UVOD U FARMAKOLOGIJU

Miroslav SavićKatedra za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

ISPIT I LITERATURA• Predavanja i vežbe (4+1 i 4+1)• Vežbe: 15x0,5 ESPB; dva kolokvijuma: 20 i 25 pitanja, svako

pitanje po 0,5 ESPB. Ukupno predispitne obaveze 30 ESPB• Usmeni ispit 70 ESPB. Može u dva dela, s time da je prvi

deo moguće polagati jedino u februarskom roku.• Praktikum iz farmakologije. Grupa autora sa Katedre za

farmakologiju, Farmaceutski fakultet, 2009. Drugo izdanjedo kraja 2011.

Udžbenici:• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija.

Srpski prevod (izdavač Data status) petog izdanja udžbenika Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, 2003, Churchill Livingstone, Edinburgh (poslednje izdanje na engleskom je sedmo, iz 2011. godine)

• Varagić V, Milošević M: Farmakologija (XXIV izdanje 2010. i ranija izdanja), Elit-Medica

FARMAKOLOGIJA

• Od grčkog: φάρμακον, što znači lek i λόγος, što znači nauka

• Osnovne dve discipline farmakologije: farmakodinamija (ili farmakodinamika) i farmakokinetika

Farmakodinamika: utvrđuje farmakološki profil leka -mehanizam dejstva i farmakološke efekte

• Dejstvo (akcija) = kako lek “radi”– Po pravilu, povećanjem ili smanjenjem neke ćelijske funkcije; za

većinu lekova danas se zna mehanizam dejstva lekova na molekularnom nivou

• Efek(a)t = posledica dejstva leka na neku funkciju: prati se (meri) promena nekog fiziološkog/ biohemijskog parametra ili ponašanja usled dejstva leka. Primeri: anksiolitički, sedativni, hipnotički, miorelaksantni, antikonvulzivni, amnezijski, ataksični efekat benzodiazepina; hipoglikemijski efekat bigvanida

• Često je mehanizam dejstva razjašnjavan naknadno, kod lekova čiji su farmakološki efekti uveliko terapijski primenjivani. Primer: farmakološki efekti aspirina (uveden 1898): analgetički, antipiretički, antiinflamatorni i antitrombocitni, nastaju usled smanjenja sadržaja prostaglandina, zahvaljujući inhibiciji aktivnosti prvog enzima (prostaglandin G/H sintetaza) koji učestvuje u njihovoj sintezi (mehanizam dejstva – otkriven tek 1971)

• Farmakoterapija – primena lekova u tretmanu bolesti; može da bude kurativna ili specifična; palijativna ili simptomatska i supstituciona; pored toga, lekovi se koriste profilaktički i u dijagnostičke svrhe

• Farmakoepidemiologija – praćenje efekata primene lekova u populaciji

• Farmakoekonomija – ispitivanje odnosa trošak-korist kod primene lekova

• Farmakogenetika – ispitivanje genetskih uticaja na odgovor na lek

• Farmakogenomika – primena genetskih informacija u izboru farmakoterapije na individualnoj osnovi

Posebna područja farmakologije

Lek• Hemijska supstanca koja utiče na fiziološku funkciju na

(najčešće) specifičan način• Većina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za

proteine ili nukleinske kiseline - makromolekule u organizmu domaćina ili mikroorganizmu: “Corpora non agunt nisi fixata” P. Ehrlich (1908)

• Termin specifičnost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa strukturom u organizmu za koju se vezuje: molekula leka i deo makromolekule proteina ili nukleinske kiseline koji se zove vezno mesto dobro se međusobno stereohemijski uklapaju, što omogućuje stvaranje hemijskih veza, najčešće reverzibilnih (elektrostatičke, vodonične, van der Waals-ove i hidrofobne veze)

Lek

• Mali broj lekova deluje nespecifično, što znači da nije neophodno međusobno strukturno uklapanje sa (makro)molekulima organizma sa kojima stupaju u hemijsku interakciju; primer su osmotski aktivne supstance (elektroliti, šećeri, šećerni alkoholi), koje mogu da ostvare diuretički ili laksantni efekat tako što - nespecifično - vezuju molekule vode

• Termin selektivnost odnosi se na izostanak uklapanja leka u druga - slična – vezna mesta; osim toga, da bi lek bio što selektivniji potrebno je da struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude što ograničenije prisutna u organizmu -optimalno, u samo jednom tipu ćelija

• Ovakva idealna selektivnost podrazumeva postizanje isključive i apsolutne specifičnosti dejstva (koncept “magičnog metka” koji je Ehrlich primenio u opisu dejstva antitela): vrlo mali broj lekova se približava ovakvom idealu

Pegabtanib =

• Sintetski oligonukleotid• Aptamer: latinski aptus, “uklapati

se”• Sekvenca nukleotida (A, U, T, C i

G), duga tipično 15-40 nukleotida. U rastvoru, lanac nukleotida formira intramolekulske interakcije koje savijaju molekul u kompleksan trodimenzionalni oblik. Oblik aptamera omogućuje čvrsto vezivanje za površinu ciljnog molekula

• Aptameri imaju veliku moćrazlikovanja srodnih struktura: npr. aptamer za bazični faktor rasta fibroblasta (bFGF) se veže sa više od 1000 puta većim afinitetom za bFGF u poređenju sa drugim članovima FGF familije

Nazivi lekovi• Hemijski (retko se koriste u farmakološkoj literaturi)• Kodni naziv (slova i brojevi – u fazi istraživanja novog

leka, npr. St-71, SH-053-2’N)• Za farmakologiju najvažniji: međunarodni nezaštićeni

(eng. International Nonproprietary Name, INN) i generički (najčešće istovetni, npr. propranolol, diazepam...)

• Ponekad, jedan lek ima generičke nazive koji se razlikuju od INN (primer: metamizol natrijum (INN) ima i generičke nazive dipiron i noraminofenazon)

• Postoje i situacije kada opštekorišćeni generički termin nije i INN; npr. beraktant predstavlja BAN (British Adopted Name) i USAN (US Adopted Name), ali ne i INN (u INN sistemu klasifikacije kao plućni surfaktanti navode se kolfosceril palmitat, prirodni fosfolipidi i kombinacije)

• Zaštićeni – fabrički (npr. Inderal); često imaju ® ili ™ u superskriptu

Otkriće i razvoj novog leka

(inovativni lek, za razliku od generičkog

leka)

Istorijski razvoj regulative (SAD)

1906

1937

Bez regulatorne kontole 

bezbednosti leka

sulfanilamidska kriza(eliksir u dietilenglikolu)

Amandman na Federal Food and Drug Act: studije toksičnosti i obavezno odobrenjeNew Drug Application

1938

1961

Talidomidska kriza

Federal Food and Drug Act

Harris‐Kefauever amandmani na Federal Food and Drug Act: dokaz efikasnosti i dokumentacija relativne bezbednosti u smislu odnosa koristi i rizika za datu bolest

InternationalConference onHarmonisation

of Technical Requirements for the Registration of

Pharmaceuticals for Human Use

Ekspertske radne grupe

BEZBEDNOST EFIKASNOST

KVALITET MULTIDISCIPLINARNA

UPRAVNI KOMITET

Preko 60 ICH vodiča• Efikasnost – 9 tema/ 21 vodič• Bezbednost - 9 tema/14 vodiča• Kvalitet - 10 tema/36 vodiča• Medicinski rečnik - MedDRA• Elektronski standardi- ESTRI, E2B• Opšti tehnički dokument (Common

Technical Document - CTD)

16

Modul 1

Modul 3 Modul 4 Modul 5

2.1

2.2

2.32.4 2.5

2.6 2.7

1.0

Kvalitet3.0

Izveštaji ne-kliničkih studija

4.0

Izveštaji kliničkih studija

5.0

1.0 Regionalna administrativna informacija

1.1 Sadržaj modula 1 ili ukupni sadržaj,uključujući modul 1

2.1 Sadržaj CTD-a (Mod 2,3,4,5)

2.2 Uvod

2.3 Sažetak ukupnog kvaliteta

2.4 Ne-klinički pregled

2.5 Klinički pregled

2.7 Klinički sažetak

2.6 Ne-klinički sažetak

Modul 2

ICH CTD

1. Klasično otkriće lekova: zasnovano na hemijskim modifikacijama

“Dinastija sulfonamida” (preuzeto iz Drews, J. Science 287:1960, 2000)

2. Racionalni dizajn lekova zasnovan na poznavanju mesta dejstva

geni

Ciljna mesta dejstva

Hemijska raznovrsno

stOtkriće

kandidataOptimizacija

hemijske struktureTestiranje bezbednosti i

efikasnosti

genomika combinatorialchemistry

smart HTscreening

SAR

strukturabioinformatka

Medicinakombinatorna

hemijaHT

screeningSAR Farmakologija

toksikologija

funkcija

Prekliničko ispitivanje lekova

• Farmakološko (in vitro i in vivo)• Toksikološko: akutna, subakutna i

hronična toksičnost; mutagenost, teratogenost, karcinogenost; reproduktivna toksičnost

• Farmakokinetičko• Farmaceutsko-tehnološki razvoj

In vitro efekti vs. in vivo profilprimer: amlodipin

In vitro efekti amlodipina

• Inhibicija L-tipa Ca2+ kanala u glatkim mišićima

• Inhibicija K+-uzrokovanih kontrakcija u krvnim sudovima

• Blokada preuzimanja Ca2+ u odgovoru na depolarizaciju

• Smanjenje slobodnog Ca2+ u citosolu

• Negativni inotropni efekat na srčani mišić

• Inhibicija SA i AV čvora• Smanjenje srčane frekvence i

brzina sprovođenja

In vivo efekti amlodipina

Burges RA et al. Am J Cardiol 1989;64:101-201

Klinička ispitivanjaFaza IMala grupa zdravih ljudi (20-80)Utvrđuje se bezbednost primene; uobičajena neželjena dejstvaOdređivanje raspona bezbednih doza0.5-1.5 godine (u proseku, 1 godina)Krajnji cilj je da se odredi maksimalna tolerišuća doza, sa dobro definisanim potencijalnim toksičnostima

Faza IIVeća grupa pacijenata (100-300)Prva procena terapijske efikasnostiDalje vrednovanje bezbednostiDoziranje: ispitivanje odnosa doza – odgovor i izbor optimalne doze za velike studije efikasnosti u III fazi2 godine

Klinička ispitivanjaFaza III: traje oko 3 godineVeće grupe pacijenata (1,000-3,000), po pravilu multicentrična ispitivanjaU cilju potvrde terapijske efikasnostiPraćenje neželjenih dejstavaInterakcijeKontrolisano ispitivanje: poređenje u odnosu na placebo i/ili lek koji se već (uobičajeno) koristi - pozitivna kontrolaDodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovanoIspitivanje je slepo (maskirano): dvostruko slepo ako ni pacijent ni lekar koji ga prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u koju grupu ispitanika je randomizovan

Klinička ispitivanjaKontrolisana ili nekontrolisana (generalno nisu relevantna)

Otvorena ili slepa (maskirana)

paralelna

sekvencijalna

ukrštena

AB

AA

B

BBA

Ispitivanja s faktorskim dizajnom: poređenje dve ili više intervencija u kombinaciji, kao i pojedinačno (npr. poređenje efekata aspirina u niskoj dozi i vitamina E u prevenciji KV događaja kod pacijenata sa dijabetesom

Studije individualnog pacijenta i mega-studije

PlaceboOd latinskog “placere” – svideću seInertna replika leka: preparat koji ne poseduje relevantnu

farmakološku aktivnost, a koji (može da) deluje zahvaljujući sugestiji koja (može da) prati njegovu primenu.

Primena placeba: 1) kao “negativna kontrola” u slepom (maskiranom) ispitivanju lekova, da bi se otklonilo mešanje (mogućeg) efekta sugestije u tumačenje efikasnosti i bezbednosti ispitivanog leka; 2) u terapijske svrhe (npr. vitamin B6 kod mučnine u trudnoći)

Nocebo

Faza IV- nakon puštanja leka u promet

Pored eksperimentalnih, kliničkih ispitivanja, nakon registracije novog leka se sprovode i ne-eksperimentalne, opservacijske studije, koje mogu da budu dva osnovna tipa: ispitivanja kohorte i ispitivanje “slučaj-kontrola”

Sakupljanje informacija o efektima leka u različitim populacijamaOtkrivanje neželjenih dejstava povezanih sa dugotrajnom primenomNove indikacije: važne za kompanije u cilju produžavanja patentne zaštite

Šta je “dokaz" u polju medicine?

A

B

C

Nivo dokaza A. Randomizovana kontrolisana ispitivanja(RKI)

Nivo dokaza B. Kliničke studije koje nisu RKI i opservaciona istraživanja

Nivo dokaza C. Pregledi/mišljenja ekspertskih komiteta

Randomizovano selektovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja

Komplementarna i alternativna medicina

• “Vreme je da naučna javnost prestane da daje slobodan prostor alternativnoj medicini. Ne mogu postojati dve vrste medine – konvencionalna i alternativna. Postoji samo medicina koja radi i medicina koja možda radi možda ne radi. Jednom kada se neki lek rigorozno testira, nije važno da li je na početku smatran alternativnim. Ako se utvrdi da je u razumnoj meri bezbedan i efikasan, biće prihvaćen. Međutim, pretpostavke, spekulacije i svedočenja ne mogu biti zamena za dokaze.”

Angell, M, Kassirer, JP. Alternative Medicine – the risks of untested and unregulated remedies. NEJM 1998; 339: 839-41.

Medicina zasnovana na dokazima - isti standardi treba da se primene i za konvencionalne i za alternativne lekove:randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo

kliničko ispitivanje je ‘zlatni standard’•Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti intervencije čiji je cilj korekcija karličnog položaja ploda

•130 trudnica u 33. nedelji trudnoće randomizovano da prima ispitivani tretman; 130 dobijalo uobičajenu negu

•Rezultat – nakon dve nedelje, cefalični položaj kod 75.4% ispitanica u interventnoj grupi, u odnosu na 47.7% u kontrolnoj grupi(P<.001)

•Primena zapaljenih valjaka (“cigara”) sa herbom Artemisiavulgaris na aku-tačku BL 67

Cardini and Weixin, JAMA,1998

…i manje afirmativni rezultati• “Vitamin E je uživao status superzvezde među dijetetskim

suplementima. Zbog uverenja o koristi za zdravlje, suplemente sa vitaminom E koriste mnogi. Skorašnja ispitivanja su dalje oslabila dokaze o korisnosti, dok se dokazi o štetnosti akumuliraju. Korišćenjem podataka iz nacionalnog ispitivanja iz 1999-2000 može se proceniti da je 12% odraslih Amerikanaca (24 milionaljudi) konzumiralo 400 IJ vitamina E ili više iz suplemenata dnevno. Osim toga, starije osobe verovatno češće koriste suplementaciju visokim dozama vitamina E. Uznemiruje da pretpostavka o korisnosti koju imaju mnogi može da poveća rizik od smrtnosti. Pozivamo zdravstvene profesionalce da upozore javnost na primenu neefikasnih ili čak štetnih intervencija, kao što je vitamin E, koje mogu da osujete dobro utvrđene preventivne mere. Visoko-dozirani vitamin E je prvi primer pogrešno postavljenih prioriteta.

Guallar E, Hanley DF, Miller ER 3rd. Annus horribilis for vitamin E(An editorial update). Ann Intern Med 2005; 143: 143-5.

Kontakt

• Objekat B, ulaz 001• Konsultacije: utorkom, 12 h- 14 h• Telefon: 39 51 280• E-mail: miroslav@pharmacy.bg.ac.rs