Prof.dr.sc. Frane BožićZavod za farmakologiju i toksikologiju

Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

SedativiAnalgeticiAntikolinergiciMiorelaksansi

ŠŠto je bol?to je bol?... percepcija neugodnog osjećaja koji nastane

u određenom dijelu tijela zbog djelovanja škodljivih činitelja

ŠŠto je to je nocicepcijanocicepcija??... detekcija podražaja što ih uzrokuju

škodljivi činitelji u određenom dijelu tijela i prijenos te informacije u mozak

nociceptori

Bol je...

Poželjna – “štedi” bolni dio tijela od opterećenja

Nepoželjna – ako dugo traje ukazuje na poremetnju homeostazei treba je suzbijati

Razvrstavanje boli

AkutnaKronična

Periferna

Visceralna

Neuropatska

Ozljeda zdravoga tkiva (udarac, izvrtanje zgloba, pretjerano izlaganje suncu)

Akutna upala tkiva zbog nekog patološkog procesa

Etiologija akutne boli

temperiranostcrvenilooteklinabolporemećena funkcija

Kardinalni znaci akutne upale

Lipidni medijatori upalefosfolipidi

fosfolipazafosfolipaza AA22⇓

arahidonska kis.ciklooksigenazaciklooksigenaza

⇓

prostaglandiniubikviterni metaboliti arahidonske kiseline

1. autokrina regulacija2. parakrina regulacija

mastocitimastocitipodrapodražžaj aj

⇓

medijatori upale⇓

endotel kapilara⇓

medijatori upale(medijatori boli)

OPIOIDNI ANALGETICI (opioidi)NSPULLOKALNI ANESTETICIα2−AGONISTIOSTALI (ketamin, glukokortikoidi)

Opijati – alkaloidi (derivati opija)morfinkodein

Opioidi – endogeni ili egzogeni spojevi koji djeluju slično morfinu

– djeluje posredstvom opioidnih receptora

Tri obitelji opioidnih peptida: 1) enkefalini2) endorfini3) dinorfini

Polipeptidni prekursori:proenkefalin (proenkefalin A)proopiomelanokortin (POMC)prodinorfin (proenkefalin B)

neuromodulatorineurohormoni

Prirodnifenantreni

morfinkodein

Sintetskimetadonpetidinfentanilalfentanilsufentanilremifentaniletorfinbuprenorfinbutorfanolkodein

Polusintetskiheroin oksimorfonhidromorfon

Kemijska struktura opioida

Morfinpentaciklični alkaloid (5 prstenova) kisikov most na 4,5 poziciji 3 glavna prstena (a, b, c) fenolne skupine (hidroksilna, alkoholna, OH) na poziciji 3 i 6 modifikacije na tim pozicijama mijenjaju farmakokinetske značajke i jačinu lijeka dušik na 16 poziciji (N16) dodavanjem alkilne skupine na N16 morfin se konvertira u nalokson (agonist antagonist)

Mehanizam djelovanja opioida

Opiodi su n a r k o t i c i:analgetici + sedativi

Specifični receptori:

μ (mi)

κ (kapa)

δ (delta)

Smještaj opioidnih receptora:u SŽS-u• u području gdje se procesira bol na periferiji• u području upale

receptori su vezani na Gi protein!

Mehanizam djelovanja opioida

Receptori su vezani na Gi protein!opioidi koče adenilciklazusmanjena con. cAMP-azakočen prijenos podražaja boli

u centar za bol potisnuto oslobađanje

neurotransmitora

Mehanizam djelovanja opioida

μ−receptoriovisnosteuforijaanalgezijadepresija disanja

Mehanizam djelovanja opioida

κ−receptorisedacijaanalgezijamioza

δ-receptorianalgezijaoslobađanje hormona rasta

OPIOIDI NISU LICENCIRANI ZA UPORABU KOD ŽIVOTINJA KOJE SLUŽE ZA ISHRANU

ČOVJEKA !!!

Farmakokinetika opioida

Resorpcijadobra resorpcija nakon p.o., s.c., i.m., i.v. primjene te nakon inhalacije

Distribucijamorfin se rasprostranjuje u organizmu te se nakuplja primjerice u bubregu, plućima, jetri i slezeni … ali je SŽS primarno mjesto djelovanja (analgezija/sedacija)

Biotransformacija i izlučivanjebiotransformacija u jetriuglavnom glukuronidacijaizlučivanje u mokraćit/2 = 1-2 h (kod mačke duže)duže zadržavanje u cerebrospiralnoj tekućinirežim doziranja: - pas svaka 4 sata

- mačka svakih 4-6 sati

Farmakokinetika opioida

OPIOIDI NISU LICENCIRANI ZA UPORABU KOD ŽIVOTINJA KOJE SLUŽE ZA ISHRANU ČOVJEKA !!!

Bioraspoloživost morfina – s l a b a nakon p.o. ili rektalne primjene

Morfin se resorbira 100%nakon i.m. primjene

Nakon i.v. primjene, morfin djeluje promptno

Glavni učinak je na SŽS

Farmakokinetika opioida

analgezijasedacija (bez gubitka svjesti)euforija

(disforija – kod psa koji ne trpi bol)promjena raspoloženja “mentalna zamagljenost”

Djelovanje opioida

Glavno mjesto djelovanja – SŽS

Kodein i butorfanol – a n t i t u s i c i

Djelovanje opioida

Butorfanol: licenciran kod malih životinja u obliku nazalnog sprejai.m.; s.c.vršna koncentracija – 30-45 minveoma lipofilan – dobra distribucija (pas, govedo)i u niskoj dozi – u mlijeku krava

postoperacijska analgezija – 1-2.5 hbutorfanol + acepromazin (česta kombinacija)

Fentanil• snažan opioid kratkoga djelovanja (5-20 min)• izvrstan analgetik (80-100× jači od morfina)• relativno dugo t/2 eliminacije• i.v. (bolus, intermitentno, infuzijski)• transdermalni put aplikacije (pas, mačka)

kožni flasteri (25, 50 μg/h)• česta kombinacija s butirofenonima

• potiskuje disanje i uzrokuje bradikardiju!

Djelovanje opioida

Nusučinci opioida

Potiskivanje disanjaBradikardija i hipotenzija

Mučnina i povraćanjeKonstipacija

Mioza

Učinak opioida na disanje

Primarno i kontinuirano potiskivanje disanja proporcionalno dozi:

... zbog smanjene osjetljivosti centra za disanje na CO2poremećen ritam disanjaperiodi apneje

fentanil i alfentanil:intraoperativna uporaba životinju treba umjetno ventilirati

...ovisi o: 1. vrsti ...ovisi o: 1. vrsti žživotinjeivotinje2. lijeku2. lijeku3. putu aplikacije lijeka (3. putu aplikacije lijeka (i.vi.v. !!!). !!!)4. brzini 4. brzini i.vi.v. aplikacije lijeka. aplikacije lijeka

Oslobađanje histaminaVazodilatacija i smanjenje krvnog tlaka Potiskivanje tonusa simpatikusa (srce)

Potiskivanje refleksne vazokonstrikcije

Učinak opioida na kardiovaskularni sustav

Fentanil i alfentanil – i.v. bradikardijaBradikardiju dokida atropin

Morfin i petidin – i.v. hipotenzija

Petidin primjenjen u kliničkoj dozi (3-5 mg/kg)smanjuje kontrakcije miokarda kod psa

Učinak opioida na kardiovaskularni sustav

Povećanje tonusa glatkih mišića i sfinkteraUsporavanje peristaltike

=k o n s t i p a c i j aSmanjenje lučenja HCl-a

Zbog usporene pasaže hrane (sadržaja želuca) povećana je reapsorpcija vode

Učinak opioida na probavni sustav

Neuroendokrini učinci opioida

Opioidi koče oslobađanje gonadotropin-releasinghormona (GnRH) i kortikotropin-releasing faktora (CRF) te smanjuju koncentraciju luteinizirajućeg hormona (LH), folikul-stimulirajućeg hormona (FSH), ACTH i β-endorfina u cirkulaciji; 2 potonja peptidaobično se istodobno oslobađaju iz hipofize ...a posljedica smanjenja koncentracije hipofiznihhormona je smanjenje koncentracije testosterona i kortizola u plazmi Lučenje tirotropina relativno je neporemećeno

Toksično djelovanje opioida

Predoziranje:potisnuto disanje miozakoma

Liječenje predoziranja:1. olak1. olakššati disanjeati disanje2. aplicirati antagonist 2. aplicirati antagonist opioidaopioida = = naloksonnalokson

Nalokson

...nije agonist opioidnih receptora

...istiskuje morfin sa svih tipova opioidnihreceptora i dokida sve njegove učinke

...djeluje promptno nakon primjene (3-5 min)

...njegovo djelovanje traje 30-45 min (mora se učestalo aplicirati)

Nalokson

OPIOIDNI ANALGETICI (opioidi)NSPULLOKALNI ANESTETICIα2−AGONISTIOSTALI (ketamin, glukokortikoidi)

- Jaki analgetici koje treba pravilno dozirati i primjenjivati određenim režimom doziranja

- Tolerancija- iscrpljivanje receptora

- Ovisnost- mehanizam: zbog kočenja adenilciklaze, smanjuje se koncentracija

cAMP-a pa stanica kompenzacijski sintetizira sve više enzima što ima za posljedicu povećanu potrebu za opioidima

M u l t i m o d a l n a t e r a p i j a b o l i !!!