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PRISE EN CHARGE du CANCER du PANCREAS OPERABLE
Ombeline de Boissieu 11.02.2012
Plan 1 °/ Contres indications opératoires
– Liées au terrain – Liées à la tumeur
2°/ Chirurgie 3°/ Traitements adjuvants 4°/ Traitements néoadjuvants
Introduction • Cancer non opérable = 85 % des cas
– État général – Métastases – Localement avancé
• è 15 % de cancers opérables/résécables
• Risque de découvrir des contres indications lors de la chirurgie +++ (métastases, envahissement ganglionnaire…) : jusqu’à 10% des cas
Contres indications liées au terrain
• Défaillances viscérales : cardiaque, pulmonaire, rénale, cirrhose avec signes d’HTP
• Métastases viscérales
• Carcinose péritonéale (ascite)
Rappel anatomique
Critères de non résécabilité locorégionaux • Envahissement vasculaire
Ø ARTERIEL : - Artère mésentérique supérieure (AMS) - artère hépatique - tronc coeliaque
Ø +/- VEINEUX
- VMS ou tronc porte si envahissement > 50% de l’axe veineux, signes d’HTP (cavernome portal) ou partie proximale de la VMS
è RCP ++
VMS AMS
AH
T D2 Pancréas
Limite de la résecabilité : envahissement veineux ≤ 180°
J.R Delperto
Critères de non résécabilité locorégionaux (2)
• Envahissement ganglionnaire à distance :
- hile hépatique - racine du mésentère - rétro-péritonéal - inter-aortico-cave
Traitement chirurgical
è Chirurgie d’exérèse carcinologique = seul TT à visée curative = possible dans seulement 15 % des cas
• Cancer de la tête : Duodéno-pancréatectomie céphalique
(DPC)
• Cancer du corps ou de la queue : Spléno-pancréatectomie gauche
• +/- résections veineuses
Traitement chirurgical • Laparotomie
1°/ Bilan lésionnel : exploration abdominale première +++ : recherche de CI opératoires ou de critères de non
résecabilité : - Métastases hépatiques - Carcinose peritonéale - Envahissement de l’AMS - Métastases ganglionnaires para aortiques, coeliaques…
+/- examen extemporané si doute sur une contre indication
opératoire (ex. ganglions inter-articocaves)
DPC
2°/ Résection duodéno-pancréatique • Marge rétro artérielle ++ • +/- résections veineuses si envahissement • Conservation pylorique = option mais risque de gastroparésie
DPC macroscopiquement « curatives » 30% à 50% de marges envahies
Pourquoi autant de récidives après chirurgie ?
VMS VMS
AMS AMS
VCI et Aorte
VCI et Aorte
49 51
71
29
% %marges - marges +
Willet, Ann Surg, 1993 Yeo, Ann Surg, 1995
DPC (2)
3°/ Rétablissement de la continuité technique de Child : 3 anastomoses :
- pancréatico-digestive è pancréatico gastrique ou jéjunale : résultats similaires
- hépatico-jéjunale
- gastro-jéjunale
Spléno-pancréatectomie gauche
Curage ganglionnaire
• Lymphadénectomie régionale recommandée : ganglions : • péri pancréatiques • hépatiques propres, communs et pédiculaires (DPC) • bord droit du TC et de l’AMS (DPC) • bord gauche de l’AMS et du TC (SPG) • dans l’épiploon gastro splénique (SPG)
ggls juxta pancréatiques
• Examen d’au mois 10 ganglions ++
Curage ganglionnaire (2)
• Pas d’intérêt démontré de la lymphadénectomie étendue :
è Augmentation de la morbi-mortalité
è Pas d’amélioration de la survie
Traitements adjuvants
CHIMIOTHERAPIE pendant 6 mois +++ 5 FU et acide folinique 6 cycles Ou GEMCITABINE 6 cycles = référence TNCD
• Etude ESPAC 1
p ≤ 0,05 Efficacité de la chimiothérapie adjuvante par 5 FU + AF sur la survie globale.
Neoptolemos. N Engl J Med 2004
• Etude CONKO – 001 : essai controlé, randomisé, multicentrique
368 patients opérés
Gemcitabine surveillance Mediane de survie Sans récidive 13,4 mois 6,9 mois p ≤ 0,01 Survie globale 22,5 mois 20,2 mois (ASCO 2008) p ≤ 0,005
.
Oe:le H, JAMA. 2007 Jan 17
Oe:le H, JAMA. 2007 Jan 17
0
0,25
0,50
0,75
1 S
urvi
e cu
mul
ée
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 mois
Gemcitabine Médiane : 22,8 mois (IC 95% : 18,5-27,2) (censurés : 23,5%)
Observation Médiane : 20,2 mois (IC 95% : 17,7-22,8) (censurés : 10,9%)
Log Rank p=0,005 (censurés : 17,2%)
N + et N - R0 et R1
Etude CONKO-‐1
• Etude ESPAC–3 : 1088 patients opérés Gemcitabine 5-FU + AF Survie globale 23,6 mois p = 0,39 23 mois EI gave 7,5% p ≤ 0,01 14 %
Neoptolemos JP et al., JAMA. 2010 Sep 8
ESPAC-3 : survie en fonction du traitement
Médiane) : 23,0 mois (95%CI:21.1, 25.0) Médiane : 23,6 mois (95%CI:21.4, 26.4)
χ2LR=0.74, p=0.39, HRGEM VS 5FU/FA=0.94 (95%CI: 0.81, 1.08)
Effets indésirables graves : Gem:7,5% p ≤ 0,01 5-‐FU: 14 %
Traitements adjuvants (2) Y-a-il une place pour la radio-chimiothérapie ? ESPAC-1 : è Bras RCT (avec 5 FU) : survie inférieure à ceux n’en ayant pas reçu : 15,9 mois vs 17,9 mois, p = 0,005 è délétère
l’association RT-CT n’est pas recommandé en première intention en France (mais critiques méthodologiques de l’essai : mauvaise qualité de la radiothérapie probable)
Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med. 2004 Mar 18
• EORTC-FFCD : étude de phase II 90 patients opérés gemcitabine gemcitabine 4 cycles 2 cycles
puis RT 5 semaines avec
gemcitabine ttes les semaines
Médiane de survie Sans récidive 11 mois p = 0,6 12 mois
. Van Laethem JL,J Clin Oncol. 2010 Oct 10;
• Méta-analyse 2005 des essais randomisés pour les TT adjuvants du cancer du pancreas
è Confirme l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante
è Pas de bénéfice démontré en terme de survie avec la RCT
è MAIS une analyse en sous groupe suggère que la RCT est plus efficace que la CT chez les patients R1 ou R2
Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer.Stocken DD et al. BJC 2005
è Avis d’expert (TNCD) Une RCT peut se discuter après une phase de CT en cas de marges
positives : 50,4 gray + 5 FU en perfusion continue ou capécitabine
Traitements adjuvants (3)
AU TOTAL : recommandations du TNCD • CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE :
• 5 FU + AF 6 cycles (recommandation grade A) • Ou GEMCITABINE 6 cycles +++ (recommandation grade A • Ou LV5FU2 12 cycles (avis d’expert)
• +/- RCT en cas de marges positives (avis d’expert) • 50,4 Gy + 5 FU en perfusion continue ou capécitabine
Traitements adjuvants (4) • ESPAC 4 : etude de phase III en cours
– Comparaison gemcitabine + capécitabine vs gemcitabine – Chez les patients opérés d’un ADK du pancréas
à suivre…
Traitements néoadjuvants AVANTAGES • ↓ dissémination tumorale pré opératoire
• ↓ taux de marges positives +++
• ↓ irradiation du montage chirurgical : ↓ fistules anastomotiques
• Identifier les patients avec évolution métastatique rapide
• Tissus mieux oxygénés qu’après la chirurge meilleur RCT sensibilité
• Bon état général è plus grand nombre de patients traités en situation néoadjuvante
Traitement néoadjuvant (2) INCONVENIENTS • NON VALIDE , non recommandé en dehors d’essai thérapeutique
• Preuve histologique nécessaire
• Drainage biliaire en cas d’ictère
• Risque de méconnaitre des métastases viscérales en l’absence de laparoscopie
• ↑ morbidité post opératoire
Traitements néoadjuvants (3) Intérêt probable pour les tumeur de « résécabilité limite », « borderline » à haut risque de résection R1 Tumeur border line Axe veineux mésentérico-portal contact ≥ 180°
sténose courte
accessible à une reconstruction
Axes artériels contact TC, AMS, AH disparition de l’espace graisseux périartériel engainement ≤ 180° J R Delperto
TRAITEMENT NEOADJUVANT (4)
Dans le cadre d’un essai thérapeutique ++ Centres experts
Conclusion • Traitement à visée curative = chirurgie = 15 % des cas seulement
• Chimiothérapie adjuvante systématique : • Gemcitabine • Ou 5 FU + AF
• RCT adjuvante à discuter en cas de marges positives, après la chimiothérapie
• TT néoadjuvants non validés : essais thérapeutiques en centres experts
1-Traitement adjuvant
AVANT (néoadjuvant)
APRES (adjuvant)
Traitements péri-opératoires : synthèse
Avantages Inconvénients
- Sélection malades
(observation ~ 3 mois)
- Vascularisation tumeur +
- Début sans délai Drainage biliaire
Preuve histologique
- fistules post-op Morbidité (artérielle)
- Réduction taux marges + Effet sur la survie ?
Avantages Inconvénients - Extension tum.
- définie
Vascularisation
résidus tumoraux+/-
- Accord chirurgiens Délai après DPC
- Augmente survie
Traitement adjuvant
ConfirmaCon de l’uClité d’une chimiothérapie adjuvante… Chirurgie Chirurgie + CT Survie médiane survie 5 ans Survie médiane survie 5 ans
ESPAC-‐1 (5FU/FA) 14 mois 8,4% 19,7 mois 21,1% CONKO 01 (gem) 20,2 mois 11,5% 22,1 mois 22,5% ESPAC-‐3 (5FU/FA) 23,0 mois 20% * ESPAC-‐3 (gem) 23,6 mois 22% *
* : esXmaXon
Gemcitabine pas supérieure au 5FU/FA (efficacité) : HR 0.94, p = 0.39 Mais tendance si N+ et résecXon R1 ?
Tendance en faveur de la gemcitabine par rapport au 5FU/ac. folinique Tolérance, effets secondaires, compliance / dose-‐intensité
ConfirmaCon des facteurs pronosCques (quelle que soit la CT) Grade, Stade, N0 vs N+, R0 vs R1
Traitement adjuvant
En cours : Gem vs Gem+capécitabine (ESPAC-‐4) A venir : Gem vs FOLFIRINOX (France) À revoir quand on aura le marquage hENT-‐1….
Intérêt d’un traitement néoadjuvant ?
. Faire diminuer une tumeur limite (bordeline) . Stériliser les marges (?) . Période de « sélecXon » (détecXon des malades à progression rapide) Pas de standard, essais thérapeuCques seulement
Les traitements néoadjuvants
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES du cancer du pancréas
ICTERE • CANCER OPERABLE Pas d’indication à un drainage biliaire préopératoire SAUF cas particuliers :
- angiocholite - long délai d’intervention - bilirubine ≥ 350 µmol/L - patient symptomatique (prurit)
.
van der Gaag NA, et al.N Engl J Med. 2010 Jan 14
ICTERE (2) • CANCER NON RESECABLE Prothèse biliaire +++ moins invasif, plus de récidive
- métallique ++ car délai d’obstruction plus long - plastique si doute diagnostique
Ou Chirugie palliative : anastomose cholédoco-duodénale tenir compte de l’expérience du centre++
Etude Shepard et al. Etude Smith AC et al.
prothèse chirurgie prothèse chirurgie
Nbre de paXents 23 25 101 103
Succès du drainage 91% 92% 94% 91%
complicaXons 22% 40% 10 28
Mortalité à 30 jours 9% 20% 7 17
Récidie d’ictère 17% 2% 18 3
Survie médiane 152 j 125 j ≥ 5 mois ≥ 5 mois
Shepherd HA, et al Br J Surg. 1988 Dec Smith AC, et al, Lancet. 1994 Dec 17.
STENOSE DUODENALE
• Prothèse duodénale +++ Ou • Chirurgie palliative : gastro – jéjunostomie ou anastomose gastro jéjunale
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE • Douleur
• Psychologique
• Nutrition
• Anticoagulation préventive
PEC globale….
Cancer du pancréas et symptômes : les 5 « D »
Douleur
Drainage biliaire
Digestif (sténose)
Dénutrition
Dépression
Sténoses biliaires et duodénales
Survie médiane 11 mois - 80 % d’obstruction biliaire
- 20 % d’obstruction duodénale
Maire F, Am J Gastroenterol 2006
Algorithme : Ictère et cancer du pancréas
Résécabilité ? OUI
DPC sans drainage* préalable sauf si :
Angiocholite Ictère invalidant
Prothèse extractible
Puis DPC
Algorithme : Ictère et cancer du pancréas
Résécabilité ? OUI
DPC sans drainage* préalable sauf si :
Angiocholite Ictère invalidant
Prothèse extractible
Puis DPC
Pas résécable en per op
Dérivation chirurgicale
Algorithme : Ictère et cancer du pancréas
Résécabilité ? OUI
DPC sans drainage* préalable sauf si :
NON
Angiocholite Ictère invalidant
Prothèse extractible
Puis DPC
CPRE + prothèse métallique ( couverte)
Succès Echec
Drainage radiologique par voie percutanée
Pas résécable en per op
Dérivation chirurgicale
Sténose duodénale et cancer du pancréas
Maire F, Am J Gastroenterol 2006
80% : Sténose du genu superius ( cancer de la tête)
Sténose de D3-D4 : 20 % (cancer du crochet)
Clinique Vomissement post-prandiaux précoces
Tableau d’obstacle digestif haut
- TDM avec opacification digestive haute
Ou
- TOGD ( longueur de la sténose)
Sténose duodénale
Prothèse
Carcinose péritonéale
CI Prothèse +++ Pas de sténose : Gastroparésie ? , Morphiniques ?, Post chimio ?
Efficacité des Prothèses duodénales
Une seule prothèse duodénale au cours de la maladie
=
70 % des patients
Prise en charge de la douleur
Douleur neuropathique Douleur par exces de nociception
Douleur osseuse Douleur morale
Prise en charge de la douleur
. Morphiniques ++ à doses suffisantes, voie orale à privilégier . Interdoses (1/6 dose totale) . Ne pas oublier la composante neurogène +++
(dérivés neurotropes : Trileptal, Lyrica, Neurontin) . Co-antalgiques (AINS, …) . Bloc coeliaque : efficace mais plus rarement fait
Dénutrition et cancer du pancréas
Pesez les malades : BMI : Poids (kg) / Taille2(m2)
Indice de masse corporelle (poids/taille2) > Dénutrition : • < 18,5 pour moins de 65 ans • < 22 pour 65 ans et plus et/ou • Perte de poids récente ≥ 5 kg