“Evropska mreža za nadzor in obvladovanje raka materničnega vratu v novih državah članicah - Aurora”

Prvi modul: Znanstveno ozadje za zdravstvene delavce

www.aurora-project.eu

Publikacija je nastala v okviru projekta AURORA, ki je dobil sredstva Evropske unije v okviru Zdravstvenega programa.

Kazalo

1. Epidemiologija raka materničnega vratu (RMV)

2. Spolno prenosljive bolezni (SPB) in okužba s humanimi papiloma virusi (HPV )

3. Presejalni in diagnostični testi za predrakave in rakave spremembe materničnega

vratu: bris materničnega vratu – klasični in tekočinska citologija, HPV DNK

testiranje, kolposkopija z biopsijo

4. Organiziran, populacijski presejalni program

5. Cepljenje proti HPV

6. Odkrivanje in zdravljenje RMV

1. EPIDEMIOLOGIJA RAKA MATERNIČNEGA VRATU

• Breme RMV je najmanjše v Zahodni Aziji, Severni Ameriki in Avstraliji/Novi Zelandiji (SSS manj kot 6/100.000).

• V Sloveniji je RMV danes redka bolezen, letno zboli okoli 130−140 žensk, to je okoli 13/100.000 prebivalk Slovenije. SSS (svetovni standard) RMV je v Sloveniji v zadnjih letih okoli 9/100.000.

Epidemiologija raka materničnega vratu

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C in Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Incidenca raka in smrtnost po svetu: IARC CancerBase št. 10 Mednarodna agencija za raziskavo raka; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Ocena globalne prevalence raka v letu 2008 za 27 mest med odraslo populacijo.Interaktivni spletni portal Registra raka RS – SLORA: http://www.slora.si/

• RMV je v svetovnem merilu tretji najpogostejši rak pri ženskah, pri ženskah med 15. in 44. letom pa je celo na prvem mestu po pogostnosti, z okoli 530.000 novimi primeri v letu 2008. Več kot 85 % RMV je odkritega v državah v razvoju, kjer predstavlja 13 % vseh ženskih rakov.

• Največ RMV je v Vzhodni in Zahodni Afriki (starostno standardizirana incidenčna stopnja (SSS) večja od 30/100.000), Južni Afriki (26,8/100.000), Južni in Srednji Aziji (24,6/100.000), Južni Ameriki in Srednji Afriki (23,9 in 23,0/100.000). RMV je še vedno najpogostejši rak pri ženskah v Vzhodni Afriki, Južni in Srednji Aziji ter Melaneziji.

V svetu umre okoli 52 % žensk, ki zbolijo za RMV. V letu 2008 je zaradi RMV umrlo 275.000 žensk, od tega približno 88 % v državah v razvoju: 53.000 v Afriki, 31.700 v Latinski Ameriki in na Karibih ter 159.800 v Aziji.

V Sloveniji letno zaradi RMV umre v zadnjih letih okoli 40−50 žensk. 5-letno relativno preživetje bolnic je okoli 80 % in je odvisno od stadija bolezni ob diagnozi. Če je RMV odkrit v omejenem stadiju je 5-letno relativno preživetje okoli 95 %, v razši-rjenem okoli 53 % in v razsejanem okoli 20 %.

Viri: Interaktivni spletni portal SLORA (http://www.slora.si/); Primic Žakelj M,

Zadnik V, Žagar T, Zakotnik B. Preživetje bolnikov z rakom, zbolelih v letih 1991-2005 v Sloveniji. Onkološki inštitut Ljubljana, 2009.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C in Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Incidenca raka in smrtnost po svetu: IARC CancerBase št. 10 Mednarodna agencija za raziskavo raka; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Ocena globalne prevalence raka v letu 2008 za 27 mest med odraslo populacijo.

Umrljivost

Ocenjena incidenca RMV v letu 2008 – starostno standardizirana stopnja (evropski standard) na 100.000

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Incidenca RMV

Po svetuPo svetu

EvropaEvropa

Ocenjena incidenca RMV v 2008

GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka

Starostno standardizirana stopnja na 100.000

Ocenjena umrljivost zaradi RMV v letu 2008;

Starostno standardizirana stopnja (evropski standard) na 100.000

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Umrljivost zaradi RMV

Po svetuPo svetu

EvropaEvropa

GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka

Starostno standardizirana stopnja na 100.000

Ocenjena umrljivost zaradi raka materničnega vratu v 2008

Ocenjene starostno standardizirane stopnje v letu 2008 na 100.000

Evropa

Po svetuPo svetu

RMV v EUMed državami EU obstajajo razlike tako v incidenci kot umrljivosti zaradi RMV.

Umrljivost (SSS, svetovni standard) je največja v Romuniji (13,7/100.000) in

najmanjša na Finskem (1,1/100.000). V Sloveniji je bila umrljivost v letu 2009

2,7/100.000.

Breme raka materničnega vratu je še posebej veliko v novih državah članicah. Vse

nove članice EU razen Malte so imele večjo incidenco in umrljivost zaradi RMV

kot 15 držav, ki so bile članice pred širitvijo leta 2004 in 2007.

Arbyn M et al., 2007a & b.Interaktivni spletni portal SLORA (http://www.slora.si)

2. SPOLNO PRENOSLJIVE BOLEZNI (SPB) IN OKUŽBA S HUMANIMI PAPILOMA

VIRUSI (HPV )

HPV so majhni DNK virusi brez ovojnice s premerom 52–55 nm.Genom virusa HPV vsebuje okoli 8000 baznih parov: •Zgodnja regija kodira 6 proteinov: E6 in E7 (rdeča) sta transformirajoča onkoproteina; ostali (zeleni) so potrebni za replikacijo virusa•Pozna regija kodira 2 kapsidna proteina: L1 in L2 (rumena); L1 ORF – najbolj ohranjen, omogoča identifikacijo novih vrst (protein L1 se uporablja za izdelavo virusom podobnih delcev VLP, ki se nahajajo v trenutno dostopnih cepivih)•Dolga kontrolna regija (LCR): zaporedje, ki nadzira transkripcijo virusne DNK

Elektronski posnetek HPV16 L1 VLP-jev(J.Schiller, 2000)

Uvodna vprašanja o SPB in HPVLeta 2008 je Harald zur Hausen (Nemški center za raziskavo raka, Heidelberg, Nemčija) prejel Nobelovo nagrado za “odkritje vloge, ki jo ima humani papilomski virus pri nastanku RMV"

Genski zemljevid genoma HPBV16(Doorbar J. Clinical Science, 2006)

Prenašanje okužbe s HPV● S spolnimi odnosi

● S tesnim stikom kože ali sluznice okužene osebe

● Redko – z matere na otroka med vaginalnim porodom

● HPV se lahko prenese tudi, ko okužena oseba nima nobenih znakov ali simptomov

Okužba s HPV je zelo pogosta, vsaj enkrat v življenju se okuži večina spolno aktivnih žensk in moških. Okužba z onkogenimi HPV je nujen, vendar ne zadosten pogoj za razvoj RMV. Večina okužb s HPV bo pri ženskah izzvenela brez zdravljenja v 1 do 2 letih. Le dolgotrajne okužbe lahko, ni pa nujno, vodijo v razvoj RMV.

◄ Schiffman & Castle, 2005

Naravni potek okužbe s HPV, razvoja predrakavih stopenj in RMV

(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).

Okužba z onkogenimi HPV je nujen, vendar ne zadosten pogoj za nastanek RMV. Pri večini okuženih žensk se RMV ne bo nikoli razvil.

Na večjo verjetnost okužbe s HPV vplivajo:•manjša starost ob pričetku spolnih odnosov;•večje število spolnih partnerjev

Na večjo verjetnost dolgotrajne okužbe vplivajo:•oslabljen imunski odziv (npr. pri okuženih s HIV);•okužba z bolj invazivnimi genotipi HPV (16 in 18);•mnogorodnost;•uporaba kontracepcijskih tabletk;•kajenje…

Dejavniki tveganja

http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

Prehodna okužba• Lahko klinično nema (brez CIN) ali produktivna (prisoten CIN)-• 90−95 % okužb izzveni v 1-2 letih.

Okužba s HPVDolgotrajna okužba• Praviloma produktivna (prisoten CIN);• Lahko vodi v razvoj RMV (povprečnen čas od okužbe do razvoja RMV je več kot 10 let).

◄ Ključni dogodki po

okužbi. Ti vzorci izražanja genov so opazni v ploščatocelični intraepitelijski neoplaziji nizke stopnje PIL-NS (LSIL).

Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541

Testi HPV ne ločijo med prehodno in dolgotrajno okužbo.

Klasifikacija RMV tveganja glede na genotip HPV

• Onkogeni HPV povzročajo cervikalno intraepitelijsko neoplazijo (CIN) in RMV. Več kot 99 % vseh primerov raka materničnega vratu povzroči okužba z virusi HPV.

• Dva genotipa HPV (16 in 18) povzročita 70 % vseh primerov RMV. HPV16 ima največji onkogeni potencial.

• Nizkotvegani HPV (npr. 6 in 11) povzročajo genitalne bradavice, lahko tudi patološke spremembe materničnega vratu nizke stopnje.

• Porazdelitev onkogenih genotipov HPV se med različnimi geografskimi območji razlikuje, vendar je HPV 16 dominantni genotip v vseh regijah.

Onkogeni HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82

Nizkotvegani HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Obstaja več kot 100 različnih genotipov virusa HPV. Preko 30 genotipov je udeleženih pri spolnih okužbah. Glede na to, ali lahko povzročajo RMV; HPV delimo v visokotvegane ali onkogene (high-risk) in nizkotvegane (low-risk).

Tipi virusa HPV pri ženskah z normalno citologijo

• Čeprav se razširjenost genotipov HPV med deželami razlikuje, so tipi 16, 18, 31, 52 in 58 povsod med 10 najbolj razširjenimi.

• V Evropi so med onkogenimi najbolj razširjeni HPV 16, 31, 18, 39, 33 in 66.

◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99

Razširjenost virusa HPV na 5 kontinentih: meta-analiza 1.000.000 žensk z normalnimi citološkimi izvidi

Najpomembnejši onkogeni genotipi HPV glede na histološke skupine RMV

V vzorcih RMV so najpogostejši HPV 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 in 35.

◄ HPV Today, slide №22, april 2011

Nedavne meta-analize kažejo, da so najpogostejši genotipi HPV pri ženskah z normalno citologijo in genotipi, povezani z rakom materničnega vratu, enaki po vsem svetu. To je pomembno za oceno učinka sedanjih preventivnih cepiv, kot tudi za razvoj novih.

GENOTIP HPV – PORAZDELITEV PRI RMV GLEDE NA HISTOLOGIJOGENOTIP HPV – PORAZDELITEV PRI RMV GLEDE NA HISTOLOGIJORAZISKAVA NA 10.000 VZORCIH V 38 DRŽAVAHRAZISKAVA NA 10.000 VZORCIH V 38 DRŽAVAH

V enem letu

V enem letu

Nad 10 letNad 10 let

Naravni potek okužbe s HPV in nastanka RMV

Čeprav je dolgotrajna okužba z onkogenimi HPV nujna za razvoj RMV, sama po sebi ni dovolj, saj se pri večini

okuženih žensk rak ne razvije.

PIL-NS – ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnjePIL-VS – ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje

Normalne celice Normalne celice

HPV HPV okužbaokužba

PIL-NS/CIN 1PIL-NS/CIN 1

RMVRMV

okužbaokužba okužba izzveni >90%okužba izzveni >90%

vztrajanje okužbe 10%vztrajanje okužbe 10%

nazadovanje 70%nazadovanje 70%

invazijainvazija

PIL-VS/CIN 2 in 3PIL-VS/CIN 2 in 3

vztrajanje okužbe 30%vztrajanje okužbe 30%

nazadovanje 30 %nazadovanje 30 %

Do 5 letDo 5 let

1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

Prehodna okužba

Dolgotrajna okužba

Pojavljanje HPV okužbe in RMV glede na starost (nizozemski podatki)

Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

0

5

10

15

20

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

Age (years)

On

co

gen

ic H

PV

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Ag

e-s

tan

da

rdis

ed

in

cid

en

ce

rate

fo

r c

erv

ica

l c

an

ce

r (p

er

10

0,0

00

)

1. vrh 2. vrh

Vrh okužb z onkogenimi HPV v populaciji prehiteva vrh pojavljanja RMV za več kot deset let. Okužb s HPV je največ v zgodnjih 20-ih letih (kmalu po začetku spolnih odnosov v populaciji), medtem ko je RMV največ v poznih 30-ih letih.

Starost (leta)Starost (leta)

Prev

alen

ca o

kužb

z

onko

geni

mi H

PV (%

)

Inci

denč

na s

topn

ja

RMV/

100.

000

3. PRESEJALNI IN DIAGNOSTIČNI TESTI ZA PREDRAKAVE IN RAKAVE

SPREMEMBE MATERNIČNEGA VRATU

V skladu z Evropskim priporočilom iz leta 2003 in Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2008 je v organiziranih presejalnih programih kot

presejalni test najpogosteje v uporabi bris materničnega vratu za citološki pregled.

BRIS MATERNIČNEGA VRATU (BMV)

c

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

1. BMV odvzamemo s področja transformacijske cone materničnega vratu – lesen loparček (a) , endocervikalna krtačka (b) ali cervikalna metlica (c).

2. Bris razmažemo na objektno steklo

3. Bris takoj fiksiramo (v nekaj sekundah) s tekočim fiksativom (1) ali razpršilom (2)

a

c

b

21

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

Alternativa klasični citologiji, pri kateri BMV razmažemo na objektno stekelce, je tekočinska citologija:•Brisa ne razmažemo na objektno stekelce ampak ga potopimo v stekleničko s konzervirno raztopino, ki jo pošljemo v laboratorij;•V laboratoriju iz vzorca s centrifugiranjem ali filtriranjem pridobijo celice, ki jih nato razmažejo na objektno steklo in obarvajo za pregled pod mikroskopom.

Prednosti

• Manj neustreznih vzorcev.• Potreben krajši čas za analizo brisa, kar poveča učinkovitost. • Odvzete vzorce lahko testiramo tudi za HPV DNK.

Tekočinska citologija

Izvidi BMV(glede na 3 različne klasifikacijske sisteme CIN/ TBS/ WHO)

• Bris normalen – v odvzetem vzorcu ne najdemo celic s patološkimi spremembami.• Neneoplastične spremembe – v BMV so spremembe, ki pa niso patološke.• Patološke spremembe v BMV:

− Cervikalna intraepitelijska neoplazija (CIN) ali Ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) – predrakave spremembe ploščatih celic materničnega vratu

PIL – citološka diagnoza (izvid BMV) CIN – histološka diagnoza (izvid tkivnega vzorca)

− Lezije nizke stopnje (CIN 1/PIL-NS) – zgodnje spremembe v velikosti, obliki in številu patološko spremenjenih celic materničnega vratu.

− Lezije visoke stopnje (CIN 2 in 3/ karicinom in situ/ PIL-VS) – veliko število predrakavih celic, ki se opazno razlikujejo od normalnih celic. Kadar celice predrejo čez bazalno membrano, pravimo, da je bolezen napredovala v RMV (invazivna bolezen).

− Karcinom in situ (CIS) – Rakave celice so omejene na epitelij in še niso prodrle čez bazalno membrano v druge strukture materničnega vratu.

− Rak materničnega vratu (RMV, invazivna bolezen) – Če CIN predre bazalno membrano epitelija in celice prodrejo v globlja tkiva materničnega vratu ali se celo razširijo izven materničnega vratu, govorimo o RMV.

− Ploščatocelični karcinom – RMV iz ploščatega epitelija materničnega vratu.− Adenokarcinom – RMV iz žleznega epitelija materničnega vratu.

▲ Ključni dogodki pri ploščatocelični intraepitelijski neoplaziji visoke stopnje (PIL-VS/CIN 2 in 3) in RMV. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

V rabi je več klasifikacij citoloških in histoloških diagnoz predrakavih sprememb materničnega vratu, ki pa jih med seboj lahko primerjamo in pretvarjamo. V Sloveniji od leta 2011 uporabljamo klasifikacijo citoloških izvidov po Bethesdi (TBS 2001), že dlje časa pa je v uporabi klasifikacija histoloških izvidov po SZO (v tabeli označeno z odebeljenim tiskom).

Primerjalna tabela klasifikacijskih sistemovPapanicolaou I II III IV V

WHO

Normalnirezultat

Atipični rezultatAtipične žlezne celice

Blaga displazija Zmerna displazija

Huda displazija CIS AIS

Invazivni karcinom

(RMV)

CIN Kondilomi CIN I CIN II CIN III CGIN

TBS 1991Infekcija, reaktivno popravilo

ASCUS AGUS LSIL HSIL AGUS

TBS 2001

Negativni rezultat(normalen izvid ali

neneoplastične spremembe)

ASC-US(APC-N)

ASC-H(APC-VS)

Atipične žlezne celice(AŽC)

LSIL(PIL-NS)

HSIL(PIL-VS) AIS

Prilagojeno po http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf

Kolposkopija• Kolposkop – mikroskop za povečavo materničnega vratu.• Zdravniku omogoča natančno preverjanje patoloških sprememb

materničnega vratu. • Če med pregledom zdravnik ugotovi patološke spremembe, odvzame

vzorec tkiva (biopsija), ki ga pošlje na pregled v histopatološki laboratorij.

Kolposkopija po premazu z raztopino ocetne kisline - kolposkopska slika kaže na lezije visoke stopnje.

http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

Trenutno najbolj razširjene metode HPV testiranja temeljijo na detekciji HPV DNK in vključujejo:

•Metode na osnovi hibridizacije nukleinske kisline s pomnoževanjem signala (Hybrid Capture).

•Metode na osnovi verižne reakcije s polimerazo (PCR).

HPV- DNK testiranje

Hibridizacijski DNK testi s pomnoževanjem signala

Skupina kvalitativnih ali delno kvantitativnih kompleksnih testov, v katerih

določimo DNK onkogenih genotipov HPV s pomočjo različnih sondiranj

(testni koktejli) za različne genotipe HPV s podobnimi kliničnimi

lastnostmi.

Ti testi ne omogočajo natančne določitve genotipa HPV, prisotnega v

vzorcu, ampak pokažejo rezultat na skupino HPV genotipov, na kateri

testiramo, kot pozitiven ali negativen.

To je molekularna metoda, ki omogoča kopiranje odsekov DNK s pomočjo encima DNK-polimeraze.

Postopek sestavlja 30−40 ciklov, v katerih v treh korakih kontrolirano spreminjamo temperaturo. Vsak cikel podvoji število kopij.

Po končanem kopiranju lahko analiziramo željene odseke DNK in določimo genotip HPV s pomočjo sekvenciranja ali hibridizacije po različnih metodah.

Verižna reakcija s polimerazo (PCR)

1.Denaturacija - verigo DNK razbijemo na enoverižno obliko.

2.Prileganje začetnih oligonukleotidov na matrico. Uporabimo dve kratki molekuli DNK, ki sta komplementarni začetnemu in končnemu delu segmenta, ki ga želimo kopirati.

3.Kopiranje: DNK polimeraza ustvari komplementarno verigo. Encim prebere nasprotno sekvenco verige in doda nukleotide v potrebnem zaporedju.

3 koraki metode PCR

Testi za določanje genotipa HPV

Po izvedenem PCR pomnoževanju določimo tip virusa HPV s pomočjo reverzne hibridizacije. Uporabimo specifične sonde v različnih formatih. Pri uporabi za tip značilne metode PCR izberemo začetne nukleotide, ki bodo pomnožili samo točno določen genotip HPV.

Občutljivost in specifičnostPomembni meri veljavnosti testa HPV sta: •Klinična občutljivost – delež resnično bolnih ljudi (s CIN ali RMV) v testirani populaciji, katere presejalni test prepozna kot bolne.•Klinična specifičnost – delež resnično zdravih ljudi (nbrez CIN ali RMV), katere presejalni test prepozna kot zdrave.

Pri uporabi testov HPV v presejalnih programih za RMV je potrebna velika klinična občutljivost in specifičnost, ne pa nujno tudi analitična. Prevelika analitična občutljivost testov lahko (zaradi prevelike detekcije prehodnih okužb) občutno zmanjšanja klinično specifičnost testa – taki testi niso primerni za uporabo v presejalnih programih za RMV.

.

Številni dokazi nesporno kažejo, da presejanje žensk z BMV na 3-5 let v dobro organiziranih presejalnih programih za RMV učinkovito zmanjša incidenco RMV do 80 %. Presejanje naj se ne začne pred 20 in ne po 30. letu, traja pa naj do 60 ali 65 leta (Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV).

V zadnjem času se v presejalnih programih vse več uporabljajo tudi testi HPV, za določanje okužbe z onkogenimi HPV. Testi HPV so bolj občutljivi za CIN 2 ali več, vendar ne razlikujejo med prehodno in dolgotrajno okužbo, zato je lahko ob nekritični uporabi testa HPV (pri npr. premladih ženskah) specifičnost preiskave premajhna. Negativna napovedna vrednost testa HPV je večja kot pri BMV, kar pomeni da imajo ženske z negativnim testom HPV manjše tveganje za CIN 2+ kot ženske z negativnim BMV. Testi HPV se lahko uporabljajo za triažo žensk s patološkimi spremembami nizke stopnje (APC-N, PIL-NS, CIN 1), za spremljanje žensk po zdravljenju CIN ali za primarno presejanje s testom HPV (namesto BMV). Velika negativna napovedna vrednost dovoljuje varno in stroškovno učinkovito podaljšanje intervala izvajanja presejalnih testov.

Glavni izziv primarnega presejanja s HPV je, da je delež HPV-pozitivnih žensk v dobro organiziranih presejalnih programih večji od deleža žensk s patološkim izvidom BMV (več žensk potrebuje dodatno diagnostično obravnavo) in da ni povsem jasno, kako obravnavati ženske, ki imajo normalen izvid BMV ob pozitivnem testu HPV – te ženske imajo v naslednjih letih povečano tveganje za CIN 2+ (ki zahteva zdravljenje), vendar CIN 2+ ne bodo razvile vse. Iščejo metode, s katerimi bi prepoznali ženske s povečanim tveganjem, druge pa vrnili v presejanje.

Presejalni testi za RMV

IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

Presejalni algoritmi: nove perspektive

Glavni izziv v dobro organiziranih

presejalnih programih je vprašanje

zamenjave presejalnega testa – test

HPV namesto BMV. Oba testa imata

svoje prednosti in slabosti, je pa test

HPV bolj občutljiv (pravočasno odkrije

več predrakavih sprememb).

Tudi HPV cepljenje bo zahtevalo

nadaljnje prilagajanje algoritma v

prihodnosti.

4. ORGANIZIRANO POPULACIJSKO PRESEJANJE

“PRESEJANJE” je organizirana, nadzorovana, sistematična, aktivna, periodična javnozdravstvena intervencija, ki vključuje uporabo relativno enostavnega, neškodljivega, sprejemljivega, ponovljivega in cenovno ugodnega (za izvajalce, za populacijo brezplačnega) testa, da bi pri asimptomatični in dobro opredeljeni ciljni populaciji pravočasno odkrili predrakave ali zgodnje rakave bolezni z namenom, da bi zmanjšali umrljivost in, če je mogoče, tudi incidenco raka (z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb).

DEFINICIJA - presejanje

DEFINICIJA organiziranega, populacijskega presejalnega programa

Presejalni program, v katerem so identificirani in z osebnim vabilom k udeležbi povabljeni vsi posamezniki iz populacije, ki sodijo v ciljno skupino presejalnega programa.

Dobro organiziran presejalni program ima zagotovljeno kakovost na vseh ravneh procesa: osebno vabilo vsem posameznikom iz ciljne populacije, nadzor učinkovitosti presejalnega testa, sistem ponovnega vabljenja, zagotavljanje in nadzor kakovosti vseh postopkov v diagnostiki in zdravljenju v presejanju odkritih sprememb, centralni presejalni register, dobra komunikacija in usposabljanje izvajalcev na vseh ravneh.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Presejalni testi raka materničnega vratu

Med vsemi raki je rak materničnega vratu tisti, ki ga lahko s presejalnimi testi najbolj učinkovito nadzorujemo. Pravočasno odkrivanje predrakavih sprememb z BMV ali testom HPV ter njihovo zdravljenje, prepreči razvoj RMV. Odkrivanje in zdravljenje zgodnjih oblik raka pa poveča preživetje bolnic z RMV.

Miller, 1993

POMEMBNO!POMEMBNO!

Učinek• Dobro organiziran populacijski presejalni program za RMV

učinkovito zmanjša tako incidenco kot umrljivost za RMV v državi.

• V Evropi se presejalni programi za RMV razlikujejo, vendar imajo države, ki so uspešno zmanjšale incidenco in umrljivost zaradi RMV vpeljane organizirane, populacijske programe – za razliko od držav, kjer je ženskam na voljo priložnostno presejanje (na željo ženske ali predlog lečečega zdravnika), kjer so populacijski učinki manjši, stroški programa pa praviloma večji.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finska• Na Finskem so z organiziranim presejalnim testiranjem pričeli v

zgodnjih šestdesetih letih; od zgodnjih sedemdesetih let z vabili na presejalne teste pokrivajo skoraj celotno ciljno prebivalstvo.

• Med leti 1955–1964 je bila incidenca invazivnega raka materničnega vratu na Finskem 15 primerov na 100.000 žensk (starostno standardizirana stopnja); trenutno pa je 4 primere na 100.000 žensk (starostno standardizirana stopnja).

• Starostno standardizirana stopnja smrtnosti je padla za več kot 80 % iz vrednosti 7,0 smrti na 100.000 v zgodnjih šestdesetih na 1,2 smrti na 100.000 v devetdesetih letih (starostno prilagojena stopnja glede na svetovno populacijo).

Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidenca in umrljivost zaradi RMV na Finskem

Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

LetoLeto

IncidencaIncidenca

MortalitetaMortaliteta

Združeno kraljestvo

Citološko presejalno testiranje je bilo uvedeno že v šestdesetih letih, vendar se je organizirani program, ki vključuje tudi sistem vabljenja/ponovnega vabljenja in ki zagotavlja kakovost, začel šele leta 1988. V letih pred tem sta se incidenca in umrljivost zmanjševali za 1-2 % na leto, po letu 1988 pa za okoli 7 % na leto, kljub povečanemu tveganju za pojav bolezni pri ženskah, rojenih po letu 1940.

Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Učinek presejanja na incidenco RMV v Angliji

Uvedba novega programa presejanjaUvedba novega programa presejanja

RMVRMV

PregledanostPregledanost

LetoLeto

%

Inci

denč

na s

topn

ja/1

00.0

00

Strategija

Strategija presejalnega programa mora jasno določiti:

• Kaj je ciljna populacija o splošna populacijao določene starostne skupine / kategorije spolao določene geografske regijeo osebe z določeno stopnjo tveganja

• Katere presejalne in diagnostične teste uporabiti, v katerem vrstnem redu in v kakšnih intervalih naj se izvajajo.

• Kdo naj testiranje izvaja in kje naj testiranje poteka.• Presejalni program mora imeti strukturo zagotavljanja kakovosti.• Na voljo morajo biti viri (kader, znanje, finance).

Težko dosegljiva populacija

Z izvajanjem presejalnega testiranja na težko dosegljivi populaciji so povezana pomembna vprašanja.Definicija težko dosegljive populacije (TDP): tisti deli skupnosti, ki se težko vključujejo v javno sodelovanje.

Izraz lahko uporabimo, ko se sklicujemo na manjšine, kot so etnične skupine, ko govorimo o skriti populaciji, kot so nelegalni priseljenci, ko se nanašamo na skupine, za katere storitve niso na voljo, ali pa na populacijo, ki je na storitve “odporna” (ljudje ne koristijo storitev, čeprav so jim na voljo).

• izraz ni homogen•določene skupine so težko dosegljive v nekaterih kontekstih ali na nekih lokacijah, na drugih pa ne•izraz lahko povzroči predsodke o ljudeh, ki so “težko dosegljivi”•paradoksalno so lahko zaradi pomanjkanja časa “težko dosegljive” za presejanje RMV tudi zelo uspešne poslovne ženske

5. CEPLJENJE PROTI HPV

Preventivne dejavnosti za zmanjševanje incidence, razširjanja, ali vsaj za zmanjševanje posledic bolezni in zdravstvenih motenj.

Obstajajo tri ravni preventive:

•Primarna preventiva: cilj je preprečevanje bolezni – kot na primer cepljenje ali oskrba s pitno vodo.

•Sekundarna preventiva: številni ukrepi, ki omogočajo zgodnje odkrivanje in hitro posredovanje – kot na primer presejalni programi za RMV.

•Terciarna preventiva: zmanjševanje števila zapletov, posledic bolezni in motenj zdravja – povečuje možnost podaljšanja življenjske dobe – kot na primer v onkologiji spremljanje bolnikov po zdravljenju z namenom zgodnjega odkrivanja možne ponovitve bolezni.

Preprečevanje okužbe: cepljenje

NAJPREJNAJPREJVARNOSTVARNOST

Cepljenje varuje pred okužbo z dvema najbolj invazivnima onkogenima HPV (16 in 18), ki povzročata okoli 70 % vseh RMV. Štirivalentno cepivo preprečuje tudi okužbo z nizkotveganima HPV 6 in 11, ki povzročata bradavice. Cepivo ne deluje na že prisotne okužbe pri ženski, temveč prepreči nove okužbe. Zato je smiselno deklice cepiti pred prvim spolnim odnosom.

Potrebne so tri doze cepiva v obdobju 6 mesecev.

Cepivo vsebuje virusom podobne delce (VLP), vbrizga se v mišično tkivo. Ti delci povzročijo močan imunski odziv. Cepljena oseba ustvari specifična protitelesa, ki lahko zaznajo, vežejo in nevtralizirajo beljakovino L1 na površini virusa HPV.

Oba razpoložljiva cepiva Gardasil/Silgard (štirivalentno – tipi 6, 11, 16 in 18) ter Cervarix (dvovalentno – tipa 16 in 18) izkazujeta tudi določeno stopnjo navzkrižne zaščite pred tipi virusa HPV, ki so genetsko in antigenetsko sorodni vključenim v cepivo, kot so: HPV 31, 33, 52, 58 podobni tipu HPV 16; HPV 39, 45, 59 podobni tipu HPV 18.

CEPLJENJECEPLJENJE

Preventivna cepiva temeljijo na virusom podobnih delcih (VLP)virusom podobnih delcih (VLP)..Virusom podobni delci v cepivu HPV (podobni resničnemu humani papiloma virusu) imajo enak L1 beljakovinski ovoj, vendar ne nosijo genskega materiala v notranjosti in zato niso kužni.

Delci omogočijo cepivu, da povzroči močan imunski odziv.Če pride do okužbe, protitelesa na L1 beljakovinski ovoj cepljene osebe ovijejo virus in preprečijo sproščanje njegovega genskega materiala.

Virusom podobni delci

Ustvarjanje VLP delcevUstvarjanje VLP delcev

Primerjava tržno dostopnih cepiv za HPV (december 2011)Gardasil/Silgard

Merck/MSDHPV 6- 20 gHPV11- 40 gHPV16- 40 gHPV18- 20 gAluminijSaccharomyces cerevisiae

0,2,6 mesecev

9-45 let stare ženske, 9-15 stari moški

0,5 ml/i.m.HPV 3170-73% RMV90% genitalne bradavice

CervarixGlaxoSmithKlineHPV16- 20 gHPV18- 20 g

ASO4Spodoptera frugiperda S19Trichopusia ni Hi 50,1,6 mesecev

10-25 stare ženske

0,5 ml/i.m.HPV 31, 33, 4570-82% RMV

ProizvajalecProizvajalecVključeni delci VLPVključeni delci VLP

Pomožno sredstvo:Pomožno sredstvo:Vzgojeno v:Vzgojeno v:

Intervali cepljenja Intervali cepljenja

IndikacijaIndikacija

Vol./aplikacijaVol./aplikacijaKrižna zaščitaKrižna zaščitaUčinkovitostUčinkovitost

Prednosti in omejitve cepljenja• Dokazana je visoka učinkovitost obeh cepiv pri preprečevanju predrakavih

sprememb in raka materničnega vratu (do 70−82 % primerov RMV).• Nimajo terapevtskega učinka.• Cepljenje preprečuje novo okužbo (z genotipi, ki jih pokriva cepivo), vendar pa ne

vpliva na že prisotne okužbe.• Obstajajo tudi druge vrste raka, povezane s HPV (analni, vulvarni, vaginalni, rak

penisa, grla, ust, mandeljnov).• Silgard/Gardasil preprečuje tudi genitalne bradavice.• Cepiva imajo dober varnostni profil; najbolj pogosti neželeni stranski učinki so

povišana telesna temperatura in lokalna reakcija – bolečina, pordelost, oteklina• Cepljenje zmanjšuje stroške, povezane z diagnosticiranjem in zdravljenjem

predrakavih sprememb in raka materničnega vratu

• Cepljenje ne nadomesti presejanja RMV.• Ko bodo cepljena dekleta dosegla starost za

testiranje RMV, bodo uporabljene drugačne tehnike presejanja (intervali, algoritmi).

• Izmenjava informacij (seznam cepljenih žensk) je med presejalnimi centri in centri za cepljenje obvezna.

Presejanje cepljenje

Priporočila SZO (WHO)

Rutinsko cepljenje proti HPV vključeno v državne programe cepljenja, pod pogojem da:1) preprečevanje raka materničnega vratu ali drugih s HPV povezanih bolezni predstavlja prioriteto javnega zdravstva2) cepljenje je izvedljivo.Ciljna populacija: dekleta stara med 12 in 14 let – pred začetkom spolne aktivnosti.Pričakovani rezultati:v desetih letih zmanjšanje števila žensk s predrakavimi spremembami na materničnem vratu; pozitivni učinek na zmanjševanje incidence RMV pričakovan v daljšem obdobju (15−25 let).

(wer, No 25, 2010, 237-243)

6. DIAGNOSTICIRANJE IN ZDRAVLJENJE PREDRAKAVIH SPREMEMB IN RMV

Patološki BMVPatološki BMVPatološki BMVPatološki BMV

Informiranje in svetovanjeInformiranje in svetovanje

Benigne endometrične celiceBenigne endometrične celice

APC-N (atipične ploščate celice, neopredeljene)APC-N (atipične ploščate celice, neopredeljene)

AŽC-N (atipične žlezne celice, neopredeljene) AŽC-N (atipične žlezne celice, neopredeljene)

PIL-NS (ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje)PIL-NS (ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje)

PIL-VS (ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje)PIL-VS (ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje)

Maligne celiceMaligne celice

KolposkopijaKolposkopija

Poglej postopke pri RMVPoglej postopke pri RMV

Endom. biopsijaEndom. biopsija

Ponovljen Pap test čez 12 mes.Ponovljen Pap test čez 12 mes.

Ponovljen Pap test čez 12 mes.Ponovljen Pap test čez 12 mes.

KolposkopijaKolposkopija

Ponovljen Pap test čez 6 in 12 mes.Ponovljen Pap test čez 6 in 12 mes.

Kolposkopija in biopsija Kolposkopija in biopsija

KolposkopijaKolposkopija ZdravljenjeZdravljenje

Zdravljenje Zdravljenje

Zdravljenje Zdravljenje

Zdravljenje Zdravljenje

Zdravljenje Zdravljenje

HPV DNK z visokim tveganjemHPV DNK z visokim tveganjem

(Prilagojeno po “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008. International Agency for Research on Cancer.)

V Sloveniji ginekologi obravnavajo ženske s predrakavimi spremembami v skladu s Smernicami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (posodobljene leta 2011). Dostopne so na spletni strani Državnega presejalnega programa Zora: http://zora.onko-i.si/?mod=mi_strokovnaPriporocilaInSmernice

Klasifikaciji TNM in FIGO - 1

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Klasifikaciji TNM in FIGO - 2

Stopnje, terapevtski pristopi in prognoza pri RMV

Prilagojeno po: http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum

FIGO Terapevtski pristop Stopnja preživetja v 5 letih

0

1. LEEP 2. Laserska terapija 3. Konizacija 4. Krioterapija 5. Popolna abdominalna ali vaginalna histerektomija pri

postreproduktivnih pacientih 6. Notranje obsevanje za zdravstveno neoperabilne paciente

I Konizacija, histerektomija in možna kemoradiacija 80 do 90%

II Histerektomija ali primarna kemoradiacija 60 do 75%

III Kemoradiacija 30 do 40%

IV Kemoradiacija in možna histerektomija 0 do 15%

V Sloveniji ginekologi obravnavajo ženske z RMV v skladu s Smernicami za obravnavo bolnic z RMV v Sloveniji (posodobljene leta 2012). Dostopne so na spletni strani Državnega presejalnega programa Zora: http://zora.onko-i.si/?mod=mi_strokovnaPriporocilaInSmernice

Krioterapija • odstranitev predrakavih območij na materničnem vratu z

zamrzovanjem;• lahko se izvaja ambulantno; samo blagi krči ali blaga bolečina; lahko

se opravi brez anestezije;• za zdravljenje manjših lezij; za večje lezije je stopnja ozdravitve pod

80%.

Izrezovanje s pomočjo elektrokirurške zanke (LLETZ)

• odstranitev prizadetih delov iz materničnega vratu s pomočjo tanke, električno segrete žice, imenovano tudi LLETZ;

• lahko se izvaja ambulantno z lokalno anastezijo;• uspešno odstrani predrakava tkiva v 90% primerov;• dvojni namen: odstrani lezijo in priskrbi vzorec za patološko preiskavo.

Histerektomija

Histerektomija = kirurška odstranitev maternice skupaj z drugimi tkivi in organi ali brez.

http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Popolna histerektomijaPopolna histerektomija Popolna histerektomija zPopolna histerektomija zenim ali obema jajčnikomaenim ali obema jajčnikoma

ALIALI

Radikalna histerektomijaRadikalna histerektomija

Terapija z obsevanjem• S pomočjo rentgenskih žarkov z veliko energijo ubijamo rakave celice ali

preprečujemo njihovo rast.• Dve vrsti terapije z obsevanjem:

o Zunanje obsevanje – s pomočjo naprave izven telesa obsevamo rakave celice.

o Notranje obsevanje – radioaktivno snov s pomočjo igel, semen, žice ali katetra pripeljemo direktno ali v bližino rakavega tkiva.

Kemoterapija• Ustavi rast rakavih celic s pomočjo kemoterapevitikov - lahko jih ubije ali pa

jim prepreči razmnoževanje. • Lahko je zaužita oralno ali injicirana v žilo ali mišico. Ko vstopi v krvni obtok,

doseže rakave celice po celem telesu (sistemska kemoterapija). • Če je vstavljena neposredno v cerebrospinalno tekočino, določen organ ali

telesno votlino, kot je trebuh, vpliva zlasti na rakave celice na tem področju (regionalna kemoterapija).

Viri• World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) • Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) • Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) • Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) • National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) • European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer• Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)• RHO/PATH (http://www.rho.org/)• American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)• Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human

Services; 2010.• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69• WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.

Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre• Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,

(http://www.who.int/wer)• WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011• Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database

Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.• Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.• Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.• Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the

follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.