Qual a eficácia do tocilizumab no tratamento de vasculites ... 23-06-2014 1 Qual a eficácia do tocilizumab no tratamento de vasculites sistémicas? MBE Pedro Carvalho 17 de Dezembro

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Qual Qual a eficácia a eficácia do do tocilizumabtocilizumab no no

tratamento de tratamento de vasculites vasculites sistémicas?sistémicas?

MBEMBE

Pedro Carvalho17 de Dezembro de 2013

Introdução

International Chapel Hill Consensus Conference (CHCC2012)

- Não é sistema de classificação » o que deve ser observado

para classificar o doente para estudo de investigação clínico

- Não é sistema de diagnóstico » observações que

demonstrem a presença das características que definem a

doença num determinado doente

Sistema de nomenclatura » especifica o nome que deve ser

usado para um processo patológico definido especificamente

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Introdução

Introdução

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Introdução

Métodos

PICO

Pesquisa por termos MESH » “tocilizumab and …”:

“vasculitis”,

“Takayasu arteritis”,

“Giant cell arteritis”,

“Polyarteritis nodosa”,

“Kawasaki disease”,

“ANCA – associated vasculitis”,

“Granulomatosis with polyangiitis”

População: vasculites

Intervenção: tratamento com tocilizumab

Comparador: qualquer

Outcome: eficácia (?)

25 artigos

… artigos seleccionados

Excluídos após leitura de abstract e filtro para língua inglesa

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Revisões 3

TCZ nas vasculites de grandes TCZ nas vasculites de grandes vasos (VGV)vasos (VGV)

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Biological therapy for systemic vasculitis: A

systematic review

Pesquisa até Abrilde 2013

Revisõessitemáticas

Meta-análises Ensaios clínicos Estudos de

coorte Séries com mais

de 3 doentes

Lucía Silva-Fernández,MD,MSca, et al.; Seminars inArthritisandRheumatism (2013)


systematic review

90 artigos

TCZ nas vasculites de grandes vasos

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1) Rapid induction of remission in large vesselvasculitis by IL-6 blockade – série de doentes

Michael Seitza, et al.; Swiss Med Wkly. 2011;141:w13156

Remissão completa e descontinuação de corticosteróides:

85%

Sem eventos adversos observados

Nível de evidência: 4

o 5 doentes consecutivos com arterite de células gigantes

(ACG) e 2 com arterite de Takayasy (AT)

o TCZ 8 mg/Kg semanal no 1º M » mensal (média de 4,3 meses)

o Monitorização da inflamação local: angio-RM

Michael Seitza, et al.; Swiss Med Wkly. 2011;141:w13156

Remissão completa e descontinuação de corticosteróides:

85% (*table 2)

Sem eventos adversos observados


o Todos os doentes atingiram remissão clínica completa e

rápida e normalização das proteínas de FA

o “Sem recorrências relatadas” (mas um doente com AT teve

recorrência com TCZ mensal » CEs + MTX + IFX (5 mg/Kg mensal)

1) Rapid induction of remission in large vesselvasculitis by IL-6 blockade – série de doentes

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2) Tocilizumab for the Treatment of Large-Vessel Vasculitis and PMR – série de doentes

S. UNIZONY,1 L., et al; Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 11, November 2012

o Análise retrospectiva de 10 doentes com ACG (n = 7), AT (n =

2) ou PMR (n = 1) refractárias/recorrentes tratados com TCZ

o TCZ 8 ou 4 mg/Kg mensal (média de 7,8 meses)

o Todos manteram remissão durante o tratamento com TCZ

o 1 doente com flare 2 M depois da suspensão de TCZ

o Autópsia de 1 doente (morte por EAM pós-cirurgia electiva – doente

tinha mostrado resposta significativa) mostrou vasculite persistente

de artérias de grande e médio calibres


o Outcomes avaliados:

- SS de actividade da doença

- marcadores inflamatórios

- possibilidade de titular os CEs

- estudos de imagem (quando clinicamente indicado – table 1 e

2)


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PDN titulada para ≤ 6 mg/dia em todos os doentes

VS média: 41,5 » 7 mm/h (p = 0,0001)



Remissão completa em todos os doentes

Leucopenia e neutropenia em 4 doentes; elevação das

transaminases em 4 doentes



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IL-6

o TCZ aumentou os níveis de IL-6 (efeito já reportado

anteriormente noutras situações)

- Catabolismo da IL-6 dá-se quando esta esta ligada ao

seu receptor (processo esse inibido pelo TCZ)

- TCZ atrasa o catabolismo da IL-6

- Não altera a síntese da IL-6

o Em situações patológicas os níveis de IL-6 após o TCZ

podem reflectir mais adequadamente o estado de produção

endógeno dessa molécula do que os níveis antes do início do

tratamento


3) Tocilizumab: a novel therapy for patientswith large-vessel vasculitis – série de doentes

Carlo Salvarani, et al; Rheumatology 2012;51:151-156

o Objectivo deste estudo: avaliar a eficácia e segurança do

TCZ nas vasculites de grandes vasos (VGV)

o Enpoint 1º: remissão completa (normalização de todos os

outcomes – clínicos, laboratoriais e achados PET-CT) (3 em 4)

o Endpoint 2º: diminuição do CE; remissão parcial

(normalização dos índices clínicos e parâmetros laboratoriais

mas não dos achados PET-CT) (caso 3)

o 4 VGV (2 ACG e 2 AT)

o TCZ 8 mg/Kg, mensal, durante 6 M; depois dos 6 M » MTX

como tratamento de manutenção

o 2 doentes com doença recorrente

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o PET-TC antes e depois do tratamento

o Índices de actividade ITAS (índice de actividade da AT

indiano) e Kerr: 0, 3 e 6 M



Melhoria clínica, laboratorial e dos valores na PET-CT

significativa em todos os doentes

Normalização dos índices ITAS e Kerr

Diminuição do uso de CEs

1 aumento transitórios nas enzimas hepáticas


o Verificou-se também aumento dos níveis de IL-6 e receptor

de IL-6 sérico com o tratamento com TCZ


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o Limitações:

- amostra pequena

- ausência de patient-reported outcomes

- duração de seguimento limitada

- exclusão de doentes com ACG caracterizada por

envolvimento craniano


4) Efficacy of anti-interleukin-6 receptorantibody (tocilizumab) in Colombian patientswith Takayasu's arteritis - série de doentes

o Artigo não obtido

o 4 doentes com AT refractária

Melhoria dos sintomas e redução das proteínas de fase aguda

em todos os doentes

Segurança: não reportada


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5) Treatment of refractory takayasu arteritiswith tocilizumab: 7 italian patients from a singlereferral center.- série de doentes

Tombetti E, et al; J Rheumatol. 2013 Dec;40(12):2047-51

o 7 doentes consecutivos com AT refractária

o Outcome: combinação de avaliação clínica e imagiológica

o 4 doentes (incluindo 2 não respondedores a anti-TNFa)

tiveram resposta clínica

o Parâmetros inflamatórios normalizaram em todos os doentes

o Progressão vascular ocorreu em 4 doentes

- envolvimento de outras vias inflamatórias

- limitações da VS e da PCR para avaliar a actividade

da doença durante tratamento com TCZ

5) Treatment of refractory takayasu arteritiswith tocilizumab: 7 italian patients from a singlereferral center.- série de doentes

Tombetti E, et al; J Rheumatol. 2013 Dec;40(12):2047-51

o Número mediano das lesões vasculares: inalterado

o Reacções adversas:

- 1 pneumonia severa

- 1 infecções respiratórias superiores recorrentes

- 1 pitiríase rósea


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systematic review

Objectivo: analisar a evidência actual no uso de biológicos no

tratamento das vasculites sistémicas (VS)

Maioria dos estudos incluía a vasculite associada aos ANCAs e

poucos vasculites de grandes vasos

RTX foi o agente mais frequentemente usado/estudado

Alguns estudos com anti-TNFa mostraram resultados

contrastantes

Alguns estudos abordaram o uso do TCZ (estudos não

controlados)

Nas vasculites de grandes vasos,TCZ poderá ser eficaz como agentepoupador corticóides e na induçãoda remissão

TCZ: a new therapy for large vessel vasculitis

Artigo de revisão

Ibrahim A., et al.; Clin Exp Med (2013)

Medline, PubMED e SCOPUS (não refere até que data)

18 artigos

TCZ e ACG

Beyer et al.

- 3 doentes refractários a AZA, MMF e MTX e a doses de PDN

inferiores a 30 mg/d sem que ocorresse recorrência da

doença

- Boa tolerância ao TCZ

- Rápida resposta clínica com normalização dos SS e

parâmetros inflamatórios

- Foi demonstrada tb reposta imagiológica

- Foi possível titular os CEs

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Artigo de revisão » TCZ e ACG


Seitz et al.

Salvarani et al.

Unizony et al.

Já discutidos anteriormente

Sciascia et al.

- 2 doentes refractários (CEs e MTX)

- TCZ levou a remissão clínica, diminuição dos CEs

significativa e normalização dos marcadores inflamatórios

- Sem efeitos adversos graves relatados




Christidis et al.

Besada et al.*

Isik et al.

Lurati et al.

Vinit et al.

Vários relatos de casos clínicos descreveram rápida resposta ao TCZ em ACG refractária

*) Recorrência dois meses depois

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Artigo de revisão » TCZ e AT


Seitz et al.

Salvarani et al.

Unizony et al.


Nishimoto et al.

- Primeiro caso de AT refractária a múltiplos DMARDs e CEs

não podiam ser reduzidos abaixo de 30 mg/d

- TCZ rapidamente melhorou as manifestações clínicas e

parâmetros laboratoriais e permitiu titular os CEs abaixo de

7,5 mg/d




Bredmeier et al.

- AT refractária a múltiplos DMARDs (incluindo anti-TNFas) e a

CEs em altas doses

- TCZ rapidamente melhorou as manifestações clínicas e

parâmetros laboratoriais e permitiu titular os CEs abaixo de

5 mg/d

- Após o 8º ciclo o doente teve uma recorrência

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Xenitidis et al.

- 2 doentes com AT refractária a múltiplos DMARDs (incluindo

anti-TNFas)

- TCZ melhorou as manifestações clínicas e parâmetros

laboratoriais

- Sem melhoria nos achados imagiológicos (RMN) »

posteriormente houve mesmo progressão radiológica

New treatment strategies in large-vessel vasculitis


Sebastian Unizony, et al.; Curr Opin Rheumatol (2013)

Seitz et al.

Salvarani et al.

Sciascia et al.

Beyer et al.

Unizony et al.

Christidis et al.

Besada et al.*

Vinit et al.


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New treatment strategies in large-vessel vasculitis


Sebastian Unizony, et al.; Curr Opin Rheumatol (2013)

Nishimoto et al.

Salvarani et al.

Seitz et al.

Unizony et al.

Bredemeier et al.


TCZ nas restantes vasculitesTCZ nas restantes vasculites

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TCZ na vasculite reumatóide sistémica

Case report I

Mulher, japonesa, 51 anos

Vasculite reumatóide sistémica (VRS) complicada por GN

crescêntica necrotizante

IR rapidamente progressiva com proteinúria nefrótica

Pneumonia intersticial


Case report I

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Case report I

VRS (RA associada com vasculite de órgãos extra-articulares

– pele, olhos e pulmões):

- lesões cutâneas (lesões digitais focais isquémicas, petéquias,

púrpura e úlceras)

- envolvimento nervoso periférico (mononeurite multiplex,

neuropatia periférica sensitiva)

- lesões oculares (queratite, esclerite)

- envolvimento pulmonar (hemorragia alveolar difusa, fibrose

pulmonar intersticial, pleurite)

Apresentava ainda: hepatite, pneumonia intersticial, nódulos

reumatóides, hipocomplementémia, PCR aumentada e

proteinúria nefrótica)


Case report I

Hipóteses terapêuticas: anti-TNFa, TCZ e aumento da dose de

Ces (incluinda tratamento com pulsos de CEs)

TCZ 8 mg/Kg, mensalmente (opção feita pelo doente)

Após 18 M:

- creatinina 1,7 » 1,3 mg/dl

- proteinúria 5,2 » 1,2 g/d

- hipocomplementémia permaneceu inalterada

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Case report II

Primeiro caso descrito de lesão hepática severa induzido pelo

TCZ

Homem de 71 anos com AR com cerca de 10 anos de

evolução, com função hepática praticamente normal (antes do

TCZ)

Diagnosticado então com VRS » TCZ

Após 3 ciclos:

- ascite

- IR rapidamente progressiva

- cirrose hepática descompensada

- faleceu 9 dias depois de iniciar a sintomatologia

Mas melhoria da SS articular


Case report II

50% dos glomérulos estavam intactos » suspeita de síndroma

hepatorrenal

Autópsia: atrofia hepática marcada

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Case report II

Transaminases sem alterações significativas durante o

tratamento

Histologia: fibrose ligeira, sem necrose de hepatócitos

Lesão hepática aguda e não cirrose hepática de progressão

gradual » hepatócitos entraram em apoptose e regeneração hepática estava

fortemente comprometida pelo bloqueia da via da Il-6

TCZ na vasculite crioglobulinémica refractária ao RTX

Carta ao editor

1º caso de vasculite crioglobulinémica tratada eficazmente

por TCZ numa crioglobulinémia mista refractária ao RTX

Homem de 51 anos com AR anti-CCP positiva, não erosiva,

com 6 anos de evolução

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TCZ na vasculite crioglobulinémica refractária ao RTX

Carta ao editor

Crioglobulinémia dx em 2012:

- RTX (1 g, repetido 15 d depois) » melhoria ligeira das

mialgias e artralgias, mas sem melhoria relativamente ao

envolvimento neurológico (mononeuropatia múltipla)

- RTX repetido no mesmo esquema 3 M depois » sem

melhoria

- TCZ (8 mg/Kg, mensalmente) » após 2ª

administração houve melhoria das mialgias, artralgias, púrpura

e parestesias; persistência apenas de diminuição da força

muscular de extensão do halux esquerdo

TCZ em doente com LES refractário e vasculite

urticariforme

Caso clínico

Mulher de 22 anos, LES refractário

Febre alta recorrente

Poliartrite

Rash difuso com vasculite urticariforme

Sem resposta a: CEs tópicos, fotoprotecção, antimaláricos,

MTX, anakinra, MFM, etanercept e Ig intravenosa

SS recorrem após os CEs serem titulados para valores

inferiores a 10 mg

Níveis de IL-6 elevados » TCZ » remissão da febre, artrite e

manifestações cutâneas, tendo sido possível titular a dose de

CEs com sucesso

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ConclusãoConclusão

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