Prion 病( 讲 座 )

北京大学第一临床医学院陈清棠

1 、 kuru 病2 、 Creutzfeldt-Jakob 病 (CJD)

3 、 Gerstmann-Strassler-Scheinker (GSS) 综合征

4 、致死性家族性失眠症 (fatal familial insomnia, FFI)

5 、绵羊和山羊的 scrapie 病 ( 羊瘙痒病 )

Prion 病是一组可传递的海绵状脑病 (transmissible spongiform encephalopathy, TSE)

过去被称为“慢病毒感染性疾病” , 包括：

6 、豹的脑病

7 、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病 (chronic wasting disease)

8 、牛的海绵状脑病 (bovine spongiform encephalopathy, BSE)

除 FFI 外，均能通过患者脑组织的接种而传递给人类以外的灵长类和啮齿类等动物。

TSE

•1759 年德国 Leopoldt J G 首先报道此病•18 世纪普遍流行 scrapie 病 •1898 年 Besnoit M M 和 Morelch 首先描述脊髓前 角神经元空泡化•1936 年 Cuille J 和 Chelle P Z 首先报道

scrapie 是可传递性疾病，将病羊的脊髓前角接种于正常羊后， 14~44 个月后发病

•1959 年 Hadlow WJ 访问英国，专门研究 scrapie 和 kuru 的关系，并提出发病机制的学说

根据病理学证据表明 prion 病的致病原理为中枢神经组织 ( 脑和脊髓 ) 沉积了不正常的 prion 蛋白酶抵抗型 (protease resistent form, PrP res) 又称为 scrapie 相关的 P

rP (PrP sc), 分子量为 27-30KD 可用免疫组化证实。

TSE 的 发 病 机制

•PrP 在正常人脑组织中存在的类型为细胞型 (PrPc) ，又称为蛋白酶敏感型 (protease sensitive cellular form ， PrPsen) ，当接触 TSE

感染因子后 ( 如接种 TSE 的脑组织后 ) 负责编码 PrPc 的基因 ( 位于第 20 对染色体的短臂上，称为 PRNP 基因 ) 发生突变， 其蛋白产物由原来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体 折叠构象的淀粉样蛋白 PrPc PrP sc 或 PrP res 而沉积于脑和脊髓中，后者具有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独 PRNP

突变可导致发病，是否存在其他因子尚待进一步研究。

•Alzheimer 病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为 A4 蛋白，不具传递性。

TSE 的发病机制

人类 TSE

一、 kuru

二、 CJD

发病率为百万分之一•散发约 85%~95%

•家族性约 5%~15%

•医源性约 1%

人类 TSE

©病理改变：神经毯呈空泡变性 ( 海绵状 ) ，胶质细胞增生、肥胖变性，神经元脱失。©病程短者，以海绵状变性严重。病程长者以神经元脱失严重，无免疫应答表现。©电镜下可见空泡位于神经细胞或胶质细胞的突起内，由单层膜包绕。

CJD 的临床表现

•发病年龄： 16~82岁，平均 60岁，家族性发病年龄较早

•前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏……•早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不

稳，视觉障碍，幻觉、妄想……继而智能减退、痴呆

CJD 的临床表现

•体征：锥体束征，可轻偏瘫； 锥体外系体征：手足徐动，指划动作； 小脑体征：共济失调，轮替运动不能； 90% 有肌阵挛。

•病程：多死于 1 年内。 家族性者病程较长。

CJD 的临床表现

•实验室检查：-CSF ：正常-EEG ：晚期呈典型周期发放的高波幅三相或双相尖波，间隔 0.5~2秒，背景为电静息。应进行动态观察。

医源性 CJD

外科手术器械，深部电极

移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植

组织提取物传递：生长激素，促性腺激素

诊断和鉴别诊断

•Alzheimer 病 (也是淀粉样蛋白沉积 (A4 蛋白 ) ，但无传递性 , 临床表现不同， EEG 不同 )

• SSPE 属“慢病毒感染”，为麻疹病毒的潜伏感染，临床过程不同，也有肌阵挛。神经病理不同，有炎细胞浸润。 EEG 不同，周期间隔为 4秒 ~8秒。

治疗与预防

•本组疾病目前尚无特效治疗。

•手术器械可在 138C 高压一小时，或 1N NaOH 溶液 浸泡一小时。或二者兼用。

•尽量用基因重组的激素作替代疗法。

GSS 病 ( 一 )

Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) 病 Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) 病，或称 GSS 病， GSS 综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。

其基因突变位点与家族性 CJD 不同。据目前所知，有以下几种突变位点：

•密码子 102 的 CCGGTG (脯氨酸转变为亮氨酸 )

•密码子 117 的 GCAGTG (丙氨酸转变为缬氨酸 ) 。

•密码子 198 的 TTCTCC (苯丙氨酸转变为丝氨酸 ) ，

•密码子 217 的 CAGCGG (谷氨酸转变为精氨酸 ) 。

•其他尚有插入突变等。

遗传方式均呈常染色体显性遗传。

GSS 病 ( 二 )

神经病理：

•脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。

•显微镜下的特征性所见为淀粉样斑块，广泛存在于中枢神经， 包括脊髓，尤其在小脑最为明显。斑块大小不一直径由 10~15μm ，可以是单中心或多中心形式，PAS 呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。单中心斑块和 kuru 斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝状结构。在密码子 198 和 217 突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。

GSS 病 ( 二 )

神经病理：

•GSS 的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。

•星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。

•多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质增生。

GSS 病 ( 三 )

临床表现

GSS 病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累的症状可较突出，包括双眼上视不能 (Parinaud 综合征 ) ，内聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入痴呆。病程 2~10 年，平均 4~5 年。

致死性家族性失眠症 ( fatal familial insomnia, FFI):

另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。

•本病十分罕见，至今为止仅发现了 2 个家系。•其突变基因在密码子 178 ，由天冬氨酸转变成天冬酰胺，和家族性 CJD 中某些家系的突变位点相同，但等位基因突变的异质性可导致不同的临床表型。

•本病的病理改变以丘脑萎缩为主。

致死性家族性失眠症 ( fatal familial insomnia, FFI):

•发病年龄为 18~61岁，平均 49岁。•临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。

睡眠障碍的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻觉和记忆减退。植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。

•其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。•脑电图为弥漫性慢波，仅 1例出现周期性改变。•病程约 1 年左右。•无特效治疗。

新型变异型 CJD (nv CJD) 的

临床表现及病理特征

北京大学第一临床医学院神经内科 陈清棠

可传递性海绵状脑病 (transmissible spongiform encephalopathy, TSE) 包括人类的 kuru 病，CJD ， GSS, FI, 牛的海绵状脑病 (bovine spongiform cncephalopathy, BSE), 俗称“疯牛病”和绵羊、山羊的 scrapie 病等等。目前本组疾病被命名为 prion 病 ( 朊蛋白病 ) 。

nv CJD 的出现

•1986 年英国暴发“疯牛病” (BSE) 。•1996 年英国发现 10例年轻 CJD 患者，具有独特的

临床表现和病理特征，称为 nvCJD 。•1999 年 12 月 31 日止，已报道 52例 nvCJD( 英国 49例，法国 2例，爱尔兰共和国 1例 ) 。•迄至 1998 年底已有 35例死亡病例，其中 33例经病理证实。

至 2000 年底报道，已有 87例 vCJD, 其中法国 3 例，爱尔兰共和国 1例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，认为 nv CJD 有可能感染了 BSE 的致病因子而发病。

Kuru 病的潜伏期为 10 年生长激素致病的潜伏期为 12 年

BSE 病原在人体的潜伏期有多长

？

1986 年接触 BSE1996 年 nv CJD 发病估计 2005 年左右有可能出现 nv CJD 高峰

nv CJD 的临床表现

• 年龄 死亡年龄平均 29 岁 (18~53岁 ) 。散发 CJD 平均年龄为 65岁，很少 < 30岁， UK 仅 1 例 (1970~1989) ，法国 2 例， (1968~1982) ，日本 1例 (1963~1987) 。• 早期症状 最常见的首发症状为：精神症状。绝大多数表现抑郁，焦虑，无欲，退缩，伴体重下降、失眠。• 临床过程早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。精神症状出现后大约经过 6 个月后，首发神经症状往往为感觉异常，尤其是肢体疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。此后则病情迅速进展到认知障碍，尿失禁，进行性生活不能自理直至痴呆，死前常呈无动性缄默。

nv CJD 的临床表现

临床过程•从步态不稳到卧床不起平均 6 个月 (2.5~12.5 个月 )•从卧床不起到死亡平均 1.5 个月 (1 周 ~6 个月 ) ， 也有长达 18 个月者。 多数病人在病程中有波动 (数小时至数日 ) ，和更换药物或感染有 关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性 CJD 相似。

总的病程平均 14 个月 (8~38 个月 ) ，散发 CJD 平均为 4.5 个月。

nv CJD 的神经系统体征

•首发神经系统体征多为肢体或步态不稳，小脑性共济失调，多数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。•某些病例首发体征为锥体束征或不自主运动，数周内可出现步态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。•某些病例很久才出现神经系统体征，经过较长的前驱期，如人格改变或健忘、随之感觉障碍。然后出现原始反射，小脑和锥体束征，持续性不自主运动，开始为舞蹈样动作或肌阵挛，或二者同时出现，部分病例发生上视困难。 (散发 CJD 中未见 ) ，且肌阵挛的发生率远远低于散发 CJD

实验室检查所见

• EEG: 多数出现不正常 EEG, 为非特异性，以慢波为主，随病情恶化而加重。多在精神症状出现 3 个月后出现不正常 EEG, 和散发 CJD 的典型 EEG 不同，无一例出现周期性三相复合波。少数病例 EEG 始终正常。• EMG: 多数正常，个别有失神经支配。• CSF: 无 wbc 反应，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带常阴性。 14-3-3 蛋白阳性占 57% ，常在疾病晚期出现。• 影像学：头颅 MRI T2 像及质子密度像多显示丘脑枕部有高信号，呈对称性，占 77% ，有较大的诊断价值。• 遗传学分析：未测出 PrP 基因突变，在密码子 129 上为蛋氨酸 - 蛋氨酸纯合子基因型。

nv CJD 的神经病理特征

均可见海绵状改变，神经元脱失，胶质细胞增生。在基底神经节和丘脑最明显，小脑、大脑有局灶性改变。最突出的表现为 PrP 斑块，和 Kuru 斑相似，中央为嗜伊红，浓染，周边淡粉色，小脑大脑中较普遍存在。基底神经节、丘脑、下丘脑中少些。以上现象在散发 CJD 中未曾发现，在 scrapie 中曾被发现有 PrP 斑块。用 PrP 免疫组化染色呈强阳性，淋巴组织中的阳性率更高。 PrPsc 沉积也见于细胞周围及小脑分子层，也可在空泡周围沉积。以上改变可遍及所有灰质。散发 CJD, GSS 中无一例有此变化。

散发 CJD 患者 < 30 岁的脑组织作免疫组化染色无一例出现 PrP 斑块。

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nv CJD 和 BSE 的关系

目前认为 nv CJD 可能由 BSE 因子感染引起。因将 BSE 组织接种于猕猴中其病理改变和 nv CJD 相似，而且 nv CJD 的分子标记不同于其他类型的 CJD 而和 BSE 相似。在密码子 129 上是蛋氨酸 - 蛋氨酸基因型，和 BSE 一致。

由于以上发现增加了人们对本病有可能威胁到公共卫生的关注。 人们发现 Scrapie 已有数百年之久，但未发现人类被传递，可能因种系屏障不同。

BSE 传播的危险性

因发现 nv CJD 病人的淋巴组织中也出现 PrPsc 免疫组化染色阳性，提示有可能含有 BSE 因子的血液，血成分和血浆衍生的药品，可能携带传染性，从人传播到人 ( 人人 ) 。新生牛犊危险性不大，因 BSE 潜伏期需数年之久。因此对防止医疗器械、医药产品传递 BSE 因子的危险性已成为当务之急。

如何尽量减少 BSE 因子污染的可能

2000 年 1 月以来，欧共体有关方面对用于制造医药用品的动物原料 (尤其来源于反刍动物 ) ，例如活性物质，赋形剂，原始材料和试剂如牛血清白蛋白、酶、细胞培养基等 ) ，或与制造药品的仪器直接接触的试剂 ( 包括来源于牛、羊及 TSE 易感动物 ) 均应进行严格控制，并作出官方一些规定：

动物原材料：来自无 BSE 发病的国家 ( 具政府证明 ) 不包括 情况不明的国家。 动物饲料：进口动物原材料必须来自已经禁止使用反刍哺

乳类动物蛋白作为饲料后出生的动物。其母系动物必须非 TSE 感染者。

动物年龄：因 TSE 的潜伏期为数年之久，故出生不久的小 牛比较安全。 原材料所采用的动物部位，参见附表。 避免取材过程的交叉感染：如锯颅骨和脊柱时很可能污染

其他组织…… 或取胚胎组织时可能包括胎盘、羊膜、尿囊等组织。

明胶类制品

从牛骨中提取明胶类制品 ( 血浆代用品 ) 必须遵守以下规定： 动物来源：必须标明来自什么国家，所用饲料，出生年月，其母系情况等 颅骨和脊柱必须除去 椎体必须除去 在碱性环境下操作 每批制作过程加以说明 避免交叉感染

较少危险因素的物质

乳汁及其衍生物 毛发，如羊毛、牛毛等作成羊毛脂等 油脂类材料需经过国际规定的方法处理后作成的甘油、脂肪酸。

消毒方法：

1. 消毒温度不低于 200°C ，至少加压 20 分钟 ( 甘油、脂肪酸、 脂类 )

2. 皂化用 12 M NaOH ( 甘油和肥皂产品 ) 每批生产过程至少 95°C ，不少于 3 小时。继续用不低于 140°C ， 2bar

压力 (2000h pa) ，不少于 8 分钟 (1 bar = 106dyn/cm2)

目前 WHO 根据传播 BSE 的严重程度将牛的各器官分为四级。

I 级 ( 高传播性 )：牛脑、脊髓、眼II 级 ( 中等传播性 ) ：回肠、淋巴结、近端结肠，脾、扁桃体、

硬脑膜、松果体、胎盘、脑脊液、垂体、肾上腺III 级 ( 低传播性 ) ：远端结肠、鼻粘膜、周围神经、骨髓、肝、

肺、胰腺、胸腺IV 级 ( 未测出传播性 ) ：血凝块、粪、心、肾、乳腺、乳汁、卵

巢、唾液、唾液腺、精囊、血清、骨骼肌、睾丸、甲状腺、子宫、胎儿组织、胆汁、骨骼、软骨、毛髮、皮肢、

尿液

我国对牛源制品进口提出几条要求：牛的来源 ( 无 BSE 国家 ) ，所用部位 ,取材工艺，用药途径和剂量，每批进口药品的去向。其中以动物的来源最为重要，有关专家亲往参观记录……以防止 BSE 在我国的传播。

nv CJD 的诊断标准

I.A. 进行性神经精神症状B. 病程 > 6 个月C. 常规检查可排除其他疾病D. 无潜在的医源性感染的接触史

II.A.早期出现精神症状B.持续性肢体疼痛C.共济失调D.肌阵挛或午蹈症状或肌紧张不全 (dystonia)

E.痴呆III.

A. EEG 无散发性 CJD 的典型表现B. MRI 显示双侧对称性丘脑枕部高信号

Definite ： I A 和神经病理证实的 nv CJDProbable: I 和 II 中的 4/5 和 III A 和 III BPossible: I 和 II 中的 4/5 和 III A