PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA …recerca.com/shop/entrar/prot_pdf/SHOP99.pdf · En los países occidentales su incidencia es aproximadamente de 4/100.000 niños,

PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN PEDIATRIA

(LAL/SHOP-99)

Sociedades de Hematología y Oncología Pediátricas

de la Asociación Española de Pediatría

Diciembre 1999

PROTOCOLO LAL/SHOP-99 2

INDICE

1.-Introducción 3

2.-Estudio inicial diagnóstico 10

3.-Definición de grupos de riesgo 15

4.-Conceptos: diagnóstico, remisión completa, recidiva, 16

afectación SNC y afectación testicular

5.-Criterios de inclusión 17

6.-Esquema general del protocolo 18

7.-Descripción del protocolo 19

8.-Profilaxis de la afectación del SNC 27

9.-Tratamiento de la afectación extramedular 28

10.-Normas de administración de algunos fármacos 29

11.-Tratamiento de soporte 36

12.-Evaluación de la toxicidad 40

13.-Evaluación remisión y control de la enfermedad mínima residual 41

14.-Bibliografía 42

15.-Miembros del comité del grupo SHOP de Leucemias 44

16.-Hojas de recogida de datos 45


1.-INTRODUCCIÓN

La leucemia representa alrededor del 35% de todos los cánceres en la edad

pediátrica, constituyendo la LAL el 80 – 85 % de todas las leucemias.

En los países occidentales su incidencia es aproximadamente de 4/100.000

niños, lo que representa unos 250 casos anuales nuevos en España.

Existe un pico de incidencia entre los 2 y 5 años de edad, especialmente

marcado en los países desarrollados. En nuestra propia experiencia, en el

protocolo LAL/SHOP–89, aplicado en pacientes con edad inferior a los 18 años,

el 80% de los pacientes incluidos fueron menores de 10 años. La incidencia es

más elevada en el sexo masculino, como mostró la incidencia del 55%, en el

mismo protocolo LAL/SHOP-89.

En la última década, los nuevos conocimientos en la morfología, inmunología,

citogenética y biología molecular han puesto aún más de manifiesto que la LAL

es una patología muy heterogénea.

Con los progresos en la estratificación de los enfermos según el riesgo, la

adecuación de las terapias, así como la mejoría alcanzada en los tratamientos

de soporte, se consigue en la actualidad un porcentaje de supervivencia libre

de enfermedad del 70 % en la LAL infantil.

El inmunofenotipo ha disminuido su influencia como factor pronóstico, sin

embargo nos permite la definición de los distintos subgrupos terapéuticos de la

LAL y el comparar protocolos con bases más homogéneas. Es además de gran

utilidad en la evaluación de la enfermedad mínima residual.

La citogenética se ha convertido en una herramienta importante en el estudio

actual de la leucemia. Las alteraciones citogenéticas de la célula leucémica son

adquiridas y de carácter clonal. Se detectan en el 70-90 % de las LAL


pediátricas, dependiendo su detección de la sensibilidad de la técnica

empleada. Las anormalidades más frecuentes son las numéricas, divididas en

diferentes grupos según el número de cromosomas, con un valor pronóstico

distinto. Las anomalías citogenéticas estructurales, con la correspondiente

afectación génica, son en algunos casos de capital importancia para etiquetar el

pronóstico de una leucemia. Así ocurre con la t(9;22) o la t(4;11), que confieren

por si solas una muy alta probabilidad de pronóstico desfavorable si se tratan

con los protocolos terapéuticos convencionales.

La biología molecular constituye un avance revolucionario en la última década, al

permitir la clonación de los genes afectados en el proceso de la génesis de la

leucemia, lo que es clave para el conocimiento de la ontogenia del tejido

linfoide y el mecanismo del reconocimiento de antígenos por los linfocitos. Las

nuevas técnicas de biología molecular permiten el estudio de la leucemia mínima

residual con buena sensibilidad, así como también facilitan la exacta

determinación de la frecuencia de las alteraciones genéticas infravaloradas

por la citogenética convencional, debido a fallos técnicos y a translocaciones

crípticas. Así aumentan las posibilidades de una correcta clasificación

pronóstica de la LAL y una mejor adecuación del tratamiento.

En el Protocolo LAL/SHOP-89 ya se excluyeron del mismo, la leucemia de

células B y los niños menores de 1 año de edad. Para la división en grupos de

riesgo, se adoptó el sistema de puntuación en base a diferentes factores

clínicos, de extensión de la enfermedad como extramedular (SNC) y de datos

analíticos (número de leucocitos, masas tumorales e inmunofenotipo). También

se incluyó en forma opcional el estudio citogenético.

Se consideraron dos grupos uno de alto riesgo (AR) y el otro de riesgo

estándar (RE), según la puntuación obtenida.


Se estableció un protocolo terapéutico con una Inducción-1 común a ambas

ramas de riesgo, excepto una dosis de ciclofosfamida que sólo recibían el grupo

de alto riesgo. La profilaxis de afectación del SNC se realizaba mediante 10

dosis de triple intratecal en el riesgo estándar, empezando en la fase de

Inducción-1 y siguiendo durante las fases de Inducción-2 y del Mantenimiento.

Dentro del concepto de profilaxis del SNC se consideró el valor de la

administración de Methotrexate y de Arabinósido de Citosina a altas dosis por

vía endovenosa durante la fase de Inducción-2. Esto se aplicaba tanto al grupo

de riesgo estándar como al de alto riesgo. Los pacientes del grupo de alto

riesgo, recibían un ciclo de poliquimioterapia de Consolidación, antes de pasar

al Mantenimiento y la profilaxis del SNC se realizaba, teniendo en cuenta el

riesgo de sufrir afectación del mismo, mediante 12 dosis de intratecal o en los

de mayor riesgo se aplicaba radioterapia holocraneal: 18 Gy a niños mayores de

2 años y 15 Gy a los menores. En pacientes con afectación inicial del SNC se

aplicaba irradiación craneal a dosis de 18 Gy en niños de 1-2 años y 24 Gy en

niños mayores, seguidos de irradiación espinal en dosis de 6 Gy.

Dentro del grupo de alto riesgo, se efectuó una randomización para un ciclo de

Consolidación Tardía.

Las conclusiones más destacables de este Protocolo LAL/SHOP-89, en el que

se incluyeron 259 pacientes, fueron:

1. Se consiguió la remisión completa en el 95,8% de los enfermos.

2. La supervivencia actuarial libre de enfermedad (SLE) a los 8 años de la

serie global de los 259 pacientes fue del 58%, siendo del 65% en el grupo

de RE y del 49% en los pacientes de AR (p < 0,01).

3. En el análisis multivariante de los factores pronóstico, alcanzaron valor

significativo los siguientes: la infiltración del SNC al diagnóstico, la cifra de


blastos en la medula ósea superior al 25% en el día 14º de tratamiento,

edad superior a 10 años y los inmunofenotipo T y pre B (definido por la

presencia de cadenas µ citoplasmáticas).

4. La administración del ciclo de consolidación tardía no aportó beneficio

valorable .

A los cinco años, con la experiencia del LAL/SHOP-89 y los avances

conseguidos durante el quinquenio, se estableció el Protocolo LAL/SHOP-94, en

el que se adoptaron diversas medidas a fin intentar mejorar los resultados y

que básicamente fueron:

1.-Elaboración de un protocolo terapéutico específico para un grupo de

enfermos considerados, por sus especiales características, como de muy alto

riesgo (LAL- MAR/SHOP-94). En estos pacientes se consideraba la opción

prioritaria de la práctica de un transplante de progenitores hematopoyéticos.

2.-Modificación de los factores de riesgo, asignando mayor puntuación a la

edad y cifra de leucocitos al diagnóstico e introducción del concepto de

remisión medular en el día 14º de tratamiento.

3.-Administración de la Daunorrubicina en infusión continua durante 48 horas,

en la fase de Inducción.

4.-Avance de la dosis de Ciclofosfamida en la fase de Inducción, en los

pacientes de AR.

5.-Cambio en la secuencia de la administración de Arabinosido de Citosina y del

Methotrexate a altas dosis, en la fase de Consolidación

6.-Introducción de Reinducciones mensuales durante el primer año de

tratamiento .

7.- Supresión de la fase de Consolidación tardía .


En el Protocolo LAL/SHOP-94 se incluyeron un total de 310 pacientes, con

datos analizables en 297 de ellos. Correspondían a 157 niños y 140 niñas, con

edad media de 5,9 años (intervalo entre 1-17 años). Mayoritariamente

presentaban fenotipo pre-B inmadura (75,8%). Pertenecían al grupo de AR, 157

pacientes (52,9%) y al de RE, 140 pacientes. Debe tenerse en cuenta que 61

pacientes con LAL, diagnosticados durante este periodo, fueron considerados

de muy alto riesgo y tratados con un protocolo específico, el LAL-MAR/SHOP-

94.

Con el protocolo LAL/SHOP-94, la remisión se alcanzó en el 98,6% de los niños

incluidos. La SLE de estos 297 pacientes, es del 78% a los 57 meses,

observándose diferencia estadísticamente significativa entre la del grupo de

RE con un 88% y la del grupo de AR con un 68% (p= 0,0001). La edad inferior a

10 años, el número de leucocitos inferior a 20.000/mm3 al diagnóstico y la cifra

de blastos inferior al 5% el día 14º del inicio del tratamiento, son los factores

con mayor significación pronóstica favorable. El inmunofenotipo pre B-

inmadura era el de mejor pronóstico, conservando los pacientes con el

inmunofenotipo T un peor pronóstico a pesar de haber incluido los pacientes

con inmunofenotipo T CD10 (-), teóricamente de peor pronóstico, en el

protocolo de MAR.

En el protocolo actual LAL/SHOP-99, se mantiene la división en tres grupos de

riesgo, como se consideró en el LAL/SHOP-94, es decir pacientes de RE, AR y

MAR, siendo este último grupo tratado, como ocurrió en el LAL/SHOP-94, con

un protocolo especial para LAL de MAR.

En el LAL/SHOP-99, con relación al LAL/SHOP-94, cabe considerar diversas

variaciones :


1. Se ha cambiado conceptualmente el criterio de riesgo, abandonando el de

puntuación que se había seguido en los dos anteriores protocolos, por

parámetros positivos para la inclusión en el grupo de RE tales como edad

favorable de 1 a 9 años, número de leucocitos <20.000/mm3, inmunofenotipo

común, ausencia de afectación inicial extramedular, buena respuesta al

tratamiento de Inducción, así como ausencia de citogenética desfavorable.

2. El grupo de Alto Riesgo lo constituyen aquellos pacientes que cumplen algún

criterio desfavorable como edad superior a 10 años, los inmunofenotipos

distintos del común, leucocitos entre 20.000 y 200.000/mm3, afectación

extramedular inicial, citogenética desfavorable y lenta respuesta al

tratamiento de Inducción.

3. Forman parte del grupo de Muy Alto Riesgo los pacientes con determinadas

alteraciones citogenéticas o de biología molecular, consideradas como de

muy mal pronóstico, los que cursan con hiperleucocitosis >200.000/mm3 y

los enfermos de AR que no responden adecuadamente al tratamiento de

Inducción. Es notoria la importancia que toman la citogenética y la biología

molecular en la clasificación de riesgo del actual Protocolo LAL/SHOP-99.

4. En referencia al esquema de administración de quimioterápicos,

resaltaremos las diferencias del actual protocolo en comparación con el

anterior: en el de RE se intensifica la Inducción, se introducen unas

reinducciones más intensas durante el primer año del mantenimiento. Se

unifica el régimen de Inducción para los grupos de AR y MAR. En el grupo

de AR también se introducen en el mantenimiento reinducciones más

intensas durante el primer año.

5. Se limitan las indicaciones de Radioterapia a los pacientes con afectación

de SNC, a los pacientes con cifra de leucocitos superior a 100.000/mm3 y a


los pacientes con inmunofenotipo T + cifra de leucocitos superior a

50.000/mm3.

3. Se continúa la administración de CSF-G (Filgrastim) en los ciclos de

Inducción en su fase final, Consolidación y en la Intensificación y se

introduce en los nuevos Bloques de Consolidación de la LAL de Muy Alto

Riesgo, a fin de facilitar el cumplimiento del protocolo.


2.-ESTUDIO INICIAL DIAGNOSTICO

ESTUDIO GENERAL:

• Anamnesis.

• Exploración física completa.

• Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre

periférica.

• Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno.

Determinación de PDF o Dímero D, en caso de sospecha de CID.

• Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo,

GOT, GPT y bilirrubina. Aclaramiento de creatinina.

• Radiografía de tórax.

• Examen de LCR.

• Ecocardiografía.

• Serología vírica (previa a transfusiones), incluyendo serologías de hepatitis,

citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV y otros que se puedan

considerar como herpes-simple, varicela-zóster, sarampión, rubeola y

toxoplasmosis.

• Cultivo de localizaciones infecciosas, si existe fiebre o sospecha de

infección: hemocultivo, urinocultivo, coprocultivo, etc…

• Tipaje HLA: cuando sea posible. Imprescindible en el paciente de MAR.

ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):

• Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-

Giemsa y clasificación siguiendo el esquema FAB. Se debe describir el

porcentaje de blastos en médula ósea.


• Citoquimia: peroxidasas o negro Sudán, PAS, fosfatasa ácida y alfa-naftil-

acetatoesterasa.

• Estudio inmunofenotipo: conlleva un estudio secuencial para caracterizar

inicialmente la leucemia como LAL y posteriormente determinar su estirpe

(B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes

a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad

se define como la observación de un marcador en >20% de los blastos.

• Estudio inmunofenotipo inicial:

• Estirpe B: CD19, CD22, CD79a citoplasmático, CD10

• Estirpe T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD2, CD7

• Mieloides: anti-mieloperoxidasa, CD13, CD33, CDw65, CD117

• Inespecíficos: TdT, CD34, HLA-DR

• Estudio inmunofenotipo avanzado:

• Si estirpe B: cadenas µ citoplasmáticas (citIgM), Igs de

superficie (sIgM), cadenas κ y λ citoplasmáticas, CD20, CD24

• Si estirpe T: CD1a, CD3 membrana (mCD3), CD4, CD5, CD8,

Anti-TCR α/β y Anti-TCR γ/δ

• Si mieloide: Anti-lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64,

anti-glicoforina A

La realización de este panel de marcadores, permite clasificar la LAL siguiendo

los criterios del Grupo Europeo para la clasificación de la leucemia (EGIL):

1.-LAL de estirpe B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+

• Pro-B: ausencia de otros marcadores B

• Común: CD10+

• Pre-B: cadenas µ citoplasmáticas+

• B madura: Igs de superficie+ o cadenas κ y λ citoplasmáticas+


2.-LAL de estirpe T: CD3 de citoplasma

• Pro-T: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a- • Pre-T: CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a- • T cortical: CD1a+, CD3 de membrana + o - • T madura: CD3 de superficie+, CD1a-

- T grupo a: T α/β: TCR α/β+ - T grupo b: T γ/δ: TCR γ/δ+

3.-LAL con expresión de antígenos mieloides: expresión significativa

(>20%) de antígenos mieloides: anti-MPO, CD13, CD33, CDw65, CD117,

CD14, CD15, CD64.

4.-Leucemia bifenotípica: se define como bifenotípica cuando la

puntuación es superior a 2 para estirpe mieloide y superior a 2 para

estirpe linfoide (B o T indistintamente), según la puntuación expuesta en

la siguiente tabla (EGIL).

Puntos Estirpe B Estirpe T Mieloide 2 CD79a CD3 (cit./memb.) anti-MPO µ cit. TCR α/β CD22 cit. TCR γ/δ 1 CD19 CD2 CD13 CD10 CD5 CD33 CD20 CD10 CDw65 CD117 0,5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64


• Estudio citogenético y molecular:

• Indice de DNA: mediante citometría de flujo y se clasifican los pacientes en los siguientes grupos, con implicación pronóstica, según se expone en la tabla de alteraciones citogenéticas y moleculares:

• <0,6 • 0,6-0,99 • 1 • 1-1,16 • >1,16

• Cariotipo convencional: mediante el cultivo 24, 48 o 72 horas y estudio de bandas G. Se pueden detectar alteraciones numéricas y estructurales:

• Alteraciones numéricas:

• Casi haploidía: 24-29 cromosomas • Hipodiplodía: 30-45 cromosomas • Diploidía: 46 cromosomas (sin alter estructurales) • Pseudodiploidía: 46 cromosomas (con alter estructurales) • Hiperdiploidía baja: 47-50 cromosomas • Hiperdiploidía alta: 51-81 cromosomas • Casi tetraploidía: 82-94 cromosomas

• Alteraciones estructurales: Translocaciones, delecciones u

otras, como:

• t(9;22) • t(4;11) • otras del 11q23 • t(1;19) • t(8;14) • otras del 8q24 • t(12;21)


• Estudio molecular (opcional): se describen las alteraciones con mayor implicación pronóstica en la LAL infantil:

• TEL/AML1, que identifica a la t(12;21) • Reordenamiento MLL, que identifica a la t(4;11) • BCR/ABL, que identifica a la t(9;22) • E2A-PBX1, que identifica a la t(1;19)

Se exponen en la tabla siguiente las alteraciones citogenéticas y moleculares

más frecuentemente aplicadas en la LAL infantil, con su implicación pronóstica.

ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES EN LA LAL

PRONOSTICO ALTERACION

Favorable o -Hiperdiploidía: 51-81 crom o Indice DNA: >1,16 No desfavorable -t(12;21) o TEL/AML1+ -Cariotipo normal Muy desfavorable -Casi haploidía 23-28 crom o Indice DNA: <0,6 (Muy Alto Riesgo) -t(9;22) o BCR/ABL+ -t(4;11) o MLL+ Desfavorable -Hiperdiploidía 47-50 crom o Indice DNA: 1-1,16 -Hipodiploidía 30-45 crom o Indice DNA: 0,6-0,99 -Casi tetraploidía 82-94 crom -Alteraciones estructurales todas, excepto:

• t(12;21) que es de riesgo estándar y • t(9,22) que es de muy alto riesgo.


*En el caso de no poderse realizar el estudio citogenético convencional en un

hospital, debe contactarse con un hospital de referencia para realizar el

estudio inicial adecuado e imprescindible. En caso de dificultades, se aconseja

contactar con el comité SHOP.

**Es deseable que se realice también el estudio molecular básico en todos los

pacientes. Como en la situación anterior, si no se dispone de la técnica, se

aconseja contactar con un centro de referencia que disponga de la

infraestructura adecuada para realizar el estudio.

ESTUDIOS OPCIONALES:

• Ecografía y/o TC torácica y abdominal. • TC craneal. • Fondo de ojo. • Estudio de seguimiento de enfermedad mínima residual (ver anexo).

3.-DEFINICION DE GRUPOS DE RIESGO:

Con el estudio inicial descrito previamente, estableceremos los siguientes

grupos de riesgo:

1.-RIESGO ESTANDAR

El paciente debe reunir todos y cada uno de los siguientes criterios:

• Edad entre 1 y 9 años, es decir >1 y <10 años. • Inmunofenotipo común: CD19+, CD10+ y ausencia de µ citoplasmática • Leucocitos <20 x109/l • Ausencia de alteración citogenética/molecular desfavorable • Ausencia de afectación extramedular (SNC, testes) • Presencia de <5% de blastos en médula ósea (MO) en día +14 de tratamiento


2.-ALTO RIESGO.

La existencia de al menos uno de estos criterios determina la inclusión del paciente en este grupo de alto riesgo: • Edad > 10 años • Inmunofenotipo cualquiera, salvo el indicado en riesgo estándar • Leucocitos 20-200 x109/l • Citogenética desfavorable • Afectación extramedular (SNC o testes) • Paciente de Riesgo Estándar con >5% de blastos en MO el día +14

3.-MUY ALTO RIESGO.

La existencia de al menos uno de estos criterios determina la inclusión del paciente en este grupo de alto riesgo: • Leucocitos >200 x109/l • Presencia de t(9;22) o BCR/ABL • Presencia de t(4;11) o MLL • Casi haploidía (24-29 cromosomas) o Indice DNA <0,6 • Paciente de Alto Riesgo con >5% de blastos en MO el día +14

4.-CONCEPTOS:

DIAGNOSTICO DE LAL: presencia de más de un 30% de infiltración medular

por blastos con características de linfoblasto (morfología, citoquimia e

inmunofenotipo). Esta cifra de infiltración sirve para diferenciarla del linfoma.

REMISION COMPLETA: infiltración blástica medular inferior al 5% en

presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal y en

ausencia de sintomatología clínica de la enfermedad.


RECIDIVA: reaparición de infiltración blástica medular y/o en localización

extramedular como SNC, testes, cutánea, abdominal, ovárica, ocular, etc…

AFECTACION SNC: se define por la presencia de:

• LCR con >5 blastos/mm3, en ausencia de punción lumbar traumática.

• Afectación de pares craneales en clara relación con la enfermedad, aunque

el LCR sea normal. En este caso, es recomendable la confirmación con

Resonancia Magnética.

AFECTACION TESTICULAR: se define como un aumento de tamaño y

consistencia de uno o de los dos testes, pudiendo contribuir al diagnóstico la

ecografía y confirmándose la infiltración blástica por biopsia testicular.

5.-CRITERIOS DE INCLUSION:

• Se incluirán todos los pacientes, no tratados previamente, con edad

superior a 1 año e inferior a 18 años, diagnosticados de Leucemia Aguda

Linfoblástica, y tratados en los distintos centros pertenecientes al grupo

SHOP o bien en centros que han solicitado su adhesión a este protocolo a

través del comité SHOP.

• No se incluirán los pacientes con edad inferior a 1 año, ya que dispondrán de

un protocolo individualizado, ni los pacientes afectos de LAL-B (Burkitt),

que serán tratados con un protocolo específico.


6.-ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO:

• Los pacientes serán asignados a un protocolo de riesgo, que será

determinado por los parámetros de diagnóstico iniciales.

• En algunos casos este riesgo será modificado posteriormente, al disponer

de los resultados de los estudios de citogenética y de biología molecular y

también tras conocer la respuesta al tratamiento de Inducción en el día

+14. Los pacientes que no entran en remisión completa, al finalizar la fase

de Inducción, salen de este protocolo.

ESQUEMA GENERAL

RIESGO ESTANDAR (RE)

• Inducción RE + Consolidación RE + Mantenimiento RE (reinducciones durante 1 año, más intensificadas los 6 primeros meses)

• Tratamiento profilaxis SNC: 10 dosis triple it

ALTO RIESGO (AR)

• Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Intensificación AR + Mantenimiento AR

(reinducciones durante 1 año, más intensificadas los 9 primeros meses)

• Tratamiento profilaxis SNC: 14 dosis triple it (pacientes sin Radioterapia)

• Radioterapia SNC, al inicio del Mantenimiento, en pacientes que presentan: • afectación SNC (18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal) • riesgo de afectación (12 Gy holocraneal) y edad >3años, si:

• cifra de leucocitos >100 x109/l • LAL T, con cifra de leucocitos >50 x109/l


MUY ALTO RIESGO (MAR)

• Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Bloques de Consolidación • 3 ciclos: A, B y C en pacientes que recibirán TPH alogénico • 5 ciclos: A, B, C, A y B en pacientes que recibirán TPH autólogo

• Tratamiento profilaxis SNC: 10-12 dosis triple it (según se trate de pacientes que recibirán TPH alogénico o autólogo)

• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH):

• Si donante familiar HLA compatible: TPH alogénico familiar. • Si no donante familiar HLA compatible:

• En alteración citogenética desfavorable, t(9;22) o t(4;11): se procede a búsqueda de donante no emparentado de médula ósea o de sangre de cordón umbilical para TPH alogénico no emparentado.

• En el resto de pacientes: se procede a TPH autólogo que incluya radioterapia en el tratamiento de acondicionamiento.

7.-DESCRIPCION DEL PROTOCOLO:

GRUPO DE RIESGO ESTANDAR:

-INDUCCION-

• Daunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través

de catéter central, días +1 y +2

• Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los

días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg.

• Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días

(+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15

mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada.


• Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 (ver

anexo para hidratación + MESNA).

• Asparraginasa im: 10.000 u/m2/día, los días +16 al +20 y días +23 al +27.

• Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1 y +15.

•En pacientes de este grupo que pasen al protocolo de Alto riesgo o de Muy

Alto Riesgo, debe añadirse una dosis de ciclofosfamida y una triple intratecal,

ajustándose al máximo al protocolo.

-CONSOLIDACION-

• Methotrexate ev: 3 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 2,5 g/m2 en 23,5

horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36,

+50 y +64.

• Arabinósido de Citosina ev: 1g/m2/12 horas, en un total de 4 dosis, en

infusión de 3 horas, los días +78 y +79.

• Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día

+36 al +78.

• Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78.

-MANTENIMIENTO-

• Methotrexate im: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de

tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante

las reinducciones.

• Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta

completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe su

administración durante las semanas de reinducciones.


• Reinducciones hasta 6 meses del Mantenimiento, con:

• Asparraginasa im: 20.000 u/m2/dosis, en los meses 1, 3 y 5 del

Mantenimiento y alternando con

• Ciclofosfamida ev: 600 mg/m2/dosis en infusión de 1 hora, en los

meses 2, 4 y 6 del Mantenimiento (ver anexo).

• Reinducciones hasta el año del tratamiento con:

• Prednisona oral: 40 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 7 días.

• Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis, en bolus de 15-20 minutos. Dosis

máxima 2 mg.

• Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros

meses del Mantenimiento. Reciben en este grupo un total de 10 triple it.

GRUPO DE ALTO RIESGO:

-INDUCCION-








• Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y

+29 (ver anexo para hidratación + MESNA).

• Methotrexate ev: 3 g/m2, en infusión de 4 horas, seguida del rescate con

ácido folínico según anexo, el día +15.



• Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y +15.

-CONSOLIDACION-


horas, seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36,

+50 y +64.




+36 al +78.


-INTENSIFICACION-

• epiAdramicina ev: 25 mg/m2, en infusión de 6 horas, días +92, +99 y +106.



• Dexametasona oral: 10 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 14 días

(+92 a +106) con disminución y retirada en una semana.

• Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +113

(ver anexo para hidratación + MESNA).

• Methotrexate ev: 3 g/m2, en infusión de 4 horas seguida del rescate con

ácido folínico, según anexo, el día +113.

• Asparraginasa im: 15.000 u/m2/día, los días +100 al +104 y los días +107 al

+111.


• Arabinósido de Citosina ev: 200 mg/m2, en infusión de 1 hora, los días +121

al +125.


-MANTENIMIENTO-

• Methotrexate im: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de

tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante

las reinducciones con Vincristina (VCR) y Prednisona (PDN).

• Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta

completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe su

administración durante las semanas de reinducciones con VCR y PDN.

• Reinducciones hasta 9 meses del mantenimiento, con:

• Asparraginasa im: 20.000 u/m2/dosis, en los meses 1, 3, 5, 7 y 9 del

Mantenimiento y alternando con

• Ciclofosfamida ev: 600 mg/m2/dosis en infusión de 1 hora, en los

meses 2, 4, 6 y 8 del Mantenimiento (ver anexo).

• Reinducciones hasta el año del tratamiento con:

• Prednisona oral: 40 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 7 días.

• Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis, en bolus de 15-20 minutos. Dosis

máxima 2 mg.

• Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros

meses del Mantenimiento. Los pacientes que no requieren radioterapia

craneal, reciben un total de 14 triple it.

• Radioterapia craneal: inicio en el primer mes de mantenimiento,

suspendiendo posteriormente las dosis de triple it. Recibirán Radioterapia:

• Pacientes con afectación del SNC: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal.


• Pacientes con riesgo de afectación del SNC: 12 Gy holocraneal.

No recibirán irradiación profiláctica los menores de 3 años.

La recibirán -pacientes con cifra de leucocitos >100 x 109/l y

-pacientes con LAL T y cifra de leucocitos >50 x 109/l.

PACIENTES DEL GRUPO DE MUY ALTO RIESGO:

-INDUCCION-








• Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y

+29 (ver anexo para hidratación + MESNA).

• Methotrexate ev: 3 g/m2, en infusión de 4 horas seguida del rescate con

ácido folínico, según anexo, el día +15.



-CONSOLIDACION-


horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36,

+50 y +64.





+36 al +78.


-BLOQUE A DE CONSOLIDACION- Inicio en el día +92.

•Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 6

días, días +1 a +6 del Bloque A.

•Vincristina ev: 1,5 mg/m2/día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque A.

•Methotrexate ev: 3 g/m2 en 24 h (0,5 g en 30 minutos y el resto en

23,5 horas, seguida de rescate con folínico), día +1 del Bloque A.

•Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, en infusión de 3 horas,

un total de 4 dosis, días +5 y +6 del Bloque A.

•Asparraginasa im: 25.000 u/m2, administrada 3 horas después de la

última dosis de ARA-C, día +6 del Bloque A.

•Triple it: día +1 del Bloque A.

-BLOQUE B DE CONSOLIDACION- A las 3 semanas de finalizar Bloque A.


días, días +1 a +6 del Bloque B.

•Vincristina ev: 1,5 mg/m2/día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque B.

•Daunorrubicina ev: 60 mg/m2 en 24 horas, día +1 del Bloque B.


•Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día, infusión de 1 hora, durante 5 días,

días +2 a +6 del Bloque B.

•Methotrexate ev: 3 g/m2, infusión en 4 horas (seguida del rescate con

ácido folínico, según anexo), día +6 del Bloque B.

•Asparraginasa im: 25.000 u/m2, en día +7 del Bloque B.

•Triple it: día +1 del Bloque B.

-BLOQUE C DE CONSOLIDACION- A las 3 semanas de finalizar Bloque B.


días, días +1 a +6 del Bloque C.

•Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, en infusión de 3 horas,

un total de 4 dosis, días +1 y +2 del Bloque C.

•Asparraginasa im: 25.000 u/m2, administrada 3 horas después de la

última dosis de ARA-C, día +2 del Bloque C

•VP-16 ev: 100 mg/m2712 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5

dosis, días +3 a +5 del Bloque C.

•Triple it: día +1 del Bloque C.

•Los pacientes de este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un aloTPH,

finalizan el tratamiento con los tres Bloques de Consolidación A, B y C. Pasan

seguidamente a TPH alogénico.

•Los pacientes de este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un autoTPH,

siguen el tratamiento con repetición de los Bloques de Consolidación A y B. En

total reciben 5 Bloques de Consolidación: A, B, C, A y B. Pasan seguidamente a

TPH autólogo.


8.-PROFILAXIS DE LA AFECTACION DEL SNC

Pacientes de Riesgo Estándar:

• Se realiza con 10 dosis triple it, administradas durante las fases de

Inducción (2), Consolidación (4) y Mantenimiento (4).

Pacientes de Alto Riesgo:

• Sin Radioterapia: 14 dosis triple it, administradas durante las fases de

Inducción (3), Consolidación (4), Intensificación (3) y Mantenimiento (4).

• Con Radioterapia:

• 10 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (3),

Consolidación (4) e Intensificación (3).

• Radioterapia SNC (12 Gy holocraneal) al inicio del Mantenimiento, en

pacientes con edad superior a 3 años y con riesgo de afectación por:

• cifra de leucocitos >100 x109/l • LAL T, con cifra de leucocitos >50 x109/l

Pacientes de Muy Alto Riesgo:

• 10-12 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (3),

Consolidación (4) y Bloques de Consolidación (3-5, según tipo de TPH).

TRIPLE INTRATECAL: Dosis según edad

Edad 1-2 años 2-3 años >3años

MTX 8 mg 10 mg 12 mg

Hidrocortisona 10 mg 15 mg 20 mg

ARA-C 16 mg 20 mg 30 mg


9.-TRATAMIENTO DE LA AFECTACION EXTRAMEDULAR

AFECTACION DEL SNC:

Durante la inducción se realiza tratamiento triple intratecal (it) semanal hasta

blanqueo del LCR, con un mínimo de cinco dosis en esta fase. Posteriormente

sigue el mismo ritmo de administración de triple intratecal que el resto de

pacientes del grupo de Alto Riesgo, hasta llegar a la fase de Mantenimiento en

la que se procederá a Radioterapia: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal.

Suspensión de las dosis de terapia triple it después de la Radioterapia.

AFECTACION TESTICULAR:

En el caso de afectación unilateral, la mayoría de autores están de acuerdo en

la orquiectomía del teste afecto y en la irradiación del teste contralateral,

para preservar la función hormonal. La dosis de Radioterapia testicular es de

18-24 Gy.

Es más discutible la actuación terapéutica en el caso de afectación bilateral,

pudiendo optar por tratamiento quirúrgico drástico o bien por irradiación

bilateral testicular.


10.-NORMAS DE ADMINISTRACION DE ALGUNOS FARMACOS

METHOTREXATE A ALTAS DOSIS:

• Condiciones previas para la administración de Methotrexate (MTX):

• hemograma adecuado • función renal normal para su edad • función hepática normal: transaminasas < 2 veces el valor normal

y bilirrubina sérica < 2 mg/dl • pH orina alcalino

• Dosis: 3.000 mg/m2, en dos esquemas de administración:

1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma

• 500 mg en ½ hora • 2.500 mg en 23 y ½ horas (en bomba de infusión)

2.- en infusión continua ev de 4 horas

• Hidratación y alcalinización urinaria:

Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del

tratamiento de rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000

ml/m2/día de una solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH

en orina alcalino, es decir > 7. La solución puede ser:

• Suero Glucosado 5% 500 ml + • Bicarbonato Sódico 1M 20 mEq + • Cloruro Potásico 10 mEq.

En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.


• Administración del Acido Folínico:

1.-En el primer esquema de administración de 3 g/m2 de MTX en 24 horas:

A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración

de Acido Folínico en dosis de 15 mg/m2/6 horas, continuando su administración

hasta que los niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 µmol/l o < 2 x10-7 M.

En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer

para la dosis de Acido Folínico a administrar.

2.-En el segundo esquema de administración de 3 g/m2 de MTX en 4 horas:

A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración

de Acido Folínico en igual forma que en el anterior esquema.

• Monitorización del MTX:

La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la

concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del

MTX en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado

por una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto.

A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado

graves secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada

la administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y

así poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a

minimizar dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento

de la insuficiencia renal, etc…

Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, preferentemente

por vía distinta de la de infusión, siguiendo el siguiente esquema:


1.-En la administración de MTX en 24 horas, se procede a extracciones a las

26 horas de iniciada la infusión, a las 30 horas y a las 48 horas.

2.-En la administración en 4 horas, se procede a extracciones a las 6 horas de

iniciada la infusión, a las 10 horas y a las 24 horas.

Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12

horas, a fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 µmol/l de

MTX y evitar administraciones innecesarias de Acido Folínico.

En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa

la monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado

el nivel < 0,2 µmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.

• Toxicidad del Methotrexate:

La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la

distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión

tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y

otros factores de menor interés.

Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede

calcular la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los

parámetros de riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo

necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad.

Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un

método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las

concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado

el MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una

determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico).


La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX

de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja.

1.-Si la vida media inicial es > 3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de

rescate con Acido Folínico de inmediato.

2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 µmol/l o

> 2 x10-6 M, debe iniciarse de inmediato la administración de Acido Folínico,

siguiendo el Normograma de Bleyer.

Las equivalencias de concentraciones de MTX son:

• 1 x10-7 M = 0,1 µmol/l • 1 x10-6 M = 1 µmol/l • 1 x10-5 M = 10 µmol/l • 1 x10-4 M = 100 µmol/l

NORMOGRAMA DE BLEYER

/ / / / / / / 0 20 40 60 80 100 120 horas Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX

Concentración plasmática de MTX (Molar)

10-3 - 10-4 - 10-5 - 10-6 - 10-7 - 10-8 -

Dosis de Acido Folínico

No precisa Acido Folínico

10 mg / m2 / 3 horas

100 mg / m2 / 3 horas

1000 mg / m2 / 6 horas 5 x10-5

5 x10-6

10 mg / m2 / 6 horas5 x10-7

10-7


EJEMPLO GRAFICO DEL CALCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX

102 4 2 101 8 6 4 2 / / / / / / / / / / / / /

0 6 horas de finalización infusión de MTX

t ½ = 1,8 horas

Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½) inicial del MTX en papel semilogarítmico. Representamos un paciente que a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX presenta unos niveles de 15 µmol/l y a las 6 horas de 3 µmol/l. Se unen con una recta los dos niveles representados en sus horas respectivas. Para calcular la vida media se mide el tiempo que se tarda en que la concentración se reduzca a la mitad, es decir en este caso el tiempo que tarda en alcanzar la concentración de 7,5 µmol/l. Trasladado al eje de las abcisas, es de 1,8 horas, tiempo que no representa riesgo de toxicidad por ser inferior a 3,5 horas.

[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15 µmol/l

[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3 µmol/l

[MTX]: 7,5 µmol/l


ARABINOSIDO DE CITOSINA A ALTAS DOSIS:

Requiere hiperhidratación y tratamiento antiemético. Puede observarse rash

cutáneo o fiebre, que deben tratarse sintomáticamente sin necesidad de

modificación de dosis. Es aconsejable la administración simultánea de un colirio

de Dexametasona.

CICLOFOSFAMIDA:

En niños a dosis de 600-1000 mg/m2 es aconsejable la hiperhidratación,

alcalinización urinaria y administración de Mesna como profilaxis de la cistitis

hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes pediátricos con la

Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de CFM

administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2

dosis más a las 4 y 8 horas.

ASPARRAGINASA

Las dosis especificadas en este protocolo se refieren a la Asparraginasa

derivada de E. Coli. Varios autores han sugerido que las diferentes

asparraginasas no presentan una actividad antileucémica similar.

En caso de hipersensibilidad a la Asparraginasa E. Coli y de precisar la

administración de Asparraginasa Erwinia, se aconseja incrementar la dosis de

ésta en un 25-50%.

La administración de Asparraginasa por vía intramuscular produce menos

reacciones de hipersensibilidad.


ETOPOSIDO o VP-16

Debe administrarse en 2 horas, vigilando la aparición de una posible reacción

alérgica, sobretodo en la primera administración.

DAUNORRUBICINA

Es aconsejable la administración de la Daunorrubicina a dosis de 120 mg/m2 en

48 horas por una vía central para obviar los problemas de toxicidad por vía

periférica, en que la concentración del fármaco no debe ser superior a 0,05

mg/ml.

MERCAPTOPURINA

Debe administrarse por la noche en dosis única. (ver modificación de dosis)

VINCRISTINA:

Dosis máxima endovenosa de 2 mg. Debe vigilarse la aparición de

neurotoxicidad (íleo, secreción inadecuada de ADH…).

MODIFICACION DE DOSIS DE LOS FARMACOS

En la fase de mantenimiento debe evitarse la supresión de la quimioterapia,

efectuándose ajuste de dosis de Mercaptopurina y/o Methotrexate cada 14-

28 días, según cifra de leucocitos para mantenerlos entre 2,5 y 3,5 x 109/l.

No se suspenderá la dosis, excepto si el paciente presenta hepatotoxicidad u

otra complicación severas.


11.-TRATAMIENTO DE SOPORTE

Hiperhidratación, alcalinización orina, profilaxis de la nefropatía úrica y

del síndrome de lisis tumoral:

1.- En todo paciente diagnosticado de LAL debe procederse a hiperhidratación

por vía endovenosa con 3 litros/m2/día, con solución glucosalina alcalinizante a

fin de mantener un adecuado flujo renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha

hiperhidratación se mantiene hasta 8 días después de iniciado el tratamiento.

Se reinstaura con la administración de Ciclofosfamida y con la de altas dosis

de Methotrexate y de Arabinósido de Citosina.

Composición suero: 500 ml Suero Glucosalino 1/3 +

25-35 mEq Bicarbonato Sódico 1 M

Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y

mantener pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia.

Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en

la alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una

excesiva alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un

mayor riesgo de precipitación del fósforo en el túbulo renal.

Inicialmente no se debe añadirse Potasio en el suero, hasta observar la

evolución clínico-analítica.

2.- Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas.

3.- Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo.

4.-Alopurinol oral a dosis de 300 mg/m2/día (en 2 dosis/día), que puede

aumentarse hasta 500 mg/m2/día, en caso de hiperuricemia.

Si se precisa administración ev, sustituir por Uricozyma 100 u/kg/día en

infusión de 30 minutos.


5.-Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar:

-Furosemida 1-2 mg/kg/6-8 horas

-Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)

6.-En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la

hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes:

• Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con

las medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de

Alopurinol, antes de iniciar el resto de quimioterapia.

• Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea,

creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo).

• Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la

instauración de hemofiltración o hemodiálisis:

• Hiperkaliemia >6 mmol/l • Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva) • Hiperfosfatemia >8 mg/dl • Hipocalcemia <7 mg/dl • Aumento de urea y creatinina séricas • Hiperuricemia

7.- La hipocalcemia no debe corregirse si es asintomática. Si es sintomática,

proceder a la administración en 1-2 horas de Gluconato Cálcico ev 10 mg/kg,

diluido en 100 ml de Suero Fisiológico, y sin mezclarse con la solución

bicarbonatada. Repetir si persiste sintomatología clínica.

Transfusiones:

Se debe mantener cifra de Hemoglobina superior a 7-8 g/dl, sobretodo en

presencia de trombopenia y/o clínica hemorrágica. Mantener cifra de plaquetas

superior a 20 x109/l, e inclusive superior a 50 x109/l, en caso de hemorragia o

procedimiento invasivo como colocación de catéter o punción lumbar.


Administración de CSF-G:

Tiene como objetivo el reducir los días de neutropenia y conseguir el

cumplimiento del protocolo en dosis y tiempo, lo más ajustadamente posible.

Se aconseja la administración de Filgrastim en dosis de 5 µg/kg/día por vía

subcutánea o bien endovenosa, en ésta administrándolo en 4 horas y diluido en

20 ml de Suero Fisiológico.

Debe administrarse de forma empírica tras 3-4 días de finalizada una

quimioterapia considerada como potencialmente mielosupresora, o bien al

observar neutropenia (neutrófilos < 0,5 x109/l), manteniendo la administración

de Filgrastim hasta 48 horas después de recuperada la misma.

Debe evitarse administrar quimioterapia en la fase de leucocitosis y neutrofilia

post-administración de Filgrastim.

Las fases subsidiarias de tratamiento empírico son:

• Inducción: después del día +28, administrar durante 4-6 días.

• Consolidación:

• después de cada dosis de Methotrexate, si se observa

neutropenia, administrar durante 3-5 días.

• después de la dosis de Arabinósido de Citosina, administrar

durante 5-7 días.

• Intensificación de alto riesgo:

• Tras la administración de la Ciclofosfamida y el Methotrexate.

• Tras la administración del Arabinósido de Citosina.

• Mantenimiento: sólo administrar en caso de tener que disminuir la

dosis de quimioterapia por debajo del 50%.

• Bloques de Consolidación: durante 7 días tras finalizar cada Bloque.


Soporte anti-infeccioso:

Ante fiebre superior a 38,5º o febrícula mantenida, realizar cultivos e iniciar

de inmediato un tratamiento antibiótico empírico dirigido en primer lugar a la

cobertura frente a Bacilos Gram negativos, en segundo lugar frente a Cocos

Gram positivos y también según la clínica, frente a anaerobios.

Profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii:

Se realiza con Cotrimoxazol oral en dosis de 5 mg/kg/día de Trimetroprim,

repartido en 2 tomas diarias, durante tres días a la semana.

Debe mantenerse dicho tratamiento profiláctico durante todo el tratamiento

quimioterápico, hasta 3-6 meses después de finalizados los dos años de

tratamiento quimioterápico.

Profilaxis antiemética:

Se aconseja la administración de Ondansetrón ev u oral en dosis de 5 mg/m2

cada 8 horas, con inicio 30 minutos antes del inicio de la tanda de quimioterapia

considerada como emetizante.


12.-EVALUACION DE LA TOXICIDAD

En cada fase se evaluarán los siguientes parámetros, adaptados de la escala

WHO de toxicidad. Se indicará el grado de afectación máxima.

Toxicidad:

Hematológica: Hemoglobina (g/dl): 0. >=11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl; 3. 6,5-7,9 g/dl;

4. <6,6 g/dl

Neutrófilos (mm3): 0. >=2.000; 1. 1.500-1.900; 2. 1.000-1.400; 3. 500-900; 4. <500

Plaquetas (mm3): 0. >=100.000; 1. 75.000-99.000; 2. 50.000-74.000;

3. 25.000-49.000; 4. <25.000

Digestiva: Bilirrubina: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN* GOT/GPT: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*

Mucositis: 0. no; 1. dolor, eritema; 2. eritema, ulceras (puede comer sólidos); 3. úlceras (sólo dieta líquida); 4. alimentación imposible

Diarrea: 0. no; 1. transitoria <2 días; 2. tolerable, pero >2 días; 3. intolerable, precisa tto. 4. hemorragia, deshidratación

Náuseas / Vómitos: 0. no; 1. náuseas; 2. vómitos pasajeros; 3. vómitos que requieren tto.; 4. vómitos intratables

Renal: Creatinina: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN* Neurológica: Neuropatía periférica: Convulsiones: Ileo paralítico: SIADH: Otras Toxicidades: Hiperglucemia: Alt. Coagulación: Tiflitis: Hipoproteinemia: Exantema: Hemorragia Digestiva: R. Anafiláctica: Cardiotoxicidad: Hemorragia Cerebral: Otras: Infección / Fiebre: Nº de episodios: Episodio nº 1: 1. fiebre sin foco; 2. con foco Localización: 1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros

Germen: 1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito Especificar germen: Episodio nº 2: 1. fiebre sin foco; 2. con foco Localización: 1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros

Germen 1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito Especificar germen

Nº Transfusiones Hematíes: Nº Transfusiones Plaquetas:

N* = límite altode la normalidad

N* = límite alto de la normalidad

1. Sí 2. No

1. Sí2. No

1. Sí 2. No


13.-EVALUACION DE LA REMISION Y CONTROL DE LA ENFERMEDAD

MINIMA RESIDUAL

Los controles de médula ósea protocolizados se realizarán al diagnóstico, a los

14 y 28 días de tratamiento y al finalizar el mismo.

El estudio de enfermedad mínima residual se puede realizar a través de

diferentes técnicas como el seguimiento del inmunofenotipo, el estudio

citogenético y el estudio molecular. El estudio molecular se realiza a través del

estudio de las alteraciones moleculares o de los reordenamientos de los genes

que codifican la síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de las

inmunoglobulinas y del receptor T. Sería deseable realizar el estudio al final

de la inducción, al final de la consolidación, a los 12 meses del tratamiento y al

finalizarlo.

En caso de disponer de un proyecto financiado para el estudio de la

enfermedad mínima residual, se remitiría a los participantes en el protocolo

LAL/SHOP-99 una guía pormenorizada para las condiciones del envío de

muestras.


14.-BIBLIOGRAFIA

1.Bene MC et al for European Group for the Immunological characterization of Leukemias. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 1995; 9. 1783-86. 2.-Raimondi SC. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 81: 2237-51. 3.-Schlieben S et al. Incidence and clinical outcome of children with BCR/ABL-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). A prospective RT-PCR study based on 673 patients enrolled in the german pediatric multicenter therapy trials ALL-BFM-90 and CoALL-05-92. Leukemia 1996; 10: 957-63. 4.-Chessells JM et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia, MRC UKALL X and Xa compared. A report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998; 12. 463-73. 5.-Rubnitz JE et al. Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol/Oncol 1998; 20: 1-11. 6.-Borkhardt A et al, for the “Associazione italiana ematología oncología pediátrica” and the “Berlín-Frankfurt–Münster” Study group: Incidence and clinical relevance of TEL-AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Blood. 1997; 90: 571-577. 7.-Takahashi Y et al. Prognostic significance of TEL/AML1 fusion transcript in childhoood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol/Oncol 1998; 20: 190-195. 8.-Rubnitz JE et al. The role of TEL fusion genes in pediatric leukemias. Leukemia 1999; 13: 6-13. 9.-Marks Dl et al. High incidence of potential p53 inactivation in poor outcome childhood acute limphoblastic leukemia at diagnosis. Blood 1996; 87: 1155-1161. 10.-Lilleyman JS et al. Clearance of marrow infiltration after 1 week of therapy for childhood lymphoblastic leukaemia. Clinical importance and the effect of daunorubicin. Br J Haematol 1997, 97. 603-6. 11.-Gaynon PS et al. Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavourable presenting features: A follow-up report of the Childrens Cancer study Group CCG-106. J Clin Oncol 1993; 11. 2234-42. 12.-Reiter A et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84: 3122-33.


13.-Augmented BFM therapy abrogates the adverse prognostic significance of slow early response to induction chemotherapy for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: A report from the Children’ Cancer Group. J Clin Oncol 1997; 15: 2222-30. 14.-Uckun FM et al. Clinical features and treatment outcome of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia according to the apparent maturational stage of T-lineage leukemic blasts: A Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol 1997; 15. 2214-21. 15.-Richards S at al. Improved survival with early intensification: combined results from the Medical Research council Childhood ALL randomised trials, UKALL X and UKALL XI. Leukemia 1998; 12: 1031-36. 16.-Nachman J et al. Response of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with and without cranial irradiation: A report from the Children’s Cancer group. J Clin Oncol 1998; 16: 920-30. 17.-Kamps WA et al. Intensive treatment of children with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 without cranial radiotherapy: Results of Dutch childhood Leukemia study Group Protocol ALL-7 (1988-1991). Blood 1999; 94: 1226-36. 18.-Dibenedetto SP et al. Assessment of the value of treatment with granulocyte colony-stimulating factor in children with acute lymphoblastic leukemia: a randomized clinical trial. Eur J Haematol 1995; 55: 93-96. 19.-Welte K et al. A randomized phase-III study of the efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. BFM Study Group. Blood 1996; 87: 3143-50. 20.-Vieira Pinheiro JP et al. Pharmacokinetic dose adjustment of erwinia asparaginase in protocol II of the paediatric ALL/NHL-BFM protocols. Br J Haematol 1999; 104. 313-20. 21.-Boos J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of asparaginase. En el libro Acute Leukemias VII. Hiddemann et al (eds). Edit . Springer-Verlag Heidelberg, 1998. 22.-Asselin B et al. Prognostic significance of early response to a single dose of asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol/Oncol 1999, 21: 6-12. 23.-Foroni L et al. Molecular detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia reveals differences in treatment responses. Leukemia 1997; 11: 1732-41. 24.-Ciudad J et al. Prognostic value of immunophenotypic detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1998; 16: 3774-81. 25.-Lo Nigro l et al. Clonal stability in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who relapsed five or more years after diagnosis. Leukemia 1999, 13: 190-5.


15.-MIEMBROS DEL COMITE DEL GRUPO SHOP DE LEUCEMIAS

• Dr. Josep Cubells

• Dra. Isabel Badell

• Dr. Jesús Estella

• Dr. Rafael Fernández-Delgado

• Dr. Germán Javier

• Dra. Amparo Verdeguer

• Dra. Encarna Bureo

• Dr. José Miguel Couselo

• Dra. Purificación García Miguel

• Dr. Pedro Gomez

• Dr. José Mª Indiano

• Dr. Javier Molina

• Dr. Arturo Muñoz

• Dra. Aurora Navajas

• Dr. Ramón Repiso


16.-HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS

• Se enviarán los datos iniciales del paciente antes de 14 días del diagnóstico.

Dichos datos constituyen la cabecera de la hoja 1 de recogida de datos.

• A medida que se cumplimenten las fases sucesivas de tratamiento, se

enviarán las hojas de recogida de datos, para facilitar su tabulación:

• Hojas 1 a 7 en Riesgo Estándar

• Hojas 1, 2, 8 a 12 en Alto Riesgo

• Hojas 1, 2, 8, 9, 13 a 15 en Muy Alto Riesgo (TPH alogénico)

• Hojas 1, 2, 8, 9, 13 a 17 en Muy Alto Riesgo (TPH autólogo)

• En todos los pacientes, semestralmente se solicitarán actualizaciones hasta

superados 5 años fuera de tratamiento (hoja de actualización semestral) y

posteriormente actualizaciones anuales (hoja de actualización anual).

• Los datos se enviarán por FAX o Correo, a la Central de Recogida de Datos de Leucemias del SHOP, cuya dirección es:

CLEVER INSTRUMENTS Dr. Agustí Martí C/ Bruc 127, 1º 1ª 08037 – Barcelona Tel.: 93-4583800 Fax: 93-4590997

• Seguidamente se incluyen los esquemas del protocolo LAL/SHOP-99 que,

para facilitar el trabajo, se han diseñado a su vez para que sirvan para

remitir los datos de los pacientes. La valoración de la toxicidad también se

ha incluido en las hojas de recogida de datos.


17.- ADENDUM al protocolo DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA EN PEDIATRIA LAL/SHOP-99.

Los pacientes de alto riesgo que en el día +14 presenten una cifra de

blastos entre 5 y 10%, continuarán el mismo protocolo de alto riesgo con la

administración de la ciclofosfamida, methotrexate y asparraginasa y se

repetirá el examen de médula ósea en el día +21.

Si la cifra de blastos en médula ósea es <5%, seguirán el protocolo de

alto riesgo. Si la cifra de blastos es > 5% blastos, pasarán al grupo de muy alto

riesgo.

Con esta medida se intenta evitar la toxicidad de un trasplante

alogénico, aún con elevada mortalidad, a pacientes que responden algo

lentamente pero que son claramente quimiosensibles.

Informe consensuado por Dres. Purificación García Miguel, Rafael Fernandez-

Delgado, Germán Javier, Aurora Navajas, Josep Cubells, Jesús Estella e Isabel

Badell.

Documents

PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA …recerca.com/shop/entrar/prot_pdf/SHOP99.pdf · En los países occidentales su incidencia es aproximadamente de 4/100.000 niños,