ekstruzije filamenta provodio pri 145 °C, vjerojatnije je da do degradacije nije došlo.

Također, potrebno je obratiti pažnju na različita odstupanja od traženog sadržaja između

filamenata F710 i F2500. Manje odstupanje pokazuje filament F710 što je vjerojatno rezultat

manje razlike između veličina čestica PVA i dronedaron-hidroklorida, odnosno boljeg

miješanja.

Na slikama 16 i 17 prikazane su mikrografije dobivenih filamenata. Iz slika je vidljivo

da je F710 (Slike 16b i 16c) pravilnije strukture od F2500 (Slike 16a i 17a), manje hrapav i s

manje udubina i izbočina. Razlog pravilnije strukture F710 vjerojatno je bolje miješanje PVA

i dronedaron-hidroklorida. Uočljive su i razlike u boji filamenata – F710 je tamniji, a F2500

svjetliji filament. Također, oba filamenta su ljepljive strukture. Na slikama 16c i 17c su

prikazani filamenti otopljeni u vodi na kojima je vidljivo da je PVA topiv u vodi, što je poželjno

za otpuštanje djelatne tvari.

19

Slika 16. Mikrografija filamenata, uvećanje 32x

a) F2500 b) F710 c) filament otopljen u vodi

Slika 17. Mikrografija filamenata, uvećanje 64x a) F2500 b) F710 c) filament otopljen u vodi

U tablici 4 dane su mjerene vrijednosti promjera filamenata. Na temelju izraza (1) i (2)

izračunate su standardne devijacije za odstupanje debljine filamenta od traženih 1,75 mm.

Rezultati su prikazani na kraju tablice 4.

Iz tablice 4 vidljivo je da su dobiveni promjeri filamenata manji od očekivanog promjera

(1,75 mm) koji odgovara promjeru dize ekstrudera, ali se oni toleriraju za tiskanje na dizama

promjera 1,75 mm. Mogući uzroci dobivanja manjih promjera su nepostizanje „idealne“

temperature ekstruzije, dodavanje nedovoljne količine materijala ili neujednačeno dodavanje

materijala. Odstupanje debljine filamenta od tražene veće je za F2500 (17,8 %) nego za F710

(16,3 %).

Komercijalni filamenti mogu biti promjera 1,75 mm ili 3 mm, varijacije od +/–

0,05 mm, a tolerira se i odstupanje od +/– 0,1 mm.[36] Iz tablice 4 vidljivo je da promjeri

dobivenih filamenata variraju slično kao komercijalni.

20

Tablica 4. Promjer pripremljenih filamenata

Promjer, mm

Uzorak Filament 710 Filament 2500 1 1,55 1,40

2 1,50 1,50

3 1,40 1,45

4 1,45 1,40

5 1,45 1,45

µ, mm 1,75 1,75

σ, mm 0,284 0,312

σ0, % 16,3 17,8

U ovom radu ispitivane su karakteristike dvaju dobivenih filamenata (F710 i 72500), a

to su udio dronedaron-hidroklorida u filamentu i promjer filamenta. Iz dobivenih rezultata može

se zaključiti da je filament F710 boljih karakteristika od filamenta F2500. Odstupanje promjera

filamenta u oba slučaja u skladu je s komercijalnim, ali na odstupanju sastava treba poraditi

daljnjim eksperimentima.

U procesu ekstruzije najbitniji parametar bio je temperatura. Postizanje odgovarajuće

temperature ekstruzije bio je zahtjevan pothvat. Kod preniskih temperatura (130 °C i nižih)

mješavina se nije stigla rastaliti, nije mogla proći kroz dizu te je uslijedilo začepljenje

ekstrudera. Kod temperatura između 130 i 140 °C mješavina se uspjela rastaliti, ali je filament

jako sporo izlazio iz ekstrudera i imao preveliku viskoznost. Kod temperatura većih od 145 °C

filament je prebrzo izlazio iz ekstrudera te je imao preveliku tecivost. Zbog prevelike brzine

došlo je do smanjenja promjera filamenta i nedovoljnog hlađenja na izlazu iz ekstrudera.

Na proces ekstruzije, osim temperature, utječe i punjenje ekstrudera. Ujednačeno

dodavanje materijala nužno je za dobivanje jednoličnog filamenta. Prilikom dodavanja

prevelike količine materijala može doći do naglog i brzog curenja filamenta iz ekstrudera što

uzrokuje smanjenje njegova promjera. Također treba napomenuti da je na početku rada

potrebno dodati veliku količinu materijala kako bi se ispunila komora za zagrijavanje.

21

5. ZAKLJUČAK

U ovom su radu procesom ekstruzije proizvedeni filamenti F710 i F2500 koji sadrže

dronedaron-hidroklorid. Provodila su se ispitivanja sadržaja dronedaron-hidroklorida u

filamentima te su određeni promjeri pripravljenih filamenata.

Rezultati pokazuju značajna odstupanja udjela dronedaron-hidroklorida između

pripravljene mješavine (9,1 %) i dobivenog filamenta. Za filament F710 odstupanje od početne

mješavine iznosi 52,3 %, dok je za filament F2500 odstupanje 57,7 %.

Dobiveni promjeri filamenata manji su od željenog promjera (1,75 mm). Odstupanje

filamenta F710 iznosi 16,2 %, a filamenta F2500 17,8 %. Promjeri dobivenih filamenata

variraju slično kao komercijalni filamenti.

Uspoređujući dobivena odstupanja, može se zaključiti da je mješavina koja sadrži

čestice PVA manje veličine pogodnija za proizvodnju filamenata zbog boljeg miješanja s

česticama djelatne tvari dronedaron-hidroklorida.

Kao nastavak istraživanja moguće je odrediti raspodjelu veličina čestica dronedaron-

hidroklorida i za pripravu mješavine koristiti PVA slične raspodjele veličina čestica. To bi

moglo dovesti do ravnomjernije raspodjele dronedaron-hidroklorida unutar filamenta čime bi

se osigurala kvaliteta tiskanih tableta.

22

6. LITERATURA

[1] http://www.netokracija.com/windays-3d-printeri-72890 (pristup 14. 9. 2017.)

[2] https://www.slideshare.net/YashVardhanLohia/3d-printing-in-pharmaceuticals (pristup 14. 9. 2017.)

[3] https://thenextweb.com/insider/2016/03/29/3d-printing-changes-pharmaceutical-world-

forever/#.tnw_vUmQWxKY (pristup 14. 9. 2017.)

[4] https://www.forbes.com/sites/robertszczerba/2015/08/04/fda-approves-first-3-d-printed-

drug/#325e23f65675 (pristup 14. 9. 2017.)

[5] N. Guo, M. C. Leu; Additive manufacturing: technology, applications and research needs, Front Mech Eng,

2013, 8(3): 215-243.

[6] H. Bikas, P. Stavropoulos, G. Chryssolouris, Additive manufacturing methods and modelling approaches: a

critical review, Int J Adv Manuf Technol, 2016, 83: 389-405.

[7] D. Godec, M. Šercer, Aditivne tehnologije - 4. Industrijska revolucija?, Glasnik Akademije tehničkih

znanosti Hrvatske, 2015,19(1): 1-3.

[8] M. Šercer, M. Katalenić, D. Godec, A. Pilipović, Aditivna proizvodnja u medicini, predavanje, Fakultet

strojarstva i brodogradnje, Sveučilište u Zagrebu, 2015.

[9] N. Krznar, M. Šercer, A. Pilipović, Razvoj i izrada polimernog proizvoda pomoću taložnog očvršćivanja,

Glasnik Akademije tehničkih znanosti Hrvatske, 2015, 19(1): 9-15.

[10] J. Goole, K. Amighi, 3D printing in pharmaceutics: A new tool for designing customized drug delivery

systems, Int J Pharm, 2016, 29: 499(1-2): 376-394.

[11] A. Goyanes, P. R. Martinez, A. Buanz, A. W. Basit, S. Gainsford, Effect of geometry on drug release from

3D printed tablets, Int J Pharm, 2015, 494(2): 657-663.

[12] A. Jozinović, Svojstva kukuruznih snack proizvoda obogaćenih s nusproizvodima prehrambene industrije,

Prehrambeno-tehnološki fakultet Osijek, Sveučilište u Osijeku, 2015.

[13] H. Patil, R. V. Tiwari, M. A. Repka, Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application in Pharmaceutical

Formulation, AAPS Pharm Sci Tech, 2016, 17(1): 20-42.

[14] http://www.pharmtech.com/pharmaceutical-excipients-hot-melt-extrusion

(pristup 12. 9. 2017.)

[15] http://www.dpm.ftn.uns.ac.rs/dokumenti/Laboratorija_za_deformisanje/TOP/Ekstruzija%20sve.pdf

(pristup 13.9.2017.)

[16] R. Jani, D. Patel, Hot melt extrusion: An industrially feasible approach for casting orodispersible film, Asian

J Pharm, 2015, 10(4): 292-305.

[17] http://www.particlesciences.com/docs/technical_briefs/TB_2011_3.pdf (pristup 13. 9. 2017.)

[18] T. Holjevac Grgurić, Struktura i svojstva materijala, interna skripta, Zavod za polimerno inženjerstvo i

organsku kemijsku tehnologiju, Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije, Sveučilište u Zagrebu.

[19] http://www.chemistryviews.org/details/ezine/7874391/Plasticizers__Benefits_Trends_Health_and_Environmental_Issues.html

(pristup 13. 9. 2017.)

[20] https://www.allthat3d.com/3d-printer-filament/ (pristup 13. 9. 2017.)

[21] Z. Janović, Polimerizacije i polimeri, HDKI, Zagreb, 1997.

23

[22] W. De Jaeghere, T. De Beer, J. Van Bocxlaer, J. P. Remon, C. Vervaet, Hot-melt extrusion of polyvnyl

alcohol for oral immediate release applications, Int J Pharm, 2015., 492(1-2), 1-9

[23] M. M. Crowley, F. Zhang, M. A. Repka, S. Thumma, S. B. Upadhye, S. K. Battu, J. W. McGinity, C. Martin,

Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I., Drug Dev Ind Pharm, 2007, 33(9): 909-926.

[24] W. Q. Wu, H. F. Tian, A. M. Xiang, Influence of polyol plasticizers on the properties of polyvinyl alcohol

films fabricated by melt processing, J Polym Environ, 2012, 20(1): 63-69.

[25] http://www.cvpharmacology.com/antiarrhy/Vaughan-Williams (pristup 11. 9. 2017.)

[26] http://emedicine.medscape.com/article/2172024 (pristup 11. 9. 2017.)

[27] F. Iram, S. Ali, A. Ahmad, S. A. Khan, A. Husain, A review on dronedarone: Pharmacological,

pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, J Acute Dis, 2016, 5: 102-108.

[28] https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-multaq.pdf (pristup 11. 9. 2017.)

[29] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/208898 (pristup 11. 9. 2017.)

[30] K. Lukin, A. Pelesk, Porozne pelete kao nosači lijeka za reguliranje srčane aritmije, rad za Rektorovu

nagradu, Sveučilište u Zagrebu, 2016.

[31] M. J. O'Neil (ed.), The Merck Indeks – An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, Whitehouse

Station, Merck i Co., 2006.

[32] http://www.polymerprocessing.com/polymers/PVOH.html (pristup 14. 9. 2017.)

[33] ftp://ftp.fao.org/es/esn/jecfa/cta/cta_61_pva.pdf (pristup 15. 9. 2017.)

[34] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dronedarone_hydrochloride#section=Top

(pristup 14. 9. 2017.)

[35] https://www.trc-canada.com/product-detail/?CatNum=D288875 (pristup 14. 9. 2017.)

[36] C. Cardona, A. H. Curdes, A. J. Isaacs, Effects of Filament Diameter Tolerances in Fused Filament

Fabrication, IUJUR, 2016, 2: 44-47.

24

7. ŽIVOTOPIS

Osnovnoškolsko obrazovanje završila

sam u OŠ Ivan Filipović, a srednjoškolsko u Klasičnoj gimnaziji u Zagrebu. Od akademske

godine 2013./2014. pohađam Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije Sveučilišta u

Zagrebu, sveučilišni preddiplomski studij Ekoinženjerstvo. Akademske godine 2015./2016.

promijenila sam studij u Kemijsko inženjerstvo. Zbog uspjeha u studiranju, 2016./2017. godine

postala sam dobitnica Stipendije Grada Zagreba.